Апиксабан NOBEL® таблетки 5 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - апиксабан 2,5 мг немесе 5 мг; қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза рН101, повидон К30, натрий кроскармеллозасы, натрий лаурилсульфаты, глицерол дибегенаты. Қабықтың құрамы: 2,5 мг дозасы үшін Opadry II 85F220241 Yellow Powder үлбірлі жабыны: гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), макрогол / ПЭГ, тальк, темірдің сары тотығы (Е172) 5 мг дозасы үшін Опадрай II 85F240237 Opadry II 85F240237 Pink Powder: гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), макрогол / ПЭГ, темірдің қызыл тотығы (Е172), тальк, темірдің сары тотығы (Е172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, екі жақ беті дөңес, сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (2.5 мг доза үшін). Ұзынша пішінді, екі жақ беті дөңес, қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (5 мг доза үшін).

Апиксабан NOBEL® 2,5 мг және 5 мг • жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы (ЖКЕФ) бар, осының алдында болған инсульт немесе транзиторлық ишемиялық шабуыл (ТИШ), 75 жас және одан үлкен жас шамасы, артериялық гипертензия, қант диабеті, жүректің созылмалы жеткіліксіздігі NYHA бойынша (Нью-Йорк кардиология қауымдастығының жіктемесі бойынша) II-IV ФК сияқты бір немесе бірнеше қауіп факторы бар ересек пациенттердегі инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы • ересектердегі терең веналар тромбозы (ТВТ) мен өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ, қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасы (ӨАТЭ бар гемодинамикалық тұрақсыз пациенттер үшін 4.4 бөлімін қараңыз) Апиксабан NOBEL® 2,5 мг • ересек пациенттерде ұршық немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеуден кейінгі венаның тромбоэмболиялық асқынуларының (ВТА) профилактикасы Дәрілік препаратты қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі Апиксабан Xa факторының белсенді орталығын қайтымды және жоғары селективті бөгейтін күшті пероральді тікелей тежегіш болып табылады. Препараттың тромбозға қарсы белсенділігі үшін антитромбин III болуы қажет емес. Апиксабан бос және ұйындымен байланысқан Xa факторын да, сондай-ақ протромбиназа белсенділігін тежейді. Апиксабан тромбоциттер агрегациясына тікелей әсер етпейді, бірақ тромбин индукциялаған агрегацияны жанама жолмен тежейді. Xa факторын тежей отырып, апиксабан тромбиннің түзілуі мен тромб қалыптасуын болдырмайды. Фармакодинамикалық әсерлері Апиксабанның әсер ету механизмі (Xa фактор тежелісі) оның фармакодинамикалық әсерлерінен білінеді. Апиксабанның Xa факторды тежеуінің нәтижесінде протромбин уақыты (ПУ), ХҚҚ және ішінара белсендірілген тромбопластин уақыты (ІБТУ) сияқты қанның ұю көрсеткіштерінің мәндері артады. Апиксабанның емдік дозаларында күтілетін осы қан ұю талдауларының нәтижелерінен байқалатын өзгерістер ауытқымалылық дәрежесінің жоғарылығымен сипатталады.Апиксабанның фармакодинамикалық әсерлерін осы көрсеткіштер бойынша бағалау ұсынылмайды. Тромбин генерациясы тестісінде апиксабан тромбиннің эндогендік потенциалын - адам қаны плазмасында тромбин түзілу көрсеткішін төмендетті. Апиксабанның анти-Xa-факторлық белсенділігі анти-Xa-факторлық белсенділікті анықтауға арналған бірқатар коммерциялық жинақтардың көмегімен анықталатын Xa фактордың ферменттік белсенділігінің төмендеуімен де расталады, алайда түрлі жинақтарды пайдаланған кезде алынатын нәтижелерде айырмашылық болады. Қазіргі кезде клиникалық зерттеулер барысында алынған гепаринді пайдаланып жүргізілетін Rotachrom хроматогендік талдауының ғана деректері қолжетімді. Анти-Xa-факторлық белсенділік шектік концентрациялары кезінде ең жоғарғы мәндеріне жете отырып, апиксабанның плазмадағы концентрациясының дозасына тікелей тәуелділігін көрсетеді. Апиксабанның қан плазмасындағы концентрациясы мен анти-Xa-факторлық белсенділік арасындағы байланыс дозаларының кең ауқымында дозаға тәуелділігін сақтап тұрады. Төменде келтірілген кестеде әр көрсетілім үшін тепе-теңдік жағдайындағы жүйелі әсер етуі мен анти-Xa-факторлық белсенділігінің күтілетін көрсеткіштері көрсетілген. Апиксабанды ұршық немесе тізе буынын эндопротездеуден кейінгі ВТА профилактикасы үшін қабылдаған пациенттерде апиксабан концентрациясының ең жоғарғы және ең төменгі мәндерінде 1,6 еседен аз айырмашылық болды. Жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар, апиксабанды инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін қабылдаған пациенттерде, апиксабан концентрациясының ең жоғарғы және ең төменгі мәндерінде 1,7 еседен аз айырмашылық болды. Апиксабанды ВТА және ӨАТЭ емдеу немесе қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы үшін қабылдаған пациенттерде, апиксабан концентрациясының ең жоғарғы және ең төменгі мәндерінде 2,2 еседен аз айырмашылық болды. 3-кесте. Апиксабанның жүйелі әсерінің күтілетін деңгейі және оның тепе-теңдік жағдайындағы күтілетін анти-Xa-факторлық белсенділігі Апиксабан Cmax, нг/мл — Апиксабан Cmin (нг/мл) — Апиксабан Ең жоғарғы анти-Xa-факторлық белсенділік (ХБ/мл) — Апиксабан Ең төменгі анти-Xa-факторлық белсенділік (ХБ/мл) Медиана (5-інші процентиль, 95-інші процентиль) ВТА профилактикасы: ұршық немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу Тәулігіне 2 рет 2,5 мг — 77 (41, 146) — 51 (23, 109) — 1,3 (0,67, 2,4) — 0,84 (0,37, 1,8) Инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы: ЖКЕФ Тәулігіне 2 рет 2,5 мг * — 123 (69, 221) — 79 (34, 162) — 1,8 (1,0, 3,3) — 1,2 (0,51, 2,4) Тәулігіне 2 рет 5 мг — 171 (91, 321) — 103 (41, 230) — 2,6 (1,4, 4,8) — 1,5 (0,61, 3,4) ТВТ емі, ӨАТЭ емі және қайталанатын ТВТ ӨАТЭ профилактикасы (тВТА) Тәулігіне 2 рет 2,5 мг — 67 (30, 153) — 32 (11, 90) — 1,0 (0,46, 2,5) — 0,49 (0,17, 1,4) Тәулігіне 2 рет 5 мг — 132 (59, 302) — 63 (22, 177) — 2,1 (0,91, 5,2) — 1,0 (0,33, 2,9) Тәулігіне 2 рет 10 мг — 251 (111, 572) — 120 (41, 335) — 4,2 (1,8, 10,8) — 1,9 (0,64, 5,8) * ARISTOTLE зерттеуінде дозасын төмендетудің 3 критерийінің 2-еуінің негізінде дозасы бойынша түзетілген популяция. Апиксабанмен емдеу оның қандағы концентрациясына тұрақты түрде мониторинг жүргізуді қажет етпесе де, кейде, апиксабанның әсері туралы деректер клиникалық шешімдерді қабылдауға ықпал етуі мүмкін бірен-саран жағдайларда, мысалы артық дозаланған кезде және шұғыл операциялық араласу кезінде калибрлегіш сандық талдаудың көмегімен анти-Ха-факторлық белсенділікке талдау жүргізу талапқа сай болуы мүмкін. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі ВТЭ профилактикасы (ВТЭп): ұршық немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу Апиксабанды қолданудың клиникалық бағдарламасы, ұршық немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу жүргізілген ересек пациенттердің кең ауқымында апиксабанның ВТЭ профилактикасы үшін тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсету үшін әзірленген. Жалпы саны 8464 пациент екі негізгі халықаралық, салыстырмалы зерттеуде рандомизацияланды, ол зерттеуде тәулігіне екі рет 2,5 мг дозадағы пероральді апиксабан (4236 пациент) мен тәулігіне бір рет 40 мг дозадағы эноксапарин (4228 пациент) салыстырылды. Бұлардың қатарына 75 жас шамасындағы және одан үлкен 1262 пациент (апиксабан тобында 618), дене салмағы төмен (≤ 60 кг) 1004 пациент (апиксабан тобында 499), ДСИ ≥ 33 кг/м2 1495 пациент (апиксабан тобында 743) және бүйрек функциясының орташа бұзылуымен 415 пациент (апиксабан тобында 203) енгізілді. ADVANCE-3 зерттеуіне ұршық буынын эндопротездеу жүргізілген 5407 пациент қатысты, ал ADVANCE-2 зерттеуіне тізе буынын эндопротездеу жүргізілген 3057 пациент қатысты. Пациенттер апиксабанды тәулігіне екі рет 2,5 мг дозада пероральді (тәулігіне 2 рет п/о) немесе эноксапаринді тәулігіне бір рет 40 мг дозада тері астына (тәулігіне 1 рет т/а) қабылдады. Апиксабанның алғашқы дозасын пациенттер операциядан кейін 12–24 сағаттан соң қабылдады, ал эноксапаринді қолдану операцияға дейін 9–15 сағат бұрын басталды. Апиксабан да, эноксапарин де ADVANCE-3 зерттеуінде 32–38 күн бойы және ADVANCE-2 зерттеуінде 10–14 күн бойы қолданылды. ADVANCE-3 және ADVANCE-2 зерттелген популяциясының (8464 пациент) сырқатнамаларына сәйкес, 46 % пациентте артериялық гипертензия, 10 %-ында — гиперлипидемия, 9 %-ында — қант диабеті және 8 %-ында — жүректің ишемиялық ауруы болған. Ұршық немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу жағдайындағы эноксапаринмен салыстырғанда, апиксабан біріктірілген және ВТЭ/кез келген себептен өлудің барлық жағдайларын қамтитын бастапқы ақырғы нүктенің, сондай-ақ, проксимальді ТВТ, өлімге соқтырмаған ӨАТЭ және ВТЭ түрткі болған өлімнің біріктірілімі болып табылатын ауқымды ВТЭ ақырғы нүктесі көрсеткіштерін, статистикалық тұрғыдан жақсырақ төмендетіндігін көрсетті (3-кестені қараңыз). 