Афинитор® таблетки 5 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - эверолимус 5 мг немесе 10 мг, қосымша заттар: сусыз лактоза, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактоза моногидраты, магний стеараты, бутилгидрокситолуол (ВНТ). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ұзынша пішінді, сызықсыз, ойығы бар, бір жағында «NVR» және екінші жағында «5» (5 мг доза үшін) немесе «UHE» (10 мг доза үшін) өрнегі бар ақтан сәл сарғыш түске дейінгі таблеткалар.

- Сүт безінің кең таралған гормон-рецептор-оң обыры Афинитор® препараты стероидты емес ароматаза тежегішін қолданудан кейін аурудың қайталануы немесе үдеуі туындағанда ішкі ағзалардағы метастаздардың клиникалық көріністерінсіз менопаузадан кейінгі кезеңдегі әйелдерде сүт безінің таралған гормон-рецептор-оң, HER2/neu-теріс обырын емдеуде экземестанмен біріктіріліп қолданылады. Ұйқы безінің нейроэндокринді ісіктері Афинитор® препараты ересектердегі ұйқы безінің таралған немесе үдемелі, жоғары немесе орташа дифференцияланған нейроэндокринді ісіктерін емдеуде қолданылады. Асқазан-ішек жолының немесе өкпенің нейроэндокринді ісіктері Афинитор® препараты ересектерде асқазан-ішек жолының немесе өкпенің ауру үдеген кездегі таралған немесе жоғары дифференцияланған (G1 немесе G2) функционалды емес нейроэндокринді ісіктерін емдеуде қолданылады. Бүйрек жасушаларының карциномасы Афинитор® препараты сунитиниб және сорафениб емінің аясында үдеген, таралған бүйрек-жасушалық карциномасы бар пациенттерді емдеуге қолданылады.

ATХ коды L01ЕG02 Әсер ету механизмі Эверолимус mTOR (сүтқоректілердің рапамицин нысанасы) таңдаулы тежегіші болып табылады. mTOR адамның онкологиялық ауруларының көптеген түрлерінің дамуы кезінде белсенділігі артатын негізгі серин-треонин киназасы болып табылады. Эверолимус FKBP-12 жасушаішілік ақуызымен байланысады, кешен-1 mTOR (mTORC1) белсенділігін басатын кешен түзеді. mTORC1 сигнал беру жолының тежелуі рибосомалық протеинкиназа S6 (S6K1) белсенділігін және жасушалық циклге, ангиогенезге және гликолизге қатысатын ақуыздарды реттейтін 4e байланыстыратын ақуыздың эукариоттық элонгация факторын (4EBP-1) төмендету арқылы ақуыздардың трансляциясы мен синтезіне кедергі келтіреді. S6K1 рецепторлардың лиганд-тәуелді белсенділенуіне жауап беретін эстроген рецепторының белсендіру функциясының 1 доменін фосфорлайды деп саналады. Эверолимус ісік ангиогенезінің процестерін күшейтетін тамырлы эндотелийдің өсу факторының (VEGF) деңгейін төмендетеді. Эверолимус ісік жасушаларының, эндотелий жасушаларының, фибробласттардың және қантамырлардың тегіс бұлшықет жасушаларының өсуі мен көбеюінің күшті тежегіші болып табылады, ол in vitro және in vivo тығыз ісіктеріндегі гликолизді азайтады. Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Сүт безінің кең таралған гормон-рецептор-оң обыры BOLERO-2 (CRAD001Y2301), Афинитор + экземестан біріктірілімін плацебо + экземестан біріктірілімімен салыстыру мақсатында III фазадағы рандомизацияланған салыстырмалы жасырын көп орталықты зерттеу летрозолды немесе анастрозолды қолдана отырып, алдыңғы емнен кейін аурудың қайталануы немесе өршуі болған, HER2/neu теріс таралған сүт безінің обыры бар, эстроген-рецепторы оң постменопауза кезеңіндегі әйелдердің қатысуымен жүргізілді. Рандомизация алдыңғы гормональді емге және висцеральді метастаздардың болуына құжатпен расталған сезімталдық арқылы стратификацияланды. Алдыңғы гормональді емге сезімталдық (1) тіркелген клиникалық пайда (толық жауап [ТЖ], ішінара жауап [ІЖ], ≥ 24 апта ішінде аурудың тұрақтылығы) таралған ауру кезінде алдыңғы гормональді кем дегенде бір түрі немесе (2) рецидив пайда болғанға дейін кем дегенде 24 ай бойы қосымша гормональді емді қолдану ретінде анықталды. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі зерттеушінің бағалауы негізінде (жергілікті радиологиялық зерттеу) «Тығыз ісіктер кезіндегі жауапты бағалау критерийлері» (RECIST) көмегімен бағаланатын аурудың өршуінсіз өміршеңдік (ҮӨ) болып табылады. ҮӨ қосымша талдаулары орталық радиологиялық зерттеулердің нәтижелеріне тәуелсіз шолуға негізделген. Екінші соңғы нүктелердің ішінде - жалпы өміршеңдік (ЖӨ) деңгейі, объективті жауаптардың жиілігі, клиникалық тиімділік жиілігі, қауіпсіздік, өмір сүру сапасының өзгеруі (ӨС) және ECOG критерийлері бойынша функционалдық статусының нашарлауы басталғанға дейінгі уақыт (АҚШ-тың Шығыс Біріккен онкологиялық тобы). Барлығы 724 пациент эверолимус (тәулігіне 10 мг) + экземестан (тәулігіне 25 мг) (n = 485) немесе плацебо + экземестан (тәулігіне 25 мг) (n = 239) біріктірілімін алған топтарға 2 : 1 қатынасында рандомизацияланды. ЖӨ-ны түпкілікті талдау кезінде эверолимусты қолданумен емдеудің орташа ұзақтығы 24,0 аптаны құрады (ауқымы 1,0–199,1 апта). Экземестанды қолданумен емдеудің орташа ұзақтығы эверолимус + экземестан тобында көп болды және плацебо + экземестан тобындағы 14,1 аптамен (1,0–156,0) салыстырғанда 29,5 аптаны (1,0–199,1) құрады. Бастапқы соңғы нүкте үшін тиімділік нәтижелері ҮӨ түпкілікті талдау кезінде алынды (4-кестені және 1-суретті қараңыз). Плацебо + экземестан тобындағы пациенттер аурудың өршуі кезінде эверолимус тобына өтпеді. 4-кестеBOLERO-2 зерттеуі: тиімділік нәтижелері Талдау — Афиниторa n = 485 — Плацебоa n=239 — Қауіптер қатынасы — P көрсеткіші Аурудың өршуінсіз орташа өміршеңдік деңгейі (ай) (95% СА) Зерттеуші жүргізген радиологиялық зерттеу — 7,8 (6,9–8,5) — 3,2 (2,8–4,1) — 0,45 (0,38–0,54) — < 0,0001 Тәуелсіз радиологиялық шолу — 11,0 (9,7–15,0) — 4,1 (2,9–5,6) — 0,38 (0,31–0,48) — < 0,0001 Орташа өміршеңдік деңгейі (айлар) (95% СА) Орташа жалпы өміршеңдік — 31,0 (28,0–34,6) — 26,6 (22,6–33,1) — 0,89 (0,73–1,10) — 0,1426 Ең жақсы жалпы жауап (%) (95% СА) Объективті жауаптардың жиілігі b — 12,6 % (9,8–15,9) — 1,7 % (0,5–4,2) — қ/е d — < 0,0001 e Клиникалық тиімділік жиілігі c — 51,3 % (46,8–55,9) — 26,4 % (20,9–32,4) — қ/е d — < 0,0001 e aПлюс экземестан. bОбъективті жауаптардың жиілігі = толық немесе ішінара жауап берген пациенттердің үлесі cКлиникалық тиімділік жиілігі = ≥ 24 апта ішінде толық немесе ішінара жауап берген немесе аурудың тұрақтылығы бар пациенттердің үлесі dҚатысты емес. ep көрсеткіші Кохран — Мантель — Хензельдің нақты өлшемі негізінде Кохран — Армитажды алмастыру критерийінің стратификацияланған нұсқасын пайдалана отырып алынды. 1-суретBOLERO-2 зерттеуі. Каплан-Мейердің үдемелі емес өміршеңдік қисықтары (зерттеуші жүргізген радиологиялық зерттеу) Қауіптер қатынасы = 0,4595% СА [0,38, 0,54]Логрангтік критерий бойынша p көрсеткіші:Каплан-Мейер қисығының медианаларыЭверолимус 10 мг + экземестан: 7,82 айПлацебо + эксеместан: 3,19 айҚауіптер қатынасы = 0,4595% СА [0,38, 0,54]Логрангтік критерий бойынша p көрсеткіші:Каплан-Мейер қисығының медианаларыЭверолимус 10 мг + экземестан: 7,82 айПлацебо + эксеместан: 3,19 айОларға қатысты қауіп әлі де бар пациенттер саныОларға қатысты қауіп әлі де бар пациенттер саныУақыты (апта)ЭверолимусПлацебоУақыты (апта)ЭверолимусПлацебоЦензуралау мерзімдеріЭверолимус 10 мг + экземестан (n/N = 310/485)Плацебо + экземестан (n/N = 200/239)Цензуралау мерзімдеріЭверолимус 10 мг + экземестан (n/N = 310/485)Плацебо + экземестан (n/N = 200/239)Уақыты (апта)Уақыты (апта)Оқиғаның ықтималдығы (%)Оқиғаның ықтималдығы (%) ҮӨ тұрғысынан емдеудің болжамды әсері зерттеушінің бағалауына байланысты ішкі топтар бойынша ҮӨ жоспарлы талдауымен расталды. Барлық талданған қосалқы топтарда (жасы, алдыңғы гормональді емге сезімталдығы, зардап шеккен ағзалардың саны, бастапқы деңгейде тек сүйек тінінің зақымдану жағдайы және ішкі ағзаларда метастаздардың болуы, сондай-ақ негізгі демографиялық және болжамдық қосалқы топтарда) эверолимус + экземестан біріктірілімін қолдану кезінде емнің оң әсері байқалды, бұл ретте плацебо + экземестан біріктірілімімен салыстырғанда есептік қауіптердің қатынасы (ҚҚ) 0,25-тен 0,60-қа дейінгі ауқымда ауытқып отырды. Екі топта QLQ-C30 Ғаламдық және функционалды домендік сынақтардың нәтижелері бойынша ≥ 5% нашарлау басталғанға дейін уақыт айырмашылығы болған жоқ. BOLERO-6 (CRAD001Y2201 зерттеуі) летрозолды немесе анастрозолды алдыңғы қабылдауда рецидивтен немесе үдеуден кейін эстроген-рецептор оң HER2/neu теріс жергілікті таралған рецидивті немесе метастаздық сүт безі обырына шалдыққан постменопаузадағы әйелдерді емдеу кезінде эверолимус пен капецитабин монотерапиясын және экземестан мен эверолимус үйлесімін салыстыру мақсатында үш топты II фазадағы рандомизацияланған ашық зерттеу. Зерттеудің негізгі мақсаты эверолимус монотерапиясымен салыстырғанда эверолимус + экземестан біріктірілімі үшін ҮӨ ҚҚ-ны бағалау болды. Негізгі екінші мақсат капецитабинмен салыстырғанда эверолимус + экземестан біріктірілімі үшін ҮӨ ҚҚ бағалау болды. Басқа екінші кезектегі міндеттерге ЖӨ бағалау, объективті жауаптың жиілігі, клиникалық пайда дәрежесі, қауіпсіздік, ECOG шкаласы бойынша көрсеткіштердің нашарлауына дейінгі уақыт, өмір сапасының нашарлауына дейінгі уақыт және дәрілік препаратқа қанағаттану дәрежесінің (TSQM) сауалнамасы негізінде емделуге қанағаттану кірді. Ресми статистикалық салыстырулар жоспарланбаған. Жалпы алғанда 309 пациент эверолимус (тәулігіне 10 мг) + экземестан (тәулігіне 25 мг) (n = 104) біріктірілімін, эверолимус монотерапиясын (тәулігіне 10 мг) (n = 103) немесе капецитабинді (1250 мг/м2 доза тәулігіне екі рет 2 апта бойы келесі апталық демалыспен, 3 апталық циклмен) (n = 102) алған топтарға 1 : 1 : 1 қатынасында рандомизацияланды. Деректерді жинауды тоқтату сәтінде емдеудің орташа ұзақтығы эверолимус + экземестан тобында 27,5 аптаны (ауқымы 2,0–165,7), эверолимус тобында 20 аптаны (1,3–145,0) және капецитабин тобында 26,7 аптаны (1,4–177,1) құрады. Жергілікті зерттеушінің бағалауы негізінде байқалған ҮӨ 154 жағдаймен ҮӨ қорытынды талдау нәтижесі эверолимус монотерапия тобымен салыстырғанда эверолимус + экземестан тобының пайдасына есептік ҚҚ 0,74 (90% СА: 0,57, 0,97) көрсетті. ҮӨ медианасы тиісінше 8,4 айды (90% СА: 6,6, 9,7) және 6,8 айды (90% СА: 5,5, 7,2) құрады. 2-суретBOLERO-6 зерттеуі. Каплан-Мейердің үдемелі емес өміршеңдік қисықтары (зерттеуші жүргізген радиологиялық зерттеу) Уақыты (апта)Эверолимус/экземестанЭверолимусУақыты (апта)Эверолимус/экземестанЭверолимусҚаупі сақталған пациенттер саныҚаупі сақталған пациенттер саныЦензуралау мерзімдеріЦензуралау мерзімдеріЭверолимус/экземестан (n/N=80/104)Эверолимус/экземестан (n/N=80/104)Эверолимус (n/N=74/103)Эверолимус (n/N=74/103)Қауіптер қатынасы = 0,7490% СА [0,57; 0,97]Каплан-Мейер қисығының медианаларыЭверолимус/экземестан: 36,57 [28,71; 42,29] аптаЭверолимус: 29,43 [24,00; 31,29] аптаҚауіптер қатынасы = 0,7490% СА [0,57; 0,97]Каплан-Мейер қисығының медианаларыЭверолимус/экземестан: 36,57 [28,71; 42,29] аптаЭверолимус: 29,43 [24,00; 31,29] аптаУақыты (апта)Уақыты (апта)Оқиғаның ықтималдығы (%)Оқиғаның ықтималдығы (%) ҮӨ негізгі екінші соңғы нүктесі үшін есептік ҚҚ жалпы алғанда ҮӨ байқалатын 148 жағдайдың негізінде эверолимус + экземестан біріктірілімімен салыстырғанда капецитабиннің пайдасына 1,26 (90% СА: 0,96, 1,66) құрады. ЖӨ екінші соңғы нүктесінің нәтижелері ҮӨ бастапқы соңғы нүктесіне сәйкес келмеді, ал эверолимус монотерапиясын алған топтың пайдасына үрдісі байқалды. Есептеу ҚҚ эверолимуспен монотерапия алған топтағы және эверолимус + экземестан біріктірілімдегі ЖӨ салыстыру үшін 1,27 (90% СА: 0,95, 1,70) құрады. Капецитабин тобымен салыстырғанда эверолимус + экземестан біріктірілімдегі ҚҚ-ны салыстыру үшін есептік ҚҚ 1,33 (90% СА: 0,99, 1,79) құрады. Ұйқы безінің жалпы нейроэндокринді ісіктері (ҰБ ЖНІ) RADIANT-3 (CRAD001C2324), Афинитор препаратының біріктірілімін оңтайлы демеуші еммен (ОДЕ) және плацебо біріктірілімін ОДЕ-мен салыстыру мақсатында III фазаның көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуі кең таралған ҰБ ЖНІ бар пациенттерде Афинитор препаратының плацебомен салыстырғанда аурудың өршуінсіз орташа өміршеңдік (ҮӨ) ұзақтығын 2,4 есеге (4,6 аймен салыстырғанда 11,04 ай) (ҚҚ 0,35; 95% СА: 0,27, 0,45; p < 0,0001)(5-кестені және 3-суретті қараңыз) ұлғайту түріндегі статистикалық шынайы клиникалық тиімділігін көрсетті. RADIANT-3 зерттеуіне алдыңғы 12 ай ішінде ауру өршіген, жақсы және орташа сараланған кең таралған ҰБ ЖНІ шалдыққан пациенттер енгізілді. Соматостатин аналогтарын қолдану арқылы емдеуге ОДЕ бөлігі ретінде рұқсат етілді. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі «Тығыз ісіктер кезінде жауапты бағалау критерийлері» (RECIST) арқылы бағаланатын аурудың өршуінсіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. Радиологиялық зерттеу нәтижелері бойынша аурудың өршуін тіркегеннен кейін зерттеуші пациенттерді салыстырмалы жасырын әдіспен алып тастай алады. Плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер содан кейін бүркемеленбеген Афиниторды ала алды. Екінші реттік соңғы нүктелер қатарына қауіпсіздік, объективті жауаптардың жиілігі, жауаптың ұзақтығы және жалпы өміршеңдік деңгейі кіреді. Жалпы алғанда, 410 пациент тәулігіне 10 мг (n = 207) Афинитор немесе плацебо (n = 203) алған топтарға 1 : 1 қатынасында рандомизацияланды. Екі топтағы демографиялық көрсеткіштер тепе-тең болды (орташа жасы 58 жас, ерлер 55%, еуропеоидті нәсілді 78,5%). Екі топтағы пациенттердің елу сегіз пайызы бұрын жүйелі ем алған. Эверолимус қабылдаған пациенттер үшін жасырын режимде емдеудің орташа ұзақтығы 37,8 аптаны ­(диапазоны 1,1–129,9 апта) және плацебо қабылдаған пациенттер үшін 16,1 аптаны (диапазоны 0,4–147,0 апта) құрады. Ауру өршіген немесе салыстырмалы жасырын әдіспен шығарылғаннан кейін бастапқыда плацебо тобына рандомизацияланған 203 пациенттің 172-сі (84,7%) бүркемеленбеген Афинитор препаратын қабылдауға көшті. Жасырын емес емдеудің орташа ұзақтығы барлық пациенттерде 47,7 аптаны құрады; эверолимус