Фармакодинамикалық әсерлері
Ацеллбия препаратының белсенді компоненті CD20 жарғақша аралық антигенімен спецификалық байланысатын тышқанның/адамның химерлі моноклональді антиденесі – ритуксимаб болып табылады. Бұл антиген алдыңғы В-лимфоциттерде және жетілген В-лимфоциттерде орналасқан, бірақ гемопоэздік дің жасушаларында, В-жасушалар ішінде, қалыпты плазмалық жасушаларда, басқа тіндердің жасушаларында болмайды және В-жасушалы ходжкиндік емес лимфомалар кезінде 95%-дан астам жағдайларда экспрессияланады. Жасушада экспрессияланған СD20 антиденемен байланысқаннан кейін интернализацияланбайды және жасушалық жарғақшамен бірге жасушадан тыс кеңестікке түсуді тоқтатады. CD20 плазмада бос антиген түрінде айналымда болмайды және сондықтан антиденемен байланысу үшін бәсекелеспейді.
Ритуксимаб В-лимфоциттерде CD20 антигенімен байланысады және В-жасушаларының лизисі арқылы иммунологиялық реакцияларға түрткі болады. Жасушалық лизистің ықтимал механизмдері комплемент-тәуелді цитоуыттылықты, антидене-тәуелді жасушалық цитоуыттылықты және апоптоз индукциясын қамтиды. Ритуксимаб адамда В-жасушалық лимфома желісінің кейбір химиотерапиялық препараттарының in vitro цитоуытты әсеріне сезімталдығын арттырады.
Препараттың алғашқы енгізілуінен кейін шеткері қандағы В-жасушалар саны қалып шегінен төмен азаяды және 6 айдан соң гематологиялық қатерлі аурулары бар пациенттерде қалыпқа келе бастап, ем аяқталған соң 12 ай өткенде қалыпты мәндеріне жетеді, алайда В-жасушалар санының қалыпқа келу кезеңі ұзаққа созылуы мүмкін (индукциялық емнен кейін қалпына келудің орташа уақыты 23 айды құрайды).
Ревматоидты артриті бар пациенттерде шеткері қандағы В-жасушалардың деплециясы 14 күндік аралықпен 1000 мг екі инфузиядан кейін дереу анықталады. Шеткері қандағы В-лимфоциттердің саны ритуксимабтың монотерапия түрінде немесе метотрексатпен үйлестіре қолданылғанына қарамастан көптеген пациенттерде 40-аптаға қарай репопуляциясымен 24 аптадан кейін арта бастайды. Пациенттердің аздаған санында шеткері қандағы В-лимфоциттер деплециясының сақталуы ритуксимабтың соңғы инфузиясынан кейін 2 және одан көп жылдар ішінде байқалды.
Полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде B-лимфоциттер санының 10 жасуша/мкл аз деңгейге дейін төмендеуі ритуксимабтың 375 мг/м2 дозада алғашқы екі апта бойындағы инфузиясынан кейін орын алды, пациенттердің көпшілігінде 6 ай бойы осы деңгейде сақталады. Пациенттердің көпшілігі (81%) ритуксимабтың соңғы дозасынан кейін 12 айға қарай В-жасушалардың 10 жасуша/мкл-ден астам мөлшерімен қалпына келгенін көрсетеді, көрсеткіш 18 айда 87% пациентке дейін ұлғаяды.
Антихимерлі антиденелер тексеруден өткен ходжкиндік емес лимфомамен пациенттердің 1,1%-да анықталған. Тексеруден өткен пациенттерде тышқаннан алған антиденелер анықталмаған.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Фолликулярлық лимфома
Монотерапия
• Бастапқы емі — 4 апта ішінде аптасына 1 доза
Негізгі зерттеуде қатерлілігі төмен дәрежелі қайталанатын немесе фолликулярлық химиялық төзімді В - жасушалы ХЕЛ бар 166 пациент ритуксимаб препаратын аптасына 1 рет 4 венаішілік инфузия түрінде 375 мг/м2 дозада қабылдады. Препаратты клиникалық көрсетілімдер бойынша қабылдаған популяциядағы емнің жиынтық тиімділігі (ЕЖТ) 48% (сенімді аралық 95% (СА): 41% – 56%), толық жауап (ТЖ) — 6%, ішінара жауап (ІЖ) — 42% құрады. Емдеуге жауап берген пациенттерде ауру үдегенге дейінгі болжамды уақыт медианасы (ҮДУ) 13 айды құрады. ЕЖТ қосалқы топтарын талдағанда В, С және D ісіктерінің гистологиялық қосалқы типтері (IWF жіктемесі) бар пациенттерде А қосалқы типіне қарағанда жоғарырақ болды (тиісінше 58% және 12%), ісік ошағының диаметрі 5 см-ден кіші пациенттерде ол 7 см-ден асатындарға қатысты жоғарырақты құрады (38%- бен салыстырғанда 53%), химиялық төзімділерге (ремиссия ұзақтығы 3 айдан аз) қарағанда химияға сезімтал рецидиві бар пациенттерде жоғарырақ —сәйкесінше 50% және 22%. Сүйек кемігінің аутотрансплантациясынан кейінгі пациенттерде ЕЖТ сүйек кемігін алмастырмаған пациенттерде 43% салыстырғанда 78% құрады.
Ритуксимаб препаратымен емге жауап жиілігіне статистикалық маңызды әсер ықпалын тигізбейді (Фишердің нақты критерийі) жас шамасы, жыныс, лимфома сатысы, бастапқы диагноз, жоғары ісіктік жүктеменің болуы немесе жоқтығы, түйіннен тыс лимфоманың болуы немесе жоқтығы және ЛДГ-ның қалыпты немесе жоғары деңгейі.
Жауап жиілігі мен сүйек кемігінің зақымдануы арасында статистикалық маңызды өзара байланыс алынды: сүйек кемігі зақымданған пациенттердің 40% - ы сүйек кемігі қамтылмаған пациенттердің 59% - ымен (р=0,0186) салыстырғанда емге жауап берді. Бұл нәтижелер қадамдық логистикалық регрессияны талдау арқылы қолдау жасалынбайды, онда болжам ретінде келесі факторлар идентификацияланады: гистологиялық тип, бастапқы деңгейдегі оң bcl-2 сынамасы, соңғы химиялық емге төзімділік және ісік жүктемесі.
• Бастапқы емі, 8 апта ішінде аптасына 1 доза.
Аптасына бір рет 375 мг/м2 ритуксимаб препаратының вена ішілік инфузиясы, 8 доза, жүргізілген, қайталанатын немесе фолликулярлық химиялық төзімді В-жасушалы ХЕЛ бар 37 пациенттің көпорталықты бақыланбайтын зерттеуінде ЕЖТ 57%-ға тең (сенімді аралық (СА) 95%; 41% - 73%; ТЖ 14%, ІЖ 43%), емге жауап кезінде ауру үдегенге дейінгі уақыт медианасы 19,4 айды құрады (диапазоны 5,3-тен 38,9 айға дейін).
Бастапқы емі, жоғары ісіктік жүктеме, 4 апта ішінде аптасына 1 доза.
Аптасына бір рет 375 мг/м2 ритуксимаб препаратының вена ішілік инфузиясы, 4 доза, жүргізілген, қайталанатын немесе фолликулярлық, ауқымды зақымдануы бар, (ісік ошағының диаметрі ≥ 10 см) химиялық төзімді В-жасушалы ХЕЛ бар 39 пациентке арналған үш зерттеу деректерінің жиынтық талдауы ЕЖТ 36% құрады (сенімді аралық CI95% 21% – 51%; ТЖ 3%, ІЖ 33%) және жауап берген пациенттерде ауру үдегенге дейінгі уақыт медианасы – 9,6 ай (диапазоны 4,5–26,8 ай).
• Қайталап жүргізілген емі, 4 апта ішінде аптасына 1 доза
Қайталанатын немесе фолликулярлық, ритуксимаб препаратымен алдыңғы емдеуге объективті жауабы бар, химиялық төзімді В-жасушалы ХЕЛ бар 58 пациенттің көпорталықты бақыланбайтын зерттеуінде ритуксимабты қайта тағайындағанда аптасына 1 рет 375 мг/м2, 4 доза, венаішілік инфузияларды қабылдады. Зерттеуге кіріктірілгенге дейін үш пациентке ритуксимаб препаратымен емдеудің екі курсы жүргізілді, сондықтан зерттеу кезінде олар үшінші курсты алды. Зерттеу кезінде екі пациент 2 емдеу курсын алды. Зерттеу кезінде қайталанған емнің 60 курсы үшін ЕЖТ 38% - ға жетті (сенімді аралық CI95% 26% – 51%; 10% ТЖ, 28% ІЖ), жауап берушілерде ауру үдегенге дейінгі уақыт медианасы – 17,8 ай (диапазоны 5,4 – 26,6). Бұл ритуксимаб препаратымен (12,4 ай) емдеудің алдыңғы курсы нәтижесінде алынған үдеуге дейінгі уақыттан тиімді түрде ерекшеленеді.
Химиялық еммен біріктірілген бастапқы ем
Ашық рандомизацияланған зерттеуде фолликулярлық лимфомасы бар бұрын емделмеген 322 пациентке рандомизация әдісімен не CVP химиялық ем (циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 циклдің бірінші күні тәулігіне 2 мг-ге дейін және преднизолон тәулігіне 40 мг/м2, 1-5 күн, әр 3 апта сайын, барлығы 8 цикл) немесе CVP (R-CVP) біріктірілген 375 мг/м 2ритуксимаб препараты тағайындалды. Ритуксимаб препараты әр циклдің бірінші күні тағайындалды. Емдеу тиімділігі ем қабылдаған 321 пациентте бағаланды (162 R-CVP, 159 CVP). Кейінгі бақылау медианасы 53 айды құрады. R-CVP емі CVP-мен салыстырғанда айтарлықтай жақсы нәтижелер көрсетті. Тиімділіктің негізгі критерийі –ем сәтсіздігіне дейінгі уақыт ұзарды (6,6-дан 27 айға дейін (р<0,0001, логарифмдік рангтық критерий). Емдеуге жауабы бар пациенттердің үлесі (ТЖ, расталмаған ТЖ, ІЖ) CVP тобымен (57.2%) салыстырғанда R-CVP тобында (80,9%) айтарлықтай жоғары болды (р<0,0001 хи-квадрат критерийі). R-CVP емдеу CVP-мен салыстырғанда 14,7-ден 33,6 айға дейін (р<0.0001, логарифмдік рангтық критерий) ауру үдегенге немесе өлімге дейін жаңа ем тағайындалғанға дейінгі уақытты едәуір арттырады. Жауап ұзақтығының медианасы R-CVP тобында 37,7 айды және CVP тобында 13,5 айды құрады (р < 0,0001 логарифмдік рангтық критерий).
Емдеу топтарында жалпы тірі қалудың айтарлықтай клиникалық айырмашылығы байқалады (р=0,029, логарифмдік рангтық критерий, орталық іріктеме): 53 айдан кейін R-CVP тобында тірі қалу жиілігі CVP тобындағы 71,1% салыстырғанда 80,9% құрады. Ритуксимаб препаратын CVP-ден ерекшеленетін химиялық ем сызбаларымен (CHOP,MCP, CHVP/Interferonα) біріктіріп тағайындаудағы тағы үш рандомизацияланған зерттеу нәтижелері жауап жиілігінің, жалпы тірі қалудың және уақыт параметрлерінің айтарлықтай артқанын көрсетті. Төрт зерттеу нәтижелерінің негізгі параметрлері 8-кестеде жинақталған.
8-кесте. Фолликулярлық лимфома кезіндегі ритуксимаб препараты біріктірілімдерінің және химиялық емнің әртүрлі сызбаларының тиімділігін бағалау бойынша III сатыдағы рандомизацияланған зерттеулердің негізгі нәтижелері
Зерттеу — Емі (N) — Медианасы КБ (ай.) — ЕЖТ, % — ТЖ, % — ЕСУ/ҮТҚ/ ОТҚ медианасы (ай.) — ЖТҚ, %
М39021 — CVP, 159 R-CVP, 162 — 53 — 57 81 — 10 41 — ҮДУ медианасы: 14,7 33,6 Р<0,0001 — 53 ай 71,1 80,9 р=0,029
GLSG'00 — CHOP, 205 R-CHOP, 223 — 18 — 90 96 — 17 20 — ЕСУ медианасы: 2,6 жыл Қол жеткізілген жоқ р < 0,001 — 18 ай 90 95 р = 0,016
OSHO-39 — MCP, 96 R-MCP, 105 — 47 — 75 92 — 25 50 — ҮТҚҚ медианасы 28,8 Қол жеткізілген жоқ р < 0,0001 — 48 ай 74 87 р = 0,0096
FL2000 — CHVP- IFN, 183 R-CHVP- IFN, 175 — 42 — 85 94 — 49 76 — ОТҚ медианасы: 36 Қол жеткізілген жоқ р < 0,0001 — 42 ай 84 91 р = 0,029
КБ - кейінгі бақылау; ОТҚ - оқиғасыз тірі қалу; ҮДУ - үдеуге немесе өлімге дейінгі уақыт; ҮТҚ - үдеусіз тірі қалу; ЕСУ - емдеу сәтсіздігіне дейінгі уақыт; ЖТҚ жиілігі -талдау уақытындағы жалпы тірі қалу жиілігі.
Демеуші ем
Бұрын емделмеген фолликулярлық лимфома
III фазадағы проспективті, ашық, халықаралық, көпорталықты зерттеуде бұрын емделмеген, үдемелі фолликулярлық лимфомасы бар 1193 пациент зерттеушілердің таңдауы бойынша Р-ЦГОП (п=881), Р-ЦВП (п=268) немесе Р-ФЦМ (П=44) бірге индукциялық ем алды. Барлығы 1078 пациент индукциялық емге жауап берді, оның 1018-і ритуксимабпен демеуші емге (n=505) немесе бақылауға (n=513) рандомизацияланды. Емдеудің бұл екі тобы аурудың бастапқы сипаттамалары мен айқындылығы бойынша жақсы үйлесті. Ритуксимабпен демеуші ем ритуксимабтың дене беткейі ауданының әр м2шаққанда 375 мг дозасында ауру үдегенге дейін әр 2 ай сайын немесе барынша екі жыл кезеңі ішінде бір реттік инфузиясынан тұрды.
Алдын ала анықталған бастапқы талдау рандомизациядан кейінгі 25 айлық бақылау уақытының медианасында жүргізілді, ритуксимабпен демеуші ем бұрын емделмеген фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде бақылаумен салыстырғанда зерттеуші бағалаған үдеусіз тірі қалудың (ҮТҚ) бастапқы ақырғы нүктесінің клиникалық маңызды және статистикалық маңызды жақсаруына әкелді (9-кесте).
Ритуксимабпен демеуші емнен айтарлықтай пайда екінші ақырғы нүктелер үшін де атап өтілді - оқиғасыз тірі қалу (ОТҚ), лимфоманың келесі емі тағайындалғанға дейінгі уақыт (ЛКЕУ), химиялық еммен келесі ем тағайындалғанға дейінгі уақыт (ХКЕУ) және бастапқы талдаудағы жалпы жауаптар жиілігі (ЖЖЖ) (9-кесте).
Зерттеудегі пациенттерді ұзақ мерзімді бақылау деректері (9 жылдық бақылау медианасы) ритуксимабпен демеуші емнің ҮТҚ, ОТҚ, ЛКЕУ және ХКЕУ тұрғысынан ұзақ мерзімді пайдасын растады (9-кесте).
9-кесте.Хаттамамен анықталған бастапқы талдаудағы және 9 жылдық медианалық бақылаудан кейінгі бақылаумен салыстырғандағы ритуксимабпен демеуші емнің тиімділік нәтижелеріне шолу (ақырғы талдау)
Бастапқы талдау (КБ медианасы: 25 ай) — Ақырғы талдау (КБ медианасы: 9,0 жыл)
Бақылау N=513 — Ритуксимаб N=505 — Бақылау N=513 — Ритуксимаб N=505
Бастапқы тиімділік
Үдеусіз тірі қалу (медиана) — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 4,06 жыл — 10,49 жыл
лог-рангтық критерий p мәні — < 0,0001 — < 0,0001
қауіп функциялары шектерінің қатынасы (95% СА) — 0,50 (0,39; 0,64) — 0,61 (0,52; 0,73)
қауіптің азаюы — 50% — 39%
Екінші тиімділік
Жалпы тірі қалу (медиана) — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ
лог-рангтық критерий p мәні — 0,7246 — 0,7948
қауіп функциялары шектерінің қатынасы (95% СА) — 0,89 (0,45; 1,74) — 1,04 (0,77; 1,40)
қауіптің азаюы — 11% — -6%
Оқиғасыз тірі қалу (медиана) — 38 ай — Қол жеткізілген жоқ — 4,04 жыл — 9,25 жыл
лог-рангтық критерий p мәні — < 0,0001 — < 0,0001
қауіп функциялары шектерінің қатынасы (95% СА) — 0,54 (0,43; 0,69) — 0,64 (0,54; 0,76)
қауіптің азаюы — 46% — 36%
ЛКЕУ(медиана) — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 6,11 жыл — Қол жеткізілген жоқ
лог-рангтық критерий p мәні — 0,0003 — < 0,0001
қауіп функциялары шектерінің қатынасы (95% СА) — 0,61 (0,46; 0,80) — 0,66 (0,55; 0,78)
қауіптің азаюы — 39% — 34%
ХКЕУ (медиана) — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 9,32 жыл — Қол жеткізілген жоқ
лог-рангтық критерий p мәні — 0,0011 — 0,0004
қауіп функциялары шектерінің қатынасы (95% СА) — 0,60 (0,44; 0,82) — 0,71 (0,59; 0,86)
қауіптің азаюы — 40% — 39%
Жауаптардың жалпы жиілігі* — 55% — 74% — 61% — 79%
Пирсонның келісім критерийі p мәні — < 0,0001 — < 0,0001
мүмкіндік қатынасы (95% СА) — 2,33 (1,73; 3,15) — 2,43 (1,84; 3,22)
Толық жауап (ТЖ/ Толық ремиссия расталмаған)* — 48% — 67% — 53% — 67%
Пирсонның келісім критерийі p мәні — < 0,0001 — < 0,0001
мүмкіндік қатынасы (95% СА) — 2,21 (1,65; 2,94) — 2,34 (1,80; 3,03)
* демеуші емнің/ бақылаудың ақырғы нүктесінде; талдаудың ақырғы нәтижелері 73 айлық бақылау медианасына негізделген.
СА: сенімді аралық; КБ: кейінгі бақылау; ЖТҚ: жалпы тірі қалу; ЛКЕУ: лимфоманың келесі емі тағайындалғанға дейінгі уақыт; ХКЕУ: химиялық еммен келесі ем тағайындалғанға дейінгі уақыт; ҚЖ: көрсеткіштерді тіркеу аяқталған сәтте қол жеткізілген жоқ.
Ритуксимабпен демеуші ем субъектілердің барлық алдын ала анықталған қосалқы топтарында жүйелі пайданы қамтамасыз етті: жыныс (еркектер, әйелдер), жас шамасы (< 60 жас, ≥ 60 жас), фолликулярлық лимфомаларға арналған халықаралық болжамдық индексті бағалау (≤ 1, 2 немесе ≥ 3), индукциялық ем (Р-ЦГОП, Р-ЦВП немесе Р-ФЦМ) және индукциялық емге жауап сапасына қарамастан (ТЖ, Толық ремиссия расталмаған немесе ІЖ). Демеуші емнің пайдасын алдын ала талдау егде жастағы пациенттерде (> 70 жас) неғұрлым аз айқын әсер көрсетті, бірақ іріктеме мөлшері аз болды.
Қайталанатын / рефрактерлі фолликулярлық лимфома
III фазадағы проспективті, ашық, халықаралық, көпорталықты зерттеуде қайталанатын / рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар 465 пациент бірінші кезеңде индукциялық емге, не ЦГОП (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; n=231), не ритуксимаб плюс ЦГОП (Р-ЦГОП, n=234) рандомизацияланды. Емдеудің бұл екі тобы аурудың бастапқы сипаттамалары мен айқындылығы бойынша жақсы үйлесті. Индукциялық емнен кейін толық немесе ішінара ремиссияға қол жеткізген барлығы 334 пациент екінші кезеңде ритуксимабпен демеуші емге (n=167) немесе бақылауға (n=167) рандомизацияланды. Ритуксимабпен демеуші ем ритуксимабтың дене беткейі ауданының әр м2 шаққанда 375 мг дозасында ауру үдегенге дейін әр 3 ай сайын немесе барынша екі жыл кезеңі ішінде бір реттік инфузиясынан тұрды.
Ақырғы тиімділік талдауы зерттеудің екі бөлігінде де рандомизацияланған барлық пациенттерді қамтыды. Индукция фазасына рандомизацияланған пациенттер үшін 31 айлық бақылау уақыты медианасынан кейін P-ЦГОП сызбасы ЦГОП сызбасымен салыстырғанда қайталанатын/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерді емдеу нәтижесін айтарлықтай жақсартты (10-кестені қараңыз).
10-кесте.Индукциялық фаза: Р-ЦГОП-пен салыстырғандағы ЦГОП тиімділігінің нәтижелеріне шолу (бақылау уақытының медианасы 31 ай)
ЦГОП — Р-ЦГОП — p-мәні — Қауіптің азаюы 1)
Бастапқы тиімділік
ЖЖЖ 2) — 74% — 87% — 0,0003 — Қ/е
ТЖ 2) — 16% — 29% — 0,0005 — Қ/е
ІЖ2) — 58% — 58% — 0,9449 — Қ/е
1)Бағалау қауіп функциялары шектерінің қатынасы бойынша есептелді.
2)Зерттеушінің бағалауы бойынша ісіктің соңғы жауабы. "Жауап" үшін "бастапқы" статистикалық тест жауаптың жоқтығымен салыстырғанда ІЖ-мен салыстырғанда ТЖ тренд тесті болды (р < 0,0001).
Қысқартылған сөздер: Қ/е қатысты емес; ЖЖЖ: жауаптардың жалпы жиілігі; ТЖ: толық жауап; ІЖ: ішінара жауап.
Зерттеудің демеуші фазасына рандомизацияланған пациенттер үшін бақылау уақытының медианасы демеуші емге рандомизация жүргізілген сәттен бастап 28 айды құрады. Ритуксимабпен демеуші ем тек бақылаумен салыстырғанда (p < 0,0001 логрангтық критерий бойынша тексеру) бастапқы ақырғы нүктеде клиникалық маңызды және статистикалық маңызды жақсаруға әкелді - ҮТҚ (демеуші емнің рандомизациясынан рецидивке, ауру үдегенге немесе өлімге дейінгі уақыт). Бақылау тобындағы 14,3 аймен салыстырғанда ритуксимабпен демеуші ем тобында ҮТҚ медианасы 42,2 айды құрады. Кокстың регрессия талдауын қолданғанда аурудың үдеу немесе өлім қаупі бақылаумен салыстырғанда ритуксимабпен демеуші ем кезінде 61% - ға төмендеді (95% СА; 45% – 72%). Каплан-Мейер бағалауы бойынша, 12 айдан кейін үдеусіз жиілік бақылау тобындағы 57% қарсы ритуксимабпен демеуші ем тобында 78% құрады. Жалпы тірі қалуды талдау бақылаумен салыстырғанда ритуксимабпен демеуші емнің айтарлықтай артықшылығын растады (р = 0,0039 логрангтық критерий бойынша тексеру). Ритуксимабпен демеуші ем өлім қаупін 56% - ға төмендетті (95% СА; 22% – 75%).
11-кесте.Демеуші фаза: бақылаумен салыстырғандағы ритуксимаб тиімділігінің нәтижелеріне шолу (бақылау уақытының медианасы 28 ай)
Тиімділік параметрі — оқиғаға дейінгі уақыт медианасын Каплан-Мейер бойынша бағалау (айлар) — Қауіптің азаюы
Бақылау (N = 167) — Ритуксимаб (N=167) — Лог-рангтық критерий p мәні
Үдеусіз Тірі қалу (ҮТҚ) — 14,3 — 42,2 — < 0,0001 — 61%
Жалпы тірі қалу — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 0,0039 — 56%
Лимфоманың жаңа емі тағайындалғанға дейінгі уақыт — 20,1 — 38,8 — < 0,0001 — 50%
Ауру белгілері жоқ тірі қалу3 — 16,5 — 53,7 — 0,0003 — 67%
ҮТҚ қосалқы топтарындағы талдау
ЦГОП — 11,6 — 37,5 — < 0,0001 — 71%
Р-ЦГОП — 22,1 — 51,9 — 0,0071 — 46%
ТЖ — 14,3 — 52,8 — 0,0008 — 64%
ІЖ — 14,3 — 37,8 — < 0,0001 — 54%
ЖТҚ
ЦГОП — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 0,0348 — 55%
Р-ЦГОП — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 0,0482 — 56%
ҚЖ: қол жеткізілген жоқ; a: тек ТЖ-ға қол жеткізген пациенттерге қатысты.
Ритуксимабпен демеуші емнің пайдасы индукция режиміне (ЦГОП немесе Р-ЦГОП) немесе индукциялық емге жауап сапасына (ТЖ немесе ІЖ) қарамастан барлық талданған қосалқы топтарда расталды (11-кесте). Ритуксимабпен демеуші ем ЦГОП индукциялық еміне жауап берген пациенттерде (ҮТҚ медианасы 11,6 айға қарсы 37,5 ай, р < 0,0001), сондай-ақ Р-ЦГОП индукциясына жауап берген пациенттерде (ҮТҚ медианасы 22,1 айға қарсы 51,9 ай, р=0,0071) ҮТҚ медианасын айтарлықтай арттырды. Қосалқы топтар шағын болғанымен, ритуксимабпен демеуші ем ЦГОП-қа жауап берген пациенттер үшін де, Р-ЦГОПҚА жауап берген пациенттер үшін де жалпы тірі қалу тұрғысынан айтарлықтай артықшылықты қамтамасыз етті, дегенмен бұл бақылауды растау үшін ұзағырақ бақылау қажет.
Диффуздық В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфома
Рандомизацияланған, ашық зерттеуде диффуздық В-ірі жасушалы лимфомасы бар барлығы 399 бұрын емделмеген егде жастағы пациенттер (60-тан 80 дейінгі жас) ЦГОП стандартты химиялық емін (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 1-де ең көбі күніне 2 мг дейін және преднизолон күніне 40 мг/м 21-5-ші күндері) әр 3 апта сайын сегіз цикл немесе ритуксимаб 375 мг/м 2 плюс ЦГОП (Р-ЦГОП) қабылдады. Ритуксимаб әр емдеу циклінің бірінші күні енгізілді.
Тиімділіктің ақырғы талдауы барлық рандомизацияланған пациенттерді (197 ЦГОП, 202 Р-ЦГОП) қамтыды және орташа бақылау ұзақтығы шамамен 31 айды құрады. Емдеудің бұл екі тобы аурудың бастапқы сипаттамалары мен аурудың айқындылығы бойынша жақсы үйлесті. Ақырғы талдау Р-ЦГОП емдеу оқиғасыз тірі қалу ұзақтығының клиникалық маңызды және статистикалық маңызды жақсаруымен байланысты екенін растады (бастапқы тиімділік параметрі; онда оқиғалар өлім, лимфоманың қайталануы немесе үдеуі немесе лимфомаға қарсы жаңа ем тағайындау болды) (р=0,0001). Каплан-Мейер бағалауы бойынша, оқиғасыз тірі қалудың орташа ұзақтығы ЦГОП тобындағы 13 аймен салыстырғанда Р-ЦГОП тобында 35 айды құрады, бұл қауіптің 41% төмендегенін білдіреді. 24 айдан кейін ЦГОП тобындағы 57,4% салыстырғанда Р-ЦГОП тобында жалпы тірі қалу 68,2% құрады. 60 айлық бақылау ұзақтығының медианасында жүргізілген жалпы тірі қалу ұзақтығының кейінгі талдауы ЦГОП емдеуге қарағанда Р-ЦГОП емдеудің артықшылығын растады (р=0,0071), бұл қауіптің 32% төмендегенін білдіреді.
Барлық екінші параметрлерді талдау (жауаптар жиілігі, үдеусіз тірі қалу, рецидивсіз тірі қалу, жауап ұзақтығы) ЦГОП-пен салыстырғанда Р-ЦГОП емінің әсерін растады. 8-циклден кейінгі толық жауаптардың жиілігі Р-ЦГОП тобында 76,2% және ЦГОП тобында 62,4% құрады (р=0,0028). Аурудың үдеу қаупі 46% - ға, ал рецидив қаупі 51% - ға төмендеді. Пациенттердің барлық қосалқы топтарында (жыныс, жас шамасы, жас шамасына қарай түзетілген халықаралық болжамдық индекс, Ann Arbor бойынша саты, электрокохлеография, β2-микроглобулин, ЛДГ, альбумин, В-симптомдар, лимфогрануломатоз кезіндегі ауқымды зақымдану, экстранодальді аймақтар, сүйек кемігінің зақымдануы) оқиғасыз тірі қалу және жалпы тірі қалу қаупінің арақатынасы (ЦГОП салыстырғандағы Р-ЦГОП) сәйкесінше 0,83 және 0,95-тен аз болды. Р-ЦГОП жас шамасына сәйкес түзетілген халықаралық болжамдық индекске сәйкес жоғары және төмен қаупі бар пациенттерде емдеу нәтижесінің жақсаруымен астасты.
Клиникалық және зертханалық зерттеулер
Адамның тышқаннан алған антиденелерінің (АТАА) бар-жоғы тексерілген 67 пациенттің жауабы байқалмады. Дәріге қарсы антиденелердің (ДҚА) бар-жоғы тексерілген 356 пациенттің 1,1% - ы (4 пациент) оң болды.
Созылмалы лимфоциттік лейкемия
Екі ашық рандомизацияланған зерттеуді бұрын емделмеген 817 пациент және қайталанатын/рефрактерлі СЛЛ бар 552 пациент ФЦ химиялық емін (флударабин 25 мг/м2, циклофосфамид 250 мг/м2, 1-3 күндері) әр 4 апта сайын 6 цикл немесе ФЦ (Р-ФЦ) біріктірілген ритуксимаб алу үшін рандомизацияланды. Ритуксимаб химиялық емнен бір күн бұрын бірінші цикл ішінде 375 мг/м2 дозада және әрбір келесі емдеу циклінің 1-күні 500 мг/м 2 дозада енгізілді. Пациенттер қайталанатын/рефрактерлі СЛЛ кезінде, егер олар бұрын моноклондық антиденелер қабылдаған болса немесе флударабинге немесе кез келген нуклеозидті аналогқа рефрактерлі болса (кем дегенде 6 ай ішінде ішінара ремиссияға қол жеткізе алмағандық ретінде анықталған) зерттеуден шығарылды. Тиімділікті анықтау үшін бірінші желідегі емді зерттеу үшін барлығы 810 пациент (403 Р-ФЦ, 407 ФЦ) (12а-кесте және 12b- кесте) және рецидивтер мен рефрактерлі түрлерін зерттеу үшін 552 пациент (276 Р-ФЦ, 276 ФЦ) талданды (13-кесте).
Бірінші желідегі емді зерттеуде бақылау уақытының медианасы 48,1 айдан кейін Р-ФЦ тобында 55 айды және ФЦ тобында 33 айды құрады (p < 0,0001, логрангтық критерий бойынша тексеру). Жалпы тірі қалуды талдау Р-ФЦ емінің тек ФЦ-химиялық емінен айтарлықтай артықшылығын көрсетті (р=0,0319, логрангтық критерий бойынша тексеру) (12а-кесте). ҮТҚ тұрғысынан артықшылық бастапқы деңгейде ауру қаупіне сәйкес талданған пациенттердің көптеген қосалқы топтарында жүйелі түрде байқалды (яғни Бине A–C сатысы) (12b-кесте).
12а-кесте. Созылмалы лимфоциттік лейкемияның бірінші желідегі емі Тек ФЦ-пен салыстырғандағы ритуксимаб плюс ФЦ тиімділігінің нәтижелеріне шолу, - бақылау медианасы 48,1 ай
Тиімділік параметрі — оқиғаға дейінгі уақыт медианасын Каплан-Мейер бойынша бағалау (айлар) — Қауіптің азаюы
ФЦ (N = 409) — Р-ФЦ (N=408) — Лог-рангтық критерий p мәні
Үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) — 32,8 — 55,3 — < 0,0001 — 45%
Жалпы тірі қалу — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ — 0,0319 — 27%
Оқиғасыз тірі қалу — 31,3 — 51,8 — < 0,0001 — 44%
Жауап жиілігі (ТЖ, nІЖ немесе ІЖ) — 72,6% — 85,8% — < 0,0001 — Қ/Е
ТЖ жиілігі — 16,9% — 36,0% — < 0,0001 — Қ/Е
Жауаптың ұзақтығы* — 36,2 — 57,3 — < 0,0001 — 44%
Рецидивсіз тірі қалу (РТҚ)** — 48,9 — 60,3 — 0,0520 — 31%
Жаңа ем тағайындалғанға дейінгі уақыт — 47,2 — 69,7 — < 0,0001 — 42%
Жауаптар жиілігі мен ТЖ жиілігі Пирсонның келісім критерийінің көмегімен талданды. ҚЖ: қол жеткізілген жоқ; Қ/Е: қатысты емес.
*: тек ТЖ, nІЖ, ІЖ қол жеткізген пациенттер үшін.
**: тек ТҚ қол жеткізген пациенттерге қатысты.
12b-кесте.Созылмалы лимфоциттік лейкемияның бірінші желідегі емі Бине сатысы бойынша үдеусіз тір қалу қаупі функциялары шектерінің қатынасы (жалпы іріктеме) - бақылау уақытының медианасы 48,1 ай
Үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) — Пациенттер саны — Қауіптер қатынасы (95% СА) — p-мәні (Уайлд тесті, түзетілмеген)
ФЦ — Р-ФЦ
Бине А сатысы — 22 — 18 — 0,39 (0,15; 0,98) — 0,0442
Бине В сатысы — 259 — 263 — 0,52 (0,41; 0,66) — < 0,0001
Бине С сатысы — 126 — 126 — 0,68 (0,49; 0,95) — 0,0224
СА: сенімді аралық.
Рецидивтердің/рефрактерлі түрлерінің зерттеуінде үдеусіз тірі қалу медианасы (бастапқы ақырғы нүкте) Р-ФЦ тобында 30,6 айды және ФЦ тобында 20,6 айды құрады (р=0,0002, логрангтық критерий бойынша тексеру). ҮТҚ тұрғысынан артықшылық аурудың бастапқы қаупіне байланысты талданған пациенттердің барлық дерлік қосалқы топтарында байқалды. Жалпы тірі қалудың шамалы, бірақ елеусіз жақсаруы ФЦ тобымен салыстырғанда Р-ФЦ тобында тіркелді.
13-кесте. Қайталанатын/рефрактерлі созылмалы лимфоциттік лейкемияның емі - тек ФЦ-пен салыстырғандағы ритуксимаб плюс ФЦ тиімділігінің нәтижелеріне шолу (бақылау уақытының медианасы 25,3 ай)
Тиімділік параметрі — оқиғаға дейінгі уақыт медианасын Каплан-Мейер бойынша бағалау (айлар) — Қауіптің азаюы
ФЦ (N = 276) — Р-ФЦ (N=276) — логрангтық критерий p мәні
Үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) — 20,6 — 30,6 — 0,0002 — 35%
Жалпы тірі қалу — 51,9 — Қол жеткізілген жоқ — 0,2874 — 17%
Оқиғасыз тірі қалу — 19,3 — 28,7 — 0,0002 — 36%
Жауап жиілігі (ТЖ, nІЖ немесе ІЖ) — 58,0% — 69,9% — 0,0034 — Қ/Е
ТЖ жиілігі — 13,0% — 24,3% — 0,0007 — Қ/Е
Жауаптың ұзақтығы* — 27,6 — 39,6 — 0,0252 — 31%
Рецидивсіз тірі қалу (РТҚ)** — 42,2 — 39,6 — 0,8842 — -6%
СЛЛ жаңа емі тағайындалғанға дейінгі уақыт — 34,2 — Қол жеткізілген жоқ — 0,0024 — 35%
Жауаптар жиілігі мен ТЖ жиілігі Пирсонның келісім критерийінің көмегімен талданды. ҚЖ: қол жеткізілген жоқ; Қ/Е: қатысты емес.
*: тек ТҚ, nІЖ, ІЖ қол жеткізген пациенттерге қатысты.
**: тек ТҚ қол жеткізген пациенттерге қатысты.
Бұрын емделмеген және/немесе қайталанатын/рефрактерлі СЛЛ бар пациенттерді емдеу үшін химиялық емнің басқа сызбаларымен (ЦГОП, ФЦМ, ПЦ, ПЦМ, бендамустинді және кладрибинді қоса) біріктірілген ритуксимабты қолданатын басқа қосымша зерттеулердің нәтижелері де орташа анағұрлым жоғары уыттылығы болса да (әсіресе миелоуыттылық) пайдасы бар жауаптардың жоғары жалпы жиілігін ҮТҚ тұрғысынан көрсетті. Бұл зерттеулер ритуксимабты кез келген химиялық ем кезінде қолдануды растайды
Ритуксимабты алдын ала қабылдаған шамамен 180 пациенттің деректері клиникалық пайдасын көрсетті (ТЖ қоса) және ритуксимабпен қайта емдеуді қолдайды.
Ревматоидты артритті емдеудің клиникалық тәжірибесі
Ритуксимабтың ревматоидты артрит симптомдары мен белгілерін жеңілдетудегі тиімділігі мен қауіпсіздігі ІНФ тежегіштеріне тиісті жауабы жоқ пациенттерде басты, рандомизацияланған, бақыланатын, салыстырмалы жасырын, көпорталықты зерттеуде көрсетілді (1 зерттеуі).
1 зерттеуінде жеткіліксіз жауап немесе бір немесе бірнеше ІНФ тежегіштерінің жақпаушылығы бар 517 пациент зерттелді. Зерттеуге қатысуға жарайтын пациенттерде Америкалық ревматология алқасының (АРҚ) критерийлері бойынша диагностикаланған белсенді ревматоидты артрит болды. Ритуксимаб 15 күн аралығымен екі венаішілік инфузия түрінде енгізілді. Пациенттер 2 х 1000 мг ритуксимабтың венаішілік инфузиясын немесе МТ-мен біріктіріп плацебо қабылдады. Барлық пациенттер бірінші инфузиядан кейін 2-7-күні бір уақытта 60 мг пероральді преднизолон және 8-14-күні 30 мг қабылдады. Бастапқы ақырғы нүкте 24-аптада ACR20 жауабына қол жеткізген пациенттердің үлесі болды. Пациенттер 56-аптада және 104-аптада рентгенографиялық бағалауды қоса, 24-аптадан кейін ұзақ мерзімді ақырғы нүктелерді алу үшін бақыланды. Осы уақыт ішінде бастапқы плацебо тобындағы пациенттердің 81%-ы ашық қосымша зерттеу хаттамасы бойынша 24-56 апта аралығындағы кезеңде ритуксимаб қабылдады.
Ерте артриті бар пациенттерде ритуксимабты зерттеу (метотрексатпен алдыңғы емсіз пациенттер және метотрексатқа талапқа сай жауабы жоқ, бірақ әлі ІНФ-альфа тежегіштерін қабылдамаған пациенттер) өзінің бастапқы ақырғы нүктелеріне қол жеткізді. Ритуксимаб бұл пациенттерге арналмаған, өйткені ритуксимабпен ұзақ мерзімді емдеудің қауіпсіздігі туралы, атап айтқанда қатерлі жаңа түзілімдер мен ҮКЛ даму қаупіне қатысты деректер жеткіліксіз.
Ауру белсенділігінің нәтижелері
Метотрексатпен біріктірілген ритуксимаб тек метотрексат қабылдаған пациенттермен салыстырғанда Америкалық ревматология алқасының көрсеткішінің кем дегенде 20% жақсаруына қол жеткізген пациенттердің үлесін айтарлықтай арттырды (14-кесте). Барлық зерттеулерде пациенттерде жас шамасына, жынысына, дене беткейінің ауданына, нәсіліне, алдыңғы емдеу курстарының санына немесе аурудың айқындылығына қарамастан емдеудің пайдасы бірдей болды.
Клиникалық және статистикалық тұрғыдан маңызды жақсару Америкалық ревматология алқасы жауабының барлық жеке компоненттері бойынша да байқалды (ауыратын және ісінген буындардың саны, пациент пен дәрігердің жиынтық бағасы, мүгедектік индексін бағалау (денсаулықты бағалауға арналған сауалнама), ауырсынуды және С-реактивті ақуыздарды бағалау (мг/дл).
14-кесте.1 зерттеуіндегі бастапқы ақырғы нүктедегі клиникалық тиімділік нәтижелері (жалпы іріктеме популяциясы)
Нәтижелер — Плацебо + MT — Ритуксимаб + МТ (2 х 1000 мг)
1 зерттеуі — N= 201 — N= 298
ACR20 — 36 (18%) — 153 (51%)***
ACR50 — 11 (5%) — 80 (27%)***
ACR70 — 3 (1%) — 37 (12%)***
Ревматизммен күрес жөніндегі еуропалық лига бойынша жауап (жақсы / орташа) — 44 (22%) — 193 (65%)***
Ауру белсенділігі индексінің шкаласы бойынша орташа өзгеріс — -0,34 — -1,83***
† 24 аптадан кейін нәтиже.
Бастапқы уақыт нүктесіндегі плацебо + МТ-дан анық айырмашылық: *** р ≤ 0,0001.
Ритуксимабты метотрексатпен біріктіріп қабылдаған пациенттерде тек метотрексат қабылдаған пациенттерге қарағанда аурудың белсенділік индексі (DAS28) айтарлықтай көбірек төмендеді (11-кесте). Сол сияқты, Ревматизммен күрес жөніндегі еуропалық лига (EULAR) бойынша жақсы немесе орташа жауапқа тек метотрексат қабылдаған пациенттермен салыстырғанда ритуксимаб пен метотрексат қабылдаған пациенттердің едәуір көп саны қол жеткізді (14-кесте).
Рентгенографиялық жауап
Буынның құрылымдық зақымдануы рентгенологиялық тұрғыдан бағаланды және Шарптың модификацияланған жалпы есебінің (mTSS) және оның компоненттерінің өзгеруі, эрозия балы және буын саңылауының тарылу балы түрінде көрсетілді.
Талапқа сай жауабы жоқ немесе бір немесе бірнеше ІНФ тежегіштерінің жақпаушылығы бар пациенттерде жүргізілген 1 зерттеуінде ритуксимабты метотрексатпен біріктіріп қабылдау бастапқыда 56 апта бойы тек метотрексат қабылдаған пациенттерге қарағанда айтарлықтай аз рентгенологиялық үдеуді көрсетті. Бастапқыда тек метотрексат қабылдаған пациенттердің 81%-ы ритуксимабты 16-24 апта аралығында 56-аптаға дейін жедел ем препараты ретінде немесе қосымша зерттеуде қабылдады. Ритуксимабпен/МТ бастапқы ем қабылдаған пациенттердің неғұрлым жоғары үлесінде де 56 апта ішінде эрозиялық үдеу болмады (15-кесте).
15-кесте.1 жылдан кейінгі рентгенологиялық нәтижелер (жалпы іріктеменің модификацияланған популяциясы)
Плацебо + MT — Ритуксимаб + МТ 2 x 1000 мг
1 зерттеуі — (n=184) — (n=273)
Бастапқы деңгейінен орташа өзгеріс:
Шарптың модификацияланған жалпы есебі — 2,30 — 1,01*
Эрозия балы — 1,32 — 0,60*
Буын саңылауының тарылу балы — 0,98 — 0,41**
Рентгенологиялық өзгерістері жоқ пациенттердің үлесі — 46% — 53%, елеусіз
Эрозиялық өзгерістері жоқ пациенттердің үлесі — 52% — 60%, елеусіз
1 зерттеуінде бастапқыда плацебо + MT-ға рандомизацияланған 150 пациент бір жыл ішінде кем дегенде бір ритуксимаб + MT курсын алды.
* p < 0,05; ** p < 0,001. Қысқартылған сөз: ЕС: елеусіз.
Буындардың үдемелі зақымдану жылдамдығының тежелгені де ұзақ уақыт бойы байқалды. 2 жылдан кейінгі рентгенографиялық талдау 1 зерттеуінде ритуксимабты метотрексатпен біріктіріп қабылдаған пациенттерде буындардың құрылымдық зақымдануының тек метотрексатпен салыстырғандағы анық аз үдегенін, сондай-ақ 2 жылдық уақыт кезеңінде буын зақымдануының үдеуі жоқ пациенттердің анық үлкен үлесін көрсетті.
Физикалық функция және өмір сапасы - нәтижелер
Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде тек метотрексат қабылдаған пациенттермен салыстырғанда мүгедектік индексі (денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасы: мүгедектік индексі) және шаршау (Созылмалы ауру емін функциялық бағалау сауалнамасы - Шаршау) көрсеткіштерінің айтарлықтай төмендегені байқалды. Денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасында ең аз клиникалық маңызды айырмашылығы (ЕАКМА) бар ритуксимаб қабылдаған пациенттердің үлесі: мүгедектік индексі (жалпы балл > 0,22 жекелей төмендеуі ретінде анықталатын) тек метотрексат қабылдаған пациенттерге қарағанда жоғарырақ болды (17-кесте).
Денсаулыққа байланысты өмір сапасының айтарлықтай жақсаруы өмір сапасы бойынша қысқаша сауалнамасының физикалық денсаулық көрсеткіші (ФДК) және психикалық денсаулық көрсеткіші (ПДК) айтарлықтай жақсарғанда көрсетілді. Бұдан бөлек, пациенттердің неғұрлым едәуір жоғары үлесі осы балдар үшін ЕАКМА қол жеткізді (16-кесте).
16-кесте.Физикалық функция және өмір сапасы - 24-аптадағы нәтижелер 1 зерттеуі
Нәтижелер — Плацебо + MT — Ритуксимаб + МТ (2 х 1000 мг)
n=201 — n=298
Денсаулықты бағалау сауалнамасындағы орташа өзгеріс: мүгедектік индексі — 0,1 — -0,4***
Денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасы бойынша % ЕАКМА: мүгедектік индексі — 20% — 51%
Созылмалы ауру емін функциялық бағалау сауалнамасындағы орташа өзгеріс - Шаршау — -0,5 — -9,1***
n=197 — n=294
SF-36 ФДК сауалнамасындағы орташа өзгеріс — 0,9 — 5,8***
SF-36 ФДК сауалнамасы бойынша % ЕАКМА — 13% — 48%***
SF-36 ПДК сауалнамасындағы орташа өзгеріс — 1,3 — 4,7**
SF-36 ПДК сауалнамасы бойынша % ЕАКМА — 20% — 38%*
† 24 аптадан кейін нәтиже.
Бастапқы уақыт нүктесіндегі плацебодан анық айырмашылық: * р < 0,05; * * р < 0,001; * * * р ≤ 0,0001.
ЕАКМА Денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасы: мүгедектік индексі ≥ 0,22; ЕАКМА SF-36 ФДК сауалнамасы > 5,42; ЕАКМА SF-36 ПДК сауалнамасы >6,33.
Аутоантиденелері бар серопозитивті пациенттердегі тиімділік (РФ және/немесе анти-ЦЦП)
Ритуксимабты метотрексатпен біріктіріп қабылдаған, ревматоидты факторға (РФ) және/немесе антициклдік цитруллинделген пептидке (анти-ЦЦП) серопозитивті пациенттерде екі препаратқа да теріс жауап беретін пациенттермен салыстырғанда үлкен жауап байқалды.
Ритуксимаб қабылдаған пациенттердегі тиімділік нәтижелері емдеу басталғанға дейін аутоантиденелердің статусы негізінде талданды. 24-аптада бастапқы күйінде РФ және/немесе анти-ЦЦП-ға серопозитивті болған пациенттерде серонегативті пациенттермен салыстырғанда ACR20 және ACR50 жауаптарына қол жеткізу ықтималдығы айтарлықтай жоғары болды (р=0,0312 және р=0,0096) (17-кесте). Бұл нәтижелер 48- аптада қайта жаңғыртылды, онда аутоантидененің серопозитивтілігі ACR70-ке қол жеткізу ықтималдылығын айтарлықтай арттырды. 48-аптада серопозитивті пациенттер серонегативті пациенттермен салыстырғанда ACR жауаптарына 2-3 есе жиірек қол жеткізді. Серопозитивті пациенттерде серонегативті пациенттермен салыстырғанда DAS28-ЭШЖ шкаласы бойынша ауру белсенділігінің индексі айтарлықтай төмендеді (1-сурет).
17-кесте.Аутоантиденелердің базалық деңгейінің статусы бойынша тиімділік туралы жиынтық ақпарат
24-апта — 48-апта
Серопозитивті (n=514) — Серонегативті (n=106) — Серопозитивті (n=506) — Серонегативті (n=101)
ACR20 (%) — 62,3* — 50,9 — 71,1* — 51,5
ACR50 (%) — 32,7* — 19,8 — 44,9** — 22,8
ACR70 (%) — 12,1 — 5,7 — 20,9* — 6,9
Ревматизммен күрес жөніндегі еуропалық лига бойынша жауап (%) — 74,8* — 62,9 — 84,3* — 72,3
Ауру белсенділігі индексінің DAS28-ЭШЖ шкаласы бойынша орташа өзгеруі — -1,97** — -1,50 — -2,48*** — -1,72
Маңыздылық деңгейлері * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001 ретінде анықталды.
1-сурет.Ауру белсенділігі индексінің аутоантиденелердің базалық деңгейінің статусы бойынша DAS28-ESR шкаласы бойынша бастапқы деңгейінен өзгеруі
Ауру белсенділігі индексінің DAS28-ЭШЖ шкаласы бойынша орташа өзгеруі
4-апта — 8-апта — 16-апта — 24-апта — 32-апта — 40-апта — 48-апта
Анти-ЦЦП +оң және / немесе РФ +оң (N=562) — Анти-ЦЦП-теріс және РФ-теріс (N=116)
Көп курстық ем кезіндегі ұзақ мерзімді тиімділік
Метотрексатпен біріктірілген ритуксимабпен бірнеше курстар бойы емдеу РА клиникалық белгілері мен симптомдарының тұрақты жақсаруына әкелді, бұл Америкалық ревматология алқасы бойынша, DAS28-ЭШЖ шкаласы бойынша аурудың белсенділік индексінің және Ревматизммен күрес жөніндегі еуропалық лига бойынша жауаптармен дәлелденді, олар зерттелген пациенттердің барлық популяцияларында айқын болды (2-сурет). Физикалық функцияның тұрақты жақсарғаны байқалды, мұны денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасының бағалауы айғақтайды: мүгедектік индексі және денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасы үшін ЕАКМА қол жеткізген пациенттердің үлесі: мүгедектік индексі.
2-сурет.ІНФ тежегіштеріне талапқа сай жауабы жоқ пациенттердегі Америкалық ревматология алқасы бойынша әр курстан кейін 24 аптадан соң (жекелей, сапар аясында) 4 емдеу курсына жауаптар (n=146)
пациенттердің %
1- курс — 2- курс — 3- курс — 4- курс
Клиникалық және зертханалық зерттеулер
Ритуксимабпен емдеуден кейін клиникалық зерттеулерде ревматоидты артриті бар барлығы 392/3095 (12,7%) пациент дәрілік препаратқа антиденелерге оң нәтиже берді. Дәрілік препаратқа антиденелердің пайда болуы жағдайдың клиникалық нашарлауымен немесе пациенттердің көпшілігінде кейінгі инфузияларға реакциялардың даму қаупінің жоғарылауымен байланысты болмады Препаратқа антиденелердің болуы кейінгі курстардың екінші инфузиясынан кейін инфузиялық немесе аллергиялық реакциялардың өршуімен байланысты болуы мүмкін.
Полиангиитпен көрінетін гранулематозды (Вегенер ауруы) және микроскопиялық полиангиитті емдеудің клиникалық тәжірибесі
Ремиссия индукциясы
Полиангиитпен көрінетін (75%) ауыр белсенді грануломатозы және микроскопиялық полиангииті (24%) бар 15 және одан үлкен жастағы барлығы 197 пациент белсенді салыстыру препаратымен жүргізілген тиімділігі төмен рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көпорталықты зерттеуге кіріктірілді және емделді.
Пациенттер 3-6 ай бойы күнделікті (тәулігіне 2 мг/кг) циклофосфамидті немесе 4 апта бойы аптасына бір рет ритуксимабты (375 мг/м2) қабылдау үшін 1:1 қатынасында рандомизацияланды. Циклофосфамид тобындағы барлық пациенттер бақылау кезінде азатиопринмен демеуші ем алды. Екі топтың пациенттері 1-3 күн бойы тәулігіне 1000 мг метилпреднизолонның венаішілік (в/і) пульсін (немесе глюкокортикоидтың дозасы бойынша басқа баламалы) алды, содан кейін пероральді преднизонды (тәулігіне 1 мг/кг, тәулігіне 80 мг аспайды) қабылдады. Преднизон дозасын біртіндеп төмендету зерттеуде емдеуді бастағаннан бастап 6 айға дейін аяқталуы керек еді.
Тиімділіктің негізгі критерийі 6 айдан кейін толық ремиссияға қол жеткізу болды, ол Вегенер гранулематозы кезінде (БИАВ/ГВ) 0 және глюкокортикоидтық емсіз васкулит белсенділігінің Бирмингем индексі ретінде анықталды. Емдеу арасындағы айырмашылық үшін алдын ала анықталған тиімділік шегі 20% құрады. Зерттеу 6 айдан кейін толық ремиссияға (ТР) қол жеткізу үшін циклофосфамидке қатысты ритуксимабтың төмен емес тиімділігін көрсетті (18-кесте).
Тиімділігі алғаш диагностикаланған пациенттерде де, қайталанатын ауруы бар пациенттерде де байқалды (19-кесте).
18-кесте.6 айдан кейін толық ремиссияға қол жеткізген пациенттердің пайызы (тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығы*)
Ритуксимаб (n = 99) — Циклофосфамид (n = 98) — Емдеу әдістеріндегі айырмашылық көрсеткіші (Ритуксимаб-циклофосфамид)
Жиілігі — 63,6% — 53,1% — 10,6% 95,1%b СА (-3,2%, 24,3%) a
СА = сенімді аралық.
* Ең нашар жағдайда алмастыру.
a Төменгі шекара (-3,2 %) анықталған төмен емес тиімділік шегінен (-20%) жоғары болғандықтан, төмен емес тиімділік көрсетілді.
b 95,1% анықтық деңгейі аралық тиімділікті талдауды есепке алу үшін қосымша 0,001 альфа деңгейін көрсетеді.
19-кесте.Аурудың сатысына байланысты 6 айдан кейінгі толық ремиссия
Ритуксимаб — Циклофосфамид — Айырмашылық (СА 95%)
Барлық пациенттер — n=99 — n=98
Алғаш диагностикаланған — n=48 — n=48
Қайталанатындар — n=51 — n=50
Толық ремиссия
Барлық пациенттер — 63,6% — 53,1% — 10,6% (-3,2; 24,3)
Алғаш диагностикаланғандар — 60,4% — 64,6% — -4,2% (-23,6; 15,3)
Қайталанатындар — 66,7% — 42,0% — 24,7% (5,8; 43,6)
Ең нашар жағдайда алмастыру деректері жеткіліксіз пациенттерге қолданылады.
12 және 18 айдан кейінгі толық ремиссия
Ритуксимаб тобында пациенттердің 48% - ы 12 айдан кейін ТР, ал пациенттердің 39% - ы 18 айдан кейін ТР қол жеткізді. Циклофосфамид қабылдаған пациенттерде (содан кейін толық ремиссияны демеу үшін азатиопринді енгізу арқылы) пациенттердің 39% - ы 12 айдан кейін ТР, ал пациенттердің 33% - ы 18 айдан кейін ТР қол жеткізді. 12-айдан 18-айға дейін ритуксимаб тобында циклофосфамид тобындағы төртеуімен салыстырғанда 8 рецидив байқалды.
Зертханалық зерттеулер
Ритуксимаб қабылдаған барлығы 23/99 (23%) пациент ремиссия индукциясының зерттеуі барысында 18 айда дәрілік препаратқа антиденелерге оң нәтиже берді. Ритуксимаб қабылдаған 99 пациенттің ешқайсысында скрининг кезінде дәрілік препаратқа антиденелердің оң нәтижесі болған жоқ. Ремиссия индукциясының зерттеуінде дәрілік препаратқа антиденелер болуының қауіпсіздікке немесе тиімділікке айқын теріс әсері болған жоқ.
Демеуші ем
Аурудың ремиссия сатысындағы барлығы 117 пациент (ГПА бар 88, МПА бар 24 және бүйрек зақымдануымен көрінетін АНЦА-астасқан васкулиті бар 5) проспективті, көпорталықты, бақыланатын, ашық зерттеуде азатиопринді (59 пациент) немесе ритуксимабты (58 пациент) қабылдау үшін рандомизацияланды. Кіріктірілген пациенттер 21 мен 75 жас аралығында болды және глюкокортикоидтармен біріктірілген емнен және циклофосфамидпен пульс-емнен кейін толық ремиссиядағы алғаш рет диагностикаланған немесе қайталанатын ауруға шалдыққан. Пациенттердің көпшілігі диагноз қойылған кезде немесе олардың ауруы кезінде АНЦА-оң болды; оларда гистологиялық расталған ГПа/МПА клиникалық фенотипі бар ұсақ тамырлардың некроздаушы васкулит немесе бүйректің зақымдануымен көрінетін АНЦА-астасқан васкулит болды; немесе екеуі де.
Ремиссияның индукциялық емі зерттеушінің қалауы бойынша преднизонды вена ішіне енгізуді қамтыды, оның алдында кейбір пациенттерде метилпреднизолонмен пульс-ем және циклофосфамидпен пульс-ем 4-6 айдан соң ремиссияға қол жеткізгенге дейін болды. Осы уақытта және циклофосфамидпен пульс-емнің соңғы курсынан кейін ең көбі 1 ай ішінде пациенттер ритуксимабты (екі апта аралықпен (1-күні және 15-күні) вена ішіне 500 мг-ден екі инфузия, содан кейін 18 ай бойы әр 6 айда 500 мг вена ішіне енгізу арқылы) немесе азатиоприн (12 ай ішінде тәулігіне 2 мг/кг дозада пероральді енгізіледі, содан кейін 6 ай ішінде тәулігіне 1,5 мг/кг және 4 ай ішінде тәулігіне 1 мг/кг (осы 22 айдан кейін емдеуді тоқтату)) қабылдауға рандомизацияланды. Преднизонмен емдеу дозаны біртіндеп төмендетумен жүзеге асырылды, содан кейін рандомизациядан кейін кем дегенде 18 ай бойы төмен дозада (күніне шамамен 5 мг) жалғасты. Преднизон дозасын біртіндеп төмендету және 18-айдан кейін преднизонмен емдеуді тоқтату туралы шешім зерттеушінің қарауына қалды.
Барлық пациенттер 28-айға дейін бақылауда болды (ритуксимабтың соңғы инфузиясынан немесе азатиоприн дозасынан кейін сәйкесінше 10 немесе 6 ай). