Актемра® концентрат 80 мг/4мл

Бір құтының ішінде белсенді зат – тоцилизумаб, 80 мг немесе 200 мг Қосымша заттар: сахароза, полисорбат 80, динатрий фосфатының додекагидраты, натрий дигидрофосфатының дигидраты, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссізден ақшыл-сары түске дейінгі мөлдір немесе бозаңданатын сұйықтық

Актемра® препараты метотрексатпен (МТ) біріктіріліп келесілерді: • бұрын МТ емін қабылдамаған ересек пациенттерде белсенділік дәрежесі жоғары, үдемелі белсенді ревматоидтық артритті (РА), • осының алдында ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы препараттармен (АМРҚП) емге клиникалық жауабы жеткіліксіз болған немесе бір немесе бірнеше АМРҚП немесе ісік некрозы факторының (ІНФ) антагонистері жақпайтын ересек пациенттерде белсенділік дәрежесі орташа немесе жоғары ревматоидтық артритті (РА) емдеуге арналған. Метотрексат жақпайтын немесе метотрексатты тағайындау ұсынылмаған жағдайларда, Актемра® препаратын монотерапия ретінде тағайындауға болады. Буындардың рентгенологиялық тұрғыдан расталған деструкциясының үдеуін болдырмауда және пациенттердің функционалдық статусын жақсартуда Актемра® препаратымен және метотрексатпен біріктіріп емдеудің тиімділігі дәлелденді. Актемра® препараты жүйелі кортикостероидтарды қабылдап жүрген, оттегімен демеуші ем немесе өкпені жасанды желдету қажет болатын ересек пациенттерде коронавирус инфекциясын (COVID-19) емдеу үшін қолданылады. Актемра® препараты 2 жас шамасындағы және одан үлкен, осының алдындағы қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) және жүйелі кортикостероидтармен емдеуге клиникалық жауабы жеткіліксіз пациенттердегі жүйелі ювенильді идиопатиялық артриттің (жЮИА) белсенді формасын емдеуге арналған. Актемра® препаратын монотерапия (МТ ары қарай емдеу жақпайтын немесе мүмкін болмаған жағдайда) ретінде немесе МТ біріктіріп тағайындауға болады. Актемра® препараты метотрексатпен (МТ) біріктіріліп, ювенильді идиопатиялық полиартритті (ревматоидтық фактордың бар-жоқтығына жүргізілген талдаудың нәтижесі оң немесе теріс болған жағдайда, сондай-ақ, таралған олигоартрит кезінде) (пЮИА) 2 жастан бастап және одан үлкен, осының алдында метотрексатпен емдеуге клиникалық жауабы жеткіліксіз болған пациенттерді емдеуге арналған. МТ-мен емдеу жақпайтын немесе ары қарай мүмкін болмаған жағдайда, Актемра® препаратын монотерапия ретінде тағайындауға болады. Актемра® препараты ересектер мен 2 жастан асқан және одан үлкен балалардағы химерлік антигендік рецепторлары (CAR-ХАР) бар T-жасушалар индукциялаған ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін цитокиндердің босап шығуы синдромын (ЦБС) емдеуге арналған.

Әсер ету механизмі Тоцилизумаб еріген және жарғақшамен байланысқан IL-6 рецепторларымен (sIL-6R және mIL-6R) спецификалық түрде байланысады. Тоцилизумаб sIL-6R және mIL-6R түрткі болған сигналдар берілісін тежейтіні көрсетілді. IL-6 Т- және В-жасушаларды, моноциттер мен фибробласттарды қоса жасушалардың алуан түрлі типтерінен өндірілетін қабынуға қарсы плейотропты цитокин болып табылады. IL-6 Т-жасушалардың белсенуі, иммуноглобулин секрециясының индукциясы, бауырдың жедел қабыну ферменттерінің өндірілуі және гемопоэз стимуляциясы сияқты алуан түрлі физиологиялық үдерістерге қатысады. IL-6 қабыну ауруларын, остеопороз және жаңа түзілімдерді қоса, аурулардың патогенезіне қатысады. РА бар пациенттер Фармакодинамикалық әсерлері РА бар, тоцилизумабты қабылдаған пациенттердегі клиникалық зерттеулерде С-реактивті ақуыз (СРА), эритроциттердің шөгу жылдамдығы (ЭСЖ), сарысудағы амилоида А (САА) және фибриноген деңгейлерінің күрт төмендегені байқалды. Жедел фаза реактанттарына ықпалына сәйкес, тоцилизумабпен емдеу тромбоциттер санының қалыпты мәндер шегінде азаюымен байланысты болды. Тоцилизумабтың ИЛ-6 түрткі болған гепсидин өндірісін тежеуі және сәйкесінше, темір жетімділігінің жоғарылауы нәтижесінде гемоглобин деңгейлерінің жоғарылағаны байқалды. Тоцилизумабты қабылдаған пациенттерде СРА деңгейінің қалыпты деңгейге дейін төмендеуі 2-нші аптада-ақ байқалған, сонымен қатар ол барлық емдеу курсы бойына бір деңгейде сақталған. Тоцилизумабты 2-ден 28 мг/кг дейінгі дозаларда қабылдаған дені сау еріктілерде, нейтрофилдердің абсолюттік саны препаратты енгізгеннен кейін 3-5 күннен соң ең төменгі деңгейіне дейін төмендеді. Содан кейін, нейтрофилдер саны бастапқы деңгейіне дозаға тәуелді түрде қалпына келген. РА бар, тоцилизумабты қабылдаған пациенттерде нейтрофилдердің абсолюттік санының тоцилизумабты енгізгеннен кейінгіге ұқсас клиникалық көрінісі байқалды (4.8 бөлімін қараңыз). COVID-19 бар, тоцилизумабты вена ішіне 8 мг/кг дозада бір рет қабылдаған пациенттерде, СРА көрсеткішінің қалыпты мәндерге дейін төмендеуі 7-інші күні-ақ байқалды. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Тоцилизумабтың РА белгілері мен симптомдарын басуға қатысты тиімділігі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, көп орталықтық клиникалық 5 зерттеуде бағаланды. I-V зерттеулерге ≥18 жас шамасындағы, Американдық Ревматологтар Коллегиясының (ACR) критерийлеріне сәйкес белсенді РА бар, зерттеу басталған сәтте буынның кемінде 8 ауыруы және 6 ісінуі болған пациенттер қатыстырылды. I зерттеуде тоцилизумаб монотерапия ретінде әр 4 апта сайын вена ішіне енгізілді. I, III және V зерттеулерде тоцилизумаб әр 4 апта сайын вена ішіне, метотрексатпен біріктіріп енгізілді немесе пациенттер плацебо мен метотрексатты қабылдаған. IV зерттеуде тоцилизумаб әр 4 апта сайын вена ішіне, ревматизмге қарсы басқа базистік препараттармен (АМРҚП) плацебо бойынша бақылаумен және басқа АМРҚП-мен енгізілген. Бес зерттеудің барлығында да бастапқы ақырғы нүкте 24-інші аптада емге ACR20 жауап болған пациенттердің пайыздық арақатынасы болды (Американың Ревматологтар Коллегиясының жіктемесіне сәйкес, РА симптомдары төмендеуінің 20%-шы деңгейі). I зерттеуге рандомизациялауға дейінгі 6 ай ішінде метотрексатты қабылдамаған, клиникалық тұрғыдан елеулі уытты реакцияларының немесе емге жауабының болмауы салдарынан метотрексатпен осының алдындағы емін тоқтатпаған 673 пациент қатысты. Пациенттердің көпшілігі (67%) бұрын метотрексатпен ем қабылдамаған. Тоцилизумаб монотерапия ретінде әр 4 апта сайын 8 мг/кг дозада енгізілген. Салыстыру тобында метотрексатты аптасына бір рет қабылдаған пациенттер болды (дозасы 8 апталық кезең бойына аптасына 7.5-тен 20 мг дейін (ең жоғарысы) жоғарылаған). II зерттеуде, 24-інші, 52-нші және 104-інші апталарда талдау жоспарланған 2 жылдық зерттеуге метотрексатпен емге клиникалық жауабы толық болмаған 1196 пациент қатысты. Әр төрт апта сайын пациенттер тоцилизумабты 4 немесе 8 мг/кг дозада немесе плацебоны жасырын режимде 52 апта бойы метотрексаттың бекітілген дозасымен біріктіріп (аптасына 1 рет 10-25 мг) қабылдады. 52-нші аптадан кейін пациенттердің барлығы тоцилизумабпен 8 мг/кг дозада емделуді ашық режимде қабылдауына мүмкіндік болды. Зерттеуді аяқтап шыққан пациенттердің 86%-ы бастапқыда тобына плацебо+метотрексат рандомизацияланып, тоцилизумабты 8 мг/кг дозада, зерттеудің 2-нші жылы ішінде қабылдаған. 24-інші аптадағы бастапқы ақырғы нүкте ACR20 жауабы болған пациенттердің пайыздық арақатынасы болды. 52-нші және 104-нші апталарында қосымша бастапқы нүктелер буындардың зақымдануын болдырмау және пациенттің функционалдық статусының жақсаруы болды. III зерттеуде метотрексатпен емдеуге клиникалық жауабы толық болмаған 623 пациент бағаланды. Әр төрт апта сайын пациенттер 4 немесе 8 мг/кг дозадағы тоцилизумабты немесе плацебоны метотрексаттың бекітілген (аптасына бір рет 10-25 мг) дозасымен біріктіріп қабылдады. IV зерттеуде өздері қабылдап жүрген, бір немесе бірнеше АМРҚП қамтитын ревматизмге қарсы емге клиникалық жауабы толық болмаған 1220 пациент бағаланды. Әр төрт апта сайын пациенттер 8 мг/кг дозадағы тоцилизумабты немесе плацебоны АМРҚП бекітілген дозасымен біріктіріп қабылдады. V зерттеуде клиникалық жауабы толық емес немесе анти-ІНФ препараттардың біреуі немесе бірнешеуі жақпайтын 499 пациент бағаланды Рандомизациялаудың алдында анти-ІНФ препараттармен емдеу тоқтатылған. Әр төрт апта сайын пациенттер 4 немесе 8 мг/кг дозадағы тоцилизумабты немесе плацебоны метотрексаттың бекітілген (аптасына бір рет 10-25 мг) дозасымен біріктіріп қабылдады. Клиникалық жауап Зерттеулердің барлығында бақылау тобымен салыстырғанда, тоцилизумабты 8 мг/кг дозада қабылдаған пациенттерде 6 айдан соң, статистикалық тұрғыдан елеулі айқын ACR20, 50 немесе 70 жауабы болды (4 кесте). I зерттеуде белсенді салыстыру препараты – метотрексатпен салыстырғанда, 8 мг/кг дозадағы тоцилизумабтың тиімділігі жоғарырақ екендігі көрсетілді. Емнің тиімділігі пациенттер арасында салыстырымды болды және ревматоидтық фактор деңгейіне, жас шамасына, жынысқа, нәсілдік ерекшелікке, осының алдындағы емдеу курстарының санына немесе аурудың сатысына тәуелді болмады. Емге жауап жылдам (2-нші аптада-ақ) дамыған және емдеу кезіндегі жауап айқындығы жақсара түскен. Емнің ұзартылған I-V ашық зерттеулерінде ұзаққа созылған ұзақмерзімді жауап 3 жылдан астам уақыт бойы сақталды. Зерттеулердің барлығында тоцилизумабты 8 мг/кг дозада қабылдаған пациенттерде ауырған және ісінген буындардың санын, жалпы денсаулық жағдайын дәрігер мен пациенттің бағалауын, мүгедектік индексін, ауыруды бағалауды, қабылдаған плацебо+МТ немесе АМРҚП қабылдаған пациенттермен салыстырғандағы СРА деңгейін қоса, ACR көрсеткішінің барлық жекелеген компоненттерінің едәуір жақсарғаны білінген. I-V зерттеулерге қатысқан пациенттерде, индексінің ауру белсенділігінің бастапқы көрсеткіші DAS28 6.5-6.8 құрады. Бақылау тобындағы пациенттердегімен (1.3-2.1) салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған пациенттерде DAS28 көрсеткішінің бастапқы деңгейіне қатысты едәуір төмендегені (орташа жақсаруы) байқалған (3.1-3.4). DAS28 жіктемесі бойынша 24 аптадан соң клиникалық ремиссяға қол жеткізген пациенттердің пайыздық арақатынасы (DAS28 <2.6), тоцилизумаб тобында бақылау тобындағыға (1-12%) қарағанда едәуір жоғары (28-34%) болды. II зерттеуінде 52-ші аптадағы 48%-бен және 24-інші аптадағы - 33%-бен салыстырғанда, 104-ші аптада 65% пациент DAS28 <2.6 көрсеткішіне қол жеткізген. II, III және IV зерттеулердің қорытынды талдауының деректері бойынша, ACR20, 50 және 70 жауаптары болған пациенттердің пайыздық арақатынасы 4 мг/кг тоцилизумаб + АМРҚП тобындағыға қарағанда, 8 мг/кг + АМРҚП тоцилизумаб тобында едәуір жоғары болды (сәйкесінше 50%-ға қарсы 59%, 27%-ға қарсы 37%, 11%-ға қарсы 18%) (p <0.03). Осы сияқты, DAS28 ремиссиясына (DAS28 <2.6) қол жеткізген пациенттердің үлесі, 4 мг/кг тоцилизумаб + АМРҚП қабылдаған пациенттердегіге қарағанда, 8 мг/кг тоцилизумаб + АМРҚП қабылдаған пациенттерде едәуір жоғары (сәйкесінше 16%-ға қарсы 31%) болды (p <0.0001). 4 кесте. Бақыланатын зерттеулердегі ACR жауаптары (плацебо/МТ/АМРҚП бойынша бақылау), (пациенттердің %-ы) I AMBITION зерттеуі — II LITHE зерттеуі — III OPTION зерттеуі — IV TOWARD зерттеуі — V RADIATE зерттеуі Апта — ТЦЗ 8 мг/кг — МТ — ТЦЗ 8 мг/кг + МТ — ПБО + МТ — ТЦЗ 8 мг/кг + МТ — ПБО + МТ — ТЦЗ 8 мг/кг + АМРҚП — ПБО+ АМРҚП — ТЦЗ 8 мг/кг + МТ — ПБ+ МТ N=286 — N=284 — N=398 — N=393 — N=205 — N=204 — N=803 — N=413 — N=170 — N=158 ACR 20 24 — 70%*** — 52% — 56%*** — 27% — 59%*** — 26% — 61%*** — 24% — 50%*** — 10% 52 — 56%*** — 25% ACR 50 24 — 44%** — 33% — 32%*** — 10% — 44%*** — 11% — 38%*** — 9% — 29%*** — 4% 52 — 36%*** — 10% ACR 70 24 — 28%** — 15% — 13%*** — 2% — 22%*** — 2% — 21%*** — 3% — 12%** — 1% 52 — 20%*** — 4% ТЦЗ- Тоцилизумаб МТ- Метотрексат ПБО- Плацебо АМРҚП – Ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы препарат **- p <0.01, ТЦЗ vs. ПБО + MT/ АМРҚП ***- p <0.0001, ТЦЗ vs. ПБО + MT/ АМРҚП Жақсы клиникалық жауап Тоцилизумаб+метотрексат 2 жыл емінен соң 14% пациентте елеулі клиникалық жауап байқалды (ACR70 24 апта және одан да ұзақ уақыт бойы сақталған). Рентгенологиялық жауап II зерттеуде метотрексатпен емдеуге жауабы толық болмаған пациенттерде, буындар деструкциясының тежелуін рентгенологиялық бағалау жүргізілді, ол модификацияланған Шарп индексі мен оның компоненттерінің, буындар эрозиясы индексінің және буын саңылауының тарылуы индексінің өзгерісі ретінде көрсетілді. Рентгенологиялық бағалау бақылау тобындағы пациенттермен салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған пациенттерде буындар деструкциясының едәуір төменірек деңгейін көрсетті (5 кесте). Емнің ұзартылған II зерттеуінің ашық фазасы кезінде тоцилизумаб+метотрексатты қабылдаған пациенттерде буындар деструкциясы үдеуінің тежелуі, емнің екінші жылы бойына сақталған. 104-інші аптада Шарп-Гено жиынтық индексінің бастапқы мәнімен салыстырғандағы орташа өзгерісі плацебо+МТ тобындағыға қарағанда, 8 мг/кг тоцилизумаб +МТ (p <0.0001) қабылдаған пациенттер тобында едәуір төмен болды. 5 кесте. II зерттеудің 52-інші аптасындағы рентгенологиялық өзгерістердің орташа мәндері ПБО + MT (+ 24-інші аптадан бастап ТЦЗ) N = 393 — ТЦЗ 8 мг/кг + MT N = 398 Шарп-Гено жиынтық индексі — 1.13 — 0.29* Эрозия индексі — 0.71 — 0.17* Буын саңылауының тарылу индексі сужения суставной щели (JSN) — 0.42 — 0.12** ПБО- Плацебо MT- Метотрексат ТЦЗ- Тоцилизумаб *- p ≤0.0001, ТЦЗ vs. ПБO + MT **- p <0.005, ТЦЗ vs. ПБO + MT Плацебо+метотрексатты (n=290) қабылдаған 67% пациенттермен салыстырғанда, бір жыл бойы метотрексатпен біріктіріп тоцилизумабпен ем қабылдаған 85% пациентте (n=348) буындар деструкциясының үдеуі (Шарптың жиынтық индексінің өзгерісі нөлге тең немесе одан аз) тіркелмеген (p ≤0.0001). Бұл нәтиже емдеудің 2 жыл бойына сақталған (83%; n=353). 