4-кесте. III фазадағы негізгі зерттеулердегі тиімділігін бағалау нәтижелері Зерттеу — ADVANCE-3 (ұршық буыны) — ADVANCE-2 (тізе буыны) Зерттеудегі ем Дозасы Емнің ұзақтығы — Апиксабан 2,5 мг п/о тәулігіне екі рет 35 күн ± 3 күн — Эноксапарин 40 мг т/а тәулігіне бір рет 35 күн ± 3 күн — p-мәні — Апиксабан 2,5 мг п/о тәулігіне екі рет 12 күн ± 2 күн — Эноксапарин 40 мг т/а тәулігіне бір рет 12 күн ± 2 күн — p-мәні ВТЭ/кез келген себептен өлу жағдайларының барлығы Құбылыстар/пациенттер саны Құбылыстардың жиілігі — 27/1949 1,39 % — 74/1917 3,86 % — < 0,0001 — 147/976 15,06 % — 243/997 24,37 % — < 0,0001 Салыстырмалы қауіп 95%-дық СА — 0,36 (0,22, 0,54) — 0,62 (0,51, 0,74) Ауқымды ВТЭ Құбылыстар/пациенттер саны Құбылыстардың жиілігі — 10/2199 0,45 % — 25/2195 1,14 % — 0,0107 — 13/1195 1,09 % — 26/1199 2,17 % — 0,0373 Салыстырмалы қауіп 95%-дық СА — 0,40 (0,15, 0,80) — 0,50 (0,26, 0,97) Ауқымды және клиникалық тұрғыдан елеулі шағын қан кету (КЕШҚК) жағдайларының біріктірілімі болып табылатын ауыр қан кетуге қатысты қауіпсіздікті бағалаудың ақырғы нүктелеріның, сондай-ақ, қан кету жағдайларының жалпы санының жиіліктері 2,5 мг дозадағы апиксабан мен 40 мг дозадағы эноксапаринді қабылдаған пациенттер үшін ұқсас болды (4-кестені қараңыз). Қан кетудің барлық критерийлері операциялық араласым орнындағы қан кетуді қамтыды. 5-кесте. III фазадағы негізгі зерттеулерде қан кетулердің жиілігін бағалау нәтижелері* ADVANCE-3 — ADVANCE-2 Апиксабан 2,5 мг п/о тәулігіне екі рет 35 күн ± 3 күн — Эноксапарин 40 мг т/а тәулігіне бір рет 35 күн ± 3 күн — Апиксабан 2,5 мг п/о тәулігіне екі рет 12 күн ± 2 күн — Эноксапарин 40 мг т/а тәулігіне бір рет 12 күн ± 2 күн Ем қабылдағандардың барлығы — n = 2673 — n = 2659 — n = 1501 — n = 1508 Емдеу кезеңі 1 ауқымды — 22 (0,8 %) — 18 (0,7 %) — 9 (0,6 %) — 14 (0,9 %) Өлімге соқтырған — 0 — 0 — 0 — 0 Ауқымды + КЕШҚК — 129 (4,8 %) — 134 (5,0 %) — 53 (3,5 %) — 72 (4,8 %) Все — 313 (11,7 %) — 334 (12,6 %) — 104 (6,9 %) — 126 (8,4 %) Операциядан кейінгі емдеу кезеңі 2 Ауқымды — 9 (0,3 %) — 11 (0,4 %) — 4 (0,3 %) — 9 (0,6 %) Қан кетуден өлу — 0 — 0 — 0 — 0 Ауыр + КЕШҚК — 96 (3,6 %) — 115 (4,3 %) — 41 (2,7 %) — 56 (3,7 %) Барлығы — 261 (9,8 %) — 293 (11,0 %) — 89 (5,9 %) — 103 (6,8 %) * Қан кетудің барлық критерийлері операциялық араласым орнындағы қан кетуді қамтыды 1 Эноксапариннің алғашқы дозасын (операция алдында) қабылдағаннан кейін туындаған құбылыстарды қамтиды 2 Апиксабанның алғашқы дозасын (операциядан кейін) қабылдағаннан кейін туындаған құбылыстарды қамтиды Жағымсыз қан кету, анемия және трансаминазалар аномальді деңгейлері (мысалы, АЛТ деңгейлері) реакциялары туындауының жалпы жиілігі саны жағынан, II және III фазалардағы, ұршық немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу жағдайлары қарастырылған зерттеулерде эноксапаринді қабылдағандармен салыстырғанда, апиксабанды қабылдаған пациенттерде аз болды. Тізе буынының эндопротезделуін зерттеуде емнің жоспарлы кезеңі ішінде апиксабан тобында ӨАТЭ 4 жағдайы тіркелді, ал эноксапарин тобында ондай жағдайлар болмады. ӨАТЭ жиілігінің бұлай жоғарырақ болуын түсіндіру мүмкін емес. Жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы (ЖКЕФ) бар пациенттердегі инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы Клиникалық бағдарламада (ARISTOTLE: апиксабан мен варфаринді салыстыру, AVERROES: апиксабан мен АСҚ салыстыру) жалпы саны 23 799 пациент рандомизацияланды, олардың 11 927-сі апиксабанды қабылдау үшін рандомизацияланған. Бағдарлама жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы (ЖКЕФ) және төмендегілерді қоса, бір немесе бірнеше қосымша қауіп факторы бар пациенттерде апиксабанның инсульт пен жүйелі эмболия профилактикасы кезіндегі тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсету мақсатында әзірленген: • анамнездегі инсульт немесе транзиторлық ишемиялық шабуыл (ТИШ); • ≥ 75 жас; • артериялық гипертензия; • қант диабеті; • жүректің клиникалық тұрғыдан айқын жеткіліксіздігі (Нью-Йорк кардиология қауымдастығының (NYHA) жіктемесі бойынша функционалдық класы II немесе одан жоғары). ARISTOTLE ЗЕРТТЕУІ ARISTOTLE зерттеуінде жалпы саны 18 201 пациент 5 мг дозадағы апиксабанды тәулігіне екі рет (немесе таңдалған пациенттерде тәулігіне екі рет 2,5 мг (4,7 %), 4.2 бөлімін қараңыз) немесе варфаринді (ХҚҚ мақсатты ауқымы: 2,0–3,0) орташа алғанда 20 айға созылған, салыстырмалы жасырын кесте бойынша қабылдау үшін рандомизацияланды. Пациенттердің орташа жасы — 69,1 жас, CHADS2 шкаласы бойынша орташа балы — анамнезінде инсульт немесе ТИШ болған 2,1 пациент — 18,9 %. Зерттеуде апиксабан варфаринмен салыстырғанда, инсульт (геморрагиялық немесе ишемиялық) пен жүйелі эмболия профилактикасының бастапқы ақырғы нүктесіне қатысты статистикалық тұрғыдан едәуір жақсырақ нәтижелер көрсетті (5-кестені қараңыз). 6-кесте. ARISTOTLE зерттеуінде жүрекшелердің фибрилляциясы бар пациенттердегі тиімділік көрсеткіштері Апиксабан N = 9120 n (%/жыл) — Варфарин N = 9081 n (%/жыл) — Қауіптердің арақатынасы (95%-дық СА) — p-мәні Инсульт немесе жүйелі эмболия — 212 (1,27) — 265 (1,60) — 0,79(0,66, 0,95) — 0,0114 Инсульт Ишемиялық немесе типі анықталмаған — 162 (0,97) — 175 (1,05) — 0,92(0,74, 1,13) Геморрагиялық — 40 (0,24) — 78 (0,47) — 0,51(0,35, 0,75) Жүйелі эмболия — 15 (0,09) — 17 (0,10) — 0,87(0,44, 1,75) Варфаринді қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде, емдік ауқымда (ЕА) болу уақытының медианасы (ХҚҚ: 2–3) 66 % құрады. Апиксабан варфаринмен салыстырғанда, зерттеу орталығындағы ЕА түрлі деңгейлерінде инсульт пен жүйелі эмболия жиілігінің төмендегенін көрсетті; зерттеу орталығының деректері бойынша ЕА ең жоғарғы квартилінде апиксабан мен варфарин үшін қауіптердің арақатынасы 0,73 құрады (95%-дық СА: 0,38–1,40). Ауқымды қан кетудің және кез келген себептен өлудің негізгі екінші реттік ақырғы нүктелері зерттеудегі I реттік жалпы қателік ықтималдығын азайту үшін сынақтардың алдын ала берілген иерархиялық стратегиясына сәйкес тексерілді. Ауқымды қан кетудің де, кез келген себептен өлудің де негізгі екінші реттік ақырғы нүктелері бойынша да статистикалық тұрғыдан елеулі артықшылығына қол жеткізілді (6-кестені қараңыз). ХҚҚ мониторингінің күшейтілуіне қарай, апиксабанның варфаринге қарағанда, кез келген себептен өлуге қатысты байқалған артықшылығы төмендей түседі. 7-кесте. ARISTOTLE зерттеуінде жүрекшелердің фибрилляциясы бар пациенттердегі екінші ақырғы нүктелер Апиксабан N = 9088 n (%/жыл) — Варфарин N = 9052 n (%/жыл) — Қауіптердің арақатынасы (95%-дық СА) — p-мәні Қан кетудің нәтижелері Ауыр* — 327 (2,13) — 462 (3,09) — 0,69 (0,60, 0,80) — < 0,0001 Өлімге соқтырған — 10 (0,06) — 37 (0,24) Бассүйекішілік — 52 (0,33) — 122 (0,80) Ауыз + КЕШҚК — 613 (4,07) — 877 (6,01) — 0,68 (0,61, 0,75) — < 0,0001 Барлығы — 2356 (18,1) — 3060 (25,8) — 0,71 (0,68, 0,75) — < 0,0001 Басқа ақырғы нүктелері Кез келген себептен өлу — 603 (3,52) — 669 (3,94) — 0,89 (0,80, 1,00) — 0,0465 Миокард инфарктісі — 90 (0,53) — 102 (0,61) — 0,88 (0,66, 1,17) * Ауқымды қан кету Тромбоз және гемостаз жөніндегі Халықаралық Қоғамның (ISTH) критерийлеріне сәйкес анықталады ARISTOTLE зерттеуінде жағымсыз реакцияларға байланысты емнің тоқтатылуының жалпы жиілігі апиксабан үшін 1,8 % және варфарин үшін 2,6 % құрады. Алдын ала қоса алғанда CHADS2 шкаласы бойынша балына, жас шамасына, дене салмағына, жынысына, бүйрек функциясының статусына, анамнездегі инсульт немесе ТИШ және қант диабетіне қарай бөлінген қосалқы топтар үшін тиімділігін бағалау нәтижелері, зерттеуде тексерілген жалпы популяция үшін тиімділігін бағалаудың бастапқы нәтижелеріне сәйкес келді. ISTH критерийлері бойынша ауқымды асқазан-ішектік қан кетулердің (АІЖ жоғарғы және төменгі бөліктеріндегі қан кетулер мен ректальді қан кетуді қоса) туындау жиілігі апиксабанды қолданғанда жылына 0,76 %, ал варфаринді қолданғанда — жылына 0,86 % құрады. Алдын ала қоса алғанда CHADS2 шкаласы бойынша балына, жас шамасына, дене салмағына, жынысына, бүйрек функциясының статусына, анамнездегі инсульт немесе ТИШ және қант диабетіне қарай бөлінген қосалқы топтар үшін ауқымды қан кетуді бағалау нәтижелері, зерттеуде тексерілген жалпы популяция үшін тиімділігін бағалаудың бастапқы нәтижелеріне сәйкес келді. AVERROES ЗЕРТТЕУІ AVERROES зерттеуінде зерттеушілер КДА қолдану мүмкін емес деп есептеген жалпы саны 5598 пациент, апиксабанды 5 мг дозада тәулігіне екі рет (немесе кейбір пациенттерде тәулігіне екі рет 2,5 мг (6,4 %), 4.2 бөлімін қараңыз) немесе АСҚ қабылдау үшін рандомизацияланды. АСҚ зерттеушінің қалауынша, 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) немесе 324 мг (6,6 %) дозада тәулігіне бір рет қолданылған. Пациенттер зерттеудегі препаратты орташа алғанда 14 ай бойы қабылдаған. Пациенттердің орташа жасы — 69,9 жас, CHADS2 шкаласы бойынша орташа балы — анамнезінде инсульт немесе ТИШ бар 2,0, пациент — 13,6 %. AVERROES зерттеуінде КДА-мен емдеуге мүмкіндік болмауының кең таралған себептері қажетті аралықтарда ХҚҚ алу мүмкін еместігі/ықтималдығының аздығын (42,6 %), пациенттердің КДА көмегімен емделуден бас тартуын (37,4 %), CHADS2 шкаласы бойынша = 1 балды және дәрігер тарапынан КДА қолдану жөніндегі нұсқаулардың болмауын (21,3 %), пациенттің КДА дәрілік препаратын қолдану жөніндегі нұсқаулықты сақтайтындығына сенімділіктің болмауын (15,0 %), сондай-ақ, дозасын шұғыл түрде өзгерту қажет болған жағдайда, пациентпен байланысты қиындықтарды/болжамды қиындықтарды (11,7 %) қамтыды. AVERROES зерттеуі қолайлы қауіпсіздік бейіні жағдайында инсульттер мен жүйелі эмболиялар санының айқын төмендеуіне қатысты деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз комитеттің нұсқауы бойынша мерзімінен бұрын тоқтатылды. AVERROES зерттеуінде емнің жағымсыз реакцияларға байланысты тоқтатылуының жалпы жиілігі апиксабан үшін 1,5 % және АСҚ үшін 1,3 % құрады. Зерттеуде апиксабан АСҚ-мен салыстырғанда, инсульт (геморрагиялық, ишемиялық немесе типі анықталмаған) пен жүйелі эмболия (8-кестені қараңыз) профилактикасының бастапқы ақырғы нүктесіне қатысты статистикалық тұрғыдан елеулі жақсырақ нәтижелер көрсетті. 8-кесте. AVERROES зерттеуінде жүрекшелердің фибрилляциясы бар пациенттердегі тиімділігінің негізгі көрсеткіштері Апиксабан N = 2807 n (%/жыл) — АСҚ N = 2791 n (%/жыл) — Қауіптердің арақатынасы (95%-дық СА) — p-мәні Инсульт немесе жүйелі эмболия* — 51 (1,62) — 113 (3,63) — 0,45(0,32, 0,62) — < 0,0001 Инсульт Ишемиялық немесе типі анықталмаған — 43 (1,37) — 97 (3,11) — 0,44(0,31, 0,63) Геморрагиялық — 6 (0,19) — 9 (0,28) — 0,67(0,24, 1,88) Жүйелі эмболия — 2 (0,06) — 13 (0,41) — 0,15(0,03, 0,68) Инсульт, жүйелі эмболия, МИ немесе қантамырлық асқынудың себебінен өлу*† — 132 (4,21) — 197 (6,35) — 0,66(0,53, 0,83) — 0,003 Миокард инфарктісі — 24 (0,76) — 28 (0,89) — 0,86(0,50, 1,48) Қантамырлық асқынудың себебінен өлу — 84 (2,65) — 96 (3,03) — 0,87(0,65, 1,17) Кез келген себептен өлу† — 111 (3,51) — 140 (4,42) — 0,79(0,62, 1,02) — 0,068 * Зерттеуде I реттік жалпы қателік ықтималдылығын төмендету үшін әзірленген бірізді сынақтар стратегиясын қолданып бағаланған † Екінші ақырғы нүкте Апиксабан мен АСҚ арасында ауқымды қан кетудің туындау жиілігінде статистикалық тұрғыдан елеулі айырмашылықтар болмады (9 кестені қараңыз). 9-кесте. AVERROES зерттеуінде жүрекшелердің фибрилляциясы бар пациенттердегі қан кету көріністері Апиксабан N = 2798 n (%/жыл) — АСҚ N = 2780 n (%/жыл) — Қауіптердің арақатынасы (95%-дық СА) — p-мәні Ауқымды* — 45 (1,41) — 29 (0,92) — 1,54 (0,96, 2,45) — 0,0716 Өлімге соқтырған, n — 5 (0,16) — 5 (0,16) Бассүйекішілік, n — 11 (0,34) — 11 (0,35) Ауқымды + КЕШҚК† — 140 (4,46) — 101 (3,24) — 1,38 (1,07, 1,78) — 0,0144 Барлығы — 325 (10,85) — 250 (8,32) — 1,30 (1,10, 1,53) — 0,0017 * Ауқымды қан кету Тромбоз және гемостаз жөніндегі Халықаралық Қоғамның (ISTH) критерийлеріне сәйкес анықталады (ISTH) † Клиникалық тұрғыдан елеулі шағын қан кету Жедел коронарлық синдроммен ЖКЕФ бар және/немесе ТКА жүргізіліп жатқан пациенттер Ашық, рандомизацияланған, бақыланатын, екі факториалдық 2-ге 2 дизайнымен AUGUSTUS зерттеуі жедел коронарлық синдроммен ЖКЕФ бар (43%) және/немесе ТКА бастан өткерген (56%) 4614 пациентті қамтыды. Пациенттердің барлығы жергілікті емдеу стандарттарына сәйкес тағайындалған P2Y12 тежегішімен (клопидогрел: 90,3%) негізгі емді қабылдады. Пациенттер жедел коронарлық синдромнан және/немесе ТКА-дан кейін 14 күн бойы не тәулігіне екі рет 5 мг дозе апиксабанды (егер дозасын төмендетудің екі немесе одан да көп критерийі сақталса, тәулігіне екі рет 2,5 мг; 10% пациент төменірек дозасын қабылдаған) немесе К дәруменінің антагонисін (КДА), не болмаса, ацетилсалицил қшқылын (АСҚ) (күніне бір рет 81 мг) немесе плацебо қабылдау үшін рандомизацияланды. Пациенттердің орташа жасы 69,9 жасты құрады, рандомизацияланған пациенттердің 94%-ының CHA2DS2-VASc шкаласы бойынша бағасы > 2, ал 47%-ында HAS-BLED шкаласы бойынша балы > 3 болды. КДА бойынша рандомизацияланған пациенттер үшін, халықаралық қалыптастырылған қатынас (ХҚҚ) мәндерінің емдік ауқымда (ЕА) болу уақытының үлесі (ХҚҚ 2-3) 56% құрады, сонымен қатар, 32% уақытта ХҚҚ мақсатты мәндері ЕА-дан төмен және 12%-ында ЕА-дан жоғары болды. AUGUSTUS зерттеуінің негізгі мақсаты Тромбоз және гемостаз жөніндегі Халықаралық қоғамның (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) критерийлері бойынша ауқымды қан кетудің немесе клиникалық тұрғыдан елеулі шағын қан кетудің (КЕШҚК) дамуына қатысты алғашқы ақырғы нүктесімен қауіпсіздігі бағалау болды. 6 айдан соң ISTH критерийлері бойынша ауыр қан кетулер немесе КЕШҚК апиксабан тобындағы 241 (10,5%) пациентте және КДА тобындағы 332 (14,7%) пациентте туындаған (салыстырмалы қауіп = 0,69, 95% СА: 0,58, 0,82; тиімділігінің аз еместігі үшін екіжақты р-мәні <0,0001 және артықшылығын көрсету үшін р-мәні <0,0001). КДА қабылдаған топта, ЕА бойынша қосалқы топтар пайдаланылған қосымша талдаулар, қан кетулердің ең жоғарғы жиілігі ЕА ең төмен квартилімен байланысты болғандығын көрсетті. Апиксабан мен ЕА ең жоғарғы квартилі арасында қан кетулер жиілігі бірдей болды. 6 айдан соң ISTH критерийлері бойынша ауқымды қан кетулер немесе КЕШҚК АСҚ тобындағы 367 (16,1%) пациентте және плацебо тобындағы 204 (9,0%) пациентте (салыстырмалы қауіп = 1,88, 95% СА: 1,58, 2,23; екіжақты р-мәні <0,0001). Атап айтқанда, апиксабанды қабылдаған пациенттерде ауқымды қан кетулер немесе КЕШҚК AСҚ тобындағы және плацебо тобындағы сәйкесінше 157 (13,7%) және 84 (7,4%) пациентте туындаған. КДА емін қабылдаған пациенттерде, ауыр қан кетулер немесе КЕШҚК АСҚ тобындағы және плацебо тобындағы сәйкесінше 208 (18,5%) және 122 (10,8%) пациентте туындаған. Емнің басқа әсерлері зерттеудің біріккен ақырғы нүктелерімен екінші мақсаты ретінде бағаланды. Біріккен және өлімді немесе қайтадан ауруханаға түсуді қамтыған екінші ақырғы нүкте апиксабан тобындағы және КДА тобындағы сәйкесінше 541 (23,5%) және 632 (27,4%) пациентте орын алды. Өлім немесе ишемиялық құбылыс (инсульт, миокард инфарктісі, стент тромбозы немесе шұғыл реваскуляризация) біріккен ақырғы нүкте ретінде апиксабан тобындағы және КДА тобындағы сәйкесінше 170 (7,4%) және 182 (7,9%) пациентте байқалған. AСҚ мен плацебоны салыстырғанда, өлімді немесе қайтадан ауруханаға түсуді қамтитын біріккен ақырғы нүкте AСҚ тобындағы және плацебо тобындағы сәйкесінше 604 (26,2%) және 569 (24,7%) пациентте орын алды. Өлім немесе ишемиялық құбылыс (инсульт, миокард инфарктісі, стент тромбозы немесе шұғыл реваскуляризация) біріккен ақырғы нүкте ретінде, АСҚ тобында және плацебо тобында сәйкесінше 163 (7,1%) және 189 (8,2%) пациентте байқалды. Кардиоверсия жүргізілген пациенттер EMANATE — бұрын пероральді антикоагулянттық емді қабылдамаған немесе оны кемінде 48 сағаттан аз қабылдаған, және ЖКЕФ қатысты кардиоверсия жоспарланған 1500 пациент қатысқан ашық, көп орталықтық зерттеу. Пациенттер жүрек-қантамыр оқиғаларының профилактикасы үшін апиксабанды немесе гепаринді және (немесе) КДА қабылдау үшін 1 : 1 арақатынаста рандомизацияланды. Электрлік және (немесе) фармакологиялық кардиоверсия пациенттерге тәулігіне екі рет 5 мг-ден (немесе кейбір пациенттер үшін тәулігіне екі рет 2,5 мг (4.2 бөлімін қараңыз)) қабылдау режимінде апиксабанның кемінде 5 дозасын қабылдағаннан кейін немесе егер кардиоверсияны ертерек жүргізу жоспарланса, жүктемелік 10 мг дозасын [немесе жекелеген пациенттер үшін жүктемелік 5 мг дозасын (4.2 бөлімін қараңыз)) қабылдағаннан кейін кемінде 2 сағаттан соң жүргізілген. Апиксабан тобында 342 пациент препараттың жүктемелік дозасын қабылдаған (331 пациент 10 мг дозасын қабылдаған және 11 пациент 5 мг дозасын қабылдаған). Апиксабан тобында инсульттер тіркелген жоқ (0 %) (n = 753), ал гепарин және (немесе) КДА тобында 6 (0,80 %) инсульт жағдайы тіркелді (n = 747; ОР 0,00, 95 % СА 0,00, 0,64). Барлық себептерден өлу апиксабан тобында 2 пациентте (0,27 %) және гепарин және (немесе) КДА тобында 1 пациентте (0,13 %) орын алды. Жүйелі эмболия жағдайлары тіркелмеді. Ауқымды қан кетулер мен КЕШҚК апиксабан тобында сәйкесінше 3 (0,41 %) және 11 (1,50%) пациентте және гепарин және (немесе) КДА тобында 6 (0,83%) және 13 (1,80%) пациентте туындады. Бұл интервенциялық зерттеу кардиоверсия жүргізілетін пациенттерде апиксабан мен гепариннің және (немесе) КДА тиімділігі мен қауіпсіздігі салыстырымды екендігін көрсетті. ТВТ емі, ӨАТЭ емі және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасы (вена тромбоэмболиясын емдеу — ВТЭе) Клиникалық зерттеулер бағдарламасы (AMPLIFY: апиксабан мен эноксапаринді/варфаринді салыстыру, AMPLIFY-EXT: апиксабан мен плацебоны салыстыру) ТГВ және/немесе ӨАТЭ емдеген кезде (AMPLIFY) және ТВТ және/немесе ӨАТЭ антикоагулянттармен 6–12-айлық емдеу курсынан кейін қайталанатын ТВТ және/немесе ӨАТЭ профилактикасы үшін ұзақ уақыт бойы қабылдағанда (AMPLIFY-EXT) апиксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсету мақсатында әзірленді. Екі зерттеу де клиникалық тұрғыдан айқын проксимальді ТВТ немесе клиникалық тұрғыдан айқын ӨАТЭ бар пациенттердің параллель топтарындағы салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған халықаралық зерттеулер болды. Қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалаудың барлық негізгі ақырғы нүктелерін тәуелсіз комитет жасырын әдіспен бағалады. AMPLIFY ЗЕРТТЕУІ AMPLIFY зерттеуінде жалпы саны 5395 пациент 10 мг дозадағы апиксабанмен 7 күн бойы тәулігіне екі рет пероральді, содан соң 5 мг дозадағы апиксабанмен 6 ай байы тәулігіне екі рет пероральді, не болмаса 1 мг/кг дозадағы эноксапаринмен кемінде 5 күн бойы тәулігіне екі рет тері астына (ХҚҚ ≥ 2 жеткенге дейін) және варфаринмен (ХҚҚ мақсатты ауқымы: 2,0–3,0) 6 ай бойы пероральді емделу үшін рандомизацияланды. Пациенттердің орташа жас шамасы 56,9 жасты құрады, және рандомизацияланған 89,8 % пациентте ВТЭ өздігінен туындаған. Варфаринді қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде емдік ауқымда болуының орташа уақыты (ХҚҚ: 2,0–3,0) 60,9 % құрады. Апиксабан зерттеу орталығындағы ЕА түрлі деңгейлерінде клиникалық тұрғыдан айқын ВТЭ мен ВТЭ себебінен өлудің қайталану жиілігінің төмендегенін көрсетті; зерттеу орталығының деректері бойынша ЕА ең жоғары квартилінде апиксабан мен эноксапарин/варфарин үшін салыстырмалы қауіп 0,79 қүрады (95%-дық СА: 0,39–1,61). Бұл зерттеуде апиксабанның сараптау бағасымен расталған, қайталанатын, клиникалық тұрғыдан айқын ВТЭ (өлімге соқтырмаған ТВТ немесе өлімге соқтырмаған ӨАТЭ) немесе сараптау бағасымен расталған, ВТЭ түрткі болған өлім түріндегі біріккен бастапқы ақырғы нүктеге қатысты эноксапаринмен/варфаринмен салыстырғандағы тиімділігінің кем еместігі көрсетілді (9-кестені қараңыз). 10-кесте. AMPLIFY зерттеуіндегі тиімділігін бағалау нәтижелері Апиксабан N = 2609 n (%) — Эноксапарин/варфарин N = 2635 n (%) — Салыстырмалы қауіп (95%-дық СА) ВТЭ немесе ВТЭ түрткі болған өлім — 59 (2,3) — 71 (2,7) — 0,84 (0,60, 1,18)* ТВТ — 20 (0,7) — 33 (1,2) ӨАТЭ — 27 (1,0) — 23 (0,9) ВТЭ түрткі болған өлім — 12 (0,4) — 15 (0,6) ВТЭ немесе кез келген себептен өлу — 84 (3,2) — 104 (4,0) — 0,82 (0,61, 1,08) ВТЭ немесе ЖҚА түрткі болған өлім — 61 (2,3) — 77 (2,9) — 0,80 (0,57, 1,11) ВТЭ, ВТЭ түрткі болған өлім, немесе ауыр қан кету — 73 (2,8) — 118 (4,5) — 0,62 (0,47, 0,83) * Эноксапаринмен/варфаринмен салыстырғанда нашар емес (p-мәні < 0,0001) ВТЭ бастапқы емі кезінде апиксабанның тиімділігі қабылдаған ӨАТЭ (салыстырмалы қауіп: 0,9, 95% СА 0,5–1,6) және ТВТ (салыстырмалы қауіп: 0,8, 95% СА 0,5–1,3) қатысты ем қабылдаған пациенттер үшін ұқсас болды. Жас шамасы, жынысы, дене салмағы индексі (ДСИ), бүйрек функциясының статусы, ӨАТЭ индекстік таралуы, ТВТ кезінде тромбының орналасуы және осының алдында гепариннің парентеральді енгізілуі бойынша өзгешеленетін түрлі қосалқы топтардағы пациенттер арасындағы тиімділігі жалпы алғанда сәйкес келген. Қауіпсіздігін бағалаудың бастапқы ақырғы нүктесі ауқымды қан кету болды. Зерттеуде апиксабан қауіпсіздігін бағалаудың бастапқы ақырғы нүктесіне қатысты эноксапарин/варфариннен статистикалық тұрғыдан елеулі артықшылығын танытты (салыстырмалы қауіп: 0,31, 95% сенімді аралық 0,17–0,55, p-мәні < 0,0001) (11-кестені қараңыз). 11-кесте. AMPLIFY зерттеуіндегі қан кетулерді бағалау нәтижелері Апиксабан N = 2676 n (%) — Эноксапарин/варфарин N = 2689 n (%) — Салыстырмалы қауіп (95%-дық СА) Ауқымды — 15 (0,6) — 49 (1,8) — 0,31 (0,17, 0,55) Ауқымды + КЕШҚК — 115 (4,3) — 261 (9,7) — 0,44 (0,36, 0,55) Болар-болмас — 313 (11,7) — 505 (18,8) — 0,62 (0,54, 0,70) Барлығы — 402 (15,0) — 676 (25,1) — 0,59 (0,53, 0,66) Сараптау бағасымен расталған, барлық жерлерде орныққан ауқымды қан кетулер мен КЕШҚК жиілігі жалпы алғанда, эноксапарин/варфарин тобынмен салыстырғанда апиксабан тобында төмен болды. Сараптау бағасымен расталған, ISTH критерийлері бойынша ауқымды деп жікттелген асқазан-ішектік қан кету апиксабанды қабылдаған 6 (0,2 %) пациентте тіркелді және эноксапарин/варфаринді қабылдаған 17 (0,6 %) пациентте тіркелді. AMPLIFY-EXT ЗЕРТТЕУІ AMPLIFY-EXT зерттеуінде жалпы саны 2482 пациент антикоагулянттармен 6 айдан 12 айға дейін созылған бастапқы емдеу курсы аяқталғаннан кейін 12 ай бойы апиксабанды тәулігіне екі рет 2,5 мг дозада пероралді, апиксабанды тәулігіне екі рет 5 мг дозада пероральді немесе плацебо қабылдау үшін рандомизацияланды. Олардың ішінен 836 пациент (33,7 %) AMPLIFY-EXT зерттеуіне кірістірілгенге дейін AMPLIFY зерттеуіне қатысқан. Пациенттердің орташа жасы 56,7 жасты құрады, және рандомизацияланған пациенттердің 91,7 %-ында ВТЭ өздігінен туындаған. Бұл зерттеуде апиксабанды дозалаудың екі режимі де клиникалық тұрғыдан айқын ВТЭ қайталануы (өлімге соқтырмаған ТВТ немесе өлімге соқтырмаған ӨАТЭ) немесе кез кеген себептен өлу түріндегі бастапқы ақырғы нүктеге қатысты, плацебодан статистикалық тұрғыдан елеулі артықшылық танытты (12-кестені қараңыз). 12-кесте. AMPLIFY-EXT зерттеуіндегі тиімділігін бағалау нәтижелері Апиксабан — Апиксабан — Плацебо — Салыстырмалы қауіп (95%-дық СА) 2,5 мг (N = 840) — 5,0 мг (N = 813) — (N = 829) — Плацебомен салыстырғанда Апикс. 2,5 мг — Плацебомен салыстырғанда Апикс. 5,0 мг n (%) ВТЭ қайталануы немесе кез келген себептен өлу — 19 (2,3) — 14 (1,7) — 77 (9,3) — 0,24 (0,15, 0,40)¥ — 0,19 (0,11, 0,33)¥ ТВТ* — 6 (0,7) — 7 (0,9) — 53 (6,4) ӨАТЭ* — 7 (0,8) — 4 (0,5) — 13 (1,6) Кез келген себептен өлу — 6 (0,7) — 3 (0,4) — 11 (1,3) ВТЭ қайталануы немесе ВТЭ түрткі болған өлім — 14 (1,7) — 14 (1,7) — 73 (8,8) — 0,19(0,11, 0,33) — 0,20 (0,11, 0,34) ВТЭ қайталануы немесе ЖҚА түрткі болған өлім — 14 (1,7) — 14 (1,7) — 76 (9,2) — 0,18 (0,10, 0,32) — 0,19 (0,11, 0,33) Өлімге соқтырмаған ТВТ† — 6 (0,7) — 8 (1,0) — 53 (6,4) — 0,11 (0,05, 0,26) — 0,15 (0,07, 0,32) Өлімге соқтырмаған ӨАТЭ† — 8 (1,0) — 4 (0,5) — 15 (1,8) — 0,51 (0,22, 1,21) — 0,27 (0,09, 0,80) ВТЭ түрткі болған өлім — 2 (0,2) — 3 (0,4) — 7 (0,8) — 0,28 (0,06, 1,37) — 0,45 (0,12, 1,71) ¥ p-мәні < 0,0001 * Біріккен ақырғы нүктеге кіретін біреуден көп құбылыс орын алған пациенттер үшін, тек алғашқы құбылыс хабарланады (мысалы, егер пациентте ТВТ, содан соң ӨАТЭ болса, тек ТВТ хабарланады) † Жекелеген пациенттерде тіркелуі және бірнеше құбылыстың екі жіктемесінде де ескерілуі мүмкін болды Апиксабанның ВТЭ қайталануының профилактикасындағы тиімділігі жас шамасына, жынысына, ДСИ және бүйрек функциясы статусына қарамастан, пациенттердің барлық қосалқы топтарында өзгермеген күйі қалды. Қауіпсіздігін бағалаудың бастапқы ақырғы нүктесі емдеу кезеңі ішінде ауқымды қан кетудің туындауы болды. Бұл зерттеуде апиксабанның екі дозасы үшін ауқымды қан кетудің туындау жиілігі статистикалық тұрғыдан, плацебо үшін жиілігінен өзгешеленбеді. Тәулігіне екі рет 2,5 мг апиксабан және плацебо топтары арасында ауқымды қан кетулер + КЕШҚК, болар болмас және барлық қан кетулердің туындау жиілігінде статистикалық тұрғыдан елеулі айырмашылықтар анықталған жоқ (13-кестені қараңыз). 13-кесте. AMPLIFY-EXT зерттеуіндегі қан кетулерді бағалау нәтижелері Апиксабан — Апиксабан — Плацебо — Салыстырмалы қауіп (95%-дық СА) 2,5 мг (N = 840) — 5,0 мг (N = 811) — (N = 826) — Плацебомен салыстырғанда Апикс. 2,5 мг — Плацебомен салыстырғанда Апикс. 5,0 мг n (%) Ауқымды — 2 (0,2) — 1 (0,1) — 4 (0,5) — 0,49 (0,09, 2,64) — 0,25 (0,03, 2,24) Ауқымды + КЕШҚК — 27 (3,2) — 35 (4,3) — 22 (2,7) — 1,20 (0,69, 2,10) — 1,62 (0,96, 2,73) Болар-болмас — 75 (8,9) — 98 (12,1) — 58 (7,0) — 1,26 (0,91, 1,75) — 1,70 (1,25, 2,31) Барлығы — 94 (11,2) — 121 (14,9) — 74 (9,0) — 1,24 (0,93, 1,65) — 1,65 (1,26, 2,16) Сараптау бағасымен расталған, ISTH критерийлері бойынша ауқымды деп жіктелген асқазан-ішектік қан кету апиксабанды тәулігіне екі рет 5 мг дозада қабылдаған 1 (0,1 %) пациентте тіркелді, апиксабанды тәулігіне екі рет 2,5 мг дозада қабылдаған пациенттер тобында тіркелмеді, және плацебо қабылдаған 1 (0,1 %) пациентте тіркелді. • Бала пациенттер • Еуропаның Дәрілік заттар жөніндегі агенттігі Апиксабан препаратын балалар жасындағы, венаның немесе артерияның эмболиясы және тромбозы бар пациенттердің бір немесе одан көп қосалқы тобында қолданудың нәтижелерін беру жөніндегі міндеттемелерді орындауды кейінге қалдырды (балаларда қолданылуы жөніндегі мәліметтерді 4.2 бөлімінен қараңыз).

Дозалану режимі Ұршық немесе тізе буынын эндопротездеуден кейін қан ұйындылары түзілуінің алдын алу үшін • Ұсынылатын дозасы — Апиксабан NOBEL® 2,5 мг бір таблеткасы тәулігіне 2 рет, біреуі таңертең және біреуі кешке. • Бірінші таблеткасын операциядан кейін 12–24 сағат ішінде қабылдау керек. • Ұршық буынына жасалған ауқымды операциядан кейін қабылдау ұзақтығы 32–38 күн. • Тізе буынына жасалған ауқымды операциядан кейін қабылдау ұзақтығы 10–14 күн. • Жүрекшелердің фибрилляциясы (жыпылықтағыш аритмиясы) және кемінде бір қосымша қауіп факторы бар пациенттерде жүректе қан тромбтары түзілуінің алдын алу үшін • Ұсынылатын дозасы — Апиксабан NOBEL® 5 мг бір таблеткасы тәулігіне 2 рет. • Ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет Апиксабан NOBEL® 2,5 мг бір таблеткасын құрайды: • бүйрек функциясы бұзылуының ауыр дәрежесінде; • төменде атап келтірілген жағдайлардың екеуі немесе одан да көбі байқалса: • бүйрек функциясының төмендегенін көрсететін (сарысу креатининінің мәні — 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) немесе одан жоғары); • 80 жастағы және одан асқандар; • дене салмағы 60 кг немесе одан аз болса. Ұсынылатын дозасы — тәулігіне 2 рет бір таблетка, бір таблеткасы таңертең және бір таблеткасы кешке. Емнің ұзақтығы туралы шешімді дәрігер қабылдайды. Аяқ веналарындағы тромбтар мен өкпе қантамырларындағы тромбтарды емдеу үшін • Ұсынылатын дозасы алғашқы 7 күн бойы тәулігіне 2 рет Апиксабан NOBEL® 5 мг екі таблеткасын құрайды, мысалы екі таблеткасы таңертең және екі таблеткасы кешке. 7 күн өткен соң ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет Апиксабан NOBEL® 5 мг бір таблеткасын құрайды, мысалы бір таблеткасы таңертең және бір таблеткасы кешке. 6 айлық емдеу курсы аяқталғаннан кейін қан тромбтарының қайтадан түзілуін болдырмау үшін Ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет Апиксабан NOBEL® 2,5 мг бір таблеткасын құрайды, мысалы бір таблеткасы таңертең және бір таблеткасы кешке. Емдеуді ұзақтығы туралы шешімді дәрігер қабылдайды. • Дәрігер антикоагулянттармен емді келесі ретпен өзгертуі мүмкін. • Апиксабан NOBEL® -ден басқа антикоагулянттық препаратқа көшу Апиксабан NOBEL® қабылдауды тоқтату керек. Антикоагулянттық препаратпен (мысалы, гепаринмен) емделуді таблетканың келесі жоспарлы қабылдануы кезінде бастау керек. • Антикоагулянттық препараттардан Апиксабан NOBEL®-ге көшу Антикоагулянттық препараттарды қабылдауды тоқтату керек. Апиксабан NOBEL® препаратымен емделуді антикоагулянттың келесі дозасын қабылдау жоспарланған уақытта бастау керек, және содан соң қабылдауды әдеттегідей жалғастыру керек. • Құрамында K дәруменінің антагонисі бар антикоагулянттық препаратпен (мысалы, варфаринмен) емделуден Апиксабан NOBEL®-ге көшу Құрамында K дәруменінің антагонисі бар препаратты қабылдауды тоқтату керек. Апиксабан NOBEL® қабылдауды бастау уақыты дәрігер бақылауымен жүргізілуі қажет. • Апиксабан NOBEL®-мен емделуден құрамында K дәруменінің антагонисі бар антикоагулянттық препараттарға (мысалы, варфаринге) көшу Құрамында K дәруменінің антагонисі бар препаратпен емделуді бастау қажет болған жағдайда, Апиксабан NOBEL® қабылдауды құрамында K дәруменінің антагонисі бар препараттың алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде 2 күн бойы жалғастыру керек. Апиксабан NOBEL® қабылдауды тоқтатату уақыты дәрігер бақылауымен жүргізілуі қажет. Кардиоверсия жүргізілетін пациенттер Мидың және басқа қан тамырларының қан ұйығыштарының алдын алу үшін Апиксабан NOBEL® дәрігердің тағайындауларына сәйкес қабылдау керек. Енгізу әдісі және жолы Таблетканы сумен ішіп жұту керек. Апиксабан NOBEL® ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Емнің әсері оңтайлы болуы үшін, таблеткаларды күн сайын белгілі бір уақытта қабылдау керек. Таблеткаларды тұтастай жұту қиын болған жағдайда, емдеуші дәрігермен Апиксабан NOBEL® қабылдаудың басқа тәсілдерін талқылау керек. Таблеткаларды ұсақтауға және тура қабылдаудың алдында сумен, декстрозаның 5%-дық сулы ерітіндісімен, алма шырынымен немесе алма езбесімен араластыруға болады. Ұсақтау жөніндегі нұсқаулар • Таблеткаларды тостаған мен үккіштің көмегімен ұсақтау керек. • Ұнтақты түгелімен қолайлы контейнерге абайлап ауыстырып салу керек, содан соң ұнтақты аздаған мөлшердегі (мысалы, 30 мл (2 ас қасық)) сумен немесе жоғарыда аталған басқа сұйықтықтардың біреуімен араластыру керек. • Қоспаны ішу керек. • Таблетканы ұсақтау үшін пайдаланылған тостаған мен үккішті, және контейнерді аздаған мөлшердегі (мысалы, 30 мл) сумен шайқау және ол сұйықтықты ішу керек. Сонымен қатар, қажет болған жағдайда, емдеуші дәрігер Апиксабан NOBEL® ұсақталған, 60 мл суда немесе декстрозаның 5%-дық сулы ерітіндісіндегі таблеткасын назогастральді зонд арқылы енгізуі мүмкін. Тоқтату симптомдары қаупінің бар екенін көрсету Апиксабан NOBEL® қабылдауды алдымен дәрігермен талқылап алмай тұрып тоқтатпау керек, өйткені, егер емделуді тым ерте тоқтату, қан ұйындыларының түзілу қаупін жоғарылатуы мүмкін. Дәрі-дәрмекті қалай қолдану керектігі туралы дәрігерден кеңес алу бойынша ұсыныстар Препаратты қабылдамас бұрын кеңес алу үшін дәрігерге қаралу керек.

• апиксабанға немесе осы дәрілік препараттың кез келген басқа компоненттеріне жоғары сезімталдық • клиникасы айқын белсенді қан кету • қан кету қаупінің жоғарылығымен және коагулопатиямен байланысты бауыр ауруы • қазіргі немесе жақында болған асқазан-ішек ойық жарасы, қан кету қаупі жоғары қатерлі ісіктің болуы, мидың немесе жұлынның жақында жарақаттануы, миға жақында жасалған операция сияқты үлкен қан кету қаупімен байланысты зақымданудың немесе жағдайдың болуы, жұлын немесе көздер, жақында интракраниальды қан кетулер, белгілі немесе күдікті өңештің варикоздары, артериовенозды тамырлардың ақаулары, тамырлардың аневризмасы немесе үлкен омыртқаішілік немесе церебральды тамырлардың патологиялық жағдайлары • кез келген басқа антикоагулянттармен, мысалы, фракциялық емес гепаринмен (ФЕГ), төмен молекулалық салмақты гепариндермен (эноксапарин, далтепарин және т.б.), гепарин туындыларымен (фондапаринукс және т.б.), пероральді антикоагулянттармен (варфарин, ривароксабан, дабигатран және т.б.) бір мезгілде қолдану), апиксабан терапиясына ауысу немесе емдеуден басқа жағдайларда, орталық веноздық немесе артериялық катетердің өткізгіштігін қамтамасыз ету үшін қажетті дозаларда ФЕГ енгізілгенде немесе жүрекшелердің фибрилляциясына байланысты катетер абляциясы кезінде ФЕГ пайдаланылғанда • тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылық, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы синдромы • жүктілік • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Апиксабан ересектердегі терең веналар тромбозы (ТВТ) мен өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ, қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасы үшін қабылдағанда туындайтын келесі жағымсыз әсерлері белгілі Жиі - Анемия • Көзге қанқұйылу (конъюнктиваға қанқұйылуды қоса) • Қанқұйылу, гематома • Гипотония (процедуралық гипотензияны қоса) • Мұрыннан қан кету • Жүрек айну • Асқазан-ішек жолынан қан кету • Ректальді қан кету, қызылиектен қан кету • Глутамилтрансфераза жоғарлауы • Гематурия • Жарақат Жиі емес • Қандағы тромбоциттер мөлшерінің азаюы (бұл оның ұюына әсер етуі мүмкін) • Жоғары сезімталдық, аллергиялық ісіну және анафилаксия • Қышыну • Миға қанқұйылу • Құрсақ қуысына қанқұйылу • Қан түкіру • Геморроидальді қан құйылу • Ауыздан қан кету • Гематохезия • Бауыр функциясының бұзылуы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілі фосфатазаның жоғарылауы, қандағы билирубиннің жоғарылауы • Аланинаминотрансфераза жоғарлауы • Тері бөртпесі • Алопеция • Аномальді вагинальді қан кету, урогенитальді қан кету • Жарақат орнынан қан кету • Жасырын қанға оң нәтиже • Жарақаттан кейінгі қан кету Сирек • Тыныс алу жолдарынан қан кету • Қан кету • Ішперде арты қан кету • Бұлшықетке қан кету Өте сирек • Көпформалы эритема • Белгісіз • Ангионевротикалық ісіну • Терілік васкулит • Апиксабан жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы (ЖКЕФ), бір немесе бірнеше қауіп факторы бар ересек пациенттердегі инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін қабылдағанда келесі жағымсыз әсерлері белгілі Жиі • Анемия • Қандағы тромбоциттер санының төмендеуі (бұл ұюға әсер етуі мумкін) • Қанқұйылу, гематома • Мұрыннан қан кету • Жүрек айну • Асқазан-ішек жолынан қан кету • Ауыздан қан кету • Ректальді қан кету, қызылиектен қан кету • Глутамилтрансфераза жоғарлауы • Аланинаминотрансфераза жоғарлауы • Тері бөртпесі • Гематурия • Аномальді вагинальді қан кету, урогенитальді қан кету • Жарақат Жиі емес • Жоғары сезімталдық, аллергиялық ісіну және анафилаксия • Қышыну • Көзге қанқұйылу (конъюнктиваға қанқұйылуды қоса) • Гипотония (процедуралық гипотензияны қоса) • Қан түкіру • Геморроидальді қан құйылу • Гематохезия • Бауыр функциясының бұзылуы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілі фосфатазаның жоғарылауы, қандағы билирубиннің жоғарылауы • Алопеция • Бұлшықетке қан кету • Жарақат орнынан қан кету • Жасырын қанға оң нәтиже • Процедурадан кейінгі қан кету (оның ішінде процедурадан кейінгі гематома, жарадан қан кету, пункция орнынан гематома және катетер орнынан қан кету), жараның ағуы, кесілген жерден қан кету (кесілген жердегі гематоманы қоса), операциядан кейінгі қан кету • Жарақаттан кейінгі қан кету Сирек • Миға қанқұйылу Белгісіз -Ангионевротикалық ісіну - Құрсақ қуысына қанқұйылу • Ішперде арты қан кету • Көпформалы эритема -Терілік васкулит Апиксабан ересек пациенттердегі ұршық немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеуден кейінгі венаның тромбоэмболиялық асқынуларының (ВТА) профилактикасы үшін қабылдағанда туындайтын келесі жағымсыз әсерлері белгілі Жиі • Анемия • Қанқұйылу, гематома • Жүрек айну • Жарақат Жиі емес • Тромбоцитопения • Қышыну • Гипотензия (процедуралық гипотензияны қоса) • Мұрыннан қан кету • Асқазан-ішек жолынан қан кету • Гематохезия • Бауыр функциясының бұзылуы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілі фосфатазаның жоғарылауы, қандағы билирубиннің жоғарылауы • Глутамилтрансфераза жоғарлауы • Аланинаминотрансфераза жоғарлауы • Гематурия • Аномальді вагинальді қан кету, урогенитальді қан кету • Процедурадан кейінгі қан кету (оның ішінде процедурадан кейінгі гематома, жарадан қан кету, пункция орнынан гематома және катетер орнынан қан кету), жараның ағуы, кесілген жерден қан кету (кесілген жердегі гематоманы қоса), операциядан кейінгі қан кету Сирек: • Жоғары сезімталдық, аллергиялық ісіну және анафилаксия • Көзге қанқұйылу (конъюнктиваға қанқұйылуды қоса) • Қан түкіру • Ректальді қан кету, қызылиектен қан кету • Алопеция • Бұлшықетке қан кету Белгісіз: - Ангионевротикалық ісіну • Миға қанқұйылу • Құрсақ қуысына қанқұйылу • Тыныс алу жолдарынан қан кету • Геморроидальді қан құйылу • Ауыздан қан кету • Ішперде арты қан кету • Терілік бөртпе • Көпформалы эритема • Терілік васкулит • Жарақат орнынан қан кету • Жасырын қанға оң нәтиже • Жарақаттан кейінгі қан кету Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарлау керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Апиксабан NOBEL® тағайындалғанынан артық дозалану жағдайында, дереу дәрігерге хабарлау керек. Апиксабан NOBEL® препаратын ұсынылғаннан жоғары дозада қабылдағанда қан кету қаупі артады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозаларын өткізіп алғанда қажет болатын шаралар • дозасын есіңізге түскен бойда қабылдау керек, және: • Апиксабан NOBEL® келесі дозасын әдеттегі уақытында қабылдау керек; • содан соң, қабылдауды әдеттегідей жалғастыруға болады. Ұсынылған дозадан артық қабылдасаңыз немесе препараттың бірнеше дозасын өткізіп алсаңыз, дәрігермен кеңесу керек.

Қан кету қаупі Басқа антикоагулянттармен жағдайдағы сияқты, қан кету белгілерін анықтау үшін, Апиксабан NOBEL® қабылдап жүрген пациенттерді мұқият қадағалау қажет. Қан кету қаупінің жоғарылығымен байланысты жай-күйлерде препаратты сақтықпен қолдану ұсынылады. Қатты қан кету жағдайында, Апиксабан NOBEL® қабылдауды тоқтату керек. Апиксабанмен емдеу оның қандағы концентрациясын тұрақты түрде мониторингілеуді қажет етпесе де, кейде, апиксабанның әсері жөніндегі деректер клиникалық шешімдерді қабылдауға ықпалын тигізуі мүмкін бірлі-жарым жағдайларда, мысалы артық дозалануы және шұғыл операциялық араласу кезінде калибрлегіш сандық талдаудың көмегімен анти-Ха-факторлық белсенділігіне талдау жүргізіп тұрған дұрыс болуы мүмкін. Апиксабанның анти-Ха-факторлық белсенділігін бейтараптандыруға қабілетті препарат бар. Гемостазға ықпал ететін басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Қан кету қаупінің жоғарылығына орай, кез келген өзге антикоагулянттармен үйлестіріп қолдану қарсы көрсетілімді. Апиксабан NOBEL® тромбоцитке қарсы препараттармен бір мезгілде қабылдау қан кету қаупін арттырады. Серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштерін (СКҚСТ), немесе серотонин-норэпинефринді кері қармаудың селективті тежегіштерін (СНКҚСТ), немесе ацетилсалицил қышқылын қоса, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілерді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде емдеуді абайлап жүргізу қажет. Хирургиялық араласымнан кейін тромбоциттер агрегациясының басқа тежегіштерін Апиксабан NOBEL® препаратымен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Жүрекшелер фибрилляциясы және тромбоцитке қарсы бір немесе екі дәрімен емдеуді талассыз талап ететін жай-күйлері бар пациенттер үшін Апиксабан NOBEL® препаратымен осындай емді үйлестіру алдында ықтимал пайдасы мен қаупінің арақатынасын мұқият бағалау керек. Фибрилляциясы бар пациенттердегі клиникалық зерттеуде АСҚ қосу апиксабанды қабылдау кезіндегі мол көлемде қан кету қаупін жылына 1,8 %-дан жылына 3,4 %-ға дейін, варфаринді қабылдау кезінде жылына 2,7 %-дан жылына 4,6 %-ға дейін арттырады. Осы клиникалық зерттеуде тромбоцитке қарсы қосарлы емнің бір мезгілде пайдаланылуы шектеулі болды (2,1%). ЖКС-мен жүретін жүрекшелер фибрилляциясы бар және/немесе ТКА бастан өткерген, P2Y12 тежегішімен, АСҚ-мен немесе онсыз, және пероральді антикоагулянтпен (апиксабан немесе К дәруменінің антагонисі - КДА) 6 ай бойы емдеу кезеңі жоспарланған пациенттердегі клиникалық зерттеуде. Апиксабанды қабылдаған пациенттерде ACҚ бір мезгілде қабылдау Тромбоз және гемостаз жөніндегі Халықаралық қоғамның (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) критерийлері бойынша ауқымды қан кетулердің немесе клиникалық тұрғыдан елеулі ауыр емес қан кетулердің (КЕШҚК) туындау қаупін жылына 16,4%-дан жылына 33,1%-ға дейін арттырды. Жүректің көптеген қатарлас ауруларымен және жүрек-қантамырлық емес аурулармен сипатталатын, жүрекшелер фибрилляциясынсыз жедел коронарлық синдромнан кейін даму қаупі жоғары, АСҚ немесе клопидогрелмен ірге АСҚ қабылдаған пациенттермен жүргізілген клиникалық зерттеуде, плацебомен (жылына 2,04%) салыстырғанда, апиксабан жағдайындағы қан кету қаупінің едәуір жоғарылағаны (жылына 5,13%) байқалды. Жедел ишемиялық инсультті емдеу үшін тромболитикалық дәрілерді қолдану Апиксабанды қабылдап жүрген пациенттерде жедел ишемиялық инсультті емдеу үшін тромболитикалық препараттарды қолдану тәжірибесінің жинақталуы айтарлықтай елеусіз. Жүректің жасанды клапандары бар пациенттер Жүрекшелердің фибрилляциясымен немесе онсыз, жүректің жасанды клапандары бар пациенттердегі Апиксабан NOBEL® қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелген жоқ. Осыған байланысты, Апиксабан NOBEL аталған топтағы пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Антифосфолипидтік синдромы бар пациенттер Тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттар (ТӘПА), соның ішінде апиксабан, анамнезінде тромбозы бар, антифосфолипидтік синдром диагнозы қойылған пациенттерде қолдану үшін ұсынылмайды. Атап айтқанда, антифосфолипидтік синдромға (жегілік антикоагулянтқа жүргізілген талдаулар, кардиолипинге