Жүйелі қолдануға арналған зеңге қарсы препараттар. Жүйелі пайдаланылатын зеңге қарсы басқа препараттар. Анидулафунгин.
АТХ коды J02AX06
Әсер ету механизмі
Анидулафунгин - эхинокандиндер класына жататын жартылай синтетикалық зат болып табылады; Aspergillus nidulans ферментация өнімінен синтезделген липопептид.
Анидулафунгин 1,3-β-D глюкансинтетазасын - зең жасушаларында болатын және сүтқоректілер жасушаларында жоқ ферментті іріктеп тежейді. Бұл зеңдердің жасуша жақтауының маңызды құрамдас бөлігі болып табылатын 1,3-β-D-гликанның түзілуіне кедергі келтіреді. Анидулафунгин Candida тектес зеңдерге қатысты фунгицидтік белсенділікті және Aspergillus fumigatus зең жіпшесі жасушаларының белсенді өсу бөліктерінде белсенділік көрсетті.
In vitro белсенділігі
Анидулафунгин C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei және C. tropicalis қатысты in vitro белсенді. Бұл деректердің клиникалық мәні «Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі» бөлімінде сипатталған.
Нысана-геннің ыстық нүктелеріндегі мутациясы бар изоляттар емдеудің клиникалық тиімсіздігіне немесе серпінді инфекциялардың дамуына себеп болды. Көп жағдайда каспофунгинмен емдеу жүргізілді. Алайда, жануарлар модельдеріне жүргізілген тәжірибелерде бұл мутациялар барлық үш эхинокандинге айқаспалы резистенттілікті қамтамасыз етеді, сондықтан анидулафунгинге қатысты одан әрі клиникалық тәжірибе алғанға дейін мұндай изоляттар эхинокандинге резистентті деп жіктеледі.
Candida тектес зеңдердің алуан түрлеріне қатысты in vitro анидулафунгиннің белсенділігі бірдей емес. Атап айтқанда, C. parapsilosis үшін анидулафунгиннің ең төмен басым концентрациясы (ЕТБК) Candida тектес басқа зеңдерге қарағанда жоғары. Микроорганизмдердің бактерияға қарсы дәрілерге сезімталдығын анықтау жөніндегі Еуропалық комитеті (EUCAST) Candida түрлерінің анидулафунгинге сезімталдығын анықтаудың стандартталған әдісі және оны түсіндіру үшін сезімталдықтың тиісті шектері белгіленген (1-кесте).
1-кесте. EUCAST сәйкес сезімталдық шектері
Candida түрлері — ЕТБК шекті мәндері (мг/л)
≤ С (сезімтал) — > Т (тұрақты)
Candida albicans — 0,03 — 0,03
Candida glabrata — 0,06 — 0,06
Candida tropicalis — 0,06 — 0,06
Candida krusei — 0,06 — 0,06
Candida parapsilosis — 4 — 4
Candidaбасқа түрлері 1 — Деректер жеткіліксіз
1 Микроорганизмдердің нақты түрімен байланысты емес шекті мәндер негізінен ФК/ФД деректері негізінде анықталды және Candida нақты түрлерінің ЕТТК таралуына тәуелді емес.
In vivo белсенділігі
Анидулафунгин парентеральді енгізу кезінде қалыпты және иммунитеті әлсіреген тышқандар мен қояндардың жануарлар үлгілеріндегі Candida түрлеріне қатысты тиімділігін көрсетті. Анидулафунгинді енгізу Candida түрлерінің өміршеңдік деңгейінің жоғарылауына және ағзаларға жүктеменің төмендеуіне әкелді. Бұл көрсеткіштер препаратты соңғы енгізгеннен кейін 24-тен 96 сағатқа дейінгі аралықта анықталды.