93% пациентте (n=271) емнің 52 және 104 апталары арасында буындар деструкциясының үдеуі болмаған. Өмір сапасы мен денсаулық жағдайының көрсеткіштері Тоцилизумабты қабылдаған пациенттер Өмір сапасы мен денсаулық жағдайын бағалау үшін пайдаланылатын сауалнамалардың (Денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасы – мүгедектік индексі [HAQ-DI], қысқаша сауалнама-36 [SF-36], Созылмалы аурулардың емін функционалдық бағалау сауалнамасы [FACIT]) барлығын толтыру кезінде жақсарулары туралы мәлімдеген. АМРҚП тағайындалған пациенттермен салыстырғанда, Актемра препаратын қабылдаған пациенттерде HAQ-DI индексі көрсеткіштерінің статистикалық тұрғыдан елеулі жақсарулары байқалды. II зерттеудің ашық фазасы кезінде функционалдық статустың жақсаруы 2 жылға дейін сақталды. 52-нші аптада HAQ-DI индексінің орташа өзгерісі плацебо+МТ тобындағы -0.39-бен салыстырғанда, 8 мг/кг тоцилизумаб +МТ тобында -0.58 құрады. Бұл топта HAQ-DI индексінің өзгеруі зерттеудің 104-ші аптасында да сақталған (-0.61). Гемоглобин деңгейлері АМРҚП емімен салыстырғанда, тоцилизумабпен емдеу 24-інші аптада гемоглобин деңгейінің статистикалық тұрғыдан елеулі түрде жоғарылауына алып келді (р <0.0001). Гемоглобин деңгейі көрсеткішінің орташа мәні емдеудің 2-ші аптасына қарай жоғарылаған және емдеудің барлық 24 аптасы бойына қалып шегінде қалған. Тоцилизумабпен және адалимумабпен монотерапияны салыстыру VI зерттеуде (WA19924), 24 апталық салыстырмалы жасырын зерттеуде тоцилизумабпен және адалимумабпен монотерапия режимдерін салыстыруға, РА бар, метотрексат жақпайтын 326 пациент, сондай-ақ, метотрексатпен емдеу клиникалық тұрғыдан қолайсыз деп танылған пациенттер (метотрексатқа жауабы жеткіліксіз пациенттерді қоса) қатысты. тоцилизумаб тобындағы пациенттер препаратты төрт аптада бір рет 8 мг/кг дозада вена ішіне және 2 аптада бір рет теріастылық плацебо инъекциясын қабылдады. Адалимумаб тобындағы пациенттер 40 мг препаратты 2 аптада бір рет тері астына және 4 аптада 1 рет венаішілік плацебо инфузиясын қабылдаған. Емнің статистикалық тұрғыдан елеулі жоғары әсері, DAS28 өзгеруінің бастапқы ақырғы нүктесі үшін және барлық екінші ақырғы нүктелер үшін 24-інші аптада аурудың бастапқы деңгейінен белсенділігін бақылауда адалимумабпен салыстырғанда, тоцилизумабтың пайдасына білінді (6 кесте). 6 кесте: WA19924 зерттеуіндегі тиімділік көрсеткіштері АДЛ + РВО (в/і) — ТЦЗ + РВО (т/а) — p-мәні(a) N = 162 — N = 163 Бастапқы ақырғы нүкте – 24-інші аптада бастапқы мәніне қатысты орташа өзгерісі DAS28 (түзетілген орташа мәні) — -1.8 — -3.3 Түзетілген орташа мәндерінің әр түрлілігі (95% СА) — -1.5 (-1.8, -1.1) — <0.0001 Екінші ақырғы нүктелер - 24-інші аптада жауап болған % пациент (b) DAS28 <2.6, n (%) — 17 (10.5) — 65 (39.9) — <0.0001 DAS28 ≤3.2, n (%) — 32 (19.8) — 84 (51.5) — <0.0001 ACR20 жауабы, n (%) — 80 (49.4) — 106 (65.0) — 0.0038 ACR50 жауабы, n (%) — 45 (27.8) — 77 (47.2) — 0.0002 ACR70 жауабы, n (%) — 29 (17.9) — 53 (32.5) — 0.0023 a p-мәні РА орнығуы мен ұзақтығына қарай барлық ақырғы нүктелер үшін және барлық келесі ақырғы нүктелер үшін бастапқы мәнінен түзетіледі. b Деректер болмаған жағдайда, жауапқа қол жеткізілмеген болып есептеледі. Көпшілігі Бонферрони-Холм емшарасының көмегімен бақыланады ЖР жалпы клиникалық бейіні тоцилизумаб пен адалимумаб үшін ұқсас болды. Ауыр жағымсыз құбылыстары бар пациенттердің пайыздық арақатынасы екі емдеу тобында да ұқсас (тоцилизумаб 11.7% және адалимумаб 9.9%) болды. Тоцилизумаб тобында ЖР типтері препарат қауіпсіздігінің белгілі бейінімен сәйкес келген, ал реакциялардың туындау жиілігі 1 кестеде көрсетілген мәндерге сәйкес келген. Инфекциялар мен паразиттік аурулар жиілігінің жоғарырақ болуы адалимумаб тобымен (42%) салыстырғанда, тоцилизумаб тобында (48%) тіркелген, ал ауыр инфекциялардың туындау жиілігінде өзгешелік болмаған (екі топта да 3.1%). Екі препарат та зертханалық көрсеткіштердің сипаты ұқсас өзгерістерін туғызған (нейтрофилдер мен тромбоциттер деңгейлерінің төмендеуі, АСТ, АЛТ және липидтер деңгейлерінің жоғарылауы), алайда, айқындалған ауытқулардың өзгеру шамасы мен жиілігі тоцилизумаб тобында жоғары болды. Тоцилизумаб тобындағы төрт (2.5%) пациентте және адалимумаб тобындағы екі (1.2%) пациентте нейтрофилдер санының СТС (Common Toxicity Criteria – Жалпы Уыттылық Критерийлері) салыстырғанда 3 немесе 4 дәрежеле азаюы білінген. Тоцилизумаб тобындағы 11 (6.8%) пациентте және адалимумаб тобындағы 5 (3.1%) пациентте АЛТ деңгейінің 2 дәрежелі және одан да жоғары (СТС) жоғарылағаны байқалды. ТТЛП деңгейінің бастапқы мәнімен салыстырғандағы орташа жоғарылауы 0.64 ммоль/л (25 мг/дл) тоцилизумаб қабылдаған пациенттерде, және адалимумабты қабылдаған пациенттерде 0.19 ммоль/л (7 мг/дл) құрады. Тоцилизумаб тобында байқалған қауіпсіздік бейіні препараттың белгілі қауіпсіздік бейінімен сәйкес келді; препаратқа қарсы жаңа немесе күтілмеген ЖР анықталмады (1 кестені қараңыз). MT қабылдамаған пациенттер, бастапқы РА VII зерттеуде (WA19926), 52-нші аптада бастапқы талдау жоспарланған 2 жылдық зерттеуде ауруы орташадан ауыр дәрежеге дейінгі белсенді бастапқы РА бар (аурудың орташа ұзақтығы ≤6 ай), бұрын MT қабылдамаған 1162 ересек пациент бағаланды. шамамен 20% пациент бұрын МТ басқа АМРҚП емін қабылдаған. Бұл зерттеуде тоцилизумабты әр 4 апта сайын 4 немесе 8 мг/кг дозада МТ-мен біріктіріп вена ішіне енгізудің; тоцилизумабпен 8 мг/кг дозадағы венаішілік монотерапияның және МТ монотерапияның белгілері мен симптомдарды басудағы тиімділігі, сондай-ақ, 104 апта ішінде буындар зақымдануының үдеу жылдамдықтары бағаланды. Бастапқы ақырғы нүкте, емнің 24-інші аптасында DAS28 ремиссиясына (DAS28 <2.6) қол жеткізген пациенттердің үлесі болды. Тек MT тобындағымен салыстырғанда, 8 мг/кг тоцилизумаб + MT емі және тоцилизумабпен монотерапия топтарындағы пациенттердің едәуір жоғарырақ үлесі бастапқы ақырғы нүктеге қол жеткізген. 8 мг/кг тоцилизумаб +МТ тобы да шешуші екінші ақырғы нүктелер бойынша статистикалық тұрғыдан елеулі нәтижелерді көрсетті. MT монотерапиясымен салыстырғанда, емге саны жағынан жоғарырақ жауап рентгенологиялық ақырғы нүктелерді қоса, барлық екінші ақырғы нүктелерде 8 мг/кг тоцилизумабпен монотерапия тобында байқалды. Бұл зерттеуде ACR/EULAR (Boolean & Index) ремиссиясы зерттеудің бастапқыда анықталған, тоцилизумаб топтарында емге жауап жоғарылығы байқалған ақырғы нүктелері ретінде де талданды. VII зерттеудің нәтижелері 7 кестеде келтірілген. 