тобына рандомизацияланған және жасырын емес эверолимусты қабылдауға көшкен 53 пациентте 67,1 апта және плацебо тобына рандомизацияланған және жасырын емес эверолимусты қабылдауға көшкен 172 пациентте 44,1 апта. 5-кестеRADIANT-3 зерттеуі — тиімділік нәтижелері Популяция — Афинитор n = 207 — Плацебо n = 203 — Қауіптер қатынасы (95% СА) — р-мәні Аурудың өршуінсіз орташа өміршеңдік деңгейі (ай) (95% СА) Зерттеуші жүргізген радиологиялық зерттеу — 11,04 (8,41; 13,86) — 4,60 (3,06; 5,39) — 0,35 (0,27; 0,45) — < 0,0001 Тәуелсіз радиологиялық шолу — 13,67 (11,17; 18,79) — 5,68 (5,39; 8,31) — 0,38 (0,28; 0,51) — < 0,0001 Орташа өміршеңдік деңгейі (айлар) (95% СА) Орташа жалпы өміршеңдік — 44,02 (35,61; 51,75) — 37,68 (29,14; 45,77) — 0,94 (0,73; 1,20) — 0,300 3-суретRadiant-3 зерттеуі — Каплан-Мейердің үдеусіз емес өміршеңдік қисықтары (зерттеуші жүргізген радиологиялық шолу) Қаупі сақталған пациенттер саныҚаупі сақталған пациенттер саныАфиниторПлацебоАфиниторПлацебоАфинитор (n = 207)Плацебо (n = 203)Афинитор (n = 207)Плацебо (n = 203)Цензуралау мерзімдеріЦензуралау мерзімдеріҚауіптер қатынасы = 0,3595% СА [0,27, 0,45]Логрангтік критерий бойынша p көрсеткіші = <0,001Каплан-Мейер қисығының медианаларыАфинитор: 11,04 айПлацебо 4,60 айҚауіптер қатынасы = 0,3595% СА [0,27, 0,45]Логрангтік критерий бойынша p көрсеткіші = <0,001Каплан-Мейер қисығының медианаларыАфинитор: 11,04 айПлацебо 4,60 айЫқтималдығы (%)Ықтималдығы (%)Уақыты (айлар)Уақыты (айлар) Асқазан-ішек жолдарының немесе өкпенің жалпы нейроэндокринді ісіктері RADIANT-4 (CRAD001T2302), Афинитор препаратының үйлесімін оңтайлы демеуші еммен (ОДЕ) және плацебо мен ОДЕ біріктірілімін салыстыру мақсатында III фазаның рандомизацияланған, жақсы сараланған (1-дәреже немесе 2-дәреже) асқазан-ішек жолының немесе өкпенің жұмыс істемейтін нейроэндокринді ісіктері бар, бұрын карциноидты синдром тіркелмеген және мұндай аурудың белсенді симптомдары болмаған пациенттерде III фазадағы рандомизацияланған салыстырмалы жасырын көп орталықты зерттеу. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі тәуелсіз радиологиялық бағалау негізінде «Тығыз ісіктер кезінде жауапты бағалау критерийлері» (RECIST) бойынша аурудың өршуінсіз өміршеңдік (АӨӨ) болды. Қосымша ҮӨ талдаулары жергілікті зерттеуші жүргізген шолуға негізделген. Екінші соңғы нүктелердің ішінде — жалпы өміршеңдік (ЖӨ) деңгейі, жауаптардың жалпы жиілігі, ауруды бақылау жиілігі, қауіпсіздік, өмір сүру сапасының өзгеруі (обыр емін функционалдық бағалау бойынша - жалпы (FACT-G)) және Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДҰ ФС) критерийлері бойынша функционалдық статустың нашарлауы басталғанға дейінгі уақыт. Барлығы 302 пациент эверолимус (тәулігіне 10 мг) (n = 205) немесе плацебо (n = 97) алған топтарға 2 : 1 қатынасында рандомизацияланды. Екі топтағы демографиялық көрсеткіштер мен аурудың тән белгілері жалпы тепе-тең болды (орташа жасы — 63 жас [22-86 диапазон], еуропеоидты нәсіліндегі пациенттердің 76%, бұрын соматостатин аналогтары қолданылған [ACS]). Салыстырмалы жасырын режимдегі емдеудің орташа ұзақтығы Афиниторды қабылдаған пациенттер үшін 40,4 аптаны және плацебо қабылдаған пациенттер үшін 19,6 аптаны құрады. Алғашқы ҮӨ талдауынан кейін плацебо тобындағы 6 пациент эверолимусты ашық қабылдауға көшті. ББЖ бастапқы соңғы нүктесі үшін тиімділік нәтижелері (тәуелсіз радиологиялық сараптама) ҮӨ түпкілікті талдау жүргізу кезінде алынды (6-кестені және 4-суретті қараңыз). ҮӨ үшін тиімділік нәтижелері (зерттеушінің радиологиялық шолуы) соңғы ЖӨ талдауынан алынды (6-кестені қараңыз). 6-кестеRADIANT-4 зерттеуі — аурудың өршуінсіз өміршеңдік бойынша нәтижелер Популяция — Афинитор n = 205 — Плацебо n = 97 — Қауіптер қатынасы (95% СА) — р көрсеткішіа Аурудың өршуінсіз орташа өміршеңдік деңгейі (ай) (95% СА) Тәуелсіз радиологиялық шолу — 11,01 (9,2; 13,3) — 3,91 (3,6; 7,4) — 0,48 (0,35; 0,67) — < 0,001 Зерттеуші жүргізген радиологиялық зерттеу — 14,39 (11,24; 179,7) — 5,45 (3,71; 7,39) — 0,40 (0,29; 0,55) — < 0,001 а стратификацияланған логрангтік критерий бойынша бір жақты p-көрсеткіші 4-суретRADIANT-4 зерттеуі — Каплан-Мейердің үдеусіз өміршеңдік қисықтары (тәуелсіз радиологиялық шолу) Оларға қатысты қауіп әлі де бар пациенттер саныОларға қатысты қауіп әлі де бар пациенттер саныУақыты (айлар)ЭверолимусПлацебоУақыты (айлар)ЭверолимусПлацебоҚауіптер қатынасы = 0,4895% СА [0,35; 0,67]Каплан-Мейер қисығының медианаларыЭверолимус + ОДЕ: 11,01 [9,23; 13,31] айПлацебо + ОДЕ: 3,91 [3,58; 7,43] айЛогрангтік критерий бойынша p көрсеткіші = <0,001Қауіптер қатынасы = 0,4895% СА [0,35; 0,67]Каплан-Мейер қисығының медианаларыЭверолимус + ОДЕ: 11,01 [9,23; 13,31] айПлацебо + ОДЕ: 3,91 [3,58; 7,43] айЛогрангтік критерий бойынша p көрсеткіші = <0,001Цензуралау мерзімдеріЭверолимус + ОДЕ (n/N = 113/205)Плацебо + ОДЕ (n/N = 65/97)Цензуралау мерзімдеріЭверолимус + ОДЕ (n/N = 113/205)Плацебо + ОДЕ (n/N = 65/97)Оқиғаның ықтималдығы (%)Оқиғаның ықтималдығы (%)Уақыты (айлар)Уақыты (айлар) Қосымша талдаулар барысында емнің оң әсері мықын ішек ісіктің бастапқы көзі болған пациенттерді қоспағанда, барлық қосалқы топтарда байқалды (мықын ішек: ҚҚ= 1,22 [95% СА: 0,56–2,65]; мықын емес ішек: ҚҚ= 0,34 [95% СА: 0,22–0,54]; өкпе: ҚҚ= 0,43 [95% СА: 0,24–0,79]) (5-суретті қараңыз). 5-суретRADIANT-4 зерттеуі - пациенттердің алдын ала анықталған қосалқы топтары бойынша аурудың өршуінсіз өміршеңдік бойынша нәтижелер (тәуелсіз радиологиялық шолу) NSE бастапқы деңгейіNSE бастапқы деңгейіCgA бастапқы деңгейіCgA бастапқы деңгейіБауырға ісік жүктемесіБауырға ісік жүктемесіІсік сатысыІсік сатысыІсіктің бастапқы көзіІсіктің бастапқы көзіБұрын химиотерапия жүргізілдіБұрын химиотерапия жүргізілдіБұрын АҚҚ алғанБұрын АҚҚ алған≤ 10 % (N = 228)> 10 % (N = 72)≤ 10 % (N = 228)> 10 % (N = 72)Иә (N = 77)Жоқ (N = 225)Иә (N = 77)Жоқ (N = 225)Өкпе (N = 90)Мықын ішек (N = 71)Мықын емес ішек * (N = 141)Өкпе (N = 90)Мықын ішек (N = 71)Мықын емес ішек * (N = 141)Барлығы (N = 302)Барлығы (N = 302)< 65 жыл (N = 159)≥ 65 жыл (N = 143)< 65 жыл (N = 159)≥ 65 жыл (N = 143)0 (N = 216)1 (N = 86)0 (N = 216)1 (N = 86)Иә (N = 157)Жоқ (N = 145)Иә (N = 157)Жоқ (N = 145)1 Дәреже (N = 194)2 Дәреже (N = 107)1 Дәреже (N = 194)2 Дәреже (N = 107)>2 x ҚЖШ (N = 139)≤ 2 x ҚЖШ (N = 138)>2 x ҚЖШ (N = 139)≤ 2 x ҚЖШ (N = 138)> ҚЖШ ( N = 87)≤ ҚЖШ (N = 188)> ҚЖШ ( N = 87)≤ ҚЖШ (N = 188)0,10,1Плацебо + ОДЕПлацебо + ОДЕПайдасынаПайдасынаЭверолимус + ОДЕЭверолимус + ОДЕДДҰ ФСДДҰ ФСЖасыЖасы * Мықын емес ішек: асқазан, жуан ішек, тік ішек, аппендикс, соқыр ішек, он екі елі ішек, аш ішек, бастапқы оқшаулануы белгісіз карцинома және шығу тегі басқа АІЖ. ҚЖШ: қалыптың жоғарғы шегі CgA: Хромогранин А NSE: Нейрон-спецификалық энолаза Кокс регрессиясының стратификацияланған моделі бойынша қауіптер қатынасы (95% СА) Жалпы өміршеңдіктің (ЖӨ) соңғы талдауы зерттеудің