Экспериментте қояндарда C. albicans туындатқан нейтропения аясында дамыған диссеминацияланған инфекция, қояндарда C. albicans туындатқан флуконазолға резистентті өңеш/ауыз қуысы кандидозы, сондай-ақ тышқандарда C. glabrata туындатқан флуконазолға резистентті диссеминацияланған инфекция модельденді.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Кандидемия және инвазиялық кандидоздың басқа түрлері
Анидулафунгиннің қауіпсіздігі мен тиімділігі 3 фазаның негізгі зерттеуінде - негізінен нейтропениясыз кандидемиясы бар пациенттерде, сондай-ақ Candida зеңдері туындатқан терең тіндердің инфекциясы бар немесе абсцесс туындататын ауруға шалдыққан пациенттердің саны шектеулі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты, халықаралық зерттеуде бағаланды. Эндокардит, остеомиелит немесе Candida туындатқан менингит немесе C. krusei туындатқан инфекциясы бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Пациенттер анидулафунгинді (вена ішіне 200 мг, содан кейін күніне 100 мг жүктеме дозасы) немесе флуконазолды (вена ішіне 800 мг, содан кейін күніне 400 мг жүктеме дозасы) алу үшін рандомизацияланған және APACHE II шкаласы бойынша (≤ 20 және > 20) және нейтропенияның болуы немесе болмауы негізінде стратификацияланған. Емдеу кем дегенде 14 күн және 42 күннен аспайтын уақытқа созылды. Екі топтың пациенттері үшін пероральді дәрілік препараттарға жағымдылық, дене температурасының кемінде 24 сағат бойы жоғарылауы және Candida қоздырғыштарына қан сеппесінің теріс нәтижесі болмаған жағдайда, вена ішіне кемінде 10 күндік емнен кейін флуконазолды пероральді қабылдауға ауыстыруға рұқсат етілді.
Зерттелетін дәрілік препараттардың кем дегенде бір дозасын алған және әдетте стерильді болатын бөліктерден алынған үлгілердің сеппелері зерттеу басталғанға дейін Candida түрінің қоздырғыштарына оң нәтиже көрсеткен пациенттер ем тағайындалған пациенттердің модификацияланған популяциясына (MITT) енгізілді, Тиімділікті бастапқы талдау кезінде (вена ішіне жүргізілетін ем аяқталғаннан кейін MITT популяцияларындағы жаһандық реакцияны талдау) анидулафунгин флуконазолмен алдын-ала анықталған екі сатылы статистикалық салыстыруда салыстырылды (кем түспейтін тиімділік, содан кейін артықшылықты дәлелдеу көрсетілген). Табысты жаһандық жауап клиникалық жақсарту және микробиологиялық эрадикация ретінде анықталды. Пациенттердің жағдайы емнің барлық түрлері аяқталғаннан кейін алты апта бойы бақыланды.
Емдеу үшін 16 жастан 91 жасқа дейінгі 256 пациент рандомизацияланды және олар зерттелетін препараттың кемінде бір дозасын алды. C. albicans (анидулафунгин тобында 63,8%, флуконазол тобында 59,3%), содан кейін C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) және C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) бастапқы деңгейде анағұрлым жиі айқындалатын түрлер болды, бұл ретте соңғы 3 түрдің 20, 13 және 15 изоляттары сәйкесінше анидулафунгин тобында айқындалған. Apache II шкаласы бойынша пациенттердің көпшілігінде ≤ 20 болды, ал нейтропения бірнеше пациентте ғана байқалды.
Тиімділік бойынша жалпы да, қосалқы топтар бойынша да деректер төменде 2-кестеде келтірілген.