7 кесте: VII зерттеу (WA19926) үшін тиімділік нәтижелері: MT қабылдаған пациенттер, бастапқы РА ТЦЗ 8 мг/кг + МТ — ТЦЗ 8 мг/кг + ПБО — ТЦЗ 4 мг/кг + МТ — ПБО + МТ N=290 — N=292 — N=288 — N=287 Бастапқы ақырғы нүкте DAS28 ремиссиясы 24 апта — n (%) — 130 (44.8)*** — 113 (38.7)*** — 92 (31.9) — 43 (15.0) Негізгі екіншілік ақырғы нүктелер DAS28 ремиссиясы 52 апта — n (%) — 142 (49.0)*** — 115 (39.4) — 98 (34.0) — 56 (19.5) ACR 24 апта — ACR20, n (%) — 216 (74.5)* — 205 (70.2) — 212 (73.6) — 187 (65.2) ACR50, n (%) — 165 (56.9)** — 139 (47.6) — 138 (47.9) — 124 (43.2) ACR70, n (%) — 112 (38.6)** — 88 (30.1) — 100 (34.7) — 73 (25.4) 52 апта — ACR20, n (%) — 195 (67.2)* — 184 (63.0) — 181 (62.8) — 164 (57.1) ACR50, n (%) — 162 (55.9)** — 144 (49.3) — 151 (52.4) — 117 (40.8) ACR70, n (%) — 125 (43.1)** — 105 (36.0) — 107 (37.2) — 83 (28.9) HAQ-DI (бастапқы мәндеріне қатысты түзетілген орташа өзгерісі) 52 апта — -0.81* — -0.67 — -0.75 — -0.64 Рентгенологиялық ақырғы нүктелер (бастапқы деректердің орташа өзгерісі) 52 апта — mTSS — 0.08*** — 0.26 — 0.42 — 1.14 Эрозияны бағалау — 0.05** — 0.15 — 0.25 — 0.63 JSN — 0.03 — 0.11 — 0.17 — 0.51 Үдеудің жоқтығының рентгенологиялық тұрғыдан расталуы n (%) (mTSS бойынша бастапқы деректерден өзгеруі ≤0) — 226 (83)‡ — 226 (82) ‡ — 211 (79) — 194 (73) Эскплоративтік ақырғы нүктелер 24 апта: — ACR бойынша ремиссия /EULAR Boolean критерийлері бойынша ремиссияны бағалау, n (%) — 47 (18.4)‡ — 38 (14.2) — 43 (16.7)‡ — 25 (10.0) ACR бойынша ремиссия / EULAR анықтауы бойынша бағалау критерийі, n (%) — 73 (28.5)‡ — 60 (22.6) — 58 (22.6) — 41 (16.4) 52 апта: — ACR бойынша ремиссия /EULAR Boolean критерийлері бойынша ремиссияны бағалау, n (%) — 59 (25.7)‡ — 43 (18.7) — 48 (21.1) — 34 (15.5) ACR бойынша ремиссия / EULAR анықтауы бойынша бағалау критерийі, n (%) — 83 (36.1)‡ — 69 (30.0) — 66 (29.3) — 49 (22.4) mTSS- Шарптың модификацияланған жалпы бағасы EULAR – Еуропаның ревматизммен күрес жөніндегі лигасы JSN- Буын саңылауының тарылуы индексі ПБО - Плацебо Плацебо+MT қарағанда тиімділігінің барлық салыстырулары. ***p ≤0.0001; **p <0.001; *p <0.05; ‡ p-мәні <0.05 vs. плацебо+MT, бірақ ақырғы нүктесі эскплоративтік болған (статистикалық тестілеу иерархиясына кірістірілмеген және сондықтан да, көптігі бақыланбаған) COVID-19 Клиникалық тиімділігі RECOVERY (COVID-19 емін рандомизациялай отырып бағалау): COVID-19-бен ауруханаға жатқызылған ересек пациенттердің қатысуымен жүргізілген біріккен топтық зерттеу RECOVERY зерттеуі – ірі ауқымды рандомизацияланған, бақыланатын ашық көпорталықтық зерттеу, ол Ұлыбританияда ауыр ағымды COVID-19 бар, ауруханаға жатқызылған ересек пациенттерді емдеудің ықтимал нұсқаларының тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін жүргізілген. Зерттеуге қатыстыру критерийлеріне сәйкес келген пациенттердің барлығы стандартты емді қабылдады және бастапқы (негізгі) рандомизациялаудан өтті. Зерттеуге қатыстыру критерийлеріне сәйкес келген пациенттерде SARS-CoV-2 инфекциясының клиникалық белгілері болды немесе бар екені зертханалық тұрғыдан расталды, және емдеуге медициналық қарсы көрсетілімдер болмады. Үдемелі COVID-19 инфекциясының (оттегі сатурациясының деңгейі <92% немесе оттегілік ем қабылдау, сондай-ақ CРА деңгейі ≥75 мг/л) клиникалық көріністері бар пациенттер екінші рет, не тоцилизумабты вена ішіне қабылдау үшін, не болмаса тек стандартты емді қабылдау үшін белгіленген топтарға рандомизацияланды. Тиімділігін талдаулар ем қабылдаған популяцияда жүргізілді (intent-to-treat, ITT популяциясы), ол рандомизацияланған 4116 пациентті қамтыды: 2022 пациент стандартты еммен біріктірілген тоцилизумаб тобына, 2094 пациент – тек стандартты ем тобына рандомизацияланған. Бастапқы демографиялық сипаттамалары және ITT популяциясындағы аурудың сипаттамалары емдеу топтары арасында тиісінше тең болды. Зерттелушілердің орташа жас шамасы 63.6 жасты құрады (стандартты ауытқуы [СА] 13.6 жас). Пациенттердің көпшілігі ер адамдар (67%) және еуропалық нәсілді болды (76%). СРБ деңгейі мәндерінің медианасы (диапазоны) 143 мг/л құрады (75–982). Бастапқы деңгейде 0.2% (n=9) пациентке оттегімен демеу жүргізілмеді, 45% пациентке төмен ағынды оттегілік ем қажет болды, 41% пациентке өкпені инвазивтік емес желдету немесе жоғары ағынды оттегілік ем қажет болды, 14% пациентке өкпені инвазивтік жолмен жасанды желдету қажет болды; 82% пациент жүйелі кортикостероидтарды қабылдады (жүйелі кортикостероидтармен емдеу рандомизацияға дейін немесе рандомизация кезінде басталды). Анағұрлым жиі кездескен қатарлас аурулар қант диабеті (28.4%), жүрек патологиялары (22.6%) және өкпенің созылмалы аурулары (23.3%) болды. Тиімділігінің негізгі ақырғы нүктесі 28 күнге дейінгі кезеңдегі өлім сәтіне дейінгі уақыт болды. Тоцилизумабты стандартты еммен біріктіріп қабылдаған топтың тек стандартты ем қабылдаған топпен салыстырылғанын көрсететін қауіптердің арақатынасы 0.85 құрады (95% СА: 0.76–0.94), статистикалық тұрғыдан елеулі нәтиже (p=0.0028). 28-інші күнге қарай өлімнің туындауы ықтималдығының есептік көрсеткіштері тоцилизумабты және тек стандартты емді қабылдаған топтарда сәйкесінше 30.7% және 34.9% құрады. Қауіптердің есептелген айырмашылығы -4.1% құрады (95% СА: -7.0-ден -1.3% дейін), бұл бастапқы талдау нәтижелерімен сәйкес келеді. Жүйелі кортикостероидтарды қабылдаған пациенттердің алдын ала белгіленген қосалқы тобында қауіптердің арақатынасы 0.79 құрады (95% СА: 0.70 - 0.89 дейін), ал бастапқы деңгейде жүйелі кортикостероидтарды қабылдамаған пациенттердің алдын ала белгіленген қосалқы тобында қауіптердің арақатынасы 1.16 құрады (95% СА: 0.91 - 1.48 дейін). Стационардан шығарылғанға дейінгі уақыт медианасы тоцилизумабты стандартты еммен біріктіріп қабылдаған топта19 күнді, және тек стандартты емді қабылдаған топта >28 күнді құрады (қауіптердің арақатынасы [95% СА] =1.22 [1.12 - 1.33 дейін]). Бастапқы деңгейде өкпені инвазивтік жолмен жасанды желдету қажет болмаған пациенттер арасында, 28-інші күнге қарай өкпені жасанды желдету қажеттілігі пайда болған немесе өлім орын алған пациенттердің үлесі тоцилизумабты стандартты еммен біріктіріп қабылдаған топта 35% (619/1754), және тек стандартты емді қабылдаған топта 42% (754/1800) құрады (қауіптердің арақатынасы [95% СА] =0.84 [0.77 - 0.92 дейін], p<0.0001). Балалар жЮИА бар пациенттер Клиникалық тиімділігі Тоцилизумабтың белсенді жЮИА емдеу үшін тиімділігі 12 апталық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде екі параллель топта бағаланды. Зерттеуге кірістірілген пациенттер ауруының жалпы ұзақтығы белсенді фазада, бірақ кортикостероидтарды 0.5 мг/кг асатын дозаларда, преднизолонды немесе баламалы препаратты қолдануды қажет ететін өршулерсіз кемінде 6 айды құраған. Макрофагтардың белсенуі синдромына қатысты емнің тиімділігі зерттелмеген. Пациенттер (МТ қабылдағандар да, МТ қабылдамағандар да) екі топқа (тоцилизумаб : плацебо = 2 : 1) рандомизацияланды: 75 пациент тоцилизумаб инфузиясын екі аптада бір рет 8 мг/кг (дене салмағы ≥30 кг балалар) немесе 12 мг/кг (дене салмағы <30 кг балалар) дозада қабылдаған және 37 пациентке плацебо инфузиялары (екі аптада 1 рет) тағайындалған. ЮИА ACR70 жауабы болған пациенттерде кортикостероидтардың дозасын 6-ншы аптадан бастап төмендетуге жол берілген. 12 аптадан соң немесе препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін ауру ағымының ушығуы нәтижесінде, пациенттер зерттеудің ашық фазасында, салмағының негізінде есептеп шығарылған дозасында ем қабылдаған. Клиникалық жауап Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі пациенттердің пайыздық арақатынасы болды, 12-нші аптада қызба болмаған (келесі 7 күн бойына ≥37.5 °C температураның болмауы) жағдайда, ЮИА ACR базалық көрсеткішінің (ЮИА ACR30 жауап) кемінде 30% жақсаруы болған. Тоцилизумаб тобындағы 85% (64/75) пациент пен плацебо тобындағы 24.3% (9/37) пациент ақырғы нүктеге қол жеткізген. Айырмашылығы статистикалық тұрғыдан елеулі болды (p <0.0001). 8 кестеде ЮИА ACR30, 50, 70 және 90 жауаптары болған пациенттер саны (%) көрсетілген 8 кесте. ACR 12-інші аптасындағы ЮИА жауаптар деңгейі (пациенттердің %) Жауап жиілігі — Тоцилизумаб N = 75 — Плацебо N = 37 ЮИА ACR 30 — 90.7%1 — 24.3% ЮИА ACR 50 — 85.3%1 — 10.8% ЮИА ACR 70 — 70.7%1 — 8.1% ЮИА ACR 90 — 37.3%1 — 5.4% 1 p <0.0001, тоцилизумаб vs. плацебо Жүйелі әсерлері Емдеудің бастапқы сатысында плацебо қабылдаған 21% пациентпен салыстырғанда, ЮИА салдарынан болған қызбасы бар 85% пациентте тоцилизумабпен 12 апта емдеуден кейін қызба байқалмаған (келесі 14 күн бойына ≥37.5 °C температураның болмауы) (p <0.0001). Тоцилизумабпен емдеудің 12 аптасынан кейін визуальді аналогтық шкаласы (ВАШ) бойынша ауыруды бағалаудың түзетілген орташа өзгерісі плацебо қабылдаған пациенттерде 1 тармаққа төмендеуімен салыстырғанда, 41 тармаққа дейін төмендеді (0-ден 100 тармаққа дейін) (p <0.0001). Кортикостероидтардың дозасын төмендету ЮИА ACR70 жауабымен пациенттерде кортикостероидтардың дозаларын төмендетуге жол берілді. Плацебо қабылдаған 1 (3%) пациентпен салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған он жеті (24%) пациентте кортикостероидтардың дозасын кемінде 20%-ға, кейіннен ЮИА ACR30 өршуінсіз немесе 12-нші аптада жүйелі симптомдардың пайда болуынсыз төмендетуге мүмкіндік болған (р=0.028). Кортикостероидтардың дозасын төмендету жалғаса берді: 44 пациент пероральді кортикостероитарды қабылдауды 44 аптада тоқтатқан, сонда да ЮИА ACR жауаптары сақталған. Өмір сапасы мен денсаулық жағдайының көріністері Емдеудің 12-нші аптасында тоцилизумаб тобындағы пациенттердің үлесі, балалардың денсаулығы мен мүгедектік индексін бағалау CHAQ-DI (Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index) бойынша жалпы балдың жекелей ≥0.13 төмендеуі ретінде анықталатын клиникалық тұрғыдан маңызды ең төменгі жақсаруы плацебо тобындағы пациенттердің үлесіне қарағанда едәуір жоғары, 19%-ға қарсы 77% болғанын көрсетті (р <0.0001). Зертханалық көрсеткіштер Зерттеудің басында тоцилизумаб тобындағы 75 пациенттің 50-інде (67%) гемоглобиннің бастапқы деңгейі қалыптың төменгі шегінен (ҚТШ) төмен болған. Ол пациенттердің 40-ында (80%) емнің 12-нші аптасында гемоглобин деңгейінің плацебо тобындағы 7% пациентпен (2/29) салыстырғанда, қалыпты мәндерге дейін жоғарылағаны байқалған (p <0.0001). пЮИА бар пациенттер Клиникалық тиімділігі Тоцилизумабтың тиімділігі белсенді пЮИА бар балаларда үш бөлімнен тұратын WA19977 зерттеуінде соның ішінде, ұзартылған ашық фазасында бағаланды. I бөлімі тоцилизумабпен белсенді емдеу үшін 16 апталық дайындық кезеңінен басталып (n=188); оның артынан II бөлімі, 24 апталық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын тоқтату кезеңі жүргізілді (n=163); одан кейін III бөлімі, 64 апталық ашық зерттеу кезеңі жүргізілген. I бөлімінде, дене салмағы ≥30 кг пациенттер тоцилизумабты әр 4 апта сайын вена ішіне 8 мг/кг дозада, барлығы 4 дозасын қабылдаған. Дене салмағы <30 кг пациенттер 8 мг/кг немесе 10 мг/кг тоцилизумабты 4 дозасы үшін, әр 4 апта сайын вена ішіне қабылдайтын топтарға 1:1 арақатынаста рандомизацияланды. Зерттеудің бірінші сатысынан өткен және 16-ншы аптаға қарай емге кемінде ACR30 (бастапқы мәнімен салыстырғанда) жауабы болған, пациенттер зерттеудің «жасырын» кезеңіне қатыстырылды (II бөлім, күту кезеңі, яғни, препаратты қабылдаусыз). Зерттеудің II бөлімінде, пациенттер тоцилизумабты (I бөлімдегідей дозада) немесе плацебо қабылдау үшін 1:1 арақатынаста рандомизацияланды; екі топта да пациенттер метотрексатты немесе кортикостероидтарды параллель қабылдауға стратификацияланды. Әрбір пациент зерттеудің екінші бөліміне қатысуды 40-ыншы аптасына дейін немесе пациенттің жағдайы ЮИА ACR30 өршуі (16-ншы аптаға қарағанда) критерийлеріне сәйкес келгенге дейін жалғастырды және пациенттің тоцилизумабпен (I бөлімде алынғандай дозасында) емделуді қайта бастауға мүмкіндігі болмады. Клиникалық жауап Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі пациенттердің 16-шы аптадағы жағдайымен салыстырғанда, ACR30 40-ыншы аптасында ЮИА өршуі болған пациенттердің пайыздық арақатынасы болды. Плацебо тобындағы 48.1% (39/81) пациентте және тоцилизумабты қабылдаған 25.6% (21/82) пациентте аурудың өршігені байқалды. Бұл айырмашылық статистикалық тұрғыдан елеулі болды (p=0.0024). Зерттеудің I бөлімі аяқталғанда ACR 30/50/70/90 жауаптары сәйкесінше 89.4%, 83.0%, 62.2%, және 26.1% құрады. 9 кестеде ACR 30, 50, және 70 зерттеуінің 40-ыншы аптасында бастапқы мәндеріне қатысты жауап байқалған пациенттердің үлесі (%) туралы ақпарат берілген (II бөлімі – күту мерзімі). Бұл статистикалық талдауда өршуі бар және екінші бөлімде тоцилизумабты қабылдауға көшпеген пациенттер, сондай-ақ, зерттеуден шығып қалған пациенттер емге жауабы болмаған субъектілер ретінде жіктелді. ACR ЮИА жауаптарының, аурудың өршуінің бар-жоқтығына қарамастан 40-ыншы аптада алынған деректер ескерілген қосымша талдаулары 40-ыншы аптада қабылдаған тоцилизумабпен үздіксіз ем қабылдаған 95.1% пациентте ACR30 немесе одан жоғары жауап болғанын көрсетті. 9 кесте. ACR на 40-ыншы аптасында бастапқы мәндеріне қатысты ЮИА жауаптары (пациенттердің %) Жауап жиілігі — Тоцилизумаб N=82 — Плацебо N=81 ACR 30 — 74.4%* — 54.3%* ACR 50 — 73.2%* — 51.9%* ACR 70 — 64.6%* — 42.0%* * p <0.01, тоцилизумаб vs. плацебо Плацебо тобымен салыстырғанда, тоцилизумабты қабылдаған пациенттерде зақымданған буындар саны бастапқы мәніне қатысты едәуір азайды (өзгерістердің түзетілген орташа мәндері -11.4-ке қарсы -14.3, p=0.0435). Тоцилизумабты қабылдаған пациенттерде дәрігердің ауру белсенділігін 0-ден 100 мм дейінгі шкала бойынша жалпы бағалауы плацебо қабылдағандардағыға қарағанда елеулірек төмендеген (өзгерістердің түзетілген орташа мәндері -35.2 мм-ге қарсы -45.2 мм, p=0.0031-). Тоцилизумабпен емдеудің 40 аптасынан кейін ауыруды визуальді аналогтық шкала (ВАШ) бойынша бағалаудың түзетілген орташа өзгерісі тоцилизумабты қабылдаған пациенттерде 0-ден 100 мм дейінгі шкала бойынша 32.4 мм, және плацебо тобындағы пациенттерде 22.3 мм сәйкес келді (жоғары статистикалық маңыздылығы; p=0.0076). Төменде 10 кестеде көрсетілгендей, ACR жауабының жиілігі саны жағынан, осының алдында биологиялық препараттармен емделген пациенттерде аз болды. 10 кесте. Осының алдында биологиялық препараттердің пайдаланылғанын ескере отырып, ACR30 ЮИА өршулері бар пациенттердің саны мен үлесі (%) және 40-ыншы аптада ACR30/50/70/90 ЮИА жауаптары болған пациенттердің үлесі (%), (ITT-популяция – Зерттеудің II бөлімі) Плацебо — Тоцилизумаб (барлық топтар) Биологиялық препараттармен емдеу — Иә (N = 23) — Жоқ (N = 58) — Иә (N = 27) — Жоқ (N = 55) ЮИА өршуі ACR30 — 18 (78.3) — 21 (36.2) — 12 (44.4) — 9 (16.4) ЮИА жауабы ACR30 — 6 (26.1) — 38 (65.5) — 15 (55.6) — 46 (83.6) ЮИА жауабы ACR50 — 5 (21.7) — 37 (63.8) — 14 (51.9) — 46 (83.6) ЮИА жауабы ACR70 — 2 (8.7) — 32 (55.2) — 13 (48.1) — 40 (72.7) ЮИА жауабы ACR90 — 2 (8.7) — 17 (29.3) — 5 (18.5) — 32 (58.2) *ITT-популяция - Intention to Treat, зерттеуге қатыстырылған және емделуді бастаған пациенттер тобы Плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, тоцилизумаб тағайындалған пациенттерде бұрын биологиялық препараттармен ем қолданылған-қолданылмағандығына байланыссыз, ACR30 өршулері санының аздығы және ACR жауаптарының жалпы жиілігінің жоғарырақ екендігі байқалды. Цитокиндердің босап шығуы синдромы (ЦБС) Актемра препаратының ЦБС емдеу үшін тиімділігі гемобластоздарды емдеуге арналған химерлік антиген рецепторларымен (CAR, тизагенлеклеусел және аксикабтаген цилолеуцел) Т-жасушасы емін клиникалық зерттеулерінің деректерін ретроспективтік талдауда бағаланды. Пациенттер ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін ЦБС кезінде тоцилизумабпен 8 мг/кг дозада (дене салмағы <30 кг пациенттер үшін 12 мг/кг) кортикостероидтармен біріктіріп немесе кортикостероидтардың жоғары дозаларын қосымша енгізусіз ем қабылдады; ЦБС тек алғашқы көрінісі бағаланды. Тизагенлеклеусел когортасында тиімділігін бағалауға арналған популяция 28 ер адам мен 23 әйел адамды қамтыды (барлығы 51 пациент), пациенттердің орташа жасы - 17 жасты құрады (3–68 жас аралығы). ЦБС дамығаннан тоцилизумабтың алғашқы дозасы енгізілгенге дейінгі уақыт медианасы 3 күнді құрады (0–18 күн аралығы). ЦБС регрессиясы кемінде 24 сағат бойы қызбаның болмауы және вазопрессорлардың тоқтатылуы ретінде анықталды. Егер ЦБС тоцилизумабтың алғашқы дозасын енгізгеннен кейін 14 күн ішінде басылса, және егер, Актемра препаратының 2 дозасынан артық қажет болмаса, сондай-ақ, емдеу үшін Актемра препараты мен глюкокортикостероидтардан басқа ешқандай препарат пайдаланылмаса, пациенттер емге жауап бергендер болып есептелді. Отыз тоғыз пациент (76.5%; 95% СА: 62.5–87.2%) жауапқа қол жеткізген. Аксикабтаген цилолеуцел индукциялаған ЦБС бар, 9 бен 75 жас аралығындағы 15 пациенттен тұратын тәуелсіз когортада 53%-ында емге жауап болған. Еуропаның Дәрілік заттар жөніндегі агенттігі педиатриялық популяцияның қосалқы топтарында химерлік антиген рецепторлары (ХАР) бар Т-жасушалармен емдеумен байланысты цитокиндердің босап шығуы синдромын емдеуде Актемра препараты қолданылған зерттеулердің нәтижелерін беру міндеттемелерін белгісіз мерзімге кейінге шегерді. COVID-19 Еуропаның Дәрілік заттар жөніндегі агенттігі балалар жасындағы пациентердің бір немесе бірнеше қосалқы топтарында COVID-19 емдеу үшін Актемра препараты қолданылған зерттеулердің нәтижелерін міндетті түрде беру туралы талабын уақытша тоқтатты.

Дозалау режимі РА бар пациенттер Ұсынылатын дозасы төрт аптада бір рет, дене салмағына 8 мг/кг құрайды. Дене салмағы 100 кг асатын пациенттерге бір инфузияда 800 мг жоғары дозада қолдану ұсынылмайды. COVID-19 бар пациенттер Жүйелі кортикостериодтарды қабылдап жүрген, оттегімен демеуші ем немесе өкпені жасанды желдету қажет пациенттерде COVID-19 емдеу үшін ұсынылатын дозасы бір реттік 60-минуттық венаішілік инфузия түрінде 8 мг/кг құрайды. Егер алғашқы дозасын енгізгеннен кейін клиникалық белгілерінің немесе симптомдарының нашарлауы не болмаса, жақсару жоқтығы байқалса, Актемра® препаратының 8 мг/кг дозадағы қосымша инфузиясын енгізуге болады. Инфузиялары арасындағы аралық кемінде 8 сағатты құрауы тиіс. Дене салмағы 100 кг асатын пациенттер үшін бір инфузияда 800 мг асатын дозаларын тағайындау ұсынылмайды. COVID-19 бар, келесі зертханалық көрсеткіштердің ауытқуларының кез келгені байқалған пациенттерде Актемра® препаратын қолдану ұсынылмайды: Зертханалық зерттеудің типі — Зертханалық көрсеткіштің мәні — Шаралар «Бауыр» ферменті — ≥10×ҚЖШ — Актемра препаратын қолдану ұсынылмайды Нейтрофилдердің абсолюттік саны — <1×109/л Тромбоциттер саны — <50×103/мкл Цитокиндердің босап шығуы синдромы (ЦБС) (ересектер және балалар) Препараттың ЦБС емдеу үшін ұсынылатын, 60 минутқа созылатын венаішілік инфузиясы түрінде енгізілетін дозасы дене салмағы ≥30 кг пациенттерде 8 мг/кг құрайды немесе дене салмағы 30 кг аз пациенттерде 12 мг/кг құрайды. Актемра® препаратын монотерапияда немесе кортикостероидтармен біріктіріп тағайындауға болады. Алғашқы дозасын енгізгеннен кейін клиникалық жақсару болмаған жағдайда, Актемра® препаратының қосымша 3 дозасына дейін енгізуге болады. Дозаларын бірінен соң бірін енгізулердің аралығы 8 сағаттан кем болмауы тиіс. ЦБС бар пациенттерге бір инфузиясында 800 мг асатын дозаларын енгізу ұсынылмайды. Ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін ЦБС бар пациенттерде, лимфодеплециялайтын химиотерапияға жол ашатын негізгі қатерлі жаңа түзілім немесе ЦБС салдарынан, цитопения немесе АЛТ немесе АСТ белсенділігінің жоғарылауы жиі байқалады. Пациенттердің ерекше топтары Балалар жЮИА бар пациенттер 2 жастан асқан, дене салмағы 30 кг және одан жоғары пациенттер үшін ұсынылатын дозасы 2 аптада бір рет 8 мг/кг, ал дене салмағы 30 кг аз пациенттер үшін – 2 аптада бір рет 12 мг/кг құрайды. Препаратты пациенттің дене салмағына байланысты әрбір енгізер алдында, дозасын есептеп шығару керек. Дозасын тек, пациенттің дене салмағы тұрақты түрде өзгерген жағдайда ғана түзетуге болады. Дозасын өзгертуді тек, пациенттің дене салмағының тиісінше өзгеруіне ғана негіздеуге болады. 2 жасқа дейінгі балаларда Актемра® препаратын вена ішіне енгізудің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. пЮИА бар пациенттер 2 жастан асқан, дене салмағы 30 кг және одан жоғары пациенттер үшін ұсынылатын дозасы 4 аптада бір рет 8 мг/кг, ал дене салмағы 30 кг аз пациенттер үшін – 4 аптада бір рет 10 мг/кг құрайды. Препаратты пациенттің дене салмағына байланысты әрбір енгізер алдында, дозасын есептеп шығару керек. Дозасын тек, пациенттің дене салмағы тұрақты түрде өзгерген жағдайда ғана түзетуге болады. Дозасын өзгертуді тек, пациенттің дене салмағының тиісінше өзгеруіне ғана негіздеуге болады. 2 жасқа дейінгі балаларда Актемра® препаратын вена ішіне енгізудің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы (≥65 жас) пациенттерде дозасын түзету қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде дозасын түзету қажет емес. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде Актемра® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеді. Енгізу әдісі және жолы Актемра® препаратын сұйылтқаннан кейін, РА, жЮИА, пЮИА және ЦБС және COVID-19 бар пациенттерге 60 минут ішінде венаішілік инфузия түрінде енгізеді. РА, жЮИА, пЮИА, ЦБС және COVID-19 бар, дене салмағы ≥30 кг пациенттер Асептика шараларын сақтай отырып, Актемра® препаратын инъекцияға арналған натрий хлоридінің стерильді апирогенді 9 мг/мл (0.9%) ерітіндісімен 100 мл көлемге дейін сұйылту керек. жЮИА, пЮИА және ЦБС бар, дене салмағы <30 кг пациенттер Асептика шараларын сақтай отырып, Актемра® препаратын инъекцияға арналған натрий хлоридінің стерильді апирогенді 9 мг/мл (0.9%) ерітіндісімен 50 мл көлемге дейін сұйылту керек.

• белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық • COVID-19-ды қоспағанда, белсенді, ауыр инфекциялық үдерістер

Өте жиі • жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары • гиперхолестеринемия Жиі • теріасты шелмайының қабынуы, пневмония, ауыз қуысының Herpes simplex, Herpes zoster туғызған инфекциялары • іш ауыруы, ойық жаралы стоматит, гастрит • бөртпе, қышыну, есекжем • бас ауыруы, бас айналуы • «бауыр» трансаминазалары белсенділігінің жоғарылауы, дене салмағының жоғарылауы, жалпы билирубин деңгейінің жоғарылауы • артериялық гипертензия • лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия • шеткері ісіну, аса жоғары сезімталдық реакциялары • конъюнктивит • жөтел, ентігу Жиі емес • дивертикулит • стоматит, асқазанның ойық жарасы • гипертриглицеридемия • нефролитиаз • гипотиреоз Сирек • Стивенс-Джонсон синдромы • анафилаксия (өлімге соқтыратын) • бауырдың дәрімен зақымдануы, гепатит, сарғаю Өте сирек • бауыр жеткіліксіздігі Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз «Рош Қазақстан» ЖШС 050051, Қазақстан Республикасы, Алматы қ., Достық даңғылы, 210 үй Тел.: +7 (727) 321 24 24 e-mail: kz.safety@roche.com Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Актемра® препаратымен артық дозалану жөніндегі қолжетімді деректер шектеулі. Көптеген миеломасы бар пациентте 40 мг/кг дозадағы препараттың байқаусызда артық дозалануының бір жағдайында жағымсыз реакциялар байқалмады.

РА, пЮИА және жЮИА бар пациенттер Инфекциялар Иммуносупрессанттарды (соның ішінде, Актемра® препаратын) қабылдап жүрген пациенттерде кейде өлімге соқтырған инфекциялық аурулар дамыған ауыр жағдайлар байқалған. Белсенді инфекциялық үдеріс кезінде Актемра® препаратымен емдеуді бастамаған дұрыс. Күрделі инфекциялық үдеріс дамыған жағдайда, инфекция бақылауға алынғанға дейін Актемра® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Жағдайдың жылдам бағалануын қамтамасыз ету және сәйкесінше емін тағайындау мақсатында, инфекцияның кез келген симптомдары жағдайында дереу дәрігерге жүгіну маңызды. Туберкулез Басқа биологиялық препараттарды тағайындағандағы сияқты, Актемра® препаратымен емдеуді бастар алдында, РА, жЮИА немесе пЮИА пациенттер туберкулездің жасырын түріне қатысты тексеруден өтуі тиіс. Туберкулездің жасырын түрі анықталған жағдайда, Актемра® препаратымен емдеуді бастар алдында микобактерияға қарсы емнің стандартты курсын жүргізген дұрыс. Актемра® препаратымен емдеу кезінде немесе емдеуден кейін туберкулез инфекциясын білдіретін белгілер/симптомдар (тыйылмайтын жөтел, салмақ жоғалту/жүдеу, субфебрильді қызба) пайда болған жағдайда, дәрігерге жүгіну қажет. Вирустық инфекциялардың реактивациясы РА бар, биологиялық препараттармен ем қабылдаған пациенттерде, вирустық инфекцияның реактивациясы жағдайлары (мысалы, вирустық В гепатиті) байқалған. Дивертикулиттің асқынулары РА бар пациенттерде Актемра® препаратын қолданғанда дивертикулиттің асқынулары сияқты, дивертикул тесілген жағдайлар туралы жиі хабарланбады. Анамнезінде ішектің ойық жаралы зақымдануы немесе дивертикулит болған пациенттерде Актемра препаратын қолданғанда сақтық таныту керек. Іш ауыруы, қан кету және/немесе үлкен дәреттің жиілігі мен сипатындағы, дене температурасының жоғарылауымен қатар жүретін түсініксіз өзгерістер сияқты, дивертикулиттің асқынуларын білдіруі ықтимал симптомдары бар пациенттер АІЖ перфорациясымен байланысты болуы мүмкін дивертикулитті ертерек анықтау мақсатында дереу тексеруден өтуі тиіс. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Актемра® препаратының инфузиясы кезінде аса жоғары сезімталдықтың күрделі реакциялары байқалды. Ондай реакциялар ауырырақ болуы мүмкін және осының алдындағы инфузиялар кезінде, тіпті егер олар стероидтармен және антигистаминдік препараттармен премедикация алса да аса жоғары сезімталдық реакциялары байқалған пациенттерде өлімге соқтыруы ықтимал. Актемра препаратымен емдеу кезінде анафилаксиялық реакция дамыған жағдайда шұғыл көмек көрсету үшін қажетті жабдықтар мен қызметкерлердің болуы қарастырылуы тиіс. Анафилаксиялық реакция немесе аса жоғары сезімталдықтың басқа күрделі реакциясы/ауыр инфузиялық реакция туындаған жағдайда, Актемра препаратын енгізуді дереу тоқтату керек, сонымен қатар Актемра препаратымен емдеу тоқтатылуы тиіс. Бауырдың белсенді ауруы және бауыр жеткіліксіздігі Актемра® препаратымен, әсіресе, МТ-мен емдеу, «бауыр» трансаминазалары белсенділігінің жоғарылауымен астасуы мүмкін. Гепатоуыттылық Актемра® препаратымен емдеу кезінде «бауыр» трансаминазалары белсенділігінің өтпелі немесе мерзімдік жеңіл және орташа жоғарылауы жиі байқалды. Актемра® препаратын гепатоуыттылық әсері болуы ықтимал препараттармен (мысалы, МT) бірге қолданғанда ондай жоғарылаулардың туындау жиілігі арта түскен. Актемра® препаратын қолданғанда бауырдың жедел жеткіліксіздігін, гепатит пен сарғаюды қоса, бауырдың дәріден елеулі зақымдануы байқалды. Бауырдың күрделі зақымданулары Актемра® препаратымен емдеуді бастағаннан кейін 2 аптадан 5 жылдан астамға дейінгі аралықта байқалды. Бауыр трансплантациясына алып келген бауыр жеткіліксіздігі дамыған жағдайлар туралы хабарланды. Бауыр зақымдануының белгілері мен симптомдары пайда болған жағдайда, дереу медициналық көмекке жүгіну керек. Гематологиялық бұзылулар МТ-мен біріктірілген 8 мг/кг дозадағы тоцилизумабпен емдеуден кейін нейтрофилдер мен тромбоциттер санының азайғаны байқалды. Бұрын ІНФ антагонисімен ем қабылдаған пациенттерде нейтропенияның даму қаупі жоғары болуы мүмкін Липидтер алмасуының көрсеткіштері Тоцилизумабты қабылдаған пациенттерде, жалпы холестеринді, тығыздығы төмен липопротеиндерді (ТТЛП), тығыздығы жоғары липопротеиндерді (ТЖЛП) және триглицеридтерді қоса, липидтер алмасуы көрсеткіштерінің жоғарылағаны байқалды. Неврологиялық бұзылыстар Орталық жүйке жүйесінің миелинсіздендіретін ауруларының дамуы мүмкіндігін көрсетуі ықтимал симптомдарға қатысты қырағылық таныту керек. Қазіргі кезде орталық жүйке жүйесінің миелинсіздендіретін ауруларының дамуына Актемра препаратының ықпалы белгісіз. Қатерлі жаңа түзілімдер РА бар пациенттерде қатерлі жаңа түзілімдердің даму қаупі жоғары. Иммуномодуляциялайтын дәрілік препараттар қатерлі жаңа түзілімнің даму қаупін арттыруы мүмкін. Вакцинация Тірі және әлсіретілген тірі вакциналармен иммунизациялауды Актемра® препаратымен емдеумен бір мезгілде жүргізбеу керек, өйткені, мұндай біріктірілімнің клиникалық қауіпсіздігі анықталмаған. Пациенттердің барлығына, әсіресе, жЮИА және пЮИА бар пациенттерге, Актемра® препаратымен