Апиксар таблетки 2.5 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – апиксабан 2,5 мг немесе 5 мг, қосымша заттар - сусыз лактоза, микрокристалды целлюлоза (МКЦ 102), натрий кроскармеллозасы, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты. Қабықтың құрамы: 2,5 мг доза үшін – Опадрай® II 32K220070 сары (Opadry® II 32K220070 Yellow) (гипромеллоза 2910, лактоза моногидраты, титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172) және триацетин); 5 мг доза үшін – Опадрай® II 32K240058 қызғылт (Opadry® II 32K240058 Pink) (гипромеллоза 2910, лактоза моногидраты, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172)және триацетин). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек, екі беті дөңес, сызығы бар, сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «А1» нақыштамасы бар таблеткалар (2,5 мг доза). Сопақша, екі беті дөңес, сызығы бар, қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, «А2» нақыштамасы бар таблеткалар (5 мг доза).

Апиксар 2,5 мг және 5 мг препараты келесі жағдайларда қолдану үшін көрсетілген: • NYHA бойынша (Нью-Йорк кардиология қауымдастығының жіктеуі бойынша) ФК ≥ II жүрек функциясының симптомдық жеткіліксіздігі, артериялық гипертензия, 75 және одан үлкен жас, қантты диабет, алдыңғы инсульт немесе өтпелі ишемиялық шабуыл (ӨИШ) сияқты бір немесе бірнеше қауіп факторлары бар жүрекшенің қақпақшалық емес фибрилляциясы (ЖҚЕФ) бар ересек пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін • терең веналар тромбозын (ТВТ) және өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ ересектерде қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы Апиксар 2,5 мг ересектерде келесі жағдайларда қолдану үшін көрсетілген: - ұршықбуынын немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеуден кейін ересек пациенттерде веналық тромбоэмболиялық асқынулардың (ВТА) профилактикасы үшін

Әсер ету механизмі Апиксабан Xa (FXa) факторының белсенді орталығын қайтымды және жоғары селективті блоктайтын күшті пероральді тікелей тежегіш болып табылады. Препараттың тромбозға қарсы белсенділігі үшін антитромбин III болуы талап етілмейді. Апиксабан бос және ұйындымен байланысты Xa факторын, сондай-ақ протромбиназа белсенділігін тежейді. Апиксабан тромбоциттердің агрегациясына тікелей әсер етпейді, бірақ тромбин тудырған агрегацияны жанама түрде тежейді. Ха факторын тежеу арқылы апиксабан тромбиннің түзілуіне және тромбтың қалыптасуына жол бермейді. Жануарлар модельдерінде апиксабанның клиникаға дейінгі зерттеулері гемостаз сақталатын дозаларда артериялық және веналық тромбоздың профилактикасында оның тромбозға қарсы тиімділігін көрсетті. Фармакодинамикалық әсерлер Апиксабанның әсер ету механизмі (Xa факторының тежелуі) оның фармакодинамикалық әсерінен көрінеді. Апиксабанның Хa факторын тежеуі нәтижесінде протромбин уақыты (ПУ), ХҚҚ және ішінара белсендірілген тромбопластин уақыты (ІБТУ) сияқты қанның ұю көрсеткіштерінің мәндері артады. Апиксабанның күтілетін емдік дозалары кезінде осы қан ұю талдауларының нәтижелерінде байқалатын өзгерістер аз және құбылмалылықтың жоғары дәрежесімен сипатталады. Апиксабанның фармакодинамикалық әсерін осы көрсеткіштер бойынша бағалау ұсынылмайды. Тромбин генерациясы тестінде апиксабан эндогенді тромбин әлеуетін - адам қанының плазмасында тромбин түзілуінің көрсеткішін төмендетті. Апиксабанның Ха факторының белсенділігінің тежелуі сонымен қатар Хa факторының белсенділігінің тежелуін анықтау үшін бірқатар коммерциялық жиынтықтармен анықталған Хa факторының ферментативті белсенділігінің төмендеуімен расталады, дегенмен әртүрлі жиынтықтарды қолданған кезде алынған нәтижелер әртүрлі. Бүгінгі күні клиникалық зерттеулер барысында алынған Rotachrom® гепаринін пайдалана отырып, тек хромогендік талдау деректері қолжетімді. Ха факторының белсенділігінің тежелуі апиксабанның плазмадағы концентрациясына тікелей сызықтық тәуелділікті көрсетеді, ең жоғары концентрациялар кезінде ең жоғары мәндерге жетеді. Қан плазмасындағы апиксабан концентрациясы мен Ха факторының белсенділігін тежеу арасындағы байланыс дозалардың кең диапазонында дозаға тәуелділікті сақтайды. Төмендегі кестеде әрбір көрсеткіш үшін жүйелі әсердің күтілетін көрсеткіштері және тепе-теңдік күйдегі анти-Xa-факторлық белсенділігі көрсетілген. Ұршықбуынын немесе тізе буынын эндопротездеуден кейін ВТА профилактикасы үшін апиксабан қабылдаған пациенттерде нәтижелер шыңнан өте азға дейінгі деңгейлердің 1,6 еседен аз ауытқуын көрсетеді. Инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін апиксабанды қабылдаған, жүрекшелердің қақпақшалық емес фибрилляциясы бар пациенттерде нәтижелер шыңнан өте азға дейінгі деңгейлердің 1,7 еседен аз ауытқуын көрсетеді. Апиксабанды ВТА және ӨАТЭ терапиясы немесе қайталанатын ТГТВ және ӨАТЭ профилактикасы үшін қабылдаған пациенттерде нәтижелер ең жоғары және ең төмен мәндер арасындағы 2,2 еседен аз ауытқуларды көрсетеді. 3-кесте. Апиксабанның жүйелі әсерінің күтілетін деңгейі және оның тепе-теңдік күйдегі күтілетін анти-Xa-факторлық белсенділігі Апиксабан C max, нг / мл — Апиксабан C min (нг / мл) — Апиксабан Ең жоғары анти-Xa-факторлық белсенділік (ХБ/мл) — Апиксабан Ең аз анти-Xa-факторлық белсенділік (ХБ/мл) Медиана (5-ші процентиль, 95-ші процентиль) ВТА профилактикасы: ұршықбуынын немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу 2,5 мг 2 р./тәул. — 77 (41, 146) — 51 (23, 109) — 1,3 (0,67, 2,4) — 0,84 (0,37, 1,8) Инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы: ЖҚЕФ 2,5 мг 2 р./тәул.* — 123 (69, 221) — 79 (34, 162) — 1,8 (1,0, 3,3) — 1,2 (0,51, 2,4) 5 мг 2 р./тәул. — 171 (91, 321) — 103 (41, 230) — 2,6 (1,4, 4,8) — 1,5 (0,61, 3,4) ТВТ терапиясы, ӨАТЭ терапиясы және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ (тВТА) профилактикасы 2,5 мг 2 р./тәул. — 67 (30, 153) — 32 (11, 90) — 1,0 (0,46, 2,5) — 0,49 (0,17, 1,4) 5 мг 2 р./тәул. — 132 (59, 302) — 63 (22, 177) — 2,1 (0,91, 5,2) — 1,0 (0,33, 2,9) 10 мг 2 р./тәул. — 251 (111, 572) — 120 (41, 335) — 4,2 (1,8, 10,8) — 1,9 (0,64, 5,8) * ARISTOTLE зерттеуінде дозаны төмендетудің 3 өлшемінің 2-нің негізінде доза бойынша түзетілген популяция. Апиксабан терапиясы оның қандағы концентрациясын үнемі бақылауды қажет етпесе де, кейде апиксабанның әсері туралы деректер клиникалық шешімдер қабылдауға ықпал ететін ерекше жағдайларда, мысалы, артық дозаланғанда және жедел операциялық араласу кезінде, калибрлік сандық талдау арқылы анти-Ха-факторлық белсенділікті талдау қажет болуы мүмкін. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі ВТА (пВТА) профилактикасы: ұршықбуынын немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу Апиксабанды қолданудың клиникалық бағдарламасы ұршықбуынын немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеуден өткен ересек пациенттердің кең ауқымында ВТА профилактикасы үшін апиксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсетуге арналған. Жалпы алғанда 8464 пациент тәулігіне екі рет пероральді 2,5 мг дозада апиксабанды (4236 пациент) және тәулігіне бір рет 40 мг дозада эноксапаринді (4228 пациент) салыстырған екі негізгі халықаралық салыстырмалы жасырын зерттеуде рандомизацияланды. Бұл санға 75 жастан асқан 1262 пациент (апиксабан тобында 618), дене салмағы төмен (≤60 кг) 1004 пациент (апиксабан тобында 499), ДСИ ≥ 33 кг/м21495 пациент (апиксабан тобында 743) және бүйрек функциясының орташа бұзылуы бар 415 пациент (апиксабан тобында 203) кірді. ADVANCE-3 зерттеуіне ұршықбуынына жоспарлы эндопротездеу жасалған 5407 пациент қатысты, ал ADVANCE-2 зерттеуіне тізе буынына жоспарлы эндопротездеу жасалған 3057 пациент қатысты. Пациенттер апиксабанды тәулігіне екі рет 2,5 мг дозада пероральді қабылдады (п/о тәулігіне 2 р) немесе эноксапарин 40 мг дозада тері астына тәулігіне бір рет (т/а 1 р./тәул.) Пациенттер апиксабанның бірінші дозасын операциядан кейін 12-24 сағаттан соң алды, ал эноксапаринді қолдану операциядан 9-15 сағат бұрын басталды. Апиксабан да, эноксапарин де ADVANCE-3 зерттеуінде 32-38 күн бойы және ADVANCE-2 зерттеуінде 10-14 күн бойы қолданылды. Аурудың тарихына сәйкес ADVANCE-3 және ADVANCE-2 зерттелген популяциясында (8464 пациент) пациенттердің 46%-ында артериялық гипертензия, 10%-ында гиперлипидемия, 9%-ында қант диабеті және 8%-ында жүректің ишемиялық ауруы болды. Апиксабан ұршықбуынын немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу жағдайында эноксапаринмен салыстырғанда біріктірілген және кез-келген себеппен ВТА/өлімнің барлық жағдайларын, сондай-ақ проксимальды ТВТ, өлімге әкелмейтін ӨАТЭ және ВТА-мен байланысты өлімнің біріктірілімі болып табылатын жаппай ВТА соңғы нүктесі болып табылатын бастапқы соңғы нүкте көрсеткіштерінің статистикалық тұрғыдан жоғары төмендеуін көрсетті (3-кестені қараңыз). 4-кесте. III фазаның тірек зерттеулеріндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Зерттеу — ADVANCE-3 (ұршықбуыны) — ADVANCE-2 (тізе буыны) Зерттелетін терапия Доза Терапияның ұзақтығы — Апиксабан Тәулігіне екі рет 2,5 мг п/о 35 күн ± 3 күн — Эноксапарин Тәулігіне бір рет 40 мг т/а 35 күн ± 3 күн — p-мәні — Апиксабан Тәулігіне екі рет 2,5 мг п/о 12 күн±2 күн — Эноксапарин Тәулігіне бір рет 40 мг т/а 12 күн±2 күн — p-мәні Кез келген себеп бойынша ВТА/өлім жағдайларының барлығы Оқиғалар/пациенттер саны Құбылыстардың жиілігі — 27/1949 1,39% — 74/1917 3,86% — <0,0001 — 147/976 15,06% — 243/997 24,37% — <0,0001 Салыстырмалы қауіп 95% - дық СА — 0,36 (0,22, 0,54) — 0,62 (0,51, 0,74) Жаппай ВТА Оқиғалар/пациенттер саны Құбылыстардың жиілігі — 10/2199 0,45% — 25/2195 1,14% — 0,0107 — 13/1195 1,09% — 26/1199 2,17% — 0,0373 Салыстырмалы қауіп 95% - дық СА — 0,40 (0,15, 0,80) — 0,50 (0,26, 0,97) Үлкен қан кетуге қатысты қауіпсіздікті бағалаудың соңғы нүктелері, бұл үлкен және клиникалық маңызды шағын қан кету жағдайларының (КМШҚК) біріктірілімі болып табылады, сондай-ақ қан кету жағдайларының жалпы саны 2,5 мг дозада апиксабан және 40 мг дозада эноксапарин қабылдаған пациенттер үшін ұқсас жиіліктерді көрсетті (4-кестені қараңыз). Қан кетудің барлық критерийлері операциялық араласу орнында қан кетуді қамтыды. 5-кесте. III фазаның тірек зерттеулеріндегі қан кету жиілігін бағалау нәтижелері* ADVANCE-3 — ADVANCE-2 Апиксабан Тәулігіне екі рет 2,5 мг п/о 35 күн ± 3 күн — Эноксапарин Тәулігіне бір рет 40 мг т/а 35 күн ± 3 күн — Апиксабан Тәулігіне екі рет 2,5 мг п/о 12 күн±2 күн — Эноксапарин Тәулігіне бір рет 40 мг т/а 12 күн±2 күн Барлық ем алғандар — n=2673 — n=2659 — n=1501 — n=1508 Емдеу кезеңі 1 Үлкен — 22 (0,8%) — 18 (0,7%) — 9 (0,6%) — 14 (0,9%) Өлім нәтижесі — 0 — 0 — 0 — 0 Үлкен + КМШҚК — 129 (4,8%) — 134 (5,0%) — 53 (3,5%) — 72 (4,8%) Барлығы — 313 (11,7%) — 334 (12,6%) — 104 (6,9%) — 126 (8,4%) Операциядан кейінгі емдеу кезеңі 2 Үлкен — 9 (0,3%) — 11 (0,4%) — 4 (0,3%) — 9 (0,6%) Қан кетуден болған өлім — 0 — 0 — 0 — 0 Ауыр + КМШҚК — 96 (3,6%) — 115 (4,3%) — 41 (2,7%) — 56 (3,7%) Барлығы — 261 (9,8%) — 293 (11,0%) — 89 (5,9%) — 103 (6,8%) *Қан кетудің барлық критерийлері операциялық араласу орнында қан кетуді қамтыды 1 Эноксапариннің бірінші дозасын алғаннан кейін пайда болған құбылыстарды қамтиды (операция алдында) 2 Апиксабанның бірінші дозасын алғаннан кейін пайда болған құбылыстарды қамтиды (операциядан кейін) Қан кетудің, анемияның және трансаминазалардың аномальді деңгейлерінің (мысалы, АЛТ деңгейлерінің) жағымсыз реакцияларының пайда болуының жалпы жиілігі ұршықбуынын немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу жағдайлары қаралған II және III фазалардың зерттеулерінде эноксапарин алғандармен салыстырғанда, апиксабан алған пациенттерде сан жағынан төмен болды. Жоспарлы емдеу кезеңінде тізе буынын эндопротездеуді зерттеуде апиксабан тобында ӨАТЭ 4 жағдайы тіркелді, ал эноксапарин тобында мұндай жағдайлар болған жоқ. Бұл ӨАТЭ-нің жоғары жиілігін түсіндіру мүмкін емес. Жүрекшелердің қақпақшалық емес фибрилляциясы (ЖҚЕФ) бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы Клиникалық бағдарламада (ARISTOTLE: апиксабан мен варфаринді салыстыру, AVERROES: апиксабан мен АСҚ салыстыру) барлығы 23 799 пациент рандомизацияланды, олардың 11 927-і апиксабан алу үшін рандомизацияланды. Бағдарлама жүрекшелердің қақпақшалы емес фибрилляциясы (ЖҚЕФ) және бір немесе бірнеше қосымша қауіп факторлары бар пациенттерде инсультт пен жүйелі эмболияның профилактикасы кезінде апиксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсету мақсатында әзірленген, оның ішінде: • анамнездегі инсульт немесе транзиторлы ишемиялық атака (ТИА) ; • жасы ≥75 жас; • артериялық гипертензия; • қантты диабет; • симптоматикалық жүрек жеткіліксіздігі (Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының (NYHA) жіктемесі бойынша II немесе одан жоғары функционалды класс). ARISTOTLE зерттеуі ARISTOTLE зерттеуінде жалпы алғанда 18 201 пациент тәулігіне екі рет 5 мг дозада апиксабан алу үшін рандомизацияланды (немесе таңдалған пациенттерде тәулігіне екі рет 2,5 мг (4,7%), 4.2 «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз) немесе варфарин (ХҚҚ мақсатты диапазоны: 2,0-3,0), салыстырмалы жасырын сызба бойынша орташа алғанда белсенді затқа экспозиция ұзақтығы 20 ай бойы. Пациенттердің орташа жасы — 69,1 жас, CHADS2 шкаласы бойынша орташа балл - 2,1, анамнезінде инсульт немесе ТИА бар пациенттер - 18,9%. Зерттеуде апиксабан варфаринмен салыстырғанда инсульттің (геморрагиялық немесе ишемиялық) және жүйелі эмболияның профилактикасыдың бастапқы соңғы нүктесіне қатысты статистикалық маңызды артықшылықты көрсетті (6-кестені қараңыз). 6-кесте. ARISTOTLE зерттеуінде жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттердегі тиімділік көрсеткіштері Апиксабан N=9120 n (%/жыл) — Варфарин N=9081 n (%/жыл) — Қауіп қатынасы (95% - дық СА) — p-мәні Инсульт немесе жүйелі эмболия — 212 (1,27) — 265 (1,60) — 0,79(0,66, 0,95) — 0,0114 Инсульт Ишемиялық немесе анықталмаған типті — 162 (0,97) — 175 (1,05) — 0,92(0,74, 1,13) Геморрагиялық — 40 (0,24) — 78 (0,47) — 0,51(0,35, 0,75) Жүйелі эмболия — 15 (0,09) — 17 (0,10) — 0,87(0,44, 1,75) Варфаринді қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде терапиялық диапазонда (ТДУ) (ХҚҚ: 2-3) болу уақытының медианасы 66% - ды құрады. Апиксабан зерттеу орталығының ТДУ әртүрлі деңгейлеріндегі варфаринмен салыстырғанда инсульт пен жүйелі эмболия жиілігінің төмендегенін көрсетті; ТДУ ең жоғары квартилінде зерттеу орталығының деректері бойынша апиксабан мен варфарин үшін қауіп қатынасы 0,73 құрады (95%-дық СА: 0,38–1,40). Кез келген себеппен үлкен қан кету мен өлімнің негізгі қайталама нүктелері зерттеудегі I типтегі жалпы қателіктің ықтималдығын азайту үшін алдын ала берілген иерархиялық сынақ стратегиясына сәйкес тексерілді. Статистикалық маңызды артықшылыққа кез келген себеппен үлкен қан кетудің де, өлімнің де екінші реттік соңғы нүктелері арқылы қол жеткізілді (6-кестені қараңыз). ХҚҚ мониторингі күшейген сайын апиксабанның варфариннен байқалатын артықшылығы кез келген себеппен болатын өлімге қатысты төмендейді. 7-кесте. ARISTOTLE зерттеуінде жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттердегі қайталама соңғы нүктелер Апиксабан N=9088 n (%/жыл) — Варфарин N=9052 n (%/жыл) — Қауіп қатынасы (95% - дық СА) — p-мәні Қан кету нәтижелері Үлкен* — 327 (2,13) — 462 (3,09) — 0,69 (0,60, 0,80) — <0,0001 Өлім нәтижесі — 10 (0,06) — 37 (0,24) Бассүйекішілік — 52 (0,33) — 122 (0,80) Ауыр + КЗНК — 613 (4,07) — 877 (6,01) — 0,68 (0,61, 0,75) — <0,0001 Барлығы — 2356 (18,1) — 3060 (25,8) — 0,71 (0,68, 0,75) — <0,0001 Басқа соңғы нүктелер Кез келген себеппен болған өлім — 603 (3,52) — 669 (3,94) — 0,89 (0,80, 1,00) — 0,0465 Миокард инфарктісі — 90 (0,53) — 102 (0,61) — 0,88 (0,66, 1,17) * Үлкен қан кету Тромбоз және гемостаз жөніндегі халықаралық қоғамның (ISTH)өлшемдеріне сәйкес анықталады ARISTOTLE зерттеуінде жағымсыз реакцияларға байланысты терапияны тоқтатудың жалпы жиілігі апиксабан үшін 1,8%-ды және варфарин үшін 2,6%-ды құрады. CHADS2 шкаласы, жасы, дене салмағы, жынысы, бүйрек функциясының мәртебесі, инсульт немесе TИA және қант диабеті бойынша баллмен анықталатын қосалқы топтар үшін тиімділікті бағалау нәтижелері зерттеуде зерттелген жалпы популяция үшін тиімділікті бағалаудың алғашқы нәтижелеріне сәйкес келді. Апиксабанды қолдану кезінде ISTH критерийлері бойынша (АІЖ жоғарғы және төменгі бөліктеріндегі қан кетулерді және тікішектен қан кетулерді қоса) асқазан-ішектен үлкен қан кетулердің туындау жиілігі жылына 0,76%, ал варфаринді қолдану кезінде — жылына 0,86% құрады. CHADS2 шкаласы, жасы, дене салмағы, жынысы, бүйрек функциясының мәртебесі, инсульт немесе ТИА және қант диабеті бойынша баллмен анықталатын алдын ала құрылған қосалқы топтар үшін үлкен қан кетуді бағалау нәтижелері зерттеуде зерттелген жалпы популяцияға арналған нәтижелерге сәйкес келді. AVERROES зерттеуі AVERROES зерттеуінде зерттеушілер АВҚ қолдану мүмкін емес деп таныған 5598 пациентті тәулігіне екі рет 5 мг дозада апиксабан (немесе таңдалған пациенттерде тәулігіне екі рет 2,5 мг (6,4%), 4.2 «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз) немесе АСҚ алу үшін рандомизациялады. АСҚ тәулігіне бір рет зерттеушінің қалауы бойынша 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) немесе 324 мг (6,6 %) дозада қолданды. Пациенттер зерттелетін белсенді затты орта есеппен 14 ай бойы алды. Пациенттердің орташа жасы — 69,9 жас, CHADS2 шкаласы бойынша орташа балл — 2,0, анамнезінде инсульт немесе ТИА бар пациенттер — 13,6%. АВҚ емінің мүмкін еместігінің кең таралған себептері AVERROES зерттеуінде талап етілетін аралықтарда ХҚҚ алудың мүмкін еместігі/екіталай болуы (42,6 %), пациенттердің АВҚ көмегімен емделуден бас тартуы (37,4 %), CHADS2 = 1 шкаласы бойынша балл және дәрігер тарапынан АВҚ қолдану жөніндегі ұсынымның болмауы (21,3 %), пациенттің АВҚ дәрілік препаратын қолдану жөніндегі нұсқаулықты сақтайтынына сенімділіктің болмауы (15,0%), сондай-ақ дозаны шұғыл өзгерту қажет болған жағдайда пациентпен байланысқа қатысты қиындықтар/болжалды қиындықтар (11,7 %). AVERROES зерттеуі қолайлы қауіпсіздік бейіні кезінде инсульт пен жүйелі эмболия санының айқын төмендеуіне байланысты деректерді мониторингтеу жөніндегі тәуелсіз комитеттің ұсынысы бойынша мерзімінен бұрын тоқтатылды. AVERROES зерттеуінде жағымсыз реакцияларға байланысты терапияны тоқтатудың жалпы жиілігі апиксабан үшін 1,5% және АСҚ үшін 1,3% құрады. Зерттеуде апиксабан АСҚ-мен салыстырғанда инсульттің (геморрагиялық, ишемиялық немесе анықталмаған типті) және жүйелі эмболияның профилактикасыдың бастапқы соңғы нүктесіне қатысты статистикалық тұрғыдан айтарлықтай жақсы нәтижелер көрсетті (8-кестені қараңыз). 8-кесте. AVERROES зерттеуінде жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттердегі тиімділіктің негізгі көрсеткіштері Апиксабан N=2807 n (%/жыл) — АСҚ N=2791 n (%/жыл) — Қауіп қатынасы (95% - дық СА) — p-мәні Инсульт немесе жүйелі эмболия* — 51 (1,62) — 113 (3,63) — 0,45(0,32, 0,62) — <0,0001 Инсульт Ишемиялық немесе анықталмаған типті — 43 (1,37) — 97 (3,11) — 0,44(0,31, 0,63) Геморрагиялық — 6 (0,19) — 9 (0,28) — 0,67(0,24, 1,88) Жүйелі эмболия — 2 (0,06) — 13 (0,41) — 0,15(0,03, 0,68) Инсульт, жүйелі эмболия, МИ немесе тамырлы асқыну себебінен болған өлім*† — 132 (4,21) — 197 (6,35) — 0,66(0,53, 0,83) — 0,003 Миокард инфарктісі — 24 (0,76) — 28 (0,89) — 0,86(0,50, 1,48) Тамырлы асқыну себебінен болған өлім — 84 (2,65) — 96 (3,03) — 0,87(0,65, 1,17) Кез келген себеппен болған өлім† — 111 (3,51) — 140 (4,42) — 0,79(0,62, 1,02) — 0,068 * Зерттеудегі I типтегі жалпы қателіктің ықтималдығын азайту үшін әзірленген жүйелі сынақтар стратегиясын қолдану арқылы бағаланады † Екінші соңғы нүкте Апиксабан мен АСҚ арасында үлкен қан кетудің туындау жиілігінде статистикалық маңызды айырмашылықтар болған жоқ (9-кестені қараңыз). 9-кесте. AVERROES зерттеуінде жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттердегі қан кету эпизодтары Апиксабан N=2798 n (%/жыл) — АСҚ N=2780 n (%/жыл) — Қауіпдер қатынасы (95%-дық СА) — p-мәні Үлкен* — 45 (1,41) — 29 (0,92) — 1,54 (0,96, 2,45) — 0,0716 Өліммен аяқталған, n — 5 (0,16) — 5 (0,16) Бассүйекішілік, n — 11 (0,34) — 11 (0,35) Үлкен + КМШҚК† — 140 (4,46) — 101 (3,24) — 1,38 (1,07, 1,78) — 0,0144 Барлығы — 325 (10,85) — 250 (8,32) — 1,30 (1,10, 1,53) — 0,0017 * Үлкен қан кету Тромбоз және гемостаз жөніндегі халықаралық қоғамның (ISTH) өлшемдеріне сәйкес анықталады † Клиникалық маңызды аз қан кету Жедел коронарлық синдромымен және/немесе ТКА-мен ауырған ЖҚЕФ бар пациенттер AUGUSTUS, ашық, рандомизацияланған, бақыланатын зерттеу, 2-де 2 екі факториальды дизайнды, жедел коронарлық синдромымен (43%) ЖҚЕФ және/немесе ТАА (56%) бар 4614 пациентті қамтыды. Барлық пациенттер жергілікті емдеу стандарттарына сәйкес тағайындалған P2Y12 (клопидогрел: 90,3%) тежегішімен базалық ем алды. Пациенттер жедел коронарлық синдромнан және/немесе ТАА-дан кейін күніне екі рет 5 мг дозада апиксабан (егер дозаны төмендетудің екі немесе одан да көп өлшемдері сақталса, күніне екі рет 2,5 мг; пациенттердің 4,2% - ы неғұрлым төмен дозаны алған) немесе К дәрумені антагонистін (КДА) немесе ацетилсалицил қышқылын (АСҚ) (күніне бір рет 81 мг) немесе плацебо алу үшін рандомизацияланды. Пациенттердің орташа жасы 69,9 жасты құрады, рандомизацияланған пациенттердің 94%-ында CHA2DS2-VASc шкаласы бойынша > 2, ал 47% - ында HAS-BLED шкаласы бойынша > 3 балл болды. КДА бойынша рандомизацияланған пациенттер үшін терапевтік диапазонда (ТДУ) (ХҚҚ 2-3) халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) мәндерінің болу уақытының үлесі 56% - ды құрады, бұл ретте уақыттың 32% - ы ХҚҚ-ның мақсатты мәндері ТДУ-дан төмен және 12% ТДУ-дан жоғары болды. AUGUSTUS зерттеуінің негізгі мақсаты тромбоз және гемостаз бойынша халықаралық қоғамның (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) критерийлері бойынша үлкен қан кетудің дамуына қатысты бастапқы соңғы нүктемен қауіпсіздікті немесе клиникалық маңызды шағын қан кетуді (КМШҚК) бағалау болды. 6 айдан кейін ISTH немесе КМШҚК критерийлері бойынша үлкен қан кетулер апиксабан тобындағы 241 (10,5%) пациентте және КДА тобындағы 332 (14,7%) пациентте пайда болды (салыстырмалы қауіп = 0,69, 95% СА: 0,58, 0,82; екі жақты төмен емес тиімділік үшін р-мәні <0,0001 және артықшылығын көрсету үшін Р-мәні <0,0001). КДА алған топта ТДУ бойынша қосалқы топтарды пайдалана отырып, қосымша талдаулар қан кетудің ең жоғары жиілігі ТДУ-ның ең төменгі квартильімен байланысты екенін көрсетті. Қан кету жиілігі апиксабан мен ТДУ жоғарғы квартилінің арасында бірдей болды. ISTH критерийлері бойынша 6 айдан кейін үлкен қан кетулер немесе КМШҚК АСҚ 367 (16,1%) пациентте және плацебо тобындағы 204 (9,0%) пациентте (салыстырмалы қауіп = 1,88, 95% СА: 1,58, 2,23; екіжақты р-мәні <0,0001) пайда болды. Атап айтқанда, апиксабан алған пациенттерде үлкен қан кетулер немесе КМШҚК АСК тобында және плацебо тобында, тиісінше 157 (13,7%) және 84 (7,4%) пациентте пайда болды. КДА ем қабылдаған пациенттерде ауыр қан кетулер немесе КМШҚК тиісінше АСҚ тобында және плацебо тобында 208 (18,5%) және 122 (10,8%) пациентте пайда болды. Емдеудің басқа әсерлері біріктірілген соңғы нүктелермен зерттеудің екінші мақсаты ретінде бағаланды. Біріктірілген және өлім немесе қайта ауруханаға жатқызуды қамтитын екінші реттік нүкте апиксабан тобындағы және КДА тобындағы 541 (23,5%) және 632 (27,4%) пациентте болды. Апиксабан тобындағы және КДА тобындағы тиісінше 170 (7,4%) және 182 (7,9%) пациентте біріктірілген соңғы нүкте ретінде өлім немесе ишемиялық оқиға (инсульт, миокард инфарктісі, стент тромбозы немесе жедел реваскуляризация) байқалды. АСҚ және плацебоны салыстыру кезінде өлімді немесе қайта ауруханаға жатқызуды қамтитын біріктірілген соңғы нүкте АСҚ-да және плацебо тобында тиісінше 604 (26,2%) және 569 (24,7%) пациентте орын алды. Өлім немесе ишемиялық оқиға (инсульт, миокард инфарктісі, стент тромбозы немесе жедел реваскуляризация) біріктірілген соңғы нүкте ретінде тиісінше АСҚ және плацебо тобындағы 163 (7,1%) және 189 (8,2%) пациентте байқалды. Кардиоверсия жүргізілетін пациенттер EMANATE — бұрын пероральді антикоагулянттық ем алмаған немесе оны 48 сағаттан аз қабылдаған және ЖҚЕФ бойынша кардиоверсия жоспарланған 1500 пациенттің қатысуымен жүргізілетін ашық көп орталықты зерттеу. Пациенттер жүрек-қантамыр оқиғаларының профилактикасыүшін апиксабан немесе гепарин және (немесе) КДА алу үшін 1 : 1 қатынасында рандомизацияланған. Электрлік және (немесе) фармакологиялық кардиоверсияны пациенттерге тәулігіне екі рет қабылдау режимінде 5 мг-ден апиксабанның кемінде 5 дозасын алғаннан кейін (немесе жекелеген пациенттер үшін тәулігіне екі рет 2,5 мг (4.2 «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз)) немесе егер кардиоверсияны бұрын жүргізу талап етілсе, 10 мг жүктеме дозасын [немесе жекелеген пациенттер үшін 5 мг жүктеме дозасын (4.2 «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз) алғаннан соң кемінде 2 сағаттан кейін жүргізді. Апиксабан тобында 342 пациент препараттың жүктемелік дозасын алды (331 пациент 10 мг доза алды және 11 пациент 5 мг доза алды). Апиксабан тобында инсульт тіркелген жоқ (0%) (n = 753), ал гепарин және (немесе) КДА тобында инсульттің 6 (0,80%) жағдайы тіркелді (n = 747; ҚҚ 0,00, 95% СА 0,00, 0,64). Барлық себептерден болған өлім апиксабан тобындағы 2 пациентте (0,27 %) және гепарин және (немесе) КДА тобындағы 1 пациентте (0,13%) орын алды. Жүйелі эмболия жағдайлары тіркелген жоқ. Үлкен қан кету және КМШҚК тиісінше апиксабан тобындағы 3 (0,41 %) және 11 (1,50%) пациентте және гепарин және (немесе) КДА тобындағы 6 (0,83%) және 13 (1,80%) пациентте пайда болды. Осы интервенциялық зерттеу кардиоверсияға ұшыраған пациенттерде апиксабан мен гепарин және (немесе) КДА салыстырмалы тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсетті. ТВТ емдеу, ӨАТЭ емдеу