жасырын кезеңінде афинитор немесе плацебо алған пациенттер арасында статистикалық маңызды айырмашылықты көрсеткен жоқ (ҚҚ = 0,90 [95% СА: 0,66–1,22]). Емдеудің екі тобы арасында ДДҰ ФС белгілі бір нашарлауына дейінгі кезең ұзақтығында (ҚҚ = 1,02; [95% СА: 0,65, 1,61] және өмір сапасының белгілі бір нашарлауына дейін (Обыр терапиясын функционалдық бағалау бойынша жалпы балл саны ≥ 7 — жалпы (FACT-G)) айырмашылықтар байқалған жоқ (FACT-G) ҚҚ = 0,74; [ 95% СА: 0,50, 1,10]). Кейінгі сатылардағы бүйрек жасушаларының карциномасы RECORD1 (CRAD001C2240), тәулігіне 10 мг эверолимусты және плацебоны салыстыру мақсатында халықаралық, көп орталықты рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын фазаны зерттеу, екі препарат та оңтайлы демеуші еммен үйлесімде тамырлық эндотелиалды өсу факторы (VEGFR-TKI) рецепторының тирозинкиназа тежегішін (сунитиниб, сорафениб немесе екі препарат) қолдану арқылы емдеу кезінде немесе одан кейін өршіген бүйрек-жасушалық карциномасы бар пациенттердің қатысуымен өткізілді. Бұрын бевацизумаб және интерферон-α қабылдаған пациенттерге де рұқсат етілді. Пациенттер Слон-Кеттеринг атындағы мемориалдық онкологиялық орталығының (MSKCC) болжамдық шкаласына сәйкес (жоғары қауіпті топтармен салыстырғанда аралық топтармен салыстырғанда қолайлы топтар) және бұрын ісікке қарсы ем алған (VEGFR-TKI 2 курстарымен салыстырғанда 1) сәйкес стратификацияланған. Бастапқы соңғы нүкте тәуелсіз орталық сарапшылардың RECIST (Тығыз ісіктер кезінде жауапты бағалау критерийлері) және салыстырмалы жасырын бағалауына сәйкес анықталған аурудың өршуінсіз өміршеңдік болды. Кішігірім соңғы нүктелерге қауіпсіздік, ісіктің объективті реакциясының жиілігі, жалпы өміршеңдік деңгейі, аурумен байланысты симптомдар және өмір сүру сапасы кірді. Радиологиялық зерттеу жолымен аурудың өршуін тіркегеннен кейін пациенттерді салыстырмалы әдіспен зерттеуші шығаруы мүмкін: бастапқыда плацебо тобына рандомизацияланғандар күніне 10 мг жасырын емес эверолимусты қабылдауға ауыса алады. Деректерді бақылау жөніндегі тәуелсіз комитет бастапқы соңғы нүктеге жету себебі бойынша екінші аралық талдау жүргізу сәтінде осы зерттеуді аяқтауды ұсынды. Жалпы, 416 пациент Афинитор препараты (n=277) немесе плацебо (n=139) тобына 2:1 қатынасында рандомизацияланған. Екі топтағы демографиялық көрсеткіштер тепе-тең болды (жиынтық орташа жас [61 жас; ауқымы 27-85], еркектердің 78%, еуропеоидты нәсілінің 88%, бұрын жүргізілген VEGFR-TKI ем саны [1-74 %, 2-26 %]). Эверолимус қабылдаған пациенттер үшін соқыр режимде емдеудің орташа ұзақтығы 141 күнді (ауқымы 19-451 күнді) және плацебо қабылдаған пациенттер үшін 60 күнді (ауқымы 21-295 күнді) құрады. Афинитор аурудың өршуінсіз өміршеңдіктің бастапқы соңғы нүктесі бойынша плацебоға қарағанда артықшылықты көрсетті, бұл ретте аурудың өршуі мен өлім қаупінің статистикалық сенімді 67% төмендегені байқалды (7-кестені және 6-суретті қараңыз). 7-кестеRECORD-1 зерттеуі — аурудың өршуінсіз өміршеңдік нәтижелері Популяция — n — Афинитор n = 277 — Плацебо n = 139 — Қауіптер қатынасы (95% СА) — р-мәні Аурудың өршуінсіз орташа өміршеңдік деңгейі (ай) (95% СА) Бастапқы талдау Барлығы (салыстырмалы жасырын тәуелсіз орталық шолу) — 416 — 4,9 (4,0–5,5) — 1,9 (1,8–1,9) — 0,33 (0,25–0,43) — < 0,0001 a Қосымша талдаулар / сезімталдықты талдау Барлығы (зерттеуші жүргізген жергілікті шолу) — 416 — 5,5 (4,6–5,8) — 1,9 (1,8–2,2) — 0,32 (0,25–0,41) — < 0,0001 a MSKCC шкаласы бойынша болжамдық көрсеткіш (салыстырмалы жасырын тәуелсіз орталық шолу) Қолайлы қауіп — 120 — 5,8 (4,0–7,4) — 1,9 (1,9–2,8) — 0,31 (0,19–0,50) — < 0,0001 Аралық қауіп — 235 — 4,5 (3,8–5,5) — 1,8 (1,8–1,9) — 0,32 (0,22–0,44) — < 0,0001 Жоғары қауіп — 61 — 3,6 (1,9–4,6) — 1,8 (1,8–3,6) — 0,44 (0,22–0,85) — 0,007 A стратификацияланған логрангтік критерий. 6-суретRECORD-1 зерттеуі — Каплан-Мейердің үдеусіз өміршеңдік қисықтары (тәуелсіз орталық шолу) Қаупі сақталған пациенттер саныҚаупі сақталған пациенттер саныЛогрангтік критерий бойынша p көрсеткіші = <0,0001Логрангтік критерий бойынша p көрсеткіші = <0,0001Каплан-Мейер қисығының медианаларыЭверолимус: 4,90 айПлацебо: 1,87 айКаплан-Мейер қисығының медианаларыЭверолимус: 4,90 айПлацебо: 1,87 айЦензуралау мерзімдеріЭверолимус (n/N = 155/277)Плацебо (n/N = 111/139)Цензуралау мерзімдеріЭверолимус (n/N = 155/277)Плацебо (n/N = 111/139)Қауіптер қатынасы = 0,3395% СА [0,25, 0,43]Қауіптер қатынасы = 0,3395% СА [0,25, 0,43]Уақыты (айлар)АфиниторПлацебоУақыты (айлар)АфиниторПлацебоЫқтималдығы (%)Ықтималдығы (%)Уақыты (айлар)Уақыты (айлар) 6 айлық ҮӨ көрсеткіштері плацебо үшін 9%-бен салыстырғанда Афинитор препараты үшін 36% құрады. Афиниторды қабылдаған 5 пациентте (2%) ісіктің расталған объективті жауабы плацебо тобында байқалмады. Осылайша, аурудың өршуінсіз өміршеңдік көрсеткіші бойынша артықшылық, бірінші кезекте, аурудың тұрақтануы бар пациенттердің популяциясын көрсетеді (Афинитормен емдеу тобында 67% сәйкес келеді). Емдеу түрімен байланысты жалпы өміршеңдік көрсеткіштерінде статистикалық сенімді айырмашылық байқалған жоқ (қауіптер қатынасы 0,87; сенімді аралық: 0,65–1,17; p = 0,177). Плацебо тобына бөлінген пациенттердің аурудың өршуінен кейін бүркемеленбеген Афинитор препаратын қабылдауға көшуі нәтижелерді бұрмалаусыз емдеуге байланысты жалпы өміршеңдік көрсеткіштеріндегі кез келген айырмашылықтарды анықтауға мүмкіндік бермеді. Басқа зерттеулер Пациенттерде. Афиниторды қабылдайтын, ең жиі қолайсыз реакция стоматит болып табылады (4.4 және 4.8 бөл. қараңыз). Кейінгі сатыларда сүт безі обырымен ауыратын постменопаузадағы әйелдердің қатысуымен тіркеуден кейінгі бақыланбайтын зерттеуде (n = 92) пациенттер стоматиттің жиілігі мен ауырлығын төмендету үшін Афинитормен (тәулігіне 10 мг) емдеуді бастаған сәтте дексаметазонмен (0,5 мг/5 мл) құрамында спирті жоқ ауызды шаюға арналған ерітінді түрінде (емдеудің алғашқы 8 аптасында күніне 4 рет шаю) жергілікті ем алды (тәулігіне 25 мг). ≥ 2 дәрежедегі стоматиттің жиілігі 8 аптада 2,4% құрады (бағалау үшін қолжетімді N = 2/85 пациент), бұл белгілі жиіліктен төмен. 1 дәрежедегі стоматиттің жиілігі 18,8 % (n=16/85) құрады, 3 немесе 4 дәрежелі стоматит жағдайлары туралы хабарланған жоқ. Осы зерттеудегі жалпы қауіпсіздік бейіні 2,2% пациенттерде (92-ден 2 пациент) хабарланған ауыз қуысының кандидозының біршама жоғары жиілігін қоспағанда, онкологиялық ауруларды және туберозды склероз кешенін (TSC) емдеу кезінде эверолимус үшін белгіленген бейінге ұқсас болды. Балалар мен жасөспірімдер Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік ұйқы безінің, кеуде қуысы ағзаларының нейроэндокринді ісіктері және бүйрек-жасушалық карциномасы бар балалар жасындағы пациенттердің барлық қосалқы топтарында Афинитор препаратын қолдана отырып, зерттеу нәтижелерін ұсыну қажеттілігінен босатты (препаратты балаларда қолдану жөніндегі ақпаратты 4.2 бөлімнен қараңыз).

Дозалау режимі Афинитор ® препаратымен емдеуді қатаң түрде ісікке қарсы ем қолдану тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. Афинитор® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 1 рет 10 мг құрайды. Енгізу жолы және тәсілі Ішке. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Афинитор® препаратын тамақ ішуге қарамастан, күніне бір рет, күн сайын бір уақытта ішке қабылдау керек. Таблеткаларды бір стақан суды іше отырып, жұтады. Таблеткаларды шайнауға немесе ұсақтауға болмайды. Егер пациент таблетканы жұта алмаған жағдайда, препаратты тікелей қабылдау алдында таблеткаларды (таблеткаларды) толық ерігенше (шамамен 7 минут) мұқият араластыра отырып, препаратты сумен (шамамен 30 мл) стақанда толығымен еріту қажет. Содан кейін стаканды бірдей мөлшерде сумен шайып, препараттың толық дозасын қабылдағанына көз жеткізу үшін ішіндегісін толығымен ішу керек. Емдеу ұзақтығы Препаратпен емдеу клиникалық әсері сақталғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін жалғасады. Жағымсыз құбылыстарға байланысты дозаны түзету Ауыр немесе көтере алмайтын жағымсыз реакцияларды басқару Афинитор® препаратымен емдеуді уақытша тоқтатуды (дозасын төмендетумен немесе төмендетпей) немесе емді тоқтатуды талап етуі мүмкін. 1 дәрежедегі жағымсыз реакциялар кезінде дозаны түзету әдетте талап етілмейді. Егер дозаны төмендету талап етілсе, ұсынылатын доза бұрын қолданылған тәуліктік дозаға қарағанда шамамен 50% (күніне 5 мг) төмен болуы тиіс. Доза ең төмен концентрациядан төмен төмендеген кезде дозаны бір күннен кейін қабылдау керек. 1-кесте Афинитор® препаратының дозасын түзету және дәріге жағымсыз реакцияларды басқару жөніндегі нұсқаулар Дәріге жағымсыз реакция — Ауырлық 1 — Дозаны түзету және басқару бойынша нұсқаулар Инфекциялық емес пневмонит — 2 дәреже (күнделікті өмірлік белсенділікке әсер етпейтін симптомдардың болуы) 3 дәреже (күнделікті өмірлік белсенділікке әсер ететін симптомдардың болуы оттегі терапиясын қажет етеді) 4 дәреже (өмірге қауіпті симптомдар байқалады, қосымша өкпені желдету көрсетілген) — Симптомдар ≤ 1 деңгейіне дейін жақсармағанша, емді уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастырыңыз, инфекцияны жоққа шығарыңыз және кортикостероидтармен емдеуді қарастырыңыз. Бұрын қолданылған тәуліктік дозаны кем дегенде 50% (5 мг) қысқартып, препаратты қабылдауды қайта бастау керек. Егер 4 апта ішінде симптомдардың жақсаруы болмаса, қабылдауды тоқтатыңыз. Симптомдар < 1 дәрежесіне дейін жақсармағанша Афинитор® препаратын қабылдауды тоқтатыңыз. Бұрын қолданылған тәуліктік дозаны кемінде 50% (5 мг) қысқартып, Афинитор® препаратын қабылдауды жаңарту мүмкіндігін қарастыру. Егер 3 дәрежедегі симптомдар жойылмаса, бұл препаратты тоқтату керек. Афинитор®препаратын қабылдауды тоқтатыңыз. Стоматит — 2 дәреже (стоматиттің айқын симптомдары, бірақ жұтылу және шайнау функциялары сақталған, диета әдеттегі) 3 дәреже (стоматиттің айқын симптомдары, жұтылу және шайнау функциялары бұзылған) 4 дәреже (өмірге қауіпті салдармен байланысты симптомдар) — Жағдайы жақсарғанға дейін <1 дәрежесіне дейін қабылдауды уақытша тоқтату. Афинитор® препаратын қабылдауды сол дозада қалпына келтіру. Егер 2-дәрежелі стоматиттің қайталануы пайда болса, жағдайы жақсарғанға дейін препаратты қабылдауды <1 дәрежесіне дейін тоқтату керек. Препаратты тәулігіне 5 мг дозада қабылдауды қайта бастаңыз. Жағдайы жақсарғанға дейін <1 дәрежесіне дейін қабылдауды уақытша тоқтату. Препаратты тәулігіне 5 мг дозада қабылдауды қайта бастаңыз. Афинитор®препаратын қабылдауды тоқтатыңыз. Уыттылықтың басқа гематологиялық емес түрлері (метаболизмдік жағдайларды қоспағанда) — 2 дәреже 3 дәреже 4 дәреже — Егер уыттылыққа жол берілсе, дозаны түзету қажет емес. Егер уыттылыққа төзу қиын болса, жағдайды <1 дәрежесіне дейін жақсартқанға дейін дозаны уақытша тоқтату қажет. Афинитор® препаратын қабылдауды сол дозада қалпына келтіріңіз. Егер 2-дәрежелі уыттылықтың қайталануы пайдаболса, Афинитор® препаратын қабылдауды жағдай жақсарғанға дейін <1 дәрежесіне дейін тоқтатыңыз. Препаратты тәулігіне 5 мг дозада қабылдауды қайта бастаңыз. Жағдайы жақсарғанға дейін <1 дәрежесіне дейін дозаны уақытша тоқтату. Бұрын қолданылған тәуліктік дозаны кем дегенде 50% қысқартып, препаратты қабылдауды қайта бастау керек. Егер 3 дәрежедегі уыттылықтың қайталануы пайда болса, Афинитор® препаратын қабылдауды тоқтату керек. Афинитор® препаратын қабылдауды тоқтатыңыз және тиісті дәрі-дәрмектік ем қабылдаңыз. Метаболизмдік оқиғалар (мысалы, гипергликемия, дислипидемия) — 2 дәреже 3 дәреже 4 дәреже — Дозаны түзету қажет емес. Дозаны уақытша тоқтату. Препаратты тәулігіне 5 мг дозада қабылдауды қайта бастаңыз. Афинитор® препаратын қабылдауды тоқтатыңыз Тромбоцитопения — 2 дәреже (<75, ≥ 50 x 109/л) 3 және 4 дәреже (<50 x 109/л) — Жағдайы жақсарғанға дейін 1 дәрежесіне дейін дозаны уақытша тоқтату. Афинитор® препаратын қабылдауды сол дозада қалпына келтіріңіз. Жағдайы жақсарғанға дейін 1 дәрежесіне дейін дозаны уақытша тоқтату. Препаратты тәулігіне 5 мг дозада қабылдауды қайта бастаңыз. Нейтропения — 2 дәреже (≥1 x 109/л) 3 дәреже (<1, ≥0,5 x 109/л) 4 дәреже (<0,5 x 109/л) — Дозаны түзету қажет емес. 2 дәрежесіне дейін (≥1 x 109 /л) жақсарғанға дейін дозаны уақытша тоқтату. Препаратты тәулігіне 5 мг дозада қабылдауды қайта бастаңыз. 2 дәрежесіне дейін (≥1 x 109 /л) жақсарғанға дейін дозаны уақытша тоқтату. Препаратты тәулігіне 5 мг дозада қабылдауды қайта бастаңыз. Фебрильді нейтропения — 3 дәреже 4 дәреже — 2 дәрежесіне дейін (≥1,25 x 109 /л) жақсарғанға және қызба басылғанға дейін дозаны уақытша тоқтату. Препаратты тәулігіне 5 мг дозада қабылдауды қайта бастаңыз. Афинитор®препаратын қабылдауды тоқтатыңыз. Дәреже бойынша жіктеу Ұлттық обыр институтының жағымсыз құбылыстардың 3.0 нұсқасы критерийлерін сипаттауда қолданылатын жалпы терминологияға негізделген. Пациенттердің ерекше топтары: ≤ 18 жастағы пациенттер Афинитор® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі 0-18 жасқа дейінгі балаларда анықталған жоқ. Деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер (≥65 жас) Дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер • Бауырдың елеусіз жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы) — ұсынылған доза тәулігіне 7,5 мг құрайды. • Бауырдың қалыпты жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) — ұсынылған доза тәулігіне 5 мг құрайды. • Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) — Афинитор препаратын күтілетін пайда қауіптен асып кетсе ғана қолдану ұсынылады. Мұндай жағдайда тәулігіне 2,5 мг дозадан асырмау керек. Егер пациенттің бауыр жеткіліксіздігінің класы (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша) емдеу кезінде өзгерсе, дозаны түзету қажет. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алған кезде қажетті шаралар Дозаны өткізіп алған жағдайда қосымша дозаны қабылдауға болмайды, әдеттегі келесі тағайындалған дозаны қабылдау керек. Тоқтату симптомдары қаупінің болуына нұсқау Қатысты емес Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Пациенттер дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгінуі тиіс.

• белсенді затқа, сондай-ақ рапамициннің басқа туындысына немесе препараттың кез келген қосымша заттарына аса жоғары сезімталдық

Келесі жағымсыз реакцияларды мынадай белгілерге сәйкес жіктеуге болады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1,000-нан <1/100 дейін), сирек (≥1/10,000-нан <1/1, 000 дейін), өте сирек (≥1/10,000) немесе белгісіз (жиілігі қолда бар деректер бойынша бағалануы мүмкін емес). Әрбір жиілікті топтау шегінде жағымсыз әсерлер ауырлық дәрежесінің кему тәртібімен ұсынылған. Өте жиі (≥ 1/10) • инфекциялар a, * • анемия • тәбеттің төмендеуі, гипергликемия, гиперхолестеринемия • дисгевзия, бас ауыруы • пневмонит c, мұрыннан қан кету, жөтел • стоматит d, диарея, жүрек айнуы • тері бөртпесі, қышыну • қажу, астения, шеткері ісіну • дене салмағының төмендеуі Жиі (≥1/100 <1/10 дейін) • тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения • гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, қант диабеті, гиперлипидемия, гипокалиемия, сусыздану, гипокальциемия • ұйқысыздық, қабақтың ісінуі, қан кету b, гипертензия, лимфедема g • ентігу • құсу, ауыздың құрғауы, іштің ауыруы, ауызда ауырсынуды сезіну, шырышты қабықтың қабынуы, диспепсия, дисфагия • терінің құрғауы, тырнақтың сынғыштығы, алопецияның жеңіл түрі, акне, эритема, онихоклазия, алақан-табан эритродизестезия синдромы, терінің қабыршақтануы, терінің зақымдануы • артралгия • протеинурия*, бүйрек жеткіліксіздігі * • етеккір оралымының бұзылуы е • қызба, қандағы АСТ, АЛТ, креатинин деңгейінің жоғарылауы Жиі емес (≥1/1000-нан < 1/100-ге дейін) • панцитопения • аса жоғары сезімталдық • дәм сезудің жоғалуы • конъюнктивит • іркілісті жүрек жеткіліксіздігі • гиперемия, терең веналар тромбозы • қан қақыру, өкпе артериясының эмболиясы • күндізгі несеп шығарудың жоғарылауы, жедел бүйрек жеткіліксіздігі* • аменореяe • кеудедегі кардиальді емес ауырсыну, жаралар жазылуының бұзылуы Сирек: (≥1/10 000-нан <1/1000 дейін) • нағыз қызыл жасушалы аплазия • ересектердегі респираторлық дистресс-синдром • ангионевроздық ісіну Белгісіз • Сәулелік реакциялардың қайталану синдромы, сәулелік реакциялардың күшеюі f *«Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» деген қосалқы бөлімді де қараңыз. a«Инфекция және инвазия» ағзалар жүйесінің класы шеңберіндегі барлық құбылыстарды қамтиды, оның ішінде (жиі) пневмония, несеп шығару жолдарының инфекциялары, (жиі емес) бронхит, белдемелі герпес, сепсис, абсцесс және оппортунистік инфекциялардың жекелеген жағдайлары [мысалы, аспергиллез, кандидоз, pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP) туындатқан пневмония, В гепатиті] және (сирек) вирустық миокардит. bАтауы көрсетілмеген әртүрлі локализациядағы қан кету эпизодтарын қамтиды. c(Жиі) пневмонит, өкпенің интерстициальді ауруы, өкпенің инфильтрациясы және (сирек) өкпе альвеолярлы қан кетуі, өкпе уыттылығы және альвеолит жатады dҚұрамында (өте жиі) стоматит, (жиі) афтозды стоматит, тіл мен ауыз қуысының шырышты қабығында жаралар пайда болады және (жиі емес) глоссодиния, глоссит e Жиілік жиынтық деректерде 10 жастан 55 жасқа дейінгі әйелдер санының негізінде көрсетілген. fТіркеуден кейінгі кезеңде анықталған қолайсыз реакциялар g Жағымсыз реакциялар постмаркетингтік есептер негізінде анықталды. Жиілік онкологиялық зерттеулердің қауіпсіздік пулы негізінде анықталды. Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы В гепатиті вирусының реактивация жағдайлары, оның ішінде өлім жағдайлары да болды. Инфекцияның реактивациясы иммуносупрессия кезеңінде күтілетін құбылыс болып табылады. Бүйрек жеткіліксіздігі (оның ішінде өлім) және протеинурия жағдайлары байқалды. Бүйрек функциясын мұқият бақылау ұсынылады. Аменорея жағдайлары байқалды (салдарлы аменорея және етеккір оралымының басқа бұзылыстары). Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP пневмониясы) туындаған пневмонияның кейбір жағдайлары өліммен аяқталды. АӨФ тежегіштерімен бір мезгілде немесе онсыз қолдану кезінде ангионевроздық ісінудің даму жағдайлары байқалған. Егде жастағы пациенттер 65 және одан жоғары жастағы пациенттерде эверолимусты қолдану кезінде дамыған ЖДР емді тоқтатуды жиі талап етті. Көбінесе мұндай құбылыстарға мыналар кірді: пневмонит (өкпенің интерстициальді ауруын қоса), стоматит, қатты қажу мен ентігу. Күтілетін дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық дерекқорға жүгіну Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: адамдарда артық дозалану жағдайлары туралы мәліметтер шектеулі. 70 мг дейінгі бір реттік дозалар қолайлы жағымдылыққа әкелді Емі: жалпы демеу шаралары артық дозаланғанда барлық жағдайларда жүргізілуі керек

Инфекциялық емес пневмония Инфекциялық емес пневмония эверолимусты қоса, рапамицин туындыларының өзіне тән әсері болып табылады. Инфекциялық емес пневмония (өкпенің интерстициальді ауруын қоса) жиі бүйрек жасушаларының карциномасы бар эверолимусты қабылдаған науқастарда сипатталған. Кейбір жағдайлар ауыр болды және сирек жағдайларда өліммен аяқталған жағдай орын алды. Инфекциялық емес пневмония диагнозын спецификалық емес респираторлық белгілері және гипоксия, плевралық жалқық, жөтел және ентігу сияқты симптомдары бар пациенттерде және тиісті зерттеулер арқылы инфекциялық, ісік және басқа да дәрілік емес себептер жоққа шығарылған пациенттерде қарау қажет. Спецификалық емес пневмонияның дифференциалды диагнозын қою кезінде Pneumocystis jirovecii (carinii) туындатқан пневмония сияқты оппортунистік инфекциялар жоққа шығарылуы керек (пневмония PJP, PCP) (төмендегі «Инфекциялар» қараңыз). Пациенттерге кез келген жаңа респираторлық симптомдар немесе олардың нашарлауы туралы дереу хабарлауды ұсыну қажет. Рентгенологиялық өзгерістер анықталған, спецификалық емес пневмонияға күдікті пациенттер және симптомдары саны аз немесе симптомдары жоқ пациенттер Афинитор® препаратын қолданумен емді дозаны түзетусіз жалғастыра алады. Егер симптомдар орташа болса, симптомдар төмендегенге дейін емді уақытша тоқтату мәселесін қарастыру қажет. Клиникалық симптомдар жойылғанға дейін кортикостероидтарды қолдану көрсетілуі мүмкін. Афинитор® препаратын қолдануды бұрын қолданылған тәуліктік дозаны кем дегенде 50%-ға қысқарта отырып қайта бастауға болады. Егер спецификалық емес пневмония симптомдары ауыр болса, Афинитор® препаратын қолданумен емді тоқтату керек және клиникалық симптомдар жойылғанға дейін кортикостероидтарды қолдануды тағайындауға болады. Афинитор® препаратын қолдануды жеке клиникалық көрініске байланысты бұрын қолданылған тәуліктік дозадан шамамен 50%-ға аз тәуліктік дозада қайта бастауға болады. Егер инфекциялық емес пневмонияны емдеу кортикостероидтарды қолдануды талап етсе, онда мұндай пациенттерде Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP пневмониялары) туындатқан пневмонияның алдын алу мүмкіндігін қарастыруға болады. Инфекциялар Эверолимус иммуносупрессивті қасиетке ие және пациенттерді бактериялық, зеңдік, вирустық немесе протозойлық инфекциялармен, соның ішінде оппортунистік патогендері бар инфекциялармен жұқтыруға ықпал етуі мүмкін. Эверолимусты қолданатын пациенттерде жергілікті жүйелі инфекциялар, оның ішінде пневмония, басқа бактериялық инфекциялар, Pneumocystis jirovecii (carinii) туындаған аспергиллез, кандидоз немесе пневмония сияқты инвазиялық зеңдік инфекциясы (PJP, PCP пневмония) және вирустық инфекциялар, оның ішінде В гепатиті вирусының реактивациясы сипатталған. Бұл инфекциялардың кейбіреулері ауыр болды (мысалы, сепсис, тыныс алу немесе бауыр жеткіліксіздігі) және сирек жағдайларда өліммен аяқталған жағдайға әкелді. Дәрігерлер мен пациенттер Афинитор® препаратын қолданғанда инфекцияның жоғары қаупі туралы білуі тиіс. Қолданыстағы инфекцияларды емдеу үшін тиісті ем тағайындалуы керек және мұндай инфекциялар Афинитор® препаратымен емдеуді бастамас бұрын толығымен қалпына келуі керек. Афинитор® препаратын қабылдау кезінде инфекцияның белгілері мен симптомдарын мұқият бақылау керек. Инфекциялық ауруды диагностикалау кезінде дереу талапқа сай ем тағайындау, сондай-ақ Афинитор® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату немесе оны толық тоқтату мүмкіндігін қарастыру қажет. Инвазиялық жүйелі зеңдік инфекцияны диагностикалау кезінде Афинитор® дереу тоқтатылады, пациентке зеңге қарсы тиісті ем тағайындалады. Эверолимусты қабылдаған пациенттерде Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP пневмониясы), соның ішінде өліммен аяқталған пневмония жағдайлары байқалды. PJP/PCP пневмониясы кортикостероидтарды немесе басқа иммуносупрессиялық препараттарды қатар қолданумен байланысты болуы мүмкін. Кортикостероидтарды немесе басқа иммуносупрессивті препараттарды қолдану қажет болған жағдайда, PJP/PCP пневмониясының алдын алуды қарастыру қажет. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Эверолимусты қолданғанда анафилаксиялық реакциялармен, ентігумен, бетке қанның тебумен, кеуденің ауыруымен немесе ангионевроздық ісінуімен (мысалы, тыныс алу жолдарының және тыныс алу бұзылысы бар немесе онсыз тілдің ісінуі) және басқаларымен көріністелетін аса жоғары сезімталдық реакциялары («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз) байқалды. Ангиотензин-өзгертуші фермент тежегіштерін қатарлас қолдану Ангиотензин-өзгертуші фермент тежегіштерімен (мысалы, рамиприл) қатар ем қабылдайтын пациенттерде ангионевроздық ісіну (мысалы, тыныс алу жеткіліксіздігі бар немесе онсыз тыныс алу жолдарының немесе тілдің ісінуі) қаупі артты. Стоматит Стоматит, оның ішінде ауыз қуысының ойық жаралары және ауыз қуысының шырышты қабығының қабынуы хабарламаларға сәйкес Афинитор® препаратын қабылдаған пациенттерде жиі кездесетін қолайсыз құбылыс болып табылады. Негізінен стоматит емдеудің алғашқы 8 аптасында пайда болады. Афинитор® препаратын экземестанмен бірге қабылдаған сүт безінің обырына шалдыққан постменопаузадан кейінгі пациенттерді бақыланбайтын зерттеу емнің алғашқы 8 аптасы ішінде тағайындалған ауыз қуысын шаюға арналған кортикостероидтардың спиртсіз ерітіндісі стоматит көрінісінің жиілігі мен ауырлығын төмендетуі мүмкін деген болжам жасауға мүмкіндік берді. Стоматитті емдеу, демек, ауыз қуысын шаюға арналған спиртсіз кортикостероид ерітіндісі сияқты жергілікті емдеуді профилактикалық және (немесе) емдік қолдануды қамтуы мүмкін. Алайда алкоголь, сутегі асқын тотығы, йод және жебіршөп туындылары бар өнімдерден аулақ болу керек, өйткені бұл заттар жағдайды нашарлатуы мүмкін. Зеңдік инфекцияларының болуы мен емделуіне, әсіресе стероидтер негізінде ем алатын пациенттерде мониторинг жүргізу ұсынылады. Зеңге қарсы дәрілер зеңдік инфекция диагнозы қойылғанға дейін қолданылмайды. Қан кету Онкологиялық жағдайларда эверолимуспен ем алатын пациенттерде қан кетудің ауыр жағдайлары, оның ішінде өліммен аяқталған жағдай туралы хабарланды. Афинитор® препаратын қабылдайтын пациенттерге, әсіресе тромбоциттік функцияға әсер