Әсер ету механизмі
Ривароксабан – Ха факторының жоғары іріктелген тікелей тежегіші, ішу арқылы қабылданғанда оның биожетімділігі бар. Xа факторының белсенділенуі қан ұюы каскадының ішкі және сыртқы жолдарын үзіп, тромбин түзілуін және тромбылардың дамуын басады. Ривароксабан тромбинді (белсендірілген II фактор) тежемейді, тромбоциттерге әсер ету жағдайлары анықталмаған.
Фармакодинамикалық әсерлері
Адамдағы зерттеулерде Ха факторы белсенділігінің дозаға тәуелді тежелуі байқалды. Егер талдау үшін Неопластин жинағы пайдаланылса, ривароксабан протромбин уақытына дозаға тәуелді әсер береді және қан плазмасындағы концентрацияларымен өзара тығыз байланысады (r мәні 0,98 құрайды). Басқа реактивтер басқаша нәтижелерді көрсетеді. ПУ секундтармен анықтау керек, өйткені ХҚҚ тек кумарин туындылары үшін калибрленген және валидацияланған және басқа антикоагулянттар үшін қолдануға болмайды.
ТВТ және ӨАТЭ емдеу және қайталануының профилактикасы үшін ривароксабан қабылдап жүрген пациенттерде, ПУ үшін 5/95 процентилдері (Неопластин) ривароксабан 15 мг тәулігіне екі рет қабылдаған кезде таблетканы қабылдағаннан кейін 2–4 сағаттан соң (яғни, ең жоғарғы әсері кезінде) 17-тен 32 с дейін ауытқыды және ривароксабан 20 мг тәулігіне бір рет қабылдаған кезде — 15-тен 30 с дейін ауытқыды. Препараттың ең аз деңгейінде (таблетканы қабылдағаннан кейін 8–16 сағаттан соң) 5/95 процентилдері 15 мг тәулігіне екі рет қабылдаған кезде 14-тен 24 с дейін ауытқыды, ал 20 мг тәулігіне бір рет қабылдаған кезде (таблетканы қабылдағаннан кейін 18–30 сағаттан соң) — 13-тен 20 с дейін ауытқыды.
Жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар, ривароксабанды инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы үшін қабылдап жүрген пациенттерде ПТ үшін (Неопластин) 5/95 перцентилдері тәулігіне бір рет 20 мг таблетканы қабылдағаннан кейін 1-4 сағаттан соң (яғни, ең жоғарғы әсері кезінде) 14-тен 40 с дейін ауытқыды, ал бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар, тәулігіне бір рет 15 мг ривароксабанды қабылдаған пациенттерде 10-нан 50 с дейін ауытқыды. Препараттың ең аз деңгейінде (таблетканы қабылдағаннан кейін 16-36 сағаттан соң) 5/95 процентилдері тәулігіне бір рет 20 мг қабылдағану пациенттерде 12-ден 26 с дейін ауытқыды, ал бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде тәулігіне бір рет 15 мг қабылдаған кезде 12-ден 26 с дейін ауытқыды.
Клиникалық-фармакологиялық зерттеуде ривароксабанның дені сау еріктілердегі (n = 22) фармакодинамикасының қайтымдылығына және протромбин кешені концентраттарының (ПКК) әртүрлі екі типінің, 3 факторлық ПКК (II, IX және X факторлары) және 4 факторлық ПКК (II, VII, IX және X факторлары) бір реттік дозаларының (50 ХБ/кг) әсеріне баға берілді. 4 факторлық ПКК жағдайында бақыланған 3,5 секундқа жуық төмендеумен салыстырғанда, 3 факторлық ПКК Неопластиннің ПУ орташа мәндерін 30 минут ішінде шамамен 1,0 секундқа төмендетті. Керісінше, 4 факторлық ПКК қарағанда, 3 факторлық ПКК эндогендік тромбиннің түзілуінің өзгеруіне неғұрлым жылдамырақ жалпы әсерін тигізді (4.9 бөлімін қараңыз).
Сондай-ақ ішінара белсенділенген тромбопластин уақыты (ІБТУ) және HepTest нәтижесі де дозаға байланысты ұлғайды; алайда бұл параметрлерді ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін бағалау үшін пайдалану ұсынылмайды. Клиникалық тәжірибеде ривароксабанмен емдеу кезінде қан ұюының параметрлерін бақылаудың қажеттілігі жоқ. Алайда, клиникалық көрсетілімдер болғанда ривароксабанның деңгейлерін калибрленген сандық анти-факторлық Xa тесттерінің көмегімен өлшеуге болады (5.2 бөлімін қараңыз).
Балалар мен жасөспірімдер
Протромбин уақытының мәндері (реагент неопластин), ІБТУ және және анти-Ха тест (калибрленген сандық тестпен) балалардағы қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясымен тығыз корреляцияны көрсетеді. Анти-Ха белсенділігі мен қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясы арасындағы сызықтық корреляция түзудің 1-ге жақын көлбеуімен байқалады. Қан плазмасындағы ривароксабанның тиісті концентрациясымен салыстырғанда анти-Ха белсенділігі жоғары немесе төмен жеке айырмашылықтар байқалды. Ривароксабанмен емдеу кезеңінде қан ұюының параметрлеріне дағдылы мониторинг жүргізу қажет емес. Алайда, егер бұл үшін клиникалық негіз болса, ривароксабан концентрациясын мкг/л калибрленген сандық анти-Ха тесті арқылы өлшеуге болады (балалардағы қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясының белгілі аралықтары туралы 5.2-бөлімдегі 13-кестені қараңыз). Балалардағы қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясын сандық анықтау үшін анти-Ха тест қолданылған кезде төменірек шекті таңдау туралы ойлану керек. Тиімділік пен қауіпсіздік тұрғысынан ривароксабан концентрациясының шекті мәні белгіленбеген.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Жүрекшелердің қақпақшалық емес фибрилляциясы бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы
Ривароксабанның клиникалық зерттеу бағдарламасы жүрекшелердің қақпақшалық емес фибрилляциясы бар пациенттерде ривароксабанның инсульт пен жүйелі эмболия профилактикасындағы тиімділігін көрсету үшін әзірленді.
Базалық салыстырмалы жасырын ROCKET AF зерттеуінде 14 264 пациентке тәулігіне бір рет 20 мг ривароксабан (креатинин клиренсі 30-49 мл/минут пациенттерде күніне бір рет 15 мг) немесе ХҚҚ 2,5 мақсатты мәніне (емдік ауқымы 2,0-ден 3,0 дейін) жеткенге дейін дозаны таңдаумен варфарин тағайындалды. Емдеудің орташа ұзақтығы 19 айды, ал жалпы ұзақтығы 41 айға дейін құрады.
34,9% пациентке ацетилсалицил қышқылымен, ал 11,4% – амиодаронды қоса, аритмияға қарсы III класты препараттармен ем жүргізілді.
Ривароксабан баға берудің біріккен критерийі – инсульт пен ОЖЖ қатысуынсыз жүйелі эмболия бойынша варфариннен кем түскен жоқ. Ем жүргізілген хаттамалық популяцияда инсульт немесе жүйелі эмболия ривароксабанды қабылдаған 188 пациентте (жылына 1,71%) және варфаринді қабылдаған 241 пациентте (жылына 2,16%) тіркелді (ҚА 0,79; 95 % СА, 0,66−0,96; P<0,001 артықшылығының жоқтығы үшін). Рандомизацияланған барлық пациенттердің ішінен, тағайындалған араласымға байланысты талдау жасалғанда бастапқы оқиғалар ривароксабанды қабылдау аясында 269 пациентте (жылына 2,12%) және варфаринді қабылдаған 306 пациентте (жылына 2,42%) орын алған (ҚА 0,88; 95 % СА, 0,74−1,03; P<0,001 артықшылығының жоқтығы үшін; Р = 0,117 артықшылығының болғаны үшін).
Зерттеулерде «ем тағайындалған» популяцияның талдауы аясында иерархиялық тәртіппен алынған екінші дәрежелі бағалау критерийлері үшін нәтижелер 4-кестеде көрсетілген. Варфарин тобындағы пациенттер арасында ХҚҚ мәндері орташа алғанда 55% жағдайларда (медианасы 58%, квартильаралық ауқымы 43-тен 71-ге дейін) емдік ауқымда (2,0-ден 3,0 дейін) болды. Ривароксабанның әсері орталық ЕАК (ХҚҚ емдік ауқымындағы кезең 2,0-ден 3,0 дейін) деңгейінде бірдей өлшемді квартильдерде айырмашылығы болмады (өзара әрекеттесуі үшін P = 0,74). Орталыққа қатысты алғанда ең жоғарғы квартиль шегінде ривароксабанның варфаринмен салыстырғандағы қаупінің арақатынасы (ҚА) 0,74 құрады (95% СА 0,49-1,12).
Қауіпсіздігінің негізгі нәтижесі ауру көрсеткіштері (ауқымды немесе клиникалық тұрғыдан маңызды шағын қан кетулер) екі емдеу тобында бірдей болды (5-кестені қараңыз).
4- кесте. III фазадағы ROCKET AF зерттеуіндегі тиімділікке қатысты нәтижелер
Зерттелген популяция — Жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар пациенттердегі «ем тағайындалған» популяциядағы тиімділік талдаулары
Терапиялық дозасы — Тәулігіне бір рет 20 мг ривароксабан (Бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде бір рет 15 мг) Оқиғалардың жиілігі (100 пациент-жыл) — Варфарин ХҚҚ мақсатты 2,5 дейін титрленеді (емдік ауқымы 2,0-ден 3,0 дейін) Оқиғалардың жиілігі (100 пациент-жыл) — Қауіптер арақатынасы (95% СА) р мәні, артықшылығын анықтауға арналған тест
Инсульт және ОЖЖ-дан тыс жүйелі эмболия — 269 (2,12) — 306 (2,42) — 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117
Инсульт, ОЖЖ-дан тыс жүйелі эмболия және қантамырлық бұзылыстар себебінен өлу — 572 (4,51) — 609 (4,81) — 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265
Инсульт, ОЖЖ-дан тыс жүйелі эмболия, жүрек- қантамырлық себептерден өлу және миокард инфарктісі — 659 (5,24) — 709 (5,65) — 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158
Инсульт — 253 (1,99) — 281 (2,22) — 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221
ОЖЖ-дан тыс жүйелі эмболия — 20 (0,16) — 27 (0,21) — 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308
Миокард инфарктісі — 130 (1,02) — 142 (1,11) — 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464
5-кесте. III фазадағы ROCKET AF зерттеуіндегі қауіпсіздікке қатысты нәтижелер
Зерттелген популяция — Жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар пациенттерa)
Терапиялық дозасы — Тәулігіне бір рет 20 мг ривароксабан (Бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде бір рет 15 мг) Оқиғалардың жиілігі (100 пациент-жыл) — Варфарин ХҚҚ мақсатты 2,5 дейін титрленеді (емдік ауқымы 2,0-ден 3,0 дейін) Оқиғалардың жиілігі (100 пациент-жыл) — ҚА (95 % СА) р мәні
Ауқымды немесе клиникалық тұрғыдан маңызды шағын қан кетулер — 1475 (14,91) — 1449 (14,52) — 1,03 (0,96−1,11) 0,442
Ауқымды қан кету жағдайлары — 395 (3,60) — 386 (3,45) — 1,04 (0,90−1,20) 0,576
Өлімге соқтырған қан кетулер* — 27 (0,24) — 55 (0,48) — 0,50 (0,31−0,79) 0,003
Өмірлік маңызы бар ағзаға қан кету* — 91 (0,82) — 133 (1,18) — 0,69 (0,53−0,91) 0,007
Бассүйекішілік қан кету* — 55 (0,49) — 84 (0,74) — 0,67 (0,47−0,93) 0,019
Гемоглобин деңгейінің түсіп кетуі* — 305 (2,77) — 254 (2,26) — 1,22 (1,03−1,44) 0,019
Эритроцит массасының немесе жаңа алынған қанның 2 немесе одан көп бірлігінің құйылуы* — 183 (1,65) — 149 (1,32) — 1,25 (1,01−1,55) 0,044
Клиникалық тұрғыдан маңызды шағын қан кетулер — 1185 (11,80) — 1151 (11,37) — 1,04 (0,96−1,13) 0,345
Кез келген себептен болатын өлім — 208 (1,87) — 250 (2,21) — 0,85 (0,70−1,02) 0,073
a)Ем жүргізілетін, қауіпсіздігін бағалауға арналған популяция
• Номиналды мәні
III фазадағы ROCKET AF зерттеуіне қосымша тромбоэмболиялық құбылыстар мен ауқымды қан кетулерді қоса, негізгі нәтиже бағаланатын тіркеуден кейінгі проспективтік бір топтық интервенциялық емес ашық когорталық зерттеу (XANTUS) жүргізілді. Зерттеуге жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар, инсульт пен орталық жүйке жүйесінің (ОЖЖ) қатысуынсыз жүйелі эмболияның профилактикасы үшін 6704 пациент кірді. XANTUS зерттеуінде CHADS2 орташа мәні 1,9 болды және HAS-BLED 2,0 болды, сәйкесінше ROCKET AF зерттеуінде CHADS2 және HAS-BLED орташа көрсеткіштерімен салыстырғанда 3,5 және 2,8 болды. Ауқымды қан кету 100 пациент-жылға 2,1 құрады. Өліммен аяқталған қан кету 100 пациент-жылға 0,2-де, ал бассүйекішілік қан құйылу – 100 пациент-жылға 0,4-те тіркелді. Инсульт немесе ОЖЖ-дан тыс жүйелі эмболия 100 пациент-жылға 0,8-де тіркелді. Нақты клиникалық тәжірибедегі аталған бақылаулар осы көрсетілім үшін белгіленген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді.
Тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеуде қақпақшасыз жүрекше фибрилляциясы бар төрт елден 162 000-нан астам пациент инсульт пен жүйелік эмболияның профилактиксы мақсатында ривароксабан қабылдады. Ишемиялық инсульттің жиілігі 100 пациент жылына 0,70 (95% СА 0,44-1,13) құрады. Ауруханаға жатқызуға соқтырған қан кетулер 100 пациент жылына келесі жиілікте пайда болды: 0,43 (95% СА 0,31–0,59) бассүйекішілік қан кетулер үшін, 1,04 (95% СА 0,65-1,66) асқазан-ішектен қан кетулер үшін, 0,41 (95% СА 0,31-0,53)) урогенитальді қан кетулер үшін және 0,40 (95% СА 0,25-0,65) басқа қан кетулер үшін.
Кардиоверсияны бастан өткерген пациенттер
Жүрек-қантамырлық оқиғалардың профилактикасы үшін ривароксабанды КДА-мен салыстыру үшін дозаны жеке таңдаумен (2:1 арақатынасында рандомизацияланған), критерийлерге жасырын баға берілетін проспективті рандомизацияланған ашық көп орталықты ізденістік зерттеу (X-VERT) жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар, кардиоверсия жүргізуді керек ететін 1504 пациентте (анамнезінде пероральді антикоагулянтпен алдын ала емдеу болған немесе болмаған) жүргізілді. Өңеш арқылы эхокардиография (алдын ала емдеудің 1–5 күні) немесе дәстүрлі кардиоверсия (алдын ала емнің кемінде 3 аптасы) қолдану стратегиясы пайдаланылды. Тиімділікке баға берудің негізгі критерийіне сәйкес келетін оқиғалар (кез келген оқиға: инсульттер, транзиторлы ишемиялық шабуыл, ОЖЖ қатысуынсыз жүйелі эмболия, миокард инфарктісі (МИ) және жүрек-қантамырлық өлім) ривароксабан тобында 5 (0,5 %) пациентте (n = 978) және КДА тобында 5 (1,0 %) пациентте туындады (n = 492; ҚА 0,50; 95 % СА 0,15−1,73; «ем тағайындалған» модификацияланған популяция). Қауіпсіздіктің негізгі нәтижесі (ауқымды қан кету) сәйкесінше ривароксабан тобында 6 (0,6 %) пациентте (n = 988) және КДА тобында 4 (0,8 %) пациентте (n = 499) тіркелді (ҚА 0,76; 95 % СА 0,21−2,67; қауіпсіздікке баға беру популяциясы). Бұл ізденістік зерттеу кардиоверсия жүргізу қажет болған жағдайда ривароксабанмен және КДА емдеу топтарының арасында салыстырымды тиімділік пен қауіпсіздікті көрсетті.
Стент орнатумен ТКА бастан өткерген жүрекшелердің қақпақшалық емес фибрилляциеясы бар пациенттер
Рандомизацияланған ашық көп орталықты зерттеу (PIONEER AF-PCI) бастапқы атеросклероздық аурудың салдарынан стент орнатумен ТКА жүргізілген жүрекшелердің қақпақшалық емес фибрилляциясы бар 2124 пациентте ривароксабанмен емдеудің екі сызбасының және КДА емдеудің бір сызбасының қауіпсіздігін салыстыру үшін жүргізілді. Пациенттер 12 айлық ем қабылдау үшін 1: 1: 1 сызбасы бойынша кездейсоқ түрде бөлінді. Анамнезінде инсульті немесе ТИШ бар пациенттер зерттеуден шығарылды.
1-топ тәулігіне бір рет 15 мг ривароксабанды (креатинин клиренсі 30 - 49 мл/мин пациенттер үшін тәулігіне бір рет 10 мг) плюс P2Y12 тежегішін қабылдады. 2-топ тәулігіне екі рет 2,5 мг ривароксабан плюс ҚТҚЕ (қосарлы тромбоцитке қарсы ем, яғни 75 мг клопидогрел [немесе P2Y12 баламалы тежегіші] плюс ацетилсалицил қышқылының [АСҚ] төмен дозалары) 1, 6 немесе 12 ай бойы, содан соң 15 мг ривароксабанды (немесе креатинин клиренсі 30 - 49 мл/минут пациенттер үшін 10 мг) тәулігіне бір рет плюс төмен дозадағы АСҚ қабылдады. 3-топ дозасын жеке таңдаумен КДА плюс ҚТҚЕ 1, 6 немесе 12 ай бойы, содан соң дозасын жеке таңдаумен КДА плюс АСҚ төмен дозасын қабылдады.
Қауіпсіздікке баға берудің бастапқы нүкте сәйкес келетін оқиғалардың
– клиникалық маңызды қан кетулердің пайда болуы, — 1, 2 және 3 топтарда сәйкесінше 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) және 167 (24,0 %) пациентте байқалды (сәйкесінше ҚА 0,59; 95 % СА 0,47−0,76; р<0,001 және ҚА 0,63; 95 % СА 0,50−0,80; р<0,001). Баға берудің екінші нүкте (біріктірілген критерий: жүрек-қантамыр патологиясынан болған өлім, миокард инфарктісі немесе инсульт) сәйкес келетін оқиғалардың пайда болуы сәйкесінше 1-топта, 2-топта және 3-топта 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) және 36 (5,2 %) субъектілерде байқалды. Ривароксабанмен емдеу сызбаларының әрқайсысы КДА режимімен салыстырғанда, стент орнатумен ТКА бастан өткерген жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар пациенттерде клиникалық маңызы бар қан кетулер жиілігінің едәуір төмендеуін көрсетті.
PIONEER AF-PCI зерттеуінің негізгі мақсаты қауіпсіздікке баға беру болды. Аталған популяцияда тиімділікке қатысты деректер (оның ішінде тромбоэмболиялық оқиғалар) шектеулі болды.