және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасы(веналық тромбоэмболияны емдеу - ВТАе) Клиникалық зерттеулер бағдарламасы (AMPLIFY: апиксабан мен эноксапаринді/варфаринді салыстыру, AMPLIFY-EXT: апиксабан мен плацебоны салыстыру) ТВТ және/немесе ӨАТЭ (AMPLIFY) емдеу кезінде және ТВТ және/немесе ӨАТЭ антикоагулянттармен (AMPLIFY-EXT) 6-12 айлық емдеу курсынан кейін қайталанатын ТВТ және/немесе ӨАТЭ профилактикасы үшін ұзақ қабылдау кезінде апиксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсету мақсатында әзірленген. Екі зерттеу де клиникалық айқын проксимальді ТВТ немесе клиникалық айқын ӨАТЭ бар пациенттерде параллель топтарда рандомизацияланған салыстырмалы жасырын халықаралық зерттеулер болды. Қауіпсіздік пен тиімділікті бағалаудың барлық негізгі соңғы нүктелерін тәуелсіз комитет жасырын әдіспен бағалады. AMPLIFY зерттеуі AMPLIFY зерттеуінде жалпы алғанда 5395 пациент 7 күн ішінде тәулігіне екі рет пероральді 10 мг дозада апиксабанмен, содан кейін 6 ай ішінде тәулігіне екі рет пероральді 5 мг дозада апиксабанмен, не кемінде 5 күн бойы (ХҚҚ ≥ 2 жеткенге дейін) тәулігіне екі рет тері астына 1 мг/кг эноксапаринмен және варфаринмен (ХҚҚ нысаналы диапазоны: 2,0–3,0) пероральді түрде 6 ай бойы емдеу үшін рандомизацияланды. Пациенттердің орташа жасы 56,9 жасты құрады, ал рандомизацияланған пациенттердің 89,8% - ында анықталмаған ВТА оқиғалары болды. Варфаринді қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде терапиялық диапазонда болудың орташа уақыты (ХҚҚ: 2,0–3,0) 60,9% - ды құрады. Апиксабан зерттеу орталығының ТДУ әртүрлі деңгейлерінде ВТА себебінен клиникалық айқын ВТА және өлім нәтижесінің қайталану жиілігінің төмендеуін көрсетті; зерттеу орталығының деректері бойынша ТДУ ең жоғары квартилінде апиксабан және эноксапарин/варфарин үшін салыстырмалы қауіп 0,79 құрады (95%-дық СА: 0,39–1,61). Осы зерттеуде эноксапаринмен / варфаринмен салыстырғанда апиксабанның рецидивті симптоматикалық ВТА (өлімге әкелмейтін ТВТ немесе өлімге әкелмейтін ӨАТЭ) сараптамалық бағалаумен расталған немесе ВТА байланысты өлімнің сараптамалық бағалауымен расталған түрдегі біріктірілген бастапқы соңғы нүктеге қатысты тиімділігі кем емес көрсетілген (9-кестені қараңыз). 9-кесте. AMPLIFY зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Апиксабан N=2609 n (%) — Эноксапарин/варфарин N=2635 n (%) — Салыстырмалы қауіп (95% - дық СА) ВТА немесе ВТА-ға байланысты өлім — 59 (2,3) — 71 (2,7) — 0,84 (0,60, 1,18)* ТВТ — 20 (0,7) — 33 (1,2) ӨАТЭ — 27 (1,0) — 23 (0,9) Өлім, ВТА байланысты — 12 (0,4) — 15 (0,6) ВТА немесе кез келген себептен болатын өлім — 84 (3,2) — 104 (4,0) — 0,82 (0,61, 1,08) ВТА немесе ЖҚА байланысты өлім — 61 (2,3) — 77 (2,9) — 0,80 (0,57, 1,11) ВТА, ВТА салдарынан болатын өлім немесе үлкен қан кету — 73 (2,8) — 118 (4,5) — 0,62 (0,47, 0,83) * Эноксапаринмен/варфаринмен салыстырғанда нашар емес (p-мәні < 0,0001) Апиксабанның ВТА бастапқы емдеудегі тиімділігі ӨАТЭ (салыстырмалы қауіп: 0,9, 95% СА 0,5–1,6) немесе ТВТ (салыстырмалы қауіп: 0,8, 95% СА 0,5–1,3) бойынша ем қабылдаған пациенттер үшін ұқсас болды. Жасы, жынысы, дене салмағының индексі (ДСИ), бүйрек функциясы, индекстік ӨАТЭ таралуы, ТВТ кезінде және гепаринді парентеральды енгізу алдында тромбтың орналасуы бойынша ерекшеленетін әртүрлі қосалқы топтағы пациенттер арасындағы тиімділік жалпы сәйкес келді. Қауіпсіздікті бағалаудың бастапқы нүктесі үлкен қан кету болды. Зерттеуде апиксабан эноксапарин/варфариннен қауіпсіздікті бағалаудың бастапқы соңғы нүктесіне қатысты статистикалық тұрғыдан жоғары болды (салыстырмалы қауіп: 0,31, 95% сенімді аралық 0,17–0,55, p-мәні < 0,0001) (10-кестені қараңыз). 11-кесте. AMPLIFY зерттеуіндегі қан кетуді бағалау нәтижелері Апиксабан N=2676 n (%) — Эноксапарин/варфарин N=2689 n (%) — Салыстырмалы қауіп (95% - дық СА) Үлкен — 15 (0,6) — 49 (1,8) — 0,31 (0,17, 0,55) Үлкен + КМШҚК — 115 (4,3) — 261 (9,7) — 0,44 (0,36, 0,55) Елеусіз — 313 (11,7) — 505 (18,8) — 0,62 (0,54, 0,70) Барлығы — 402 (15,0) — 676 (25,1) — 0,59 (0,53, 0,66) Аноксапарин/Варфарин тобымен салыстырғанда апиксабан тобында үлкен қан кетулердің және КМАҚК жалпы барлық орналасу орындарының сараптамалық бағалауымен расталған жиілігі төмен болды. Сараптамалық бағалаумен расталған, ISTH критерийлері бойынша үлкен ретінде жіктелген асқазан-ішектен қан кету апиксабан алған 6 (0,2 %) және эноксапарин/варфарин алған 17 (0,6%) пациентте тіркелген. AMPLIFY-EXT зерттеуі AMPLIFY-EXT зерттеуінде жалпы алғанда 2482 пациент тәулігіне екі рет пероральді 2,5 мг дозада апиксабанды, тәулігіне екі рет пероральді 5 мг дозада апиксабанды немесе ұзақтығы 6 айдан 12 айға дейінгі антикоагулянттармен емдеудің бастапқы курсын аяқтағаннан кейін 12 ай ішінде плацебо алу үшін рандомизацияланды. Оның ішінде 836 пациент (33,7 %) AMPLIFY-EXT зерттеуіне енгізілгенге дейін AMPLIFY зерттеуіне қатысты. Пациенттердің орташа жасы 56,7 жасты құрады, ал рандомизацияланған пациенттердің 91,7% - ында анықталмаған ВТА оқиғалары болды. Бұл зерттеуде апиксабанды дозалаудың екі режимі клиникалық айқын ВТА (өлімге әкелмейтін ТВТ немесе өлімге әкелмейтін ӨАТЭ) қайталануы немесе кез келген себеп бойынша өлім түріндегі бастапқы соңғы нүктеге қатысты плацебодан статистикалық маңызды асып түсті (11-кестені қараңыз). 11-кесте. AMPLIFY-EXT зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Апиксабан — Апиксабан — Плацебо — Салыстырмалы қауіп (95%-дық СА) 2,5 мг (N=840) — 5,0 мг (N=813) — (N=829) — Апикс. 2,5 мг плацебомен салыстырғанда — Апикс. 5,0 мг плацебомен салыстырғанда n (%) ВТА қайталануы немесе кез келген себеппен болатын өлім — 19 (2,3) — 14 (1,7) — 77 (9,3) — 0,24 (0,15, 0,40)¥ — 0,19 (0,11, 0,33)¥ ТВТ* — 6 (0,7) — 7 (0,9) — 53 (6,4) ӨАТЭ* — 7 (0,8) — 4 (0,5) — 13 (1,6) Кез келген себеппен болған өлім — 6 (0,7) — 3 (0,4) — 11 (1,3) ВТА қайталануы немесе ВТА-ға байланысты өлім — 14 (1,7) — 14 (1,7) — 73 (8,8) — 0,19(0,11, 0,33) — 0,20 (0,11, 0,34) ВТА қайталануы немесе ЖҚА байланысты өлім — 14 (1,7) — 14 (1,7) — 76 (9,2) — 0,18 (0,10, 0,32) — 0,19 (0,11, 0,33) Өлімге әкелмейтін ТВТ† — 6 (0,7) — 8 (1,0) — 53 (6,4) — 0,11 (0,05, 0,26) — 0,15 (0,07, 0,32) Өлімге әкелмейтін ӨАТЭ† — 8 (1,0) — 4 (0,5) — 15 (1,8) — 0,51 (0,22, 1,21) — 0,27 (0,09, 0,80) ВТА байланысты өлім — 2 (0,2) — 3 (0,4) — 7 (0,8) — 0,28 (0,06, 1,37) — 0,45 (0,12, 1,71) ¥ p-мәні < 0,0001 * Біріктірілген соңғы нүктеге кіретін бірнеше құбылысы бар пациенттер үшін тек бірінші құбылыс хабарланады (мысалы, егер пациентте ТВТ, содан кейін ӨАТЭ болса, тек ТВТ хабарланады) † Жеке пациенттерде екі жіктемеде бірнеше құбылыстар тіркеліп, ұсынылуы мүмкін Апиксабанның ВТА қайталануының профилактикасыдағы тиімділігі жасына, жынысына, ДСИ және бүйрек функциясына қарамастан пациенттердің барлық қосалқы топтарында өзгеріссіз қалды. Қауіпсіздікті бағалаудың бастапқы соңғы нүктесі емдеу кезеңінде үлкен қан кетудің пайда болуы болды. Бұл зерттеуде апиксабанның екі дозасы үшін де үлкен қан кету жиілігі плацебо жиілігінен статистикалық тұрғыдан ерекшеленбеді. Тәулігіне екі рет 2,5 мг апиксабан мен плацебо топтары арасында үлкен қан кетулер + КМШҚК, болмашы және барлық қан кетулер туындау жиілігінде статистикалық маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ (13-кестені қараңыз). 13-кесте. AMPLIFY-EXT зерттеуіндегі қан кетуді бағалау нәтижелері Апиксабан — Апиксабан — Плацебо — Салыстырмалы қауіп (95%-дық СА) 2,5 мг (N=840) — 5,0 мг (N=811) — (N=826) — Апикс. 2,5 мг плацебомен салыстырғанда — Апикс. 5,0 мг плацебомен салыстырғанда n (%) Үлкен — 2 (0,2) — 1 (0,1) — 4 (0,5) — 0,49 (0,09, 2,64) — 0,25 (0,03, 2,24) Үлкен + КМШҚК — 27 (3,2) — 35 (4,3) — 22 (2,7) — 1,20 (0,69, 2,10) — 1,62 (0,96, 2,73) Елеусіз — 75 (8,9) — 98 (12,1) — 58 (7,0) — 1,26 (0,91, 1,75) — 1,70 (1,25, 2,31) Барлығы — 94 (11,2) — 121 (14,9) — 74 (9,0) — 1,24 (0,93, 1,65) — 1,65 (1,26, 2,16) Сараптамалық бағалаумен расталған, ISTH критерийлері бойынша үлкен ретінде жіктелген асқазан-ішектен қан кету тәулігіне екі рет 5 мг дозада апиксабан алған 1 (0,1 %) пациентте тіркелген, тәулігіне екі рет 2,5 мг дозада апиксабан қабылдаған пациенттер тобында тіркелмеген және плацебо қабылдаған 1 (0,1%) пациентте тіркелген. • Балалар • Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік веналық немесе артериялық эмболиясы және тромбозы бар балалар жасындағы пациенттерді бір немесе одан да көп қосымша іріктеуде Апиксарды қолдануды зерттеу нәтижелерін ұсыну туралы міндеттемені орындауды кейінге қалдырды (балаларда қолдану туралы мәліметтерді 4.2 «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімінен қараңыз).