2-кесте. MITT популяциясындағы емдеудің жаһандық жетістігі тиімділіктің бастапқы және қайталама көрсеткіштері
Анидулафунгин — Флуконазол — Топтар арасындағы айырмашылық a (95 % СА)
В/і емнің аяқталуы (тиімділіктің негізгі көрсеткіші) — 96/127 (75,6 %) — 71/118 (60,2 %) — 15,42 (3,9, 27,0)
Тек кандидемия — 88/116 (75,9 %) — 63/103 (61,2 %) — 14,7 (2,5, 26,9)
Басқа стерильді бөліктер б — 8/11 (72,7 %) — 8/15 (53,3 %) — –
Перитонеальді сұйықтық/абсцесс БП в — 6/8 — 5/8
Басқа — 2/3 — 3/7
C. albicansг — 60/74 (81,1 %) — 38/61 (62,3 %) — –
Albicans басқа түрлерг — 32/45 (71,1 %) — 27/45 (60,0 %) — –
Apache II ≤ 20 шкаласы бойынша балл — 82/101 (81,2 %) — 60/98 (61,2 %) — –
Apache II шкаласы бойынша балл 20 — 14/26 (53,8 %) — 11/20 (55,0 %) — –
Нейтропениясыз (НАС, кл./мм3 500) — 94/124 (75,8 %) — 69/114 (60,5 %) — –
Нейтропениямен (НАС, кл./мм 3 ≤ 500) — 2/3 — 2/4 — –
Тиімділіктің басқа көрсеткіштерін бағалау кезінде
Емнің барлық түрлерінің аяқталуы — 94/127 (74,0 %) — 67/118 (56,8 %) — 17,24 (2,9, 31,6)д
2 аптадан кейін бақылау — 82/127 (64,6 %) — 58/118 (49,2 %) — 15,41 (0,4, 30,4)д
6 аптадан кейін бақылау — 71/127 (55,9 %) — 52/118 (44,1 %) — 11,84 (-3,4, 27,0)д
а Анидулафунгин минус флуконазол ретінде есептелген.
б Қатарлас кандидемиямен немесе онсыз.
в Құрсақ қуысы.
г Бастапқы деңгейде бір патогені бар пациенттердің деректері ұсынылған.
d 98,3% сенімді аралықтары екіншілік уақыт нүктелеріне сәйкес келетін бірнеше деректерді салыстыру үшін нәтижелер алынғаннан кейін түзетіледі.
Анидулафунгин және флуконазол топтарындағы өлім-жітім көрсеткіштері төмендегі 3-кестеде келтірілген.
3-кесте. Өлім-жітім
Анидулафунгин — Флуконазол
Зерттеудегі өлім-жітімнің жалпы көрсеткіші — 29/127 (22,8 %) — 37/118 (31,4 %)
Зерттелетін ем жүргізу кезіндегі өлім-жітім — 10/127 (7,9 %) — 17/118 (14,4 %)
Candida түрлері туындатқан инфекциялармен байланысты өлім-жітім — 2/127 (1,6 %) — 5/118 (4,2 %)
Нейтропениясы бар пациенттердің қосымша деректері
Микробиологиялық расталған инвазиялық кандидозды емдеу кезінде нейтропениясы (нейтрофилдердің абсолютті саны ≤ 500 жасуша/мм3, лейкоциттер саны ≤ 500 жасуша/мм3 немесе бастапқы жай-күйін бағалау кезінде қойылған зерттеуші- дәрігердің диагнозы бойынша анықталған) бар ересек пациенттерде анидулафунгиннің тиімділігі (вена ішіне 200 мг, содан кейін тәулігіне 100 мг жүктеме дозасы) 5 проспективті зерттеулерден (1 каспофунгинмен салыстырмалы және 4 ашық салыстырмалы емес) біріккен деректерді талдауда бағаланды. Пациенттерге препаратты кемінде 14 күн бойы енгізген. Клиникалық жағдайы тұрақты пациенттер үшін азолдарды пероральді қабылдауға көшу анидулафунгинмен кемінде 5-10 күндік емдеуден кейін рұқсат етілді. Талдауға 46 пациенттің деректері енгізілді. Пациенттердің көпшілігінде тек кандидемия (84,8 %; 39/46) болды. Бастапқы деңгейде жиі айқындалатын қоздырғыштар C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) және C. glabrata (15,2%; 7/46) болды. Венаішілік емді аяқтау мезетіндегі сәтті жаһандық жауаптың көрсеткіші (тиімділіктің негізгі көрсеткіші) 26/46 (56,5 %), ал емнің барлық түрлері аяқталған сәтте — 24/46 (52,2%) құрады. Барлық себептер бойынша өлім-жітім көрсеткіші зерттеу аяқталған сәтте (6 аптадан кейін бақылану үшін қаралу) 21/46 (45,7%) құрады.
Инвазиялық кандидозды емдеу кезінде нейтропенияға шалдыққан ересек пациенттерде анидулафунгиннің тиімділігі (бастапқы жай-күйін бағалау кезінде ≤ 500 жасуша/мм 3 нейтрофилдердің абсолюттік саны бойынша анықталған) проспективті, салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған бақыланатын зерттеуде бағаланды. Зерттеуге енгізілген пациенттер не анидулафунгин (вена ішіне 200 мг жүктеме дозасы, содан кейін вена ішіне тәулігіне 100 мг), не каспофунгин (вена ішіне 70 мг жүктеме дозасы, содан кейін вена ішіне тәулігіне 50 мг) (рандомизация 2:1 қатынасында) алды. Пациенттерге препаратты кемінде 14 күн бойы енгізген. Клиникалық жағдайы тұрақты пациенттер үшін азолдарды пероральді қабылдауға көшуге сыналатын препаратпен кемінде 10 күн емделгеннен кейін рұқсат етілді. Зерттеуге енгізілген микробиологиялық расталған инвазиялық кандидозы бар пациенттердің жалпы саны (MITT популяциясы) 14 адамды құрады (11-і анидулафунгин және 3-каспофунгин алды). Пациенттердің көпшілігінде тек кандидемия болды. Бастапқы деңгейде жиі айқындалатын патогендер C. tropicalis (анидулафунгин үшін 4, каспофунгин үшін 0), C. parapsilosis (анидулафунгин үшін 2, каспофунгин үшін 1), C. krusei (анидулафунгин үшін 2, каспофунгин үшін 1) және C. ciferrii (анидулафунгин үшін 2, каспофунгин үшін 0) болды. Венаішілік емді аяқтау мезетіндегі сәтті жаһандық жауап көрсеткіші (тиімділіктің негізгі көрсеткіші) анидулафунгин үшін 8/11 (72,7 %) және каспофунгин үшін 3/3 (100,0 %) (айырмашылық - 27,3, 95% СА-80,9, 40,3) құрады; емнің барлық түрлері аяқталған мезетте сәтті жаһандық жауап көрсеткіші (айырмашылық - 27,3, 95% СА-80,9, 40,3) анидулафунгин үшін 8/11 (72,7 %) және каспофунгин үшін 3/3 (100,0 %) құрады. 6 аптадан кейін бақылану үшін қаралуға барлық себептері бойынша өлім-жітім көрсеткіші анидулафунгин (MITT популяциясы) үшін 4/11 (36,4%) және каспофунгин үшін 2/3 (66,7 %) құрады.
Ұқсас дизайнмен біріктірілген 4 проспективті, ашық, салыстырмалы емес зерттеулердің деректерін талдау кезінде микробиологиялық расталған инвазивті кандидозы (MITT популяциясы) және нейтропениясы бар пациенттер анықталды. Анидулафунгиннің тиімділігі (вена ішіне 200 мг, содан кейін вена ішіне тәулігіне 100 мг жүктеме дозасы) нейтропенияға шалдыққан 35 ересек пациентте бағаланды, тиімділік нейтрофилдердің абсолютті саны ≤ 500 жасуша/мм3 немесе лейкоциттер саны ≤ 500 жасуша/мм3 (22 пациентте анықталған) немесе бастапқы жағдайды бағалау кезінде зерттеуші-дәрігер белгілеген нейтропения диагнозы бойынша (13 пациентте) анықталды. Барлық пациенттерге препаратты кем дегенде 14 күн бойы енгізді. Клиникалық жағдайы тұрақты пациенттер үшін азолдарды пероральді қабылдауға көшу анидулафунгинмен кемінде 5-10 күндік емдеуден кейін рұқсат етілді. Пациенттердің көпшілігінде тек кандидемия (85,7 %) болды. C. tropicalis (12 пациент), C. albicans (7 пациент), C. glabrata (7 пациент), C. krusei (7 пациент) және C. parapsilosis (6 пациент) бастапқы деңгейде анағұрлым жиі айқындалатын патогендер болды. Венаішілік емді аяқтау мезетіндегі сәтті жаһандық жауаптың көрсеткіші (тиімділіктің негізгі көрсеткіші) 18/35 (51,4 %), ал емнің барлық түрлері аяқталған сәтте — 16/35 (45,7 %) құрады. Барлық себептер бойынша өлім-жітім көрсеткіші 28-ші күні 10/35 (28,6%) құрады. Бастапқы деңгейде нейтропения диагнозы қойылған 13 пациентте венаішілік емді аяқтау сәтіне және емнің барлық түрлерін аяқтау мезетінде сәтті жаһандық жауаптың көрсеткіштері 7/13 (53,8 %) тең болды.
Терең тіндердің инфекциясы бар пациенттердің қосымша деректері
Анидулафунгиннің тиімділігі (вена ішіне 200 мг жүктеме дозасы, содан кейін вена ішіне тәулігіне 100 мг) терең тіндердің микробиологиялық расталған кандидозы бар ересек пациенттерде біріктірілген 5 перспективалық зерттеулердің (1 салыстырмалы және 4 ашық) деректерін талдау барысында бағаланды. Пациенттерге препаратты кемінде 14 күн бойы енгізген. 4 ашық зерттеуде азолдарды пероральді қабылдауға көшу анидулафунгинмен кемінде 5-10 күн емдеуден кейін рұқсат етілді. Талдауға 129 пациенттің деректері енгізілді. Жиырма бір пациентте (16,3 %) қатарлас кандидемия анықталған. APACHE II шкаласы бойынша орташа балл 14,9 болды (ауқымы 2-44). Құрсақ қуысы (54,3 %; 129-дан 70), өт шығару жолдары (7,0 %; 129-дан 9), плевралық қуыс (5,4 %; 129-дан 7) және бүйрек (3,1 %; 129-дан 4) инфекцияның анағұрлым жиі орналасқан жері болған. C. albicans (64,3 %; 129-дан 83), C. glabrata (31,0 %; 129-дан 40), C. tropicalis (11,6 %; 129-дан 15) және C. krusei (5,4 %; 129-дан 7) бастапқы деңгейде терең тіндерден анағұрлым жиі айқындалатын патогендер болды. 4-кестеде венаішілік емді аяқтау мезетіне (тиімділіктің негізгі көрсеткіші), емнің барлық түрлерін аяқтау мезетіне сәтті жаһандық жауаптың көрсеткіштері және 6 аптадан кейін бақылануы үшін қаралу мезетіндегі барлық себептер бойынша өлім-жітім көрсеткіші келтірілген.
4-кесте. Терең тіндік кандидозы бар пациенттерде барлық себептерге байланысты сәтті жаһандық жауап a пен өлім-жітім көрсеткіштері - жиынтық талдау
MITT популяциясы n/N (%)
ВЕА кезіндегі сәтті жаһандық жауаптың көрсеткіші б
Кез келген орналасу — 102/129 (79,1)
Құрсақ қуысы — 51/70 (72,9)
Өт шығару жолдары — 7/9 (77,8)
Плевралық қуыс — 6/7 (85,7)
Бүйрек — 3/4 (75,0)
ЕА кезіндегі сәтті жаһандық жауаптың көрсеткіші б — 94/129 (72,9)
Барлық себептер бойынша өлім-жітім — 40/129 (31,0)
a Сәтті жаһандық жауап клиникалық белгілер мен микробиологиялық көрсеткіштер бойынша емдеу сәттілігі ретінде анықталды. б ВЕА - венаішілік емді аяқтау, ЕА - емнің барлық түрлерін аяқтау.
Бала пациенттер
• Кандидемияны қоса алғанда, инвазиялық кандидозы (КИК) бар 1 айдан < 18 жасқа дейінгі 68 балаларда анидулафунгиннің қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау бойынша проспективті ашық салыстырмалы емес халықаралық зерттеу. Пациенттер жасына (1 айдан < 2 жасқа дейін, 2 жастан < 5 жасқа дейін және 5 жастан < 18 жасқа дейін) қарай стратификацияланды және кейіннен флуконазолмен (тәулігіне 612 мг/кг, ең жоғары доза тәулігіне 800 мг) пероральді емге қосымша ауысумен ұзақтығы 35 күнге дейінгі кезең ішінде вена ішіне тәулігіне бір рет анидулафунгин (1-ші күні 3,0 мг/кг жүктеме дозасы, содан кейін 1,5 мг/кг күнделікті демеуші доза) алды. Пациенттер ем аяқталғаннан кейін 2-ден 6 аптаға дейінгі кезең ішінде бақыланды.
Анидулафунгин қабылдаған 68 пациенттің ішінде 64 пациентте Candida тектес зеңдерден туындаған инфекция микробиологиялық зерттеулермен расталды және бұл пациенттерде «ем тағайындалған пациенттер» (modified intent-to-treat — MITT) модификацияланған іріктеме шегінде препараттың тиімділігі бағаланды. Жалпы алғанда, Candida тектес зеңдер тек 61 пациенттің (92,2%) тек қанына себілді. Көбінесе Candida albicans (25 [39,1%] пациент), Candida parapsilosis (17 [26,6%]пациент ) және Candida tropicalis (9 [14,1%] пациент) сияқты патогендер себілді. Сәтті жалпы жауап клиникалық жауаптың (емделу немесе жақсару) және микробиологиялық жауаптың (эрадикация немесе болжамды эрадикация) болуы ретінде анықталды. MITT іріктемесінде сәтті жалпы жауаптың жиілігі туралы мәліметтер 5-кестеде келтірілген.
5-кесте. Жас бойынша MITT үлгісінде сәтті жалпы жауап бойынша жиынтық деректер
Сәтті жалпы жауап, n (%)
Уақытша нүкте — Жалпы жауап — 1 айдан < 2 жасқа дейін (N = 16) n (n/N, %) — 2-ден < 5 жасқа дейін (N = 18) n (n/N, %) — 5 -тен < 18 жасқа дейін(N = 30) n (n/N, %) — Барлығы (N = 64)n (n/N,%)
ВЕА — Жетістік — 11 (68,8) — 14 (77,8) — 20 (66,7) — 45 (70,3)
95% СА — (41,3, 89,0) — (52,4, 93,6) — (47,2, 82,7) — (57,6, 81,1)
ЕА — Жетістік — 11 (68,8) — 14 (77,8) — 21 (70,0) — 46 (71,9)
95% СА — (41,3, 89,0) — (52,4, 93,6) — (50,6, 85,3) — (59,2, 82,4)
ПН 2 апта ішінде — Жетістік — 11 (68,8) — 13 (72,2) — 22 (73,3) — 46 (71,9)
95% СА — (41,3, 89,0) — (46,5, 90,3) — (54,1, 87,7) — (59,2, 82,4)
ПН 6 апта ішінде — Жетістік — 11 (68,8) — 12 (66,7) — 20 (66,7) — 43 (67,2)
95% СА — (41,3, 89,0) — (41,0, 86,7) — (47,2, 82,7) — (54,3, 78,4)
• 95% СА—Клоппер — Пирсон әдісін пайдалана отырып, биномдық пропорциялар үшін дәл 95% сенімді аралық; ВЕА - венаішілік емнің аяқталуы, ЕА— емнің аяқталуы; КБ - кейінгі бақылау; MITT - «ем тағайындалған пациенттердің» модификацияланған іріктемесі (modified intent-to-treat); N — іріктемедегі пациенттердің саны; n — жауабы бар пациенттердің саны.