ТВТ, ӨАТЭ емдеу және ТВТ мен ӨАТЭ қайталануының профилактикасы
Ривароксабанның клиникалық зерттеу бағдарламасы ривароксабанның жедел ТВТ мен ӨАТЭ бастапқы және ұзартылған еміндегі, сондай-ақ қайталанған ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасындағы тиімділігін көрсету мақсатында әзірленді.
III фазадағы рандомизацияланған, бақыланатын клиникалық төрт зерттеуге (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension және Einstein Choice) 12 800-ден астам пациент қатысты және оған қосымша Einstein DVT және Einstein PE зерттеулеріне алдын ала анықталған біріккен талдау жүргізілді. Барлық зерттеулердегі біріктірілген емнің жалпы ұзақтығы 21 айға дейін болды.
Einstein DVT зерттеуінде жедел ТВТ бар 3 449 пациентте ТВТ емдеу және ТВТ мен ӨАТЭ қайталануының профилактикасы зерттелді (симптомдық ӨАТЭ жағдайлары бар пациенттер бұл зерттеуден шығарып тасталды). Емдеудің ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 6-дан 12 айға дейін болды.
Жедел ТВТ емдеудің алғашқы 3 аптасы ішінде пациенттерге тәулігіне екі рет 15 мг ривароксабан енгізілді. Содан соң тәулігіне бір рет 20 мг дозада ривароксабан тағайындалды.
Einstein PE зерттеуінде жедел ӨАТЭ бар 4 832 пациентте ӨАТЭ емдеу және ТВТ мен ӨАТЭ қайталануының профилактикасы зерттелді. Емдеудің ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 6-дан 12 айға дейін болды.
Жедел ӨАТЭ емдеудің бастапқы сатысында тәулігіне екі рет 15 мг ривароксабан үш апта бойы тағайындалды. Содан соң тәулігіне бір рет 20 мг дозада ривароксабан тағайындалды.
Einstein DVT және Einstein PE зерттеулерінің екеуінде де, емдеу сызбасы ПУ/ХҚҚ емдік диапазонға (≥ 2,0) жеткенге дейін K дәруменінің антагонисімен біріктірілген, кемінде 5 күн бойы енгізілген эноксапариннен тұрды. Емдеу ПУ/ХҚҚ көрсеткіштерін 2,0−3,0 емдік ауқымы шегінде ұстап тұру үшін дозаны таңдау арқылы K дәруменінің антагонисімен жалғастырылды.
Einstein Extension зерттеуінде ТВТ немесе ӨАТЭ бар 1197 пациент ТВТ мен ӨАТЭ қайталануының профилактикасы мақсатында зерттелді. Вена тромбоэмболиясынан 6-дан 12 айға дейін емделуді аяқтаған пациенттерде емдеудің ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 6-дан 12 айға дейін болды. Тәулігіне бір рет 20 мг ривароксабанмен емдеу плацебомен салыстырылды.
Einstein DVT, PE және Extension зерттеулерінде тиімділікке баға берудің алдын ала анықталған бірдей бастапқы және екінші нүктелер пайдаланылды. Тиімділігіне баға берудің негізгі критерийі симптомдық ВТЭ қайталануы болды, ол ТВТ қайталануы немесе өліммен аяқталған не болмаса өліммен аяқталмаған ӨАТЭ түрінде баға берудің біріккен критерийі ретінде анықталды. Тиімділігінің екінші дәрежелі критерийі ТВТ қайталануының, өліммен аяқталмаған ӨАТЭ және барлық өлім себептерінің жиынтығы ретінде анықталды.
Einstein Choice зерттеуінде расталған симптомдық ТВТ және/немесе ӨАТЭ бар, антикоагулянттармен 6-12 ай бойы алдын ала ем қабылдаған 3 396 пациентте өліммен аяқталған ӨАТЭ немесе өліммен аяқталмаған симптомдық ТВТ немесе ӨАТЭ қайталануының профилактикасы зерттелді. Емдік дозаланған антикоагуляцияны жалғастыруға көрсетілімі бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Емдеу рандомизацияның жеке күніне байланысты 12 айға дейін жалғасты (медианасы: 351 күн). Тәулігіне бір рет 20 мг ривароксабан және тәулігіне бір рет 10 мг ривароксабан тәулігіне бір рет 100 мг ацетилсалицил қышқылымен салыстырылды.
Тиімділікке баға берудің бастапқы ақырғы нүктесі симптомдық ВТЭ қайталануы болды, ол ТВТ қайталануы немесе өліммен аяқталған не болмаса өліммен аяқталмаған ӨАТЭ түріндегі баға берудің біріктірілген критерийі ретінде анықталды.
Einstein DVT зерттеуінде (6-кестені қараңыз) ривароксабан тиімділікке баға берудің бастапқы ақырғы нүктесі бойынша эноксапарин/КДА-дан кем түспейтіні көрсетілді (p<0,0001 [тиімділігінің аз еместігін зерттеу]; қауіптер арақатынасы [ҚА]: 0,680 [0,443 − 1,042], р = 0,076 [артықшылығын зерттеу]). Алдын ала көрсетілген таза клиникалық пайда (тиімділіктің бастапқы нәтижесі плюс қатты қан кету жағдайы) ҚА 0,67 ([95% СА: 0,47-0,95] ривароксабанның пайдасына тіркелді, номинальді р мәні = 0,027). ХҚҚ көрсеткіштері емдік диапазон шегінде болды және емнің 189 күндік орташа ұзақтығы үшін орта есеппен 60,3% уақытты және 3, 6 және 12 ай емдеу ұзақтығында топтар бойынша сәйкесінше 55,4%, 60,1% және 62,8% уақытты құрады. Эноксапарин/КДА тобында ПТД (ХҚҚ 2,0-ден 3,0 дейінгі мақсатты аралықтағы уақыты) орташа орталығының деңгейі мен бірдей өлшемді тертильдер және ВТЭ қайталануының жиілігі (өзара әрекеттесуі үшін P=0,932) арасында айқын байланыстылық болған жоқ. Орталыққа қатысты ең жоғары тертиль шегінде ривароксабан үшін ҚА варфаринмен салыстырғанда 0,69 (95% СА: 0,35–1,35) құрады.
Қауіпсіздікке баға берудің бастапқы ақырғы нүктесі үшін (ауқымды немесе клиникалық маңызы бар ауқымды емес қан кету жағдайлары), сондай-ақ қауіпсіздігінің екінші ақырғы нүктесі үшін (ауқымды қан кету жағдайлары) үшін ауру көрсеткіштері екі емдеу тобында да бірдей болды.