Дозалау режимі Жүрекшелердің қақпақшалық емес фибрилляциясы (ЖҚЕФ) бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактика Апиксабанның ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 5 мг құрайды. Дозаны төмендету ЖҚЕФ және кем дегенде келесі екі қауіп факторы бар пациенттер үшін - 80 жас және одан жоғары, дене салмағы ≤ 60 кг немесе қан сарысуындағы креатинин концентрациясы ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) болса - апиксабанның ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 2,5 мг құрайды. Терапия ұзақ болуы керек. ТВТ емдеу, ӨАТЭ емдеу және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасы (ВТА емдеу) Жедел ТВТ емдеу және ӨАТЭ емдеу үшін апиксабанның ұсынылатын дозасы алғашқы 7 күн ішінде тәулігіне пероральді екі рет 10 мг, содан кейін тәулігіне пероральді екі рет 5 мг құрайды. Қолда бар медициналық ұсыныстарға сәйкес емдеудің қысқа ұзақтығы (кем дегенде 3 ай) уақытша қауіп факторларына негізделуі керек (мысалы, жақында жасалған хирургиялық араласу, жарақат немесе иммобилизация). Қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ профилактика үшін апиксабанның ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет пероральді 2,5 мг құрайды. Қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы көрсетілген кезде препаратты тәулігіне екі рет 2,5 мг дозада пероральді қабылдауды апиксабанмен тәулігіне екі рет 5 мг дозада немесе басқа антикоагулянтпен емдеудің 6 айлық курсы аяқталғаннан кейін төмендегі 1-кестеде көрсетілгендей бастаған жөн. Ұсынылатын доза (ВТА емдеу) Дозалау режимі — Ең жоғары тәуліктік доза ТВТ немесе ӨАТЭ емдеу — Алғашқы 7 күнде тәулігіне екі рет 10 мг — 20 мг Содан кейін күніне екі рет 5 мг — 10 мг ТВТ немесе ӨАТЭ емдеудің 6 айлық курсы аяқталғаннан кейін қайталанатын ТВТ және (немесе) ӨАТЭ профилактикасы — тәулігіне екі рет 2,5 мг — 5 мг Жалпы емнің ұзақтығын қан кетудің пайда болу қаупімен салыстырғанда емнің пайдасын мұқият бағалағаннан кейін жеке таңдаған жөн. ВТА профилактикасы: ұршықбуынын немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу Апиксабанның ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 2,5 мг құрайды. Бірінші дозаны операциядан кейін 12-24 сағат ішінде қабылдау керек. Көрсетілген аралықта препаратты қабылдау уақытын таңдау кезінде дәрігерлер ВТА және араласудан кейін қан кету қаупінің профилактикасы үшін антикоагулянттық емді ертерек бастаудың ықтимал пайдасы туралы пайымдауларды басшылыққа алуы мүмкін. Ұршықбуынын эндопротездегеннен кейінгі пациенттер үшін Терапияның ұсынылатын ұзақтығы 32-ден 38 күнге дейін. Тізе буынын эндопротездегеннен кейінгі пациенттер үшін Терапияның ұсынылатын ұзақтығы 10-нан 14 күнге дейін. Препаратты ауыстыру Парентеральді антикоагулянттармен емдеуден Апиксарға ауысу (және керісінше) келесі дозаны қабылдау жоспарланған сәтте жүзеге асырылуы мүмкін. Бұл дәрілік препараттарды бір уақытта қабылдауға болмайды. K дәрумені антагонистерімен (КДА) емнен Апиксарға ауысу K дәрумені (КДА) антагонистерімен емделген пациенттерді Апиксарға ауыстырған кезде варфаринді немесе басқа КДА қабылдауды тоқтату және халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) мәні 2,0-ден аз болған кезде Апиксарды қабылдауды бастау керек. Апиксар терапиясынан КДА-ға ауысу Пациенттерді Апиксармен емдеуден КДА-ға ауыстыру кезінде Апиксар қабылдауды КДА-мен емдеу басталғаннан кейін кемінде екі күн бойы жалғастыру керек. Апиксар мен АВК бір мезгілде қабылдаған соң 2 күннен кейін Апиксардың кесте бойынша келесі дозасын қабылдағанға дейін ХҚҚ мәнін анықтау керек. Апиксар мен КДА бір мезгілде қабылдауды ХҚҚ ≥ 2,0 мәніне жеткенге дейін жалғастыру керек. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде Апиксарды қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер ЖҚЕФ- пациенттің жағдайы дозаны төмендету қажеттілігі критерийлеріне жауап беретін жағдайларды қоспағанда, препарат дозасын түзету талап етілмейді (4.2 «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімінің басындағы «Дозаны төмендету» қараңыз). ВТА профилактикасы және ВТА емдеу - препарат дозасын түзету талап етілмейді (4.4 «Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» және 5.2 «Фармакокинетикалық қасиеттері» бөлімдерін қараңыз). Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Апиксар препаратын коагулопатиямен қосарласқан бауыр ауруы және қан кетудің клиникалық маңызды даму қаупі бар пациенттерге қолдануға болмайды. Препаратты бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерге қабылдау ұсынылмайды. Препаратты бауыр функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А немесе В класы) пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы бар пациенттерде препараттың дозасын түзету талап етілмейді. Бауыр ферменттерінің белсенділігі жоғары (АЛТ/АСТ қалыптың жоғарғы шегінен 2 есе жоғары) немесе жалпы билирубин қалыптың жоғарғы шегінен 1,5 есе және одан жоғары пациенттер клиникалық зерттеулерге енгізілмеген. Осыған байланысты пациенттердің осы тобында Апиксарды сақтықпен қолданған жөн (4.2 «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» және 5.2 «Фармакокинетикалық қасиеттері» бөлімдерін қараңыз). Апиксабан препаратын қабылдауды бастағанға дейін бауыр функциясына зерттеу жүргізу қажет. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер • Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы бар пациенттерге қатысты мынадай ұсынымдар қолданылады: ұршықбуынды немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеуден (ВТАп) кейін ВТА профилактикасы, ТВТ емдеу, ӨАТЭ емдеу және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ (ВТЭе) профилактикасы үшін дозаны түзету талап етілмейді; • ЖҚЕФ және сарысулық креатинин деңгейі ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін ≥ 80 жас немесе дене салмағы ≤ 60 кг үйлесімде тәулігіне екі рет 2,5 мг дозаны төмендету талап етіледі. Дозаны төмендетудің басқа критерийлері (жасы, дене салмағы) болмаған кезде дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясы ауыр бұзылған (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) пациенттерге қатысты мынадай ұсынымдар қолданылады: • ұршықбуынын немесе тізебуынын жоспарлы эндопротездеуден кейін ВТА профилактикасы, ТВТ терапиясы, ӨАТЭ терапиясы және қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ(тВТА) профилактикасы үшін апиксабанды сақтықпен қабылдау керек; • ЖҚЕФ бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактика үшін пациенттер тәулігіне екі рет 2,5 мг апиксабанның төмендетілген дозасын алуы тиіс. Креатинин клиренсі < 15 мл/мин немесе диализде жүрген пациенттерде апиксабанды клиникалық қолдану тәжірибесінің болмауына байланысты препаратты пациенттердің осы тобына қабылдау ұсынылмайды. Дене салмағы ЖҚЕФ - пациенттің жағдайы дозаны төмендету қажеттілігі критерийлеріне жауап беретін жағдайларды қоспағанда, дозаны түзету талап етілмейді ВТА профилактикасы және емдеу - препараттың дозасын түзету қажет емес. Жынысы Препараттың дозасын түзету қажет емес. Катетерлі абляция орындалатын пациенттер (ЖҚЕФ) Пациенттер катетерлік абляцияны орындау кезінде апиксабанды қабылдауды жалғастыра алады. Кардиоверсия жүргізілетін пациенттер Кардиоверсия жүргізуді қажет ететін ЖҚЕФ бар пациенттер апиксабан терапиясын бастай немесе жалғастыра алады. Бұрын антикоагулянттармен ем алмаған пациенттерде жалпы қабылданған медициналық нұсқауларға сәйкес кардиоверсияны орындамас бұрын визуализациялық зерттеу әдістерінің (мысалы, өңеш арқылы эхокардиография (ӨАЭхоКГ) немесе компьютерлік томография (КТ)) көмегімен солжақ жүрекше тромбозының болмауына көз жеткізу керек. Апиксабанмен емдеуді бастайтын пациенттер тиісті антикоагулянттық әсерді қамтамасыз ету үшін кардиоверсияны орындау алдында кемінде 2,5 күн бойы (5 бір реттік доза) тәулігіне екі рет 5 мг дозада препаратты алуы тиіс. Дозалау режимін, егер пациент препарат дозасын төмендету өлшемдеріне сәйкес келсе, кемінде 2,5 күн бойы (5 бір реттік доза) тәулігіне екі рет 2,5 мг апиксабанға дейін қысқарту қажет. Егер кардиоверсияны апиксабанның 5 дозасын қабылдаудан ерте жүргізу қажет болса, бастапқы жүктеме дозасын 10 мг, содан кейін тәулігіне екі рет 5 мг қолдану керек. Егер пациент дозаны төмендету критерийлеріне сәйкес келсе, жүктеме дозасын 5 мг-ға дейін төмендету, және кейіннен тәулігіне екі рет 2,5 мг дозалау режиміне өту керек. Бастапқы жүктеме дозасы кардиоверсия басталғанға дейін кемінде 2 сағат бұрын қабылдануы тиіс. Кардиоверсия жасалатын барлық пациенттерге қатысты емшараны жүргізер алдында пациенттің ұйғарымға сәйкес апиксабанды қабылдағаны туралы растау алу қажет. Емдеуді бастау және ұзақтығы туралы шешім қабылдау кезінде кардиоверсиядан өтетін пациенттердің антикоагулянттық терапиясы бойынша мойындалған нұсқаулықтардың ұсынымдарын назарға алған жөн. ЖҚЕФ және жедел коронарлық синдромы (ЖКС) бар және/немесе тері арқылы коронарлық араласудан (ТАА) өткен пациенттер Гемостазға қол жеткізгеннен кейін ЖКС және/немесе ТАА болған пациенттерде антиагреганттармен үйлесімде қолданған кезде ЖҚЕФ бар пациенттер үшін ұсынылған дозада апиксабанмен емдеудің шектеулі тәжірибесі бар. Енгізу әдісі мен жолы Тамақтануға қарамастан, ішке қабылдау үшін. Апиксар таблеткаларын сумен ішіп жұту керек. Таблеткаларды тұтасымен жұта алмайтын пациенттер үшін Апиксар таблеткаларын ұсақтап, суда немесе 5% глюкозаның сулы ерітіндісінде (5ГВ) немесе алма шырынында суспензиялай алады немесе алма езбесімен араластырып, дереу ішке қабылдауға болады. Сонымен қатар, Апиксар таблеткаларын 60 мл суда немесе 5ГВ ұнтақтауға және суспензиялауға болады және алынған суспензияны назогастральды зонд арқылы дереу енгізуге болады. Ұнтақталған Апиксар таблеткаларындағы белсенді зат суда, 5 ГВ, алма шырыны және алма пюресінде 4 сағатқа дейін тұрақты. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Егер препарат дозасын қабылдауды өткізіп алса, пациент Апиксарды дереу қабылдауы, содан кейін тәулігіне екі рет режимде қабылдауды жалғастыруы тиіс.