емдеуді бастағанға дейін, екпелердің ұлттық күнтізбесіне сәйкес вакцинациялаудан өту ұсынылады. Иммуносупрессивтік препараттармен ем қабылдап жүрген пациенттерде тірі вакциналармен иммунизациялау және Актемра® препаратымен емдеу арасындағы аралықты (екпелердің қолданыстағы ұлттық күнтізбесіне сәйкес) сақтау керек. Жүрек-қантамыр ауруларының қаупі РА бар пациенттерде жүрек- қантамыр ауруларының даму қаупі жоғары. ІНФ антагонистерімен біріктірілімі Актемра® препаратын ІНФ антагонистерімен немесе РА, жЮИА және пЮИА бар пациенттерді емдеуге арналған басқа биологиялық препараттармен қолдану тәжірибесі жоқ. Актемра® препаратын басқа биологиялық препараттармен қолдану ұсынылмайды. Натрий Бұл препараттың құрамында ең жоғары 1200 мг дозасына шаққанда 1.17 ммоль (немесе 26.55 мг) натрий бар. Натрийдің ограникалық жолмен түсуі шектелетін диета ұстап жүрген пациенттер ескеруі қажет. Актемра® препаратының 1025 мг аз дозаларының құрамында 1 ммольден аз (23 мг) натрий бар, яғни, іс жүзінде «натрийсіз». COVID-19 бар пациенттер • Актемра® ​​ препаратының COVID-19 бар, СРА деңгейі жоғарылаған пациенттерде қолданғандағы тиімділігі анықталмаған. • Актемра® препаратын COVID-19 бар, жүйелі кортикостероидтарды қабылдамайтын пациенттерге тағайындамау керек, өйткені бұл қосалқы топта өлім көрсеткіші деңгейінің артқанын жоққа шығаруға болмайды. Инфекциялар Егер COVID-19 бар пациенттерде қандай-да бір басқа қатарлас ауыр белсенді инфекция болса, оларға Актемра® препаратын тағайындамау керек. Актемра® препаратын анамнезінде қайталанатын немесе созылмалы инфекциялары болған пациенттерге, сондай-ақ, инфекциялардың дамуына бейімдейтін қатарлас аурулар кезінде (мысалы, дивертикулит, қант диабеті және өкпенің интерстициальді ауруы кезінде) тағайындағанда сақтық таныту керек. Гепатоуыттылық COVID-19-бен ауруханаға түскен пациенттерде АЛТ немесе АСТ белсенділігі жоғарылауы мүмкін. Бауыр зақымдануымен жүретін көпазғалық жеткіліксіздік COVID-19 ауыр түрінің асқынуы болып есептеледі. Тоцилизумабты қолдану туралы шешім қабылдаған кезде, COVID-19 емінің ықтимал пайдасын тоцилизумабпен шұғыл емдеудің ықтимал қаупімен теңдестіру керек. COVID-19 бар АЛТ немесе АСТ белсенділігі ҚЖШ 10 еседен артық жоғарылаған пациенттерде, Актемра препаратын қолдану ұсынылмайды. COVID-19 бар пациенттерде АЛТ/АСТ белсенділігін ағымдағы стандартты клиникалық тәжірибеге сәйкес мониторингілеу керек. Қан талдауындағы көрсеткіштердің ауытқулары COVID-19 бар, НАС<1 × 109/л немесе тромбоциттер саны <50 × 103/мкл пациенттерде емдеу ұсынылмайды. Нейтрофилдер мен тромбоциттердің көрсеткіштерін мониторингілеу керек. Балаларда қолданылуы жЮИА бар пациенттер Макрофагтардың белсенуі синдромы (МБС) ауыр және өмірге қауіп төндіретін жағдай болып табылады, ол жЮИА бар пациенттерде дамуы мүмкін. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Актемра® препараты автомобиль басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне болар-болмас әсер береді.

Ұрпақ өрбітуге қабілетті әйелдер Ұрпақ өрбітуге қабілетті әйелдер Актемра® препаратымен емделу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін 3 ай бойы контрацепцияның тиімді дәрілерін пайдалануы тиіс. Жүктілік Тоцилизумабты жүктілік кезінде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі жеткіліксіз зерттелген. Адамдар үшін қауіптілік ықтималдылығы белгісіз. Негізделген клиникалық қажеттілігі жағдайларында болмаса, Актемра® препаратын жүктілік кезінде қолданбаған дұрыс. Емшек емізу Тоцилизумабтың адамда емшек сүтімен шығарылатын-шығарылмайтындығы белгісіз. Емшек емізуді жалғастыру/тоқтату немесе тоцилизумабпен емдеуді жалғастыру/тоқтату туралы шешім қабылдаған кезде, емшек емудің бала үшін пайдасы мен емдеуді жалғастырудың анасы үшін пайдасын ескеру керек.

10 мг/кг дозадағы тоцилизумаб пен аптасына 1 (бір) рет 10-25 мг дозадағы МТ бір мезгілде бір рет енгізу МТ экспозициясына клиникалық тұрғыдан маңызды әсер етпеген. Созылмалы қабынуды стимуляциялайтын интерлейкин-6 (ИЛ-6) сияқты цитокиндердің әсерінен CYP450 жүйесінің «бауыр» ферменттерінің экспрессиясы бәсеңдейді. Сол себепті, цитокиндердің әсерін тежейтін дәрілермен (мысалы, тоцилизумаб) ем жүргізгенде, CYP450 изоферменттерінің экспрессиясы бұзылуы мүмкін. ИЛ-6 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 изоферменттері экспрессиясының төмендеуін тудырады. Тоцилизумабды қолдану аталған изоферменттердің экспрессиясын қалыпқа түсіреді. РА бар пациенттерде тоцилизумабты бір рет енгізгеннен кейін 1 аптадан соң симвастатин (CYP3A4) концентрациясы 57%-ға, дені сау еріктілердегі осындайға ұқсас немесе болар-болмас жоғары деңгейге дейін төмендеген. Тоцилизумабпен емдеу курсының басында немесе аяқтаған кезде, жекелей таңдалған дозалардағы, және CYP450 3A4, 1A2 немесе 2C9 ферменттері арқылы метаболизденетін дәрілік заттарды (мысалы, метилпреднизолон, дексаметазон (ішке қабылдауға арналған глюкокортикоидтарды тоқтату синдромының дамуы мүмкіндігімен) аторвастатин, кальций өзекшелерінің блокаторлары, теофиллин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин немесе бензодиазепиндер) қабылдап жүрген пациенттерді мұқият қадағалау керек, өйткені емдік әсерін ұстап тұру үшін, олардың дозаларын арттыру қажет болуы мүмкін. Аталған препараттардың емдік әсерін қамтамасыз ету үшін, ол препараттардың дозаларын түзету қажет болуы мүмкін. Тоцилизумабтың жартылай шығарылу кезеңінің (Т1/2) ұзақтығын ескерсек, оның CYP450 изоферменттері белсенділігіне әсері емдеу тоқтатылғаннан кейін бірнеше апта бойы сақталуы мүмкін.

Сақтау мерзімі Ашылмаған құты: 3 жыл. Сұйылтылған препарат: сұйылтқаннан кейін инфузия үшін дайындалған ерітінді физикалық және химиялық тұрғыдан, инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9 %) натрий хлориді ерітіндісінде тұрақты. Оны 30°C температурада 24 сағат бойы және тоңазытқышта 2°C-ден 8°C-ге дейінгі температурада 2 апта бойы сақтауға болады. Микробиологиялық тұрғыдан, инфузия үшін дайындалған ерітіндіні бірден пайдалану керек. Егер ерітінді бірден пайдаланылмаса, дайындалған препаратты сақтау мерзімдері мен шарттарының сақталуына пайдаланушы жауап береді, ол әдетте, препарат бақыланатын және валидацияланған асептикалық жағдайларда сұйылтылатын жағдайлардан басқасында 2–8 °С-де 24 сағаттан аспайды. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Құтыларды тоңазытқышта (2 °С – 8 °С) сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Құтыны(ларды) жарықтан қорғау үшін картон қорапшада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!