ететін немесе қан кету қаупін арттыруға қабілетті белсенді заттармен қатар қолдану кезінде, сондай-ақ анамнезінде қан ұюы бұзылған пациенттерде тағайындау кезінде сақ болу ұсынылады. Емдеу кезеңінде денсаулық сақтау саласындағы мамандар мен пациенттер, әсіресе қан кету қаупінің бірнеше факторлары болған кезде, қан кету белгілері мен симптомдары байқалған жағдайларға ерекше назар аударуы тиіс. Бүйрек жеткіліксіздігі Афинитор® препаратымен ем қабылдап жатқан пациенттерде бүйрек жеткіліксіздігі (жедел бүйрек жеткіліксіздігін қоса), оның ішінде өліммен аяқталған жағдайлар байқалды. Бүйрек функциясына, әсіресе бүйрек функциясының бұзылуына әкелуі мүмкін қосымша қауіп факторлары бар пациенттерде мониторинг жүргізу қажет. Зертханалық талдаулар және мониторинг Бүйрек функциясы Афинитор® препаратымен ем қабылдап жүрген пациенттерде сарысуда креатининнің, әдетте, жеңіл дәрежедегі жоғарылауы және протеинурия туралы хабарланды. Афинитор® препаратымен емдеуді бастағанға дейін және одан әрі мезгіл-мезгіл қандағы мочевина азотын, несептегі ақуызды және сарысудағы креатининді өлшеуді қоса алғанда, бүйрек функциясына мониторинг жүргізу ұсынылады. Қандағы глюкоза Афинитор® қабылдайтын пациенттерде гипергликемияның дамуы туралы хабарланды. Афинитор® препаратымен емдеуді бастағанға дейін және одан әрі мерзімді түрде аш қарынға сарысудағы глюкоза деңгейіне мониторинг жүргізу ұсынылады. Афинитор® гипергликемия туындатуы мүмкін басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолданылған жағдайда анағұрлым жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. Афинитор® препаратын қабылдау басталғанға дейін мүмкіндігінше оңтайлы гликемиялық бақылауға қол жеткізілуі тиіс. Қан липидтері Афинитор® препаратын пациенттерде қолданғанда дислипидемия (гиперхолестеринемия және гипертриглицеридемияны қоса) туындағаны туралы хабарланды. Афинитор® препаратымен емдеу басталғанға дейін және одан әрі мезгіл-мезгіл қандағы холестерин мен триглицеридтерге талдау жасау, сондай-ақ тиісті дәрі-дәрмекпен емдеу ұсынылады. Гематологиялық көрсеткіштер Афинитор® препаратын қолданатын пациенттерде гемоглобин, лимфоциттер, нейтрофилдер және тромбоциттер деңгейінің төмендегені туралы хабарланды. Афинитор® препаратымен емдеу басталғанға дейін және одан әрі мерзімді түрде қанға жалпы талдау жасау ұсынылады. Функционалды карциноидты ісіктер Функционалдық карциноидты ісіктері бар пациенттерде салыстырмалы жасырын көп орталықты зерттеу барысында Афинитор® және Октреотид-депо және плацебо препараттарының Октреотид-депомен біріктірілімін қолдануды салыстыру жүргізілді. Зерттеу тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесіне қол жеткізе алмады (аурудың өршуінсіз өміршеңдіктің [ҮӨ]) аралық талдауы және жалпы өміршеңдік (ЖӨ) сандық тұрғыдан плацебо мен Октреотид- депо тобының артықшылығын көрсетті. Осылайша, функционалды карциноидты ісіктері бар пациенттерде Афинитор препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Асқазан-ішек жолдары мен өкпенің нейроэндокринді ісіктерінің болжамды факторлары Асқазан-ішек жолы мен өкпенің функционалдық емес нейроэндокринді ісіктері бар пациенттерде ісіктің бастапқы көзі ретіндегі мықын ішек және A хромогранинінің қалыпты мәндері немесе сүйек тінінің ісік үдерісінде қамтылуының болмауы сияқты жақсы бастапқы болжанатын факторлар болғанда Афинитор препаратымен емнің басталуына дейін пайда/қауіп арақатынасына жеке бағалау жүргізу қажет. Ісіктің бастапқы көзі мықын ішек болған пациенттердің қосалқы тобында препараттың ҮӨ оң әсерін растайтын шектеулі деректер алынған. Өзара әрекеттесулер CYP3A4 тежегіштерімен және индукторларымен және/немесе P‑гликопротеиннің (PgP) көптеген дәрілік тұрақтылығын қамтамасыз ететін эффлюкс сорғымен қатар қолданудан аулақ болу керек. Егер орташа тежегішті немесе CYP3A4 және/немесе PgP индукторын қатар қолдануды болдырмау мүмкін болмаса, пациенттің клиникалық жай-күйін мұқият бақылау керек. AUC күтілетін мәнін ескере отырып, Афинитор® препаратының дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Күшті CYP3A4/ PgP тежегіштерімен қатарлас емдеу қандағы эверолимус концентрациясының едәуір артуына әкеледі. Қазіргі уақытта қол жетімді деректер ұқсас жағдайда дозалау дозалау жөніндегі нұсқаулар жасау үшін жеткіліксіз. Демек, Афинитор® препаратын және CYP3A4 күшті тежегіштерін қолдану ұсынылмайды. Афинитор® дәрілік өзара әрекеттесу мүмкіндігінің себебі бойынша емдік индексі тар CYP3A4 пероральді субстраттарымен бір мезгілде қолданылған жағдайда сақтық таныту қажет. Егер Афинитор® емдік индексі тар CYP3A4 пероральді субстраттарымен (мысалы, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, қастауыш алкалоидтарының туындылары немесе карбамазепин) қолданылса, CYP3A4 пероральді субстрат препараты туралы ақпаратта атап көрсетілген жағымсыз әсерлердің туындауын жіберіп алмау үшін пациенттердің жағдайын мұқият қадағалау қажет. Бауыр функциясының бұзылуы Онкологиялық көрсетілімдер үшін: Эверолимус экспозициясы шамалы (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы), орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) және ауыр (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде жоғарылаған. Афинитор препаратын бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) күтілетін пайда қауіптен асып кетсе ғана қолдану ұсынылады. Қазіргі уақытта бауыр функциясы бұзылған пациенттерде жағымсыз реакциялар туындаған кезде препарат дозасын түзету жөніндегі ұсынымдарды растайтын қауіпсіздік пен тиімділік жөніндегі клиникалық деректер жоқ. Вакцинация Афинитор® препаратымен емдеу кезінде тірі вакциналарды қолданудан аулақ болу керек. Шұғыл емді қажет етпейтін, СЭГА шалдыққан балалар жасындағы пациенттер үшін ем басталғанға дейін жергілікті емдеу нұсқаулықтарына сәйкес ұсынылған тірі вирустарды балаларға егу сериясын аяқтау ұсынылады. Жаралардың жазылуы кезіндегі асқынулар Жаралар жазылуының нашарлауы рапамицин туындылары, соның ішінде Афинитор® препараты сияқты препараттар класына тән. Демек, Афинитор® препаратын периоперациялық кезеңде қолданғанда сақтық таныту қажет. Сәулемен емдеу асқынулары Ауыр және ауыр сәулелік реакциялар (мысалы, сәулелік эзофагит, сәулелік пневмонит және терінің радиациялық зақымдануы), соның ішінде эверолимус сәулемен емдеу кезінде немесе одан кейін көп ұзамай қабылданған өлім туралы хабарланды. Сондықтан эверолимусты сәулемен емдеу тығыз уақытша байланыста қабылдайтын пациенттерде сәулемен емдеу уыттылығының күшеюіне қатысты сақтық таныту керек. Сонымен қатар, эверолимусты қабылдаған және бұрын сәулелік ем қабылдаған пациенттерде сәулелік реакциялардың қайталану синдромы (RRS) туралы хабарланған. Сәулелік реакциялардың қайталану синдромы (RRS) жағдайында эверолимуспен емдеуді уақытша тоқтату немесе тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Лактоза Бұл дәрілік препаратты тұқым қуалайтын фруктоза көтере алмаушылығы, Lapp (ЛАПП) ферментінің тапшылығы-лактаза, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға қолдануға болмайды. Арнайы ескертулер Бала туатын жастағы әйелдер/ еркектер мен әйелдердегі контрацепция. Эверолимусты қолдану барысында және емдеу аяқталғаннан кейін 8 аптаға дейінгі кезеңде бала туатын жастағы әйелдер контрацепцияның жоғары тиімді әдісін (мысалы, құрамында эстроген жоқ имплантты, прогестерон негізіндегі контрацептивтік дәрілерді, гистерэктомияны, фаллопиялық түтіктерді таңуды, толық іш қатуды, бөгеу әдістерін, жатырішілік спиральді [ЖІС] және/немесе әйел/ер адамды стерильдеуді қолдана отырып, пероральді, инъекциялық немесе гормональді контрацепция әдісін) пайдалануы тиіс. Еркек пациенттерге бала туғызуға тыйым салынбайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Афинитор® препараты көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне шамалы немесе орташа әсер етуі мүмкін. Егер Афинитор® препаратын қолданумен емдеу кезінде олар қатты қажуды сезінсе, пациенттерді көлік құралдары мен механизмдерді басқару кезінде сақ болу қажеттігі туралы ескерту керек.

Жүкті әйелдерде эверолимусты қолдану туралы деректер жоқ немесе шектеулі. Жануарларға жүргізілген зерттеулер эмбриоуыттылық пен фетоуыттылықты қоса, репродуктивті уыттылықты көрсетті. Адамдар үшін потенциалды қаупі белгісіз. Эверолимус жүктілік кезінде және контрацепция әдістерін қолданбайтын бала туатын жастағы әйелдерде қолданылмайды. Эверолимустың емшек сүтіне бөлінетіні белгісіз. Алайда, егеуқұйрықтарда эверолимус және / немесе оның метаболиттері сүтке оңай енеді. Осылайша, эверолимусты қабылдаған аналарға емдеу кезінде және соңғы дозаны қабылдағаннан кейін тағы 2 апта емізбеу керек. Фертильділік Алайда, пациенттерде салдарлы аменорея және ерлер мен әйелдердің ұрпақты болу жүйелері бойынша клиникаға дейінгі бақылауларға қатысты лютеиндейтін гормон/фолликулстимуляциялайтын гормон препаратымен байланысты теңгерімсіздік байқалды). Эверолимусты қолданумен емдеу кезінде клиникаға дейінгі зерттеулердің деректері негізінде ерлер мен әйелдердің фертильділігі бұзылуы мүмкін.