6-кесте. III фазадағы Einstein DVT зерттеуіндегі тиімділік пен қауіпсіздік нәтижелері
Зерттелген популяция — Симптоматикалық жедел вена тромбоэмболиясы бар 3 449 пациент
Дозасы және емдеу ұзақтығы — Ривароксабан a) 3, 6 немесе 12 ай N=1 731 — Эноксапарин/КДАb) 3, 6 немесе 12 ай N=1 718
ВТЭ симптоматикалық қайталануы * — 36 (2,1 %) — 51 (3,0 %)
ӨАТЭ симптоматикалық қайталануы — 20 (1,2 %) — 18 (1,0 %)
ТВТ симптоматикалық қайталануы — 14 (0,8 %) — 28 (1,6 %)
симптоматикалық ӨАТЭ және ТВТ — 1 (0,1 %) — 0
Өліммен аяқталған ӨАТЭ/ ӨАТЭ жоққа шығару мүмкін болмаған жағдайдағы өлім — 4 (0,2 %) — 6 (0,3 %)
Ауқымды немесе клиникалық тұрғыдан маңызды шағын қан кетулер — 139 (8,1 %) — 138 (8,1 %)
Ауқымды қан кету жағдайлары — 14 (0,8 %) — 20 (1,2 %)
• 3 апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан соң тәулігіне бір рет 20 мг ривароксабан
• Кемінде 5 күн бойы эноксапарин үстемелеумен және кейіннен КДА-ға ауысумен
*р <0,0001 (алдын ала берілген ҚА 2,0-ден төмен емес); ҚА: 0,680 (0,443− 1,042), р = 0,076 (артықшылық)
Einstein PE зерттеуін (7-кестені қараңыз) ривароксабан тиімділігінің бастапқы нәтижесі бойынша эноксапарин/КДА-дан кем түспейтіні көрсетілді (р = 0,0026 [тиімділігінің аз еместігін зерттеу]; ҚА - 1,123 [0,749 − 1,668]). Алдын ала көрсетілген таза клиникалық пайда (тиімділіктің бастапқы нәтижесі плюс қатты қан кету жағдайы) ҚА 0,849 ((95% СА: 0,633−1,139) тіркелді, номинальді р мәні = 0,275). ХҚҚ көрсеткіштері емдік диапазон шегінде болды және емнің 215 күндік орташа ұзақтығы үшін орта есеппен 63% уақытты және 3, 6 және 12 ай емдеу барысында топтар бойынша сәйкесінше 57%, 62% және 65% уақытты құрады. Эноксапарин/КДА тобында ПТД (ХҚҚ 2,0-ден 3,0 дейінгі мақсатты аралықтағы уақыты) орташа орталығының деңгейі мен бірдей өлшемді тертильдер және ВТЭ қайталануының жиілігі (өзара әрекеттесуі үшін р=0,082) арасында айқын байланыстылық болған жоқ. Орталыққа қатысты ең жоғары тертиль шегінде ривароксабан үшін ҚА варфаринмен салыстырғанда 0,642 (95% СА: 0,277 −1,484) құрады.
Қауіпсіздікке баға берудің бастапқы ақырғы нүктесі үшін ауру көрсеткіштері (ауқымды немесе клиникалық маңызы бар ауқымды емес қан кету жағдайлары) ривароксабанмен емдеу тобында (10,3% [249/2412]), эноксапарин/КДА емдеу тобына қарағанда(11,4% [274 /2405]) сәл төменірек болды. Қауіпсіздікке баға берудің бастапқы нүктесі үшін ауру көрсеткіштері (ауқымды қан кету жағдайлары) ривароксабанмен емдеу тобында(1,1% [26/2412]), эноксапарин/КДА емдеу тобына қарағанда сәл төменірек болды (2,2% [52/2405]) ҚА 0,493 (95% СА: 0,308 − 0,789).
7-кесте. Einstein PE зерттеуінің III фазасындағы тиімділік пен қауіпсіздік нәтижелері
Зерттелген популяция — Жедел симптоматикалық ӨАТЭ бар 4 832 пациент
Дозасы және емдеу ұзақтығы — Ривароксабан a) 3, 6 немесе 12 ай N=2 419 — Эноксапарин/КДАb) 3, 6 немесе 12 ай N=2 413
ВТЭ симптоматикалық қайталануы * — 50 (2,1 %) — 44 (1,8 %)
ӨАТЭ симптоматикалық қайталануы — 23 (1,0 %) — 20 (0,8 %)
ТВТ симптоматикалық қайталануы — 18 (0,7 %) — 17 (0,7 %)
Симптоматикалық ӨАТЭ және ТВТ — 0 — 2 (<0,1 %)
Өліммен аяқталған ӨАТЭ/ ӨАТЭ жоққа шығару мүмкін болмаған жағдайдағы өлім — 11 (0,5 %) — 7 (0,3 %)
Ауқымды немесе клиникалық тұрғыдан маңызды шағын қан кетулер — 249 (10,3 %) — 274 (11,4 %)
Ауқымды қан кету жағдайлары — 26 (1,1 %) — 52 (2,2%)
a) 3 апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан соң тәулігіне бір рет 20 мг ривароксабан
b) Кемінде 5 күн бойы эноксапарин үстемелеумен және кейіннен КДА-ға ауысумен
*р <0,0026 (алдын ала берілген ҚА 2,0-ден төмен емес); ҚА: 1,123 (0,749 − 1,684)
Einstein DVT және PE зерттеулері нәтижелерінің алдын ала берілген біріккен талдауы жүргізілді (8-кестені қараңыз).
8-кесте. III фазадағы Einstein DVT және Einstein PE зерттеулерінің біріккен талдауынан алынған тиімділік пен қауіпсіздік нәтижелері
Зерттелген популяция — Жедел симптоматикалық ТВТ немесе ӨАТЭ бар 8 281 пациент
Дозасы және емдеу ұзақтығы — Ривароксабан a) 3, 6 немесе 12 ай N=4 150 — Эноксапарин/КДАb) 3, 6 немесе 12 ай N=4 131
ВТЭ симптоматикалық қайталануы * — 86 (2,1 %) — 95 (2,3 %)
ӨАТЭ симптоматикалық қайталануы — 43 (1,0 %) — 38 (0,9 %)
ТВТ симптоматикалық қайталануы — 32 (0,8 %) — 45 (1,1 %)
Симптоматикалық ӨАТЭ және ТВТ — 1 (<0,1 %) — 2 (<0,1 %)
Өліммен аяқталған ӨАТЭ/ ӨАТЭ жоққа шығару мүмкін болмаған жағдайдағы өлім — 15 (0,4 %) — 13 (0,3 %)
Ауқымды немесе клиникалық тұрғыдан маңызды шағын қан кетулер — 388 (9,4 %) — 412 (10,0 %)
Ауқымды қан кету жағдайлары — 40 (1,0 %) — 72 (1,7 %)
a) 3 апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг, содан соң тәулігіне бір рет 20 мг ривароксабан
b) Кемінде 5 күн бойы эноксапарин үстемелеумен және кейіннен КДА-ға ауысумен
*р <0,0001 (алдын ала берілген ҚА 1,75-тен төмен емес); ҚА: 0,886 (0,661 –1,186)
Алдын ала көрсетілген таза клиникалық пайда (тиімділіктің бастапқы нәтижесі плюс қатты қан кету жағдайы) ҚА 0,771 ([95% СА: 0,614 - 0,967] түрінде тіркелді, номинальді р мәні = 0,0244).
Einstein Extension зерттеуінде (9-кестені қараңыз) ривароксабан тиімділікке баға берудің бастапқы және екінші нүктесі бойынша тиімділігі жағынан плацебодан асып түсті. Қауіпсіздікке баға берудің негізгі критерийіне (ауқымды қан кету жағдайлары) келсек, бойынша 20 мг ривароксабанды қабылдаған пациенттерде плацебомен салыстырғанда аурудың елеусіз ғана жоғарырақ деңгейі болды. Қауіпсіздікке баға берудің екінші нүктесі (ауқымды немесе клиникалық мәні бар ауқымды емес қан кету жағдайлары) плацебомен салыстырғанда, тәулігіне бір рет 20 мг ривароксабанды қабылдаған пациенттер үшін жоғарырақ көрсеткіштерді көрсетті.
9-кесте. III фазадағы Einstein Extension зерттеуі барысында алынған тиімділік пен қауіпсіздік нәтижелері
Зерттелген популяция — Вена тромбоэмболиясының емі мен қайталануының профилактикасын жалғастырған 1 197 пациент
Дозасы және емдеу ұзақтығы — Ривароксабан a) 6 немесе 12 ай N=602 — Плацебо 6 немесе 12 ай N=594
ВТЭ симптоматикалық қайталануы * — 8 — 42
(1,3 %) — (7,1 %)
ӨАТЭ симптоматикалық қайталануы — 2 — 13
(0,3 %) — (2,2%)
ТВТ симптоматикалық қайталануы — 5 — 31
(0,8 %) — (5,2 %)
Өліммен аяқталған ӨАТЭ/ ӨАТЭ жоққа шығару мүмкін болмаған жағдайдағы өлім — 1 (0,2 %) — 1 (0,2 %)
Ауқымды қан кету жағдайлары — 4 — 0
(0,7 %) — (0,0%)
Клиникалық тұрғыдан маңызды шағын қан кету — 32 (5,4 %) — 7 (1,2 %)
a)Тәулігіне бір рет 20 мг Ривароксабан
*p < 0,0001 (артықшылық), ҚА: 0,185 (0,087 − 0,393)
Einstein Choice зерттеуінде (10-кесте қараңыз) 20 мг және 10 мг дозалардағы ривароксабан тиімділіктің бастапқы нүкте бойынша 100 мг ацетилсалицил қышқылынан басым түсті. Қауіпсіздікке баға берудің бастапқы нүктесінің (ауқымды қан кету жағдайлары) басталу жиілігі тәулігіне бір рет 20 мг және 10 мг ривароксабан қабылдау тобында 100 мг ацетилсалицил қышқылын қабылдау тобымен салыстырғанда ұқсас болды.
10-кесте. III фазадағы Einstein Choice зерттеуі барысында алынған тиімділік пен қауіпсіздік нәтижелері
Зерттелген популяция — 3 396 пациент вена тромбоэмболиясын емдеуді және қайталануының профилактикасын жалғастырған
Терапиялық дозасы — Ривароксабан тәулігіне 1 рет 20 мг N=1 107 — Ривароксабан тәулігіне 1 рет 10 мг N=1 127 — АСҚ тәулігіне 1 рет 100 мг N=1 131
Емдеу ұзақтығы [интерквартильдік ауқым] — 349 [189-362] күн — 353 [190-362] күн — 350 [186-362] күн
ВТЭ симптоматикалық қайталануы * — 17 (1,5%)* — 13 (1,2%)** — 50 (4,4 %)
ӨАТЭ симптоматикалық қайталануы — 6 (0,5 %) — 6 (0,5 %) — 19 (1,7 %)
ТВТ симптоматикалық қайталануы — 9 (0,8 %) — 8 (0,7 %) — 30 (2,7 %)
Өліммен аяқталған ӨАТЭ/ ӨАТЭ жоққа шығару мүмкін болмаған жағдайдағы өлім — 2 (0,2 %) — 0 — 2 (0,2 %)
ВТЭ, МИ, инсульт немесе ОЖЖ-дан тыс жүйелі эмболияның симптоматикалық қайталануы — 19 (1,7 %) — 18 (1,6 %) — 56 (5,0 %)
Ауқымды қан кету жағдайлары — 6 (0,5 %) — 5 (0,4 %) — 3 (0,3 %)
Клиникалық тұрғыдан маңызды шағын қан кетулер — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8)
ВТЭ симптоматикалық қайталануы немесе ауқымды қан кету (таза клиникалық пайдасы) — 23 (2,1%)+ — 17 (1,5%)++ — 53 (4,7 %)
* p <0,001 (артықшылық) тәулігіне бір рет 100 мг ацетилсалцил қышқылымен салыстырғанда тәулігіне бір рет 20 мг ривароксабан; ҚА =0,34 (0,20–0,59)
p <0,001 (артықшылық) тәулігіне бір рет 100 мг АСҚ-мен салыстырғанда тәулігіне бір рет 10 мг ривароксабан; ҚА=0,26 (0,14–0,47)
+ Тәулігіне бір рет 100 мг АСҚ-мен салыстырғанда тәулігіне бір рет 20 мг ривароксабан; ҚА=0,44; (0,27–0,71), p=0,0009 (номинальді)
++ Тәулігіне бір рет 100 мг АСҚ-мен салыстырғанда тәулігіне бір рет 10 мг ривароксабан; ҚА=0,32; (0,18–0,55), p<0,0001 (номинальді)
EINSTEIN III фазадағы зерттеулерге қосымша, ВТЭ қайталануларын, ауқымды қан кетулерді және өлім жағдайларын қоса, нәтижелерге орталықтандырылған баға берілген, проспективтік, интервенциялық емес, ашық когорталық зерттеу (XALIA) жүргізілді. Жедел ТВТ бар 5 142 пациент ривароксабанның клиникалық тәжірибедегі стандартты антикоагулянттық еммен салыстырғандағы ұзақ мерзімдік қауіпсіздігін зерттеуге қатысты.
Ривароксабанды қолданғанда ауқымды қан кетулердің, ВТЭ қайталануларының және кез келген себептерден болатын өлімнің жиілігі сәйкесінше 0,7%, 1,4% және 0,5% құрады. Пациенттердің бастапқы сипаттамаларында айырмашылықтар болды, оның ішінде жас шамасы, анамнезінде обыр ауруының және бүйрек жеткіліксіздігінің болуы. Бастапқы деңгейде өлшенген айырмашылықтарды түзету үшін бейімділік коэффициентін алдын ала көрсетілген стратификацияланған талдау пайдаланылды, бірақ осыған қарамастан нәтижелерге қалдық бұрмаланулар ықпал етуі мүмкін. Ауқымды қан кету, ВТЭ қайталанулары және кез келген себептерден болған өлім қаупінің түзетілген арақатынасы ривароксабанды және клиникалық тәжірибе стандартын салыстырған кезде сәйкесінше 0,77 (95% СА 0,40–1,50), 0,91 (95% СА 0,54–1,54) және 0,51 (95% Са 0,24–1,07) құрады. Нақты клиникалық тәжірибеде бұл нәтижелер осы көрсетілімге қатысты белгіленген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді.
Ривароксабанды төрт елдегі тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеуінде онкологиялық аурулардың теріс анамнезі бар 40 000-нан астам пациент қабылданды; ривароксабан ТВТ және ӨАТЭ емдеу немесе профилактикасы үшін тағайындалды. Ауруханаға жатқызуға әкелген 100 пациент-жылға клиникалық айқын ВТЭ және тромбоэмболиялық оқиғалардың жиілігі 0,64–тен (95% СА 0,40–0,97; Ұлыбритания деректері) 2,30-ға дейін (95% СА 2,11-2,51; Германия деректері) ауытқыды.
Ауруханаға жатқызуды қажет ететін қан кету 100 пациент-жылға келесі жиілікте байқалды: 0,31 (95% СА 0,23–0,42) - бассүйекішілік қан кету; 0,89 (95% СА 0,67-1,17) - асқазан-ішектен қан кету; 0,44 (95% СА 0,26-0,74) - несеп-жыныс жолынан қан кету және 0,41 (95% CА 0,31-0,54) - басқа қан кетулер.
Балалар мен жасөспірімдер
ВТЭ емдеу және балалардағы ВТЭ қайталануының профилактикасы
Жедел ВТЭ расталған 727 бала, оның 528-і ривароксабан алған, 6 ашық көп орталықты педиатриялық клиникалық зерттеулерге қатысты. 0 (туғаннан бастап) 18 жасқа дейінгі балалардағы дене салмағына негізделген ривароксабанды дозалау нәтижесінде ривароксабанның жүйелі әсері тәулігіне бір рет 20 мг дозада ривароксабан қабылдаған ересек ТВТ бар пациенттерде III фазалық зерттеуде расталғандай оның экспозициясынан ерекшеленбеді. (5.2 бөлімді қараңыз).
EINSTEIN Junior 3 фазалық зерттеуі жедел ВТЭ диагнозы расталған 500 бала жасындағы (жаңа туған нәрестеден < 18 жасқа дейін) пациенттерді қамтитын белсенді бақыланатын рандомизацияланған, ашық көп орталықты клиникалық зерттеу болды. Зерттеуге 12 жастан < 18 жасқа дейінгі 276 бала, 6 жастан < 12 жасқа дейінгі 101 бала, 2 жастан <6 жасқа дейінгі 69 бала және < 2 жастағы 54 бала қатысты.
ВТЭ-нің бірінші индекстік эпизоды орталық вена катетерімен байланысты ВТЭ ретінде жіктелді (CVC-VTE ривароксабан тобындағы 335 пациенттің 90-ы, салыстыру тобындағы 165 пациенттің 37-і), церебральды вена синустық тромбозы (CVST -ривароксабан тобындағы 335 пациенттің 74-і, салыстыру тобындағы 165 пациенттің 43-і) және барлық басқалары, соның ішінде ТВТ және ӨАТЭ (орталық вена катетерімен байланысты емес (CVC-VTE емес) ривароксабан тобындағы 335 пациенттің 171-і, салыстыру тобындағы 165 пациенттің 85 -і).
12 жастан <18 жасқа дейінгі балалардағы тромбоздың көбірек жиіліктегі бірінші индекстік эпизоды 211 пациентте (76,4%) орталық вена катетерімен (CVC емес) байланысты емес ВТЭ болды; 6 жастан <12 жасқа дейінгі және 2 жастан <6 жасқа дейінгі балаларда церебральды вена синустық тромбозы (CVST) байқалды, тиісінше 48 (47,5%) және 35 (50,7%); және <2 жастағы балаларда CVC- ВТЭ 37 (68,5%) байқалды.
Ривароксабан тобында церебральды вена синустық тромбозы (CVST) бар 6 айға дейінгі балалар болған жоқ. CVST бар 22 пациентте орталық жүйке жүйесінің инфекциясы (ОЖЖ) анықталды (ривароксабан тобындағы 13 пациент және салыстыру тобындағы 9 пациент).
ВТЭ 438 (87,6%) балада тұрақты, өтпелі немесе бір мезгілде тұрақты және өтпелі қауіп факторлары түрткі болды.
Пациенттер кем дегенде 5 күн бойы ФЕГ (фракциялық емес гепарин), ТМГ (төмен молекулалы гепарин) немесе фондапаринукс терапиялық дозаларымен бастапқы ем алды және дене салмағына қарай, ривароксабан дозаларын алу үшін 2:1 қатынасында немесе салыстыру топтарына рандомизацияланды (гепариндер, К дәруменінің антагонисі (КДА) 3 ай ішінде зерттеудің негізгі емдеу кезеңі (CVC-VTE бар < 2 жастағы балалар үшін 1 ай).
Зерттеудің негізгі кезеңінің соңында бастапқы деңгейде жүргізілген визуализация диагностикасы клиникалық мүмкін болған жағдайда қайталанды.
Осы сатысында зерттелетін терапияны тоқтатуға немесе зерттеушінің қалауы бойынша негізі 12 айға дейін жалғастыруға болады (CVC-VTE бар 2 жасқа дейінгі балалар үшін 3 айға дейін).
Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі клиникалық түрде көрінетін қайталанатын ВТЭ болды. Қауіпсіздіктің бастапқы аяқталуы композиттік болды: ауқымды қан кету және клиникалық маңызды ауқымды емес қан кету (CRNMB). Тиімділік пен қауіпсіздіктің барлық нәтижелерін тағайындалған емдеу туралы білмейтін тәуелсіз комиссия орталықтан бағалады. Тиімділік пен қауіпсіздікті бағалау нәтижелері төмендегі 11 және 12 кестелерде келтірілген.
Қайталанатын ВТА 335 пациенттің 4-інде ривароксабанмен емдеу тобында және 165 пациенттің 5-де салыстыру тобында болды. Ауқымды қан кету компоненті туралы және CRNMB (клиникалық маңызды ауқымды емес қан кету) салыстыру препаратын қабылдайтын топтағы 162 пациенттің 3-еуінде (1,9%) ривароксабан қабылдайтын 329 пациенттің 10-да (3%) хабарланды.
Таза клиникалық пайдасы (симптоматикалық қайталанатын ВТЭ плюс ауқымды қан кету) ривароксабан тобында 335 пациенттің 4-еуінде және 165 пациенттің 7-еуінде салыстыру тобында байқалды. Ривароксабанмен емделген 335 пациенттің 128 -інде және салыстыру препаратымен емдеу тобындағы 165 пациенттің 43 -інде қайталап визуализацияда тромбоздық зақымдануды қалыпқа келтіру анықталды. Бұл нәтижелер әдетте жас топтары арасында бірдей болды. Ривароксабанмен емдеу тобында қан кетуі мүмкіндігінен емделуіне байланысты 119 (36,2%) бала және салыстыру препаратымен емдеу тобында 45 (27,8%) бала болды.
11 кесте: Емдеудің негізгі кезеңінің соңындағы тиімділік нәтижелері
Оқиғалар — Ривароксабан N = 335* — Салыстыру препараты N = 165*
Қайталанатын ВТЭ (тиімділіктің бастапқы нәтижесі) — 4 (1,2%, 95% СА 0,4% –3,0%) — 5 (3,0%, 95% СА 1,2%–6,6%)
Композит: клиникалық айқын қайталанатын ВТЭ + қайта визуализациядағы симптомдарсыз нашарлау — 5 (1,5%, 95% СА 0,6% –3,4%) — 6 (3,6%, 95% СА 1,6%–7,6%)
Композит: клиникалық айқын қайталанатын ВТЭ + қайта визуализациядағы симптомдарсыз нашарлау + қайта визуализациядағы өзгеріссіз — 21 (6,3%, 95% СА 4,0% –9,2%) — 19 (11,5%, 95% СА 7,3%–17,4%)
Қайта визуализациядағы қалыпқа келуі — 128 (38,2%, 95% СА 33,0%–43,5%) — 43 (26,1%, 95% СА 19,8%–33,0%)
Композит: қайталанатын ВТЭ + ауқымды қан кету (таза клиникалық пайдасы) — 4 (1,2%, 95% СА 0,4%–3,0%) — 7 (4,2%, 95% СА 2,0%–8,4%)
Фатальді немесе фатальді емес өкпе тромбоэмболиясы — 1 (0,3%, 95% СА 0,0% –1,6%) — 1 (0,6%, 95% СА 0,0% – 3,1%)
* FAS = (full analysis set) рандомизацияланатын әрбір бала, талдауға арналған толық іріктеме.
12 кесте: Емдеудің негізгі кезеңінің соңындағы қауіпсіздік нәтижелері
Ривароксабан N = 329* — Салыстыру препараты N = 162*
Композит: ауқымды қан кету + CRNMB (қауіпсіздіктің бастапқы нәтижесі) — 10 (3.0%, 95% СА 1.6%–5.5%) — 3 (1.9%, 95% СА 0.5%–5.3%)
Ауқымды қан кету — 0 (0.0%, 95% СА 0.0%–1.1%) — 2 (1.2%, 95% СА 0.2%–4.3%)
Емдеу кезінде пайда болған кез келген қан кету — 119 (36.2%) — 45 (27.8%)
* SAF = (safety analysis set) қауіпсіздікті талдауға арналған іріктеме, рандомизацияланатын және сыналатын дәрілік препараттың кемінде 1 дозасын алған әрбір бала.
Ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздік бейіні ВТЭ бар балалық шақтағы пациенттер мен ТВТ бар ересек пациенттер арасында айтарлықтай дәрежеде ұқсас болды (терең вена тромбозы және ӨАТЭ (өкпе артериясының тромбоэмболиясы), дегенмен, кез келген қан кетуі бар мен ауыратын пациенттердің үлесі ТВТ / ӨАТЭ бар ересек популяциямен салыстырғанда ВТЭ бар балалар жасындағы пациенттер арасында жоғары болды.
Үш серопозитивтілікпен антифосфолипидтік синдромның жоғары қаупі бар пациенттер
Зерттеуші демеушілік еткен, рандомизацияланған ашық, көп орталықты, тиімділік критерийлеріне жасырын баға берілетін зерттеуде ривароксабан анамнезінде тромбоз болған, «антифосфолипидтік синдром» диагнозы қойылған және тромбоэмболиялық асқынулар қаупі жоғары (барлық үш антифосфолипидтік антиденелер бар: жегілік антикоагулянт, антикардиолипиндік антиденелер және бета-2-гликопротеин-1-ге антиденелер) пациенттерде варфаринмен салыстырылды. Зерттеуге 120 пациент қосылғаннан кейін, ривароксабан тобындағы пациенттерде оқиғалар санының шамадан асуына байланысты, сынақ мерзімінен бұрын тоқтатылды. Кейінгі қадағалаудың орташа ұзақтығы 569 күнді құрады. 59 пациент 20 мг ривароксабан алу тобына (креатинин клиренсі (КК) <50 мл/мин) пациенттер үшін 15 мг және 61 – варфарин алу тобына (ХҚҚ 2,0−3,0) рандомизацияланды. Тромбоэмболиялық асқынулар ривароксабан тобына рандомизацияланған 12 % пациентте байқалды (ишемиялық инсульттің 4 оқиғасы және миокард инфарктісінің 3 оқиғасы). Варфарин тобына рандомизацияланған пациенттерде асқынулар тіркелген жоқ. Ауқымды қан кету жағдайлары ривароксабан тобында 4 пациентте (7 %) және варфарин тобында 2 пациентте (3 %) байқалды.
Бала пациенттер
Еуропалық дәрілік заттарды бақылау агенттігі құрамында ривароксабан бар дәрілік заттармен бала пациенттердің барлық топтарында тромбоэмболиялық оқиғалардың профилактикасын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін тоқтатты (бала пациенттерге қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз).