антиденелер және I типті бета-2-гликопротеинге антиденелер) жүргізілген үш талдаудың нәтижелері оң болған пациенттерде, К дәруменінің антагонистерімен емдеумен салыстырғанда, ТӘПА емі қайталанатын тромбоз құбылыстарының туындау жиілігінің артуына алып келуі мүмкін. Хирургиялық араласымдар және инвазиялық емшаралар Апиксабан NOBEL® қабылдауды жоспарлы операцияға немесе қан кетудің орташа немесе жоғары қаупімен байланысты инвазиялық емшараға дейін кемінде 48 сағат бұрын тоқтату керек. Бұған клиникалық тұрғыдан маңызды қан кету ықтималдығы жоққа шығарылмайтын немесе қан кету қаупі қолайсыздық туғызатын араласымдар жатады. Қан кету қаупі төмен жоспарлы операциялар немесе инвазиялық емшаралар алдында Апиксабан NOBEL® қабылдауды кемінде 24 сағаттан кешіктірмей тоқтату керек. Оған орналасуы бойынша ең төменгі, қатерлі шектегі емес немесе жеңіл бақыланатын қан кету күтілетін араласымдар жатады. Егер операцияны немесе инвазиялық емшараны кейінге қалдыруға болмайтын болса, қан кету қатерінің жоғарылайтындығын ескеріп, оларды тиісінше сақтықпен атқару керек. Қан кету қапі мен шұғыл араласымның қажеттілігін салыстырған дұрыс. Хирургиялық араласымнан немесе инвазиялық емшарадан кейін, егер оған клиникалық жағдай мүмкіндік беретін және тиісінше гемостазға жеткен жағдайда, Апиксабан NOBEL® қабылдауды барынша тезірек қайта бастаған дұрыс. Жүрекшелердің фибрилляциясына байланысты катетерлік абляция жүргізілетін пациенттерде Апиксабан NOBEL® препаратымен емдеуді тоқтату керек емес. Емді уақытша тоқтату Апиксабан NOBEL® препаратын қоса, антикоагулянттарды қабылдауды тоқтату қатты қан кетудің, жоспарлы операция немесе инвазиялық емшара себебінен пациентке төнетін тромбоз қатерін арттырады. Емдеуде үзіліс жасамаған жөн, және егер қандай-да бір себеппен Апиксабан NOBEL препаратымен антикоагулянттық емді тоқтата тұру керек болса, мүмкіндік туған бойда оны қайта бастау қажет. Жұлынға жасалатын және эпидуральді анестезия немесе пункция Нейроаксиальді анестезия (жұлын немесе эпидуральді анестезия) не болмаса жұлынға жасалатын немесе эпидуральді пункция қолданылғанда, тромбоэмболиялық асқынулардың профилактикасына арналған тромбоцитке қарсы препараттарды қабылдап жүрген пациенттер эпидуральді немесе жұлын гематомасы дамитын қауіп тобында болады, бұл ұзаққа созылатын немесе қайтымсыз салдануға алып келуі мүмкін. Бұл құбылыстардың қаупі тұрақты эпидуральді катетер хирургиялық араласымнан кейін немесе гемостазға ықпал ететін препараттарды бір мезгілде қолданған кезде арта түсуі мүмкін. Тұрақты эпидуральді немесе интратекальді катетерлерді Апиксабан NOBEL® алғашқы дозасын қабылдағанға дейін кемінде 5 сағат бұрын алып тастау қажет. Қан кету қаупі жарақаттық немесе қайталанатын эпидуральді немесе жұлын пункциялары кезінде де жоғарылайды. Пациенттерде неврологиялық бұзылулардың белгілері мен симптомдарын (мысалы, аяқтардың ұйып қалуы немесе әлсіздігі, ішек немесе қуық дисфункциясы) мұқият анықтау қажет. Неврологиялық бұзылулар анықталған жағдайда, шұғыл түрде диагноз қою және емдеу қажет. Нейроаксиальді араласымға дейін дәрігер антикоагулянттық ем қабылдап жүрген немесе оны тромбоздың профилактикасы үшін қабылдайтын пациенттер үшін ықтимал пайдасы мен қаупінің арақатынасын талдауы керек. Апиксабан NOBEL® тұрақты интратекальді немесе эпидуральді катетерлермен қолданудың клиникалық тәжірибесі жоқ. Апиксабанның жалпы фармакокинетикалық қасиеттерін ескерсек, осындай қажеттілік жағдайында, соңғы дозасын қабылдау мен катетерді шығарып алудың арасында 20-30 сағат өтуі тиіс (яғни, жартылай шығарылуының 2 еселік кезеңі), әрі катетерді шығарып алар алдында Апиксабан NOBEL препаратының кемінде бір дозасын өткізіп жіберген жөн. Апиксабан NOBEL келесі дозасын катетерді шығарып алғаннан кейін 5 сағат өткен соң ғана қолдануға болады. Жаңа антикоагулянттық препараттардың барлығымен жағдайлардағы сияқты, Апиксабан NOBEL нейроаксиальді блокада кезінде қолдану тәжірибесі шектеулі, және сондықтан да ондай жағдайда айрықша сақтану шарасын қадағалау керек. ӨАТЭ бар, гемодинамикасы тұрақсыз пациенттер немесе тромболизис немесе өкпе эмболэктомиясы көрсетілген пациенттер Апиксабанның өкпе артериясының тромбоэмболиясы бар, гемодинамикасы тұрақсыз пациенттердегі немесе тромболизис немесе өкпе эмболэктомиясы жүргізілуі мүмкін пациенттердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмағандығына байланысты, Апиксабан NOBEL® препаратын мұндай клиникалық жағдайларда фракцияланбаған гепариннің орнына қолдану ұсынылмайды. Белсенді үдемелі қатерлі жаңа түзілімі бар пациенттер Апиксабанның белсенді үдеп келе жатқан қатерлі жаңа түзілімі бар пациенттерде ТВТ емдеудегі, ӨАТЭ емдеудегі және қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ (ВТАе) профилактикасы кезіндегі тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған жоқ. Белсенді үдемелі қатерлі ісіктері бар пациенттерде веноздық тромбоэмболия және қан кету қаупі жоғары болуы мүмкін. Апиксабанды қатерлі ісікпен ауыратын науқастарда ТВТ немесе ӨАТЭ емдеу үшін қарастырғанда, пайда-қауіпті мұқият бағалау қажет. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 15-29 мл/минут) бар пациенттерде қан плазмасындағы апиксабан концентрациялары жоғарылайды, бұл қан кету қаупінің артуына алып келуі мүмкін. Ұршық немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу кезіндегі ВТА профилактикасы үшін (ВТАп), ТВТ емдеу, ӨАТЭ емдеу және қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы үшін (ВТАе) апиксабанды бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 15–29 мл/минут) пациенттерде сақтықпен пайдалану керек. ЖКЕФ бар пациенттердегі инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін, бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 15–29 мл/мин) пациенттер және сарысудағы креатинин деңгейі ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) ≥ 80 жас шамасындағы немесе дене салмағы ≤ 60 кг пациенттер апиксабанның төмендетілген 2,5 мг дозасын тәулігіне екі рет қабылдауға тиіс. Апиксабанды креатинин клиренсі < 15 мл/минут пациенттерде немесе диализдегі пациенттерде клиникада қолдану тәжірибесінің жоқтығына байланысты, препаратты пациенттердің аталған тобында қолдану ұсынылмайды. Егде жастағы пациенттер Жас шамасы ұлғайған сайын қан кету қаупі арта түсуі мүмкін. Қан кету қаупінің ықтималдылығы жоғары болғандықтан, егде жастағы пациенттердің Апиксабан NOBEL мен АСҚ бір мезгілде қолдануы сақтықты талап етеді. Дене салмағы Дене салмағы төмен (< 60 кг) болса, қан кету қаупі артуы мүмкін. Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр ауруы коагулопатияға және клиникалық маңызды қан кетудің даму қатеріне ұласқан пациенттерге Апиксабан NOBEL қабылдауға болмайды. Бауыр жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесі бар пациенттерге препаратты қабылдау ұсынылмайды. Бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл және орташа дәрежесі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А немесе В класы) бар пациенттерде препаратты сақтықпен қолдану керек. Бауыр ферменттерінің белсенділігі жоғары (АЛТ/АСТ деңгейі жоғарғы қалып шегінен 2 еседен артық жоғары) немесе жалпы билирубині жоғарғы қалып шегінен 1,5 есе және одан да жоғарырақ пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылып тасталды. Осыған орай, пациенттердің осы тобында Апиксабан NOBEL® сақтықпен қолдану керек. Апиксабан NOBEL® қабылдау басталғанға дейін бауыр функциясына зерттеу жүргізу қажет. P450 3A4 цитохромы (CYP3A4) және P-гликопротеин (P-gp) тежегіштерімен өзара әрекеттесуі Азолдар тобының антимикотиктері (мысалы, кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол) мен АИТВ протеазасының тежегіштері сияқты (мысалы, ритонавир), CYP3A4 және P-gp күшті тежегіштерімен бір мезгілде жүйелі түрде ем қабылдап жүрген пациенттерде Апиксабан NOBEL қолдану ұсынылмайды. Бұл дәрілік препараттар апиксабан әсерін 2 есе немесе апиксабан әсерін күшейтетін қосымша факторлар (мысалы, ауыр бүйрек жеткіліксіздігі) болғанда одан да артық күшейтуі мүмкін. P450 3A4 (CYP3A4) цитохромы және P-гликопротеин (P-gp )индукторларымен өзара әрекеттесуі Апиксабан NOBEL® препаратын азол тобының антимикотиктері сияқты CYP3A4 және P-gp күшті индукторларымен (мысалы, рифампицинмен, фенитоинмен, карбамазепинмен, фенобарбиталмен немесе кәдімгі шайқураймен) бір мезгілде қолдану апиксабанның әсерін шамамен 50 % төмендетуі мүмкін. Жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттер қатысқан клиникалық зерттеуде апиксабан мен CYP3A4 және P-gp күшті индукторлары бірге қолданылғанда, апиксабан монотерапиясымен салыстырғанда, препарат тиімділігінің төмендеуі мен едәуір жоғары қан кету қаупі байқалды. Келесі нұсқаулар CYP3A4 және P-gp күшті индукторларымен жүйелі емді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерге қатысты: - ұршық немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеуден кейінгі ВТА профилактикасы (ВТАп) үшін, ЖКЕФ бар пациенттердегі инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы және қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы үшін, апиксабанды сақтықпен қолдану керек; - ТВТ және ӨАТЭ емдеу үшін апиксабанды қолданбаған дұрыс, өйткені оның тиімділігі төмендеуі мүмкін. Ұршық буыны сынуларын операциялық жолмен емдеу Апиксабан ұршық буынының сынуларына қатысты хирургиялық операция жасалған пациенттердің қатысқан клиникалық зерттеулерде зерттелмеген, және сондықтан да ондай пациенттерде қолданылуының тиімділігі мен қауіпсіздігіне баға берілмеген. Соған байланысты, препаратты пациенттердің аталған тобында қолдану ұсынылмайды. Зертханалық талдаулар параметрлері Күтілгендей, апиксабанның әсер ету механизмі қанның ұюын талдау нәтижелеріне (мысалы, протромбин уақыты, ХҚҚ және ішінара белсендірілген тромбопластиндік уақыт (ІБТУ)) әсер етеді. Апиксабанның күтілетін емдік дозалары жағдайындағы қан ұюының осындай талдауларының нәтижелерінің байқалатын өзгерістері көп емес және ауытқымалылық дәрежесінің жоғарылығымен сипатталады. Қосымша заттар туралы мәліметтер Апиксабан NOBEL® құрамында лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, лактазаның толық тапшылығы немесе глюкоза және галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттер бұл дәрілік препаратты қабылдамауы керек. Бұл дәрілік заттың бір таблеткасында 1 ммольден (23 мг) аз натрий бар, яғни. «натрий жоқ». Арнайы сақтандырулар Апиксабан NOBEL® препаратын «антифосфолипидтік синдромы» (қан тромбтарының түзілу қаупі арта түсетін, иммундық жүйенің ауруы) бар емделушілерде қолданғанда ерекше сақтық таныту керек. Егер сіз ол емшараның қан кетуді туғызатын-туғызбайтындығын нақты білмесеңіз, ол туралы дәрігерден сұраңыз. Педиатрияда қолданылуы • Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге Апиксабан NOBEL® қабылдау ұсынылмайды.

Апиксабан NOBEL® препаратының жүктілікке әсері белгісіз. Апиксабан NOBEL® жүктілік кезінде қабылданбауы керек. Апиксабан NOBEL® адамның емшек сүтіне өтуі белгісіз. Емшек емізу кезінде бұл дәрі-дәрмекті қабылдамас бұрын дәрігеріңізбен сөйлесіңіз. Апиксабан NOBEL® әйелдің емшек сүтіне өтетін-өтпейтіндігі белгісіз. Бұл препаратты бала емізу кезінде қолданардың алдында, дәрігермен кеңесіңіз. Апиксабан NOBEL® құрамында лактоза (қанттың түрі) және натрий бар Кейбір қанттардың жақпаушылығында, осы дәрілік препаратты қолданар алдында дәрігерге жүгініңіз. Бұл дәрілік препараттың 1 таблеткасының құрамында 1 ммольден аз натрий (23 мг) ар, яғни, іс жүзінде натрийсіз. Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Апиксабан NOBEL® автокөлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне теріс ықпалын көрсетпеді.

CYP3A4 және P-gp тежегіштері Апиксабанды CYP3A4 және P-gp күшті тежегіші кетоконазолмен (тәулігіне бір рет 400 мг) бір мезгілде қабылдау орташа апиксабан AUC 2 есе артуына және апиксабанның орташа Cmax 1,6 есе артуына алып келген. Азолдар тобының антимикотиктері (мысалы, кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол) сияқты CYP3A4 және P-gp күшті тежегіштері мен АИТВ протеазасы тежегіштерін (мысалы, ритонавир) бір мезгілде жүйелі қолданып жүрген пациенттерде Апиксабан NOBEL® қолдану ұсынылмайды. CYP3A4 және P-gp күшті тежегіштері болып саналмайтын белсенді заттар (мысалы, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил) плазмадағы апиксабан концентрациясын азғантай дәрежеде арттырады деп жорамалданады. Апиксабанды CYP3A4 пен P-gp күшті тежегіштері болып табылмайтын басқа препараттармен бірге қолданғанда, оның дозасын түзету қажет емес. Мысалы, CYP3A4 орташа тежегіші және P-gp әлсіз тежегіші болып саналатын дилтиазем (тәулігіне бір рет 360 мг дозада) апиксабан AUC орташа мәнінің 1,4 есе жоғарылауын және Cmax орташа мәнінің 1,3 есе жоғарылауын туындатады. P-gp тежегіші болып табылатын, бірақ CYP3A4 тежемейтін напроксен (бір реттік 500 мг дозасы) орташа AUC және Cmax мәндерін, сәйкесінше, 1,5 және 1,6 есе арттырады. P-gp тежегіші және CYP3A4 күшті тежегіші кларитромицин (тәулігіне 2 рет 500 мг дозада), апиксабанның AUC және Cmax орташа мәндерінің сәйкесінше 1,6 және 1,3 есе жоғарылауына алып келді. CYP3A4 және P-gp индукторлары Апиксабанды CYP3A4 және P-gp күшті индукторы рифампицинмен бір мезгілде қабылдау апиксабанның AUC және Cmax орташа мәндерінің сәйкесінше, 54 % және 42 %-ға төмендеуін туғызған. Апиксабанды CYP3A4 және P-gp басқа да күшті индукторларымен (мысалы, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал немесе шайқурай) бір мезгілде қабылдау да қан плазмасындағы апиксабан концентрациясының төмендеуіне алып келуі мүмкін. Апиксабанды мұндай препараттармен бірге қолданғанда оның дозасын түзету қажет емес, алайда CYP3A4 күшті индукторларымен және P-gp жүйелі емді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде апиксабанды ұршық немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеуден кейінгі ВТА профилактикасы үшін, ЖКЕФ бар пациенттердегі инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін және қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы үшін сақтықпен қолдану керек. Апиксабанды CYP3A4 және P-gp индукторларымен жүйелі емді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттердегі ТВТ және ӨАТЭ емдеу үшін қолдану ұсынылмайды, өйткені оның тиімділігі төмендеуі мүмкін. Антикоагулянттар, тромбоциттер агрегациясының тежегіштері, СКҚСТ/СНКҚСТ және ҚҚСП Қан кетудің туындау қаупінің жоғарылығына байланысты, антикоагулянтпен емдеу алмастырылған, ФБГ венаның немесе артерияның орталық катетерінің өткізгіштігін қамтамасыз ету үшін қажетті дозаларда қолданылған, немесе ФБГ жүрекшелердің фибрилляциясына байланысты катетерлік абляция кезінде қолданылған белгілі бір жағдайлардан басқасында, кез келген басқа антикоагулянттармен бір мезгілде қолдануға болмайды. Эноксапарин (бір реттік 40 мг доза) мен апиксабанды (бір реттік 5 мг доза) бір мезгілде қолданғаннан кейін Xa антифактор белсенділігіне қатысты аддитивті әсері байқалды. Апиксабанды тәулігіне бір рет 325 мг дозадағы АСҚ-мен қабылдаған кезде фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері байқалмаған. Клопидогрелмен (күніне бір рет 75 мг) немесе клопидогрел 75 мг және күніне бір рет АСҚ 162 мг біріктірілімімен, немесе прасугрелмен (60 мг және кейіннен күніне бір рет 10 мг қабылдаумен) бірге қолданылған апиксабан I фазадағы зерттеулерде антитромбоцитарлық агенттерді апиксабансыз енгізумен салыстырғанда негізгі қан кету уақытының елеулі ұзаруын немесе тромбоциттер агрегациясының одан әрі тежелуін көрсеткен жоқ. Қан ұю көрсеткіштерінің артуы (протромбин уақыты, ХҚҚ және ІБТУ) тек апиксабанды пайдалану кезінде алынған нәтижелерге сәйкес болды. P-gp тежегіші напроксенді (500 мг) қолдану апиксабанның AUC және Cmax орташа мәндерінің сәйкесінше, 1,5 және 1,6 есе артуына алып келді. Апиксабанды қабылдаған кезде қан ұюы көрсеткіштерін талдау нәтижелерінің тиісінше жоғарылауы байқалды. Напроксеннің арахидон қышқылы индукциялаған тромбоциттер агрегациясына ықпал етуінде ешқандай өзгерістер байқалмаған, сондай-ақ апиксабан мен напроксен бірге қолданылғаннан кейін қан кету ұзақтығының клиникалық тұрғыдан елеулі ұзаруы білінбеген. Осы деректерге қарамастан, жекелеген пациенттерде апиксабанды тромбоцитке қарсы басқа препараттармен бірге қолданғаннан кейін айқынырақ фармакодинамикалық жауап байқалуы мүмкін. Апиксабан NOBEL препаратын, СКҚІТ/СНКҚІТ немесе ацетилсалицил қышқылын қоса, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ҚҚСД), АСҚ және/немесе P2Y12 тежегіштерімен бірге абайлап қолдану керек, өйткені бұл дәрілік заттар әдетте қан кету қаупін арттырады. Препаратты тромбоциттер агрегациясының басқа тежегіштерімен (GPIIb/IIIa рецепторының антагонистері сияқты, дипиридамол, декстран немесе сульфинпиразон) немесе тромболитикалық агенттермен бірге қолдану тәжірибесі шектеулі. Ондай агенттер қан кету қаупін арттыратындықтан, ондай препараттарды Апиксабан NOBEL препаратымен бірге қолдану ұсынылмайды. Басқа қатарлас ем Апиксабанды атенололмен немесе фамотидинмен бір мезгілде қабылдағанда қандай-да бір клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер анықталмаған. 10 мг дозадағы апиксабан мен 100 мг дозадағы атенололды бір мезгілде қолдану апиксабан фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсер бермеді. Екі препаратты бірге қабылдағаннан кейін апиксабан үшін AUC және Cmax орташа мәндері тек апиксабанды қабылдаған кезіндегіге қарағанда 15 % және 18 % төмен болды. 10 мг дозадағы апиксабан мен 40 мг дозадағы фамотидинді бір мезгілде қабылдау апиксабанның AUC немесе Cmax мәндеріне ықпалын тигізбеген. Апиксабанның басқа дәрілік препараттарға ықпалы Апиксабанның in vitro зерттеулерінде CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 немесе CYP3A4 белсенділігін тежеу әсері анықталмаған (ТК50 (50%-дық тежеліс коэффициенті) > 45 мкМ) және пациенттерде байқалған плазмадағы ең жоғары концентрацияларынан артық концентрациялардағы CYP2C19 белсенділігіне қатысты әлсіз тежеу әсері (ТК50 > 20 мкМ) анықталды. Апиксабан 20 мкМ дейінгі концентрацияларда CYP1A2, CYP2B6 және CYP3A4/5 индукторы болып табылмайды. Сондықтан, апиксабан бірге қолданылатын, осы ферменттер арқылы метаболизденетін дәрілік препараттардың метаболизмдік клиренсін өзгертпейді деп күтіледі. Апиксабан P-gp елеулі дәрежеде тежемейді. Дені сау адамдарда жүргізілген зерттеулерде, төменде сипатталғандай, апиксабан дигоксиннің, напроксеннің немесе атенололдың фармакокинетикасына елеулі ықпалын тигізген жоқ. Дигоксин Апиксабан (тәулігіне бір рет 20 мг дозада) мен P-gp субстраты болып табылатын дигоксин (тәулігіне бір рет 0,25 мг дозада) бір мезгілде қабылданғанда, дигоксиннің AUC немесе Cmax мәндері өзгермеген. Сол себепті, апиксабан P-gp субстраттарының тасымалдануын тежемейді. Напроксен Апиксабан (10 мг) мен жиі қолданылатын ҚҚСД напроксеннің (500 мг дозада) бір реттік дозаларын бірге қабылдау напроксеннің AUC немесе Cmax мәндеріне ешқандай әсер етпеген. Атенолол Апиксабанның (10 мг) мен жиі қолданылатын бета-блокатор атенололдың (100 мг дозада) бір реттік дозасын бірге қабылдау атенолол фармакокинетикасының өзгерістерін туғызған жоқ. Белсендірілген көмір Белсендірілген көмірді қабылдау апиксабанның әсерін төмендетеді.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!