- әсер етуші затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық -тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға - клиникалық айқын белсенді қан кету - бауыр ауруы коагулопатиямен және қан кетудің дамуының клиникалық маңызды қаупімен бірге - зақымдану ошағының немесе үлкен қан кетудің айқын қаупімен байланысты жағдайдың болуы, мысалы, қазіргі немесе жақын арада болған АІЖ ойықжарасы, қан кету қаупі жоғары қатерлі ісіктердің болуы, мидың немесе жұлынның жақында болған жарақаты, миға, жұлынға немесе көзге жақында жасалған операция, жақында өткен бассүйекішілік қан кету, өңеш веналарының анықталған немесе күдікті варикозды кеңеюі, тамырлардың артерия-веналық даму ауытқулары, тамыр аневризмасы немесе ірі омыртқаішілік немесе ми тамырларының патологиялық жағдайы - антикоагулянттармен емдеуге көшу жағдайларынан басқа, кез келген басқа антикоагулянтпен, мысалы фракцияланбаған гепаринмен (ФБГ), төмен молекулалы гепаринмен (эноксапарин, далтепарин және т. б.), гепарин туындыларымен (фондапаринукс және т. б.), пероральді антикоагулянттармен (варфарин, ривароксабан, дабигатран және т. б.) бір мезгілде қолдану, орталық веналық немесе артериялық катетердің өткізгіштігін қамтамасыз ету үшін немесе жүрекшелер фибрилляциясына байланысты катетерлік абляция кезінде ФБГ қолдану үшін қажетті дозаларда ФБГ енгізілгенде

Бір немесе бірнеше қауіп факторларымен (ЖҚЕФ) ЖҚЕФ бар ересек пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактика кезіндегі жанама әсерлер Жиі: - анемия - көзішілік қан құйылу (конъюнктивалық қан құйылуды қоса алғанда) - қан кету, гематома - гипотензия (емшараны орындағаннан кейін гипотензияны қоса алғанда) - мұрыннан қан кету - жүрек айнуы - АІЖ-дан қан кету - тікішектен қан кету, қызыл иектен қан кету - қандағы гаммаглутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы - қанталау - несепте қанның болуы Жиі емес: - тромбоцитопения - аса жоғары сезімталдық, аллергиялық ісіну және анафилаксиялық шок - тері қышуы - миға қан құйылу† - құрсақішілік қан кету - қан түкіру - геморроидальды қан кету - ауыз қуысында қан кету - нәжісте өзгермеген қанның болуы - бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы, аспартатаминотрансфераза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы - қандағы аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы - тері бөртпесі - алопеция - патологиялық қынаптық қан кетулер, урогенитальды қан кетулер - енгізу орнында қан кету - жасырын қан кетуге оң сынама - емшарадан кейін қан құйылу (емшараны орындағаннан кейін гематоманы, жарадан қан кетуді, тамыр тесілген жерде гематоманы және катетер орнатылған жерде қан кетуді қоса алғанда), жарадан бөлінділер бөлінуі, кескен жерде қан кету (кескен жерде гематоманы қоса алғанда), интраоперациялық қан кету - жарақаттық қан кету Сирек: - тыныс алу жолдарынан қан кету - ішпердеартылық қан кету - бұлшықеттен қан кету Өте сирек: - көп формалы эритема Белгісіз - ангионевроздық ісіну - тері васкулиті ТВТ мен ӨАТЭ емдеу және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ (тВТА) профилактикасы кезіндегі жағымсыз әсерлер Жиі: - анемия - тромбоцитопения - қан кету, гематома - мұрыннан қан кету - жүрек айнуы - ауыз қуысында қан кету - АІЖ-дан қан кету - тікішектен қан кету, қызыл иектен қан кету - қандағы гаммаглутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы - қандағы аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы - тері бөртпесі - қанталау - несепте қан болуы - патологиялық қынаптық қан кетулер, урогенитальды қан кетулер Жиі емес: - аса жоғары сезімталдық, аллергиялық ісіну және анафилаксиялық шок - тері қышуы - көзішілік қан құйылу (конъюнктивалық қан құйылуды қоса алғанда) - гипотензия (емшараны орындағаннан кейінгі гипотензияны қоса алғанда) - қан түкіру - геморроидальды қан кету - нәжісте өзгермеген қанның болуы - бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы, аспартатаминотрансфераза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы - алопеция - енгізу орнында қан кету - жасырын қан кетуге оң сынама - емшарадан кейін қан құйылу (емшараны орындағаннан кейін гематоманы, жарадан қан кетуді, тамыр тесілген жерде гематоманы және катетер орнатылған жерде қан кетуді қоса алғанда), жарадан бөліністер бөліну, кескен жерде қан кету (кескен жерде гематоманы қоса алғанда), интраоперациялық қан кету - жарақаттық қан кету - бұлшықеттен қан кету Сирек: - миға қан құйылу† - тыныс алу жолдарынан қан кету Белгісіз: - ангиневроздық ісіну - құрсақішілік қан кету - ішпердеартылық қан кету - көп формалы эритема - тері васкулиті † «Миға қан құйылу» термині бассүйекішілік немесе жұлынішілік қан кетулердің барлық түрлерін біріктіреді (мысалы, геморрагиялық инсульт немесе базальды ядро, мишыққа қан құйылу, субдуральды немесе қарыншаішілік қан кету. Апиксабанды қолдану постгеморрагиялық анемияны тудыруы мүмкін кез келген тіннен немесе ағзадан жасырын немесе айқын қан кету қаупінің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін. Оның симптомдары мен ауырлығы қан кетудің орналасуы мен деңгейіне байланысты болады. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Апиксабанның артық дозалануы қан кету қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Геморрагиялық асқынулар жағдайында емдеуді тоқтатып, қан кету көзін тексеру керек. Тиісті емді, мысалы, хирургиялық гемостазды, жаңа мұздатылған плазма трансфузиясын немесе Ха-фактор тежегіштерінің әсерін бейтараптандыратын препаратты қабылдауды бастау орынды болуы мүмкін. Апиксабанмен кездейсоқ немесе әдейі артық дозаланғанда белсендірілген көмірді қабылдау пайдалы болуы мүмкін. Өмірге қауіп төндіретін немесе бақыланбайтын қан кетуге байланысты антикоагуляциялық белсенділікті бейтараптандыру қажет болған жағдайда, Ха-факторы тежегіштерінің әсерін бейтараптандыруға қабілетті препарат бар. Сондай-ақ, протромбин кешені концентратын (ПКК) немесе рекомбинантты VIIa факторын енгізуді қарастыруға болады. Тромбин генерациясы тестінің нәтижелері бойынша апиксабанның фармакодинамикалық әсерінің қайтымдылығы инфузияның соңында байқалды және бастапқы мәндерге құрамында қан ұюының 4 факторы бар ПКК 30 минуттық инфузиясы басталғаннан кейін 4 сағат ішінде қол жеткізілді. Үлкен қан кету жағдайында мүмкіндігінше дәрігер-гематологтан кеңес алу туралы мәселені қарастырған жөн. Бүйрек ауруының терминалдық сатысы (БАТС) бар пациенттерде гемодиализ 5 мг дозада бір реттік пероральді қабылдағаннан кейін апиксабанның AUC мәнін 14% - ға төмендетті. Осылайша, гемодиализ апиксабанның артық дозалануы кезінде терапияның тиімді әдісі болып табылуы екіталай.

Қан кету қаупі Басқа антикоагулянттар сияқты, апиксабан қабылдайтын пациенттерді қан кету белгілерін анықтау үшін мұқият бақылау қажет. Қан кетудің жоғары қаупімен байланысты жағдайларда препаратты сақтықпен қолдану ұсынылады. Ауыр қан кету жағдайында апиксабанды қабылдауды тоқтату керек. Апиксабан терапиясы оның қандағы концентрациясын үнемі бақылауды қажет етпесе де, кейде апиксабанның әсері туралы деректер клиникалық шешімдер қабылдауға ықпал ететін ерекше жағдайларда, мысалы, артық дозаланғанда және жедел операциялық араласу кезінде, калибрлік сандық талдау арқылы анти-Ха-факторлық белсенділікті талдау қажет болуы мүмкін. Апиксабанның анти-Ха-факторлық белсенділігін бейтараптандыратын препарат бар. Гемостазға әсер ететін басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Қан кету қаупі жоғары болғандықтан, кез келген басқа антикоагулянттармен бірге қолдануға болмайды. Апиксабанды тромбоциттерге қарсы препараттармен бір мезгілде қабылдау қан кету қаупін арттырады. Серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштерін (СКҚСТ) немесе серотонин-норэпинефринді кері қармаудың селективті тежегіштерін (СНКҚСТ) немесе ацетилсалицил қышқылын қоса алғанда, стероидты емес қабынуға қарсы препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде терапияны абайлап жүргізу қажет. Хирургиялық араласудан кейін апиксабанмен бір мезгілде тромбоциттер агрегациясының басқа тежегіштерін қолдану ұсынылмайды. Жүрекше фибрилляциясы және бір немесе екі антитромбоциттік дәрілермен емді талап ететін жағдайдағы пациенттер үшін мұндай емді апиксабанмен біріктірмес бұрын әлеуетті пайда мен қауіп арақатынасына мұқият бағалау жүргізген жөн. Жүрекше фибрилляциясы бар пациенттерде АСҚ қосу апиксабанда үлкен қан кету қаупін жылына 1,8% - дан жылына 3,4% - ға дейін, варфаринде жылына 2,7% - дан жылына 4,6% - ға дейін арттырады. АСҚ бар немесе онсыз P2Y12 тежегішімен және пероральді антикоагулянтпен 6 ай бойы жоспарланған емдеу кезеңімен ЖКС және/немесе ТАВ бастан өткерген жүрекше фибрилляциясы бар (апиксабан немесе К дәруменінің антагонисті - КДА ) пациенттерде. Апиксабан алған пациенттерде АСҚ бір мезгілде қабылдау Тромбоз және гемостаз бойынша халықаралық қоғамның (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) критерийлері бойынша үлкен қан кетулердің немесе клиникалық маңызы бар шағын қан кетулердің (КМШҚК) туындау қаупін жылына 16,4% - дан жылына 33,1% - ға дейін арттырды. Клопидогрелмен бірге АСҚ немесе АСҚ алған көптеген қатар жүретін кардиологиялық және кардиологиялық емес аурулармен сипатталатын жүрекше фибрилляциясынсыз жедел коронарлық синдромнан кейін жоғары қауіпті пациенттерде плацебомен (жылына 2,04%) салыстырғанда апиксабанда ISTH бойынша үлкен қан кету қаупінің едәуір ұлғаюы (жылына 5,13%) байқалды. Жедел ишемиялық инсультті емдеу үшін тромболитикалық дәрілерді қолдану Апиксабан қабылдаған пациенттерде жедел ишемиялық инсультті емдеу үшін тромболитик препараттарды қолдану тәжірибесі өте шектеулі. Жасанды жүрек қақпақшалары бар науқастар Жүрекшелердің фибрилляциясы бар немесе онсыз жүректің жасанды қақпақшалары бар пациенттерде апиксабанның қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Осыған байланысты осы топтағы пациенттерде апиксабанды қолдану ұсынылмайды. Антифосфолипидті синдромы бар пациенттер Тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттар (ТӘПА), оның ішінде апиксабан анамнезінде антифосфолипидті синдром диагнозы қойылған тромбозы бар пациенттерге қолдану үшін ұсынылмайды. Атап айтқанда, антифосфолипидті синдромына үш талдаудың оң нәтижесі бар пациенттерде (жегілік антикоагулянтқа, кардиолипинге антиденелерге және I типті бета-2-гликопротеинге антиденелерге талдау) ТӘПА емдеу К дәруменінің антагонистерімен терапиямен салыстырғанда қайталанатын тромбоздық құбылыстардың пайда болу жиілігінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Хирургиялық араласулар және инвазиялық емшаралар Апиксабанды қабылдауды жоспарлы операцияны немесе орташа немесе жоғары қан кету қаупімен байланысты инвазиялық рәсімді орындағанға дейін кемінде 48 сағат бұрын тоқтату керек. Бұған клиникалық маңызды қан кету ықтималдығы жоққа шығарылмайтын немесе қан кету қаупі қолайсыз болатын араласулар жатады. Жоспарлы операциялар немесе қан кету қаупі төмен инвазиялық емшаралар алдында апиксабанды қабылдауды 24 сағаттан кешіктірмей тоқтату керек. Бұған азғана, орналасуы бойынша қатер шегінде емес немесе оңай бақыланатын қан кету күтілетін араласулар жатады. Егер операцияны немесе инвазивті емшараны кейінге қалдыру мүмкін болмаса, қан кету қаупінің жоғарылауын ескере отырып, оларды тиісті сақтықпен жүргізу керек. Қан кету қаупі мен шұғыл араласу қажеттілігін байланыстыру керек. Хирургиялық араласудан немесе инвазивті емшарадан кейін апиксабанды қабылдауды клиникалық жағдай мүмкіндік беріп, тиісті гемостазға жеткен жағдайда мүмкіндігінше тезірек жаңарту керек. Жүрекшелердің фибрилляциясына байланысты катетерлік абляция жасалатын пациенттерде апиксабан терапиясын тоқтатудың қажеті жоқ. Терапияны уақытша тоқтату Белсенді қан кету, жоспарлы операция немесе инвазиялық емшараға байланысты апиксабанды қоса алғанда, антикоагулянттарды қабылдауды тоқтату пациент үшін тромбоз қаупін арттырады. Емдеудегі үзілістерден аулақ болу керек, егер апиксабанмен антикоагулянттық терапияны қандай да бір себептермен уақытша тоқтату қажет болса, оны мүмкіндігінше тезірек қалпына келтіру керек. Жұлын және эпидуральды анестезия немесе пункция Нейроаксиальдік анестезияны (жұлын немесе эпидуральды анестезияны) не жұлын немесе эпидуральды пункцияны қолданғанда тромбоэмболиялық асқынулардың профилактика үшін антитромбоциттік препараттар алатын пациенттер эпидуральды немесе жұлын гематомасының даму қаупі тобында болады, бұл ұзақ немесе қайтымсыз салдануға әкелуі мүмкін. Бұл құбылыстардың қаупі операциядан кейін тұрақты эпидуральды катетерді қолданғанда немесе гемостазға әсер ететін препараттарды бір уақытта қолданғанда артуы мүмкін. Тұрақты эпидуральді немесе интратекальді катетерді апиксабанның бірінші дозасын қабылдағанға дейін кемінде 5 сағат бұрын алып тастау қажет. Қан кету қаупі жарақаттанған немесе қайталанатын эпидуральды немесе жұлын пункцияларында да артады. Пациенттерде неврологиялық бұзылулардың белгілері мен симптомдарына (мысалы, аяқтардың ұюы немесе әлсіздігі, ішектің немесе қуықтың дисфункциясы) жиі бақылау жүргізу қажет. Неврологиялық бұзылулар анықталған кезде шұғыл диагноз қою және емдеу қажет. Нейроаксиальдік араласудан бұрын дәрігер антикоагулянттық ем алатын немесе оны тромбоздың профилактикасы үшін алатын пациенттер үшін әлеуетті пайда мен қауіп арақатынасын талдауы керек. Апиксабанды тұрақты интратекальді немесе эпидуральді катетерлермен қолданудың клиникалық тәжірибесі жоқ. Апиксабанның жалпы фармакокинетикалық қасиеттерін ескере отырып, соңғы дозаны қабылдау мен катетерді алу арасында, мұндай қажет болған жағдайда, 20-30 сағат (яғни жартылай шығарылудың 2 еселенген кезеңі) өтуі тиіс және катетерді алу алдында апиксабанның кемінде бір дозасын өткізіп алу керек. Апиксабанның келесі дозасын катетер алынғаннан кейін кемінде 5 сағаттан кейін қолдануға болады. Барлық жаңа антикоагулянттық препараттар сияқты, апиксабанды нейроаксиальдік блокадада қолдану тәжірибесі шектеулі, сондықтан мұндай жағдайда ерекше сақ болу керек. Тұрақсыз гемодинамикамен ӨАТЭ бар пациенттер немесе тромболизис немесе өкпе эмболэктомиясы көрсетілген пациенттер Тұрақсыз гемодинамикамен өкпе артериясының тромбоэмболиясы бар пациенттерде немесе тромболизис немесе өкпе эмболэктомиясы орындалуы мүмкін пациенттерде апиксабанның қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмағандықтан, осы клиникалық жағдайларда фракцияланбаған гепариннің орнына апиксабанды қолдану ұсынылмайды. Белсенді үдемелі қатерлі ісігі бар пациенттер Белсенді үдемелі қатерлі ісігі бар пациенттерде веноздық тромбоэмболияның да, қан кетудің де даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Апиксабан қатерлі ісігі бар пациенттерде ТВТ немесе ӨАТЭ емдеу үшін қаралған кезде пайда мен қауіп арақатынасына мұқият бағалау жүргізген жөн. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Шектелген клиникалық деректер бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) қан плазмасында апиксабан концентрациясының жоғарылағанын көрсетеді, бұл қан кету қаупінің артуына әкелуі мүмкін. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) ұршықбуынын немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеу (пВТЭ) кезінде ВТА профилактикасы, ТВТ терапиясы және қайталанатын ТВТ және ӨАТЭ (тВТА) профилактикасы үшін апиксабанды сақтықпен пайдалану керек. ЖҚЕФ бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін бүйрек функциясы ауыр бұзылған пациенттер (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) және сарысулық креатинин деңгейі ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) ≥ 80 жастағы немесе дене салмағы ≤ 60 кг болатын пациенттер тәулігіне екі рет 2,5 мг апиксабанның төмендетілген дозасын алуы тиіс. Креатинин клиренсі < 15 мл/мин пациенттерде немесе диализдегі пациенттерде апиксабанды клиникалық қолдану тәжірибесінің болмауына байланысты препаратты пациенттердің осы тобында қолдану ұсынылмайды. Егде жастағы пациенттер Жасы ұлғайған сайын қан кету қаупі артуы мүмкін. Егде жастағы пациенттердің апиксабан мен АСҚ бір мезгілде қолдануы қан кетудің ықтимал жоғары қаупіне байланысты сақтықты талап етеді. Дене салмағы Дене салмағы төмен (<60 кг) кезде қан кету қаупі артуы мүмкін. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Апиксабан препаратын коагулопатиямен қосарласқан бауыр ауруы және қан кетудің клиникалық маңызды даму қаупі бар пациенттерге қолдануға болмайды. Препаратты бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерге қабылдау ұсынылмайды. Препаратты бауыр функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А немесе В класы) пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Бауыр ферменттерінің белсенділігі жоғары (АЛТ/АСТ қалыптың жоғарғы шегінен 2 есе жоғары) немесе жалпы билирубин қалыптың жоғарғы шегінен 1,5 есе немесе одан жоғары пациенттер клиникалық зерттеулерге енгізілмеген. Осыған байланысты пациенттердің осы тобында апиксабанды сақтықпен қолданған жөн. Апиксабан препаратын қабылдауды бастағанға дейін бауыр функциясына зерттеу жүргізу қажет. P450 3A4 (CYP3A4) цитохромның және P-гликопротеиннің (P-gp)тежегіштерімен өзара әрекеттесуі Апиксабанды бір мезгілде азол тобының антимикотиктері (мысалы, кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол) және АИТВ протеаза тежегіштері (мысалы, ритонавир) сияқты күшті CYP3A4 және P-gp тежегіштерімен жүйелі ем алатын пациенттерге қолдану ұсынылмайды. Бұл дәрілік препараттар апиксабанның әсерін апиксабанның әсерін күшейтуі мүмкін қосымша факторлардың қатысуымен 2 есе немесе одан да көп арттыруы мүмкін (мысалы, бүйрек функциясының ауыр бұзылуы). CYP3A4 және P-gp индукторларымен өзара әрекеттесу Апиксабанды CYP3A4 және P-gp күшті индукторларымен бір мезгілде қолдану (мысалы, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал немесе кәдімгі шайқурай) апиксабанның әсерінің шамамен 50% - ға төмендеуіне әкелуі мүмкін. Апиксабанды және CYP3A4 және P-gp күшті индукторларын бірге қолданған кезде жүрекше фибрилляциясы бар пациенттерде клиникалық зерттеуде апиксабан монотерапиясымен салыстырғанда препарат тиімділігінің төмендеуі және қан кету қаупінің анағұрлым жоғары болуы байқалды. Бір мезгілде күшті CYP3A4 және P-gp индукторларымен жүйелі ем алатын пациенттерге келесі ұсынымдар жатады: - ұршықбуынын немесе тізе буынын (пВТА) жоспарлы эндопротездеуден кейін ВТА профилактикасында, ЖҚЕФ бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасында және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасында апиксабанды сақтықпен қолдану керек; - ТВТ және ӨАТЭ емдеу үшін апиксабанды қолдануға болмайды, өйткені оның тиімділігі төмендеуі болады. Ұршықбуынының сынықтарын хирургиялық емдеу Ұршықбуынының сынуы бойынша хирургиялық операциядан өткен пациенттерде апиксабанды қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалаудың болмауына байланысты препаратты пациенттердің осы тобында қолдану ұсынылмайды. Зертханалық талдау параметрлері Күтілгендей, апиксабанның әсер ету механизмі қанның ұю талдауларының нәтижелеріне әсер етеді (мысалы, протромбин уақыты, ХҚҚ және ішінара белсендірілген тромбопластин уақыты (ІБТУ)). Апиксабанның күтілетін емдік дозалары кезінде осы қан ұю талдауларының нәтижелерінде байқалатын өзгерістер аз және құбылмалылықтың жоғары дәрежесімен сипатталады. Арнайы сақтандырулар Апиксарды келесі жағдайларда қолданған кезде ерекше сақ болу керек: • «Антифосфолипид синдромы» деп аталатын ауру кезінде (тромбылардың түзілу қаупі жоғарылайтын иммундық жүйенің ауруы) емдеуші дәрігерге хабарлау керек, ол емдеуді өзгерту керек пе, жоқ па, соны шешеді. Хирургия немесе қан кетуін тудыруы мүмкін емшара қажет болса, дәрігер бұл препаратты қысқа уақытқа уақытша тоқтатуды сұрауы мүмкін. Егер емшара қан кетуіне әкелуі мүмкін екендігі туралы нақты ақпарат болмаса, емдеуші дәрігермен кеңесу керек. Қосымша заттар туралы мәліметтер Апиксардың құрамында лактоза бар. Тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл дәрілік препаратты қабылдамағандары жөн. Бұл дәрілік препараттың құрамында бір таблеткаға 1 ммоль аз натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде «құрамында натрий жоқ». Педиатрияда қолдану • Апиксарды балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге қабылдау ұсынылмайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Апиксар автокөлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне теріс әсерін көрсеткен жоқ.