Эверолимус CYP3A4 субстраты, сондай-ақ PgP субстраты және орташа тежегіші болып табылады. Осылайша, эверолимустың сіңуі және кейінгі элиминациясы CYP3A4 және/немесе PgP әсер ететін препараттардың әсеріне ұшырауы мүмкін. In vitro эверолимус CYP3A4 бәсекелес тежегіші және CYP2D6 аралас тежегіші болып табылады. CYP3A4 және PgP селективті тежегіштерімен және индукторларымен белгіленген, оның ішінде теориялық өзара әрекеттесу 2-кестеде келтірілген. Эверолимус концентрациясын арттыратын CYP3A4 және PgP тежегіштері CYP3A4 немесе PgP тежегіштері болып табылатын заттар метаболизмнің баяулауы немесе ішек жасушаларынан эверолимустың бөлінуі арқылы қандағы эверолимус концентрациясын арттыруы мүмкін. Эверолимус концентрациясын төмендететін CYP3A4 және PgP индукторлары CYP3A4 немесе PgP индукторлары болып табылатын заттар метаболизмнің баяулауы немесе ішек жасушаларынан эверолимустың бөлінуі арқылы қандағы эверолимус концентрациясын төмендетуі мүмкін. 2-кесте. Басқа белсенді заттардың эверолимусқа әсері Өзара әрекеттесу бойынша белсенді зат — Өзара әрекеттесу. Эверолимустың AUC/C max өзгеруі Орташа геометриялық шамалардың арақатынасы (бақыланатын диапазон) — Қатарлас қолдануға қатысты ұсынымдар Күшті CYP3A4/PgP тежегіштері Кетоконазол — AUC ↑ 15,3 есе (диапазоны 11,222,5) C max ↑ 4,1 есе (диапазоны 2,67,0) — Афинитор® препаратымен және күшті тежегіштермен қатар емдеу ұсынылмайды. Итраконазол, позаконазол, вориконазол — Зерттелмеді. Эверолимус концентрациясының едәуір артуы болжанады. Телитромицин, кларитромицин Нефазодон Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир Орташа CYP3A4/PgP тежегіштері Эритромицин — AUC ↑ 4,4 есе (диапазоны 2,0–12,6). C max ↑ 2,0 есе (диапазоны 0,9–3,5). — Орташа CYP3A4 тежегіштерін немесе PgP тежегіштерін қатар қолдануды болдырмау мүмкін болмаған кезде сақ болыңыз. Егер пациент орташа CYP3A4 немесе PgP тежегішін бір мезгілде қолдануды қажет етсе, дозаны тәулігіне 5 мг немесе 2,5 мг дейін төмендету туралы мәселені қарауға болады. Алайда дозаны осындай түзетуге қатысты клиникалық деректер жоқ. Субъектаралық ауытқушылыққа байланысты дозаны ұсынылатын түзету барлық пациенттер үшін жарамсыз болуы мүмкін, сондықтан жағымсыз әсерлердің пайда болуын жіберіп алмау үшін пациенттің жағдайын мұқият бақылау ұсынылады. Орташа тежегішті тоқтатқан кезде Афинитор препаратының дозасын бір мезгілде қолдану басталғанға дейін қолданылған дозаға қайтарғанға дейін ұзақтығы 2-3 күннен кем емес (ең жиі қолданылатын орташа тежегіштер үшін орташа шығарылу уақыты) шаю кезеңінің қажеттілігін ескеру қажет. Иматиниб — AUC ↑ 3,7 есе. Cmax ↑ 2,2 есе. Верапамил — AUC ↑ 3,5 есе (диапазоны 2,2–6,3). C max ↑ 2,3 есе (диапазоны 1,3–3,8). Пероральді циклоспорин — AUC ↑ 2,7 есе (диапазоны 1,5–4,7). C max ↑ 1,8 есе (диапазоны 1,3–2,6). Каннибидиол (PgP тежегіші) — AUC ↑ 2,5 есе C max ↑ 2,5 есе Флуконазол — Зерттелмеді. Жоғары әсер болжанады. Дилтиазем Дронедарон — Зерттелмеді. Жоғары әсер болжанады. Ампренавир, фосампренавир — Зерттелмеді. Жоғары әсер болжанады. Грейпфрут шырыны немесе CYP3A4/PgP әсер ететін басқа тамақ өнімдері — Зерттелмеді. Жоғары әсер болжанады. — Мұндай біріктірілімнен аулақ болу керек. Күшті және орташа CYP3A4 индукторлары Рифампицин — AUC ↓63% (диапазоны 0–80%). Cmax ↓58% (диапазоны 10–70%). — Күшті CYP3A4 индукторларымен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер пациенттерге күшті CYP3A4 тежегішін қатар қолдану талап етілсе, индукторды қолдану басталғаннан кейін 5 мг немесе одан кем күніне 4 және 8 ұлғайту қадамын пайдалана отырып, Афинитор® препаратының дозасын тәулігіне 10 мг-дан тәулігіне 20 мг-ға дейін арттыруды қарастыру қажет. Афинитор® препаратының осы дозасы индукторларсыз байқалатын ауқымға дейін AUC түзетеді деп болжанады. Дегенмен, осы дозаны түзету бойынша клиникалық деректер жоқ. Егер индукторды қолданумен емдеу тоқтатылса, Афинитор® препаратының дозасын қатарлас қолдану басталғанға дейін бұрын қолданылатын дозаның деңгейіне қайтармас бұрын, кем дегенде 3-5 күн ішінде (ферменттердің елеулі деиндукциялануының белгіленген кезеңі) шаю кезеңін белгілеу мүмкіндігін қарастыру Дексаметазон — Зерттелмеді. Әсердің төмендеуі болжанады. Эпилепсияға қарсы дәрілер (мысалы, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) — Зерттелмеді. Әсердің төмендеуі болжанады. Эфавиренз, невирапин — Зерттелмеді. Әсердің төмендеуі болжанады. Шайқурай (Hypericum perforatum) — Зерттелмеді. Әсердің айтарлықтай төмендеуі болжанады. — Эверолимуспен емдеу кезінде құрамында шайқурай бар препараттар қолданылмауы тиіс. Эверолимусты қабылдау салдарынан плазмадағы концентрациясы өзгеруі мүмкін препараттар In vitro нәтижелерінің негізінде PgP, CYP3A4 және CYP2D6 тежегіштерінің 10 мг пероральді тәуліктік дозадан кейін алынған жүйелік концентрацияларға әсері екіталай екені анықталды. Дегенмен, ішектегі CYP3A4 және PgP тежелуін жоққа шығаруға болмайды. Дені сау еріктілердің өзара әрекеттесуін зерттеу CYP3A субстратының сезімтал маркері мидазоламның пероральді дозасын эверолимуспен бірге қолдану мидазоламның Cmax 25% өсуіне және мидазоламның AUC(0-∞) 30% өсуіне әкелетінін көрсетті. Осындай әсер, мүмкін, эверолимустың ішекте CYP3A4 тежелуіне байланысты. Демек, эверолимус онымен бір мезгілде қолданылатын CYP3A4 пероральді субстраттарының биожетімділігіне әсер етуі мүмкін. Дегенмен, жүйелі енгізу кезінде CYP3A4 субстраттарының әсеріне клиникалық маңызды әсер ету болжанбайды. Эверолимус пен Октреотид-депоны бір мезгілде қолдану орташа геометриялық шамалардың (эверолимус/плацебо) арақатынасымен соңғының Сmin 1,47 ұлғайтты. Нейроэндокринді ісіктері кең таралған пациенттерде эверолимусты қолдануға жауаптың клиникалық маңызды тиімділігін анықтау мүмкін емес. Эверолимус пен экземестанды бір мезгілде қолдану Сmin және C2һ экземестанды тиісінше 45% және 64% ұлғайтты. Алайда, емдеудің екі тобында эстрадиолдың тепе-теңдік күйінде (4 апта) сәйкес деңгейлерінде айырмашылықтар болған жоқ. Осы препараттар біріктірілімін қабылдаған гормон-рецептор-оң кең таралған сүт безінің обырына шалдыққан пациенттер арасында экземестанды қабылдаумен байланысты жағымсыз құбылыстар санының артуы байқалған жоқ. Экземестанды жоғарылауы тиімділікке немесе қауіпсіздікке әсер етуі екіталай. EXIST-3 зерттеуінде (CRAD001M2304 зерттеуі) эверолимус эпилепсияға қарсы препараттардың: карбамазепиннің, клобазамның және клобазам — N-десметилклобазам метаболитінің концентрациясын кезекті дозаны қабылдағанға дейін 10% арттырды. Осы эпилепсияға қарсы препараттар концентрациясының кезекті дозаны қабылдағанға дейін ұлғаюы клиникалық тұрғыдан елеусіз болуы мүмкін, бірақ емдік индексі тар эпилепсияға қарсы препараттар, мысалы, карбамазепин үшін дозаны түзетуді қарастыру қажет болуы мүмкін. Эверолимус кезекті дозаны қабылдағанға дейін CYP3A4 үшін субстрат болып табылатын эпилепсияға қарсы препараттардың (клоназепам, диазепам, фелбамат және зонисамид) концентрациясына әсер еткен жоқ. Ангиотензин-өзгертуші фермент тежегіштерін қатар қолдану Ангиотензин-өзгертуші фермент тежегіштерін (мысалы, рамиприл) қолданумен қатар жүретін емі алатын пациенттер ангионевроздық ісінудің жоғары қауіп тобында болады. Вакцинация Вакцинацияға иммундық жауап өзгеруі мүмкін, сондықтан Афинитор® препаратымен емдеу барысында вакцинация тиімділігі аз болуы мүмкін. Афинитор® препаратымен емдеу кезінде тірі вакциналарды қолданудан аулақ болу керек. Тірі вакциналардың мысалдары: тұмауға қарсы интраназальді вакцина, қызылшаға қарсы вакцина, паротит, қызамық, полиомиелитке қарсы пероральді вакцина, BCG (Кальметт-Герен бацилласы), сары қызбаға қарсы вакцина, тауық еті және TY21a іш сүзегі вакциналары. Сәулемен емдеу Эверолимус қабылдайтын пациенттерде сәулемен емдеу уыттылығының күшеюі туралы хабарланды.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30oС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!