• Жүктілік немесе бала емізу кезінде, жүктілікке күдік болған кезде немесе жоспарланған жүктілік кезінде, осы препаратты қабылдамас бұрын дәрігермен кеңесу керек. • Сақтық шарасы ретінде апиксабанды жүктілік кезінде қолданудан аулақ болған жөн. Бала емізудің пайдасы мен әйел үшін терапияның пайдасын ескере отырып, емшек емізуді тоқтату немесе апиксабан терапиясын тоқтату немесе тоқтата тұру туралы шешім қабылдау қажет.

CYP3A4 және P-gp тежегіштері Апиксабанды кетоконазолмен (тәулігіне бір рет 400 мг), CYP3A4 және P-gp күшті тежегішімен бір мезгілде қабылдау апиксабанның орташа AUC 2 есе ұлғаюына және апиксабанның орташа Cmax 1,6 есе ұлғаюына әкелді. Апиксабанды бір мезгілде азол тобының антимикотиктері (мысалы, кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол) және АИТВ протеаза тежегіштері (мысалы, ритонавир) сияқты күшті CYP3A4 және P-gp тежегіштерімен жүйелі ем алатын пациенттерге қолдану ұсынылмайды. CYP3A4 және P-gp күшті тежегіштері болып саналмайтын белсенді заттар (мысалы, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил) плазмадағы апиксабан концентрациясын аз дәрежеде арттырады деп болжанады. Апиксабан дозасын CYP3A4 және P-gp күшті тежегіштері болып табылмайтын басқа препараттармен бірге қолданғанда түзету талап етілмейді. Мысалы, CYP3A4 орташа тежегіші және P-gp әлсіз тежегіші болып саналатын дилтиазем (тәулігіне бір рет 360 мг дозада) апиксабанның AUC орташа мәнінің 1,4 есе жоғарылауын және Cmax орташа мәнінің 1,3 есе жоғарылауын тудырады. Напроксен (500 мг бір реттік доза), ол P-gp тежегіші болып табылады, бірақ CYP3A4 тежемейді, AUC және Cmax орташа мәндерін тиісінше 1,5 және 1,6 есе арттырады. Кларитромицин (тәулігіне 2 рет 500 мг дозада), P-gp тежегіші және CYP3A4 күшті тежегіші апиксабанның AUC және Cmax орташа мәндерінің тиісінше 1,6 және 1,3 есе артуына әкелді. CYP3A4 және P-gp индукторлары Апиксабанды рифампицинмен, CYP3A4 және P-gp күшті индукторымен бір мезгілде қолдану апиксабанның AUC және Cmax орташа мәндерінің тиісінше 54% және 42% төмендеуін тудырды. Апиксабанды басқа күшті CYP3A4 және P-gp индукторларымен бір мезгілде қолдану (мысалы, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал немесе шайқурай) қан плазмасындағы апиксабан концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Апиксабанды осындай препараттармен біріктірген кезде оның дозасын түзету талап етілмейді, алайда бір мезгілде күшті CYP3A4 және P-gp индукторларымен жүйелі ем алатын пациенттерде ұршықбуынын немесе тізе буынын жоспарлы эндопротездеуден кейін ВТА профилактикасында, ЖҚЕФ бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасында және қайталанатын ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасында апиксабанды сақтықпен қолдану керек. Апиксабанды бір мезгілде күшті CYP3A4 және P-gp индукторларымен жүйелі ем алатын пациенттерде ТВТ және ӨАТЭ терапиясы үшін қолдану ұсынылмайды, өйткені оның тиімділігі төмендеуі мүмкін. Антикоагулянттар, тромбоциттер агрегациясының тежегіштері, СКҚСТ/СНКҚСТ және ҚҚСП Қан кетудің жоғары қаупіне байланысты кез келген басқа антикоагулянттармен бір мезгілде қолдануға, антикоагулянтпен емді ауыстырудың белгілі бір жағдайларынан басқа, орталық веналық немесе артериялық катетердің өткізгіштігін қамтамасыз ету үшін қажетті дозаларда ФЕГ қолдануға немесе жүрекшелердің фибрилляциясына байланысты катетерлік абляция кезінде ФЕГ қолдануға болмайды. Эноксапаринді (бір реттік доза 40 мг) және апиксабанды (бір реттік доза 5 мг) бір мезгілде қолданғаннан кейін Xa антифакторының белсенділігіне қатысты аддитивті әсер байқалды. Апиксабанды АСҚ-мен тәулігіне бір рет 325 мг дозада қабылдаған кезде фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Апиксабанды клопидогрелмен (тәулігіне 1 рет 75 мг), 75 мг дозада клопидогрелмен және тәулігіне 1 рет 162 мг дозада АСҚ-мен немесе прасугрелмен (60 мг, содан кейін — тәулігіне 1 рет 10 мг) бір мезгілде қабылдау кезінде апиксабансыз антитромбоцитарлық препараттарды қабылдаумен салыстырғанда қан кету ұзақтығының елеулі жоғарылауы немесе тромбоциттер агрегациясының одан әрі тежелуі тіркелген жоқ. Қанның ұю көрсеткіштерінің жоғарылауы (протромбин уақыты, ХҚҚ және ІБТУ) тек апиксабанды пайдалану кезінде алынған нәтижелерге сәйкес келді. Напроксеннің P-gp тежегішін (500 мг) қолдану апиксабанның AUC және Cmax орташа мәндерінің тиісінше 1,5 және 1,6 есе ұлғаюына әкелді. Апиксабанды қабылдау кезінде қан ұю көрсеткіштерін талдау нәтижелерінің тиісінше артуы байқалды. Арахидон қышқылымен индукцияланған тромбоциттер агрегациясына напроксеннің әсерінің ешқандай өзгерістері байқалған жоқ, сондай-ақ апиксабан мен напроксенді бірге қолданғаннан кейін қан кету ұзақтығының клиникалық елеулі ұлғаюы байқалмады. Осы деректерге қарамастан, жекелеген пациенттерде апиксабанды басқа антитромбоциттік препараттармен бірге қолданғаннан кейін анағұрлым айқын фармакодинамикалық жауап байқалуы мүмкін. Апиксабанды СКҚСТ/СНКҚСТ, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ҚҚСД), АСҚ және/немесе P2Y12 тежегіштерімен бірге абайлап қолдану керек, өйткені бұл дәрілік заттар әдетте қан кету қаупін арттырады. Препаратты тромбоциттер агрегациясының басқа тежегіштерімен (мысалы, GPIIb/IIIa рецепторларының антагонистері, дипиридамол, декстран немесе сульфинпиразон) немесе тромболитикалық агенттермен бірге қолдану тәжірибесі шектеулі. Мұндай агенттер қан кету қаупін арттыратындықтан, бұл дәрілік препараттарды апиксабанмен бірге қолдану ұсынылмайды. Басқа қатар жүретін терапия Апиксабанды атенололмен немесе фамотидинмен бір мезгілде қабылдаған кезде қандай да бір клиникалық маңызды фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Апиксабанды 10 мг дозада атенололмен 100 мг дозада бір мезгілде қолдану апиксабанның фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсерін көрсеткен жоқ. Екі препаратты бірге қабылдағаннан кейін апиксабан үшін AUC және Cmax орташа мәні тек апиксабанды қабылдағанға қарағанда 15% және 18% төмен болды. 10 мг дозада апиксабанды және 40 мг дозада фамотидинді бір мезгілде қабылдау апиксабанның AUC немесе Cmax мәндеріне әсер етпеді. Апиксабанның басқа дәрілік препараттарға әсері Апиксабанның in vitro зерттеулерінде CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 немесе CYP3A4 (ИК50 (50% ингибиция коэффициенті) > 45 мкМ) белсенділігіне тежеуші әсер анықталған жоқ және пациенттерде байқалатын плазмадағы ең жоғары концентрациядан едәуір жоғары концентрацияларда CYP2C19 (ИК50 > 20 мкМ) белсенділігіне қатысты әлсіз тежеуші әсер анықталды. Апиксабан 20 мкМ дейінгі концентрацияларда CYP1A2, CYP2B6 және CYP3A4/5 индукторы болып табылмайды. Сондықтан апиксабан осы ферменттермен метаболизденетін бірге қолданылатын дәрілік препараттардың метаболизмдік клиренсін өзгертпейді деп күтілуде. Апиксабан P-gp айтарлықтай дәрежеде тежемейді. Апиксабан дигоксиннің, напроксеннің және атенололдың фармакокинетикасын елеулі дәрежеде өзгерткен жоқ. Дигоксин P-gp субстраты болып табылатын апиксабанды (тәулігіне бір рет 20 мг дозада) және дигоксинді (тәулігіне бір рет 0,25 мг дозада) бірге қабылдаған кезде дигоксиннің AUC немесе Cmax мәндері өзгерген жоқ. Осылайша, апиксабан P-gp арқылы субстраттардың тасымалдануын тежемейді. Напроксен ҚҚСД жиі қолданатын апиксабанның (10 мг) және напроксеннің (500 мг дозада) бір реттік дозаларын бірге қабылдау напроксеннің AUC немесе Cmax мәндеріне ешқандай әсер еткен жоқ. Атенолол Апиксабанның (10 мг) және жиі қолданылатын бета-блокатор атенололдың (100 мг дозада) бір реттік дозасын бірге қабылдау атенолол фармакокинетикасының өзгерісін тудырмады. Белсендірілген көмір Белсендірілген көмірді қабылдау апиксабанның әсерін азайтады.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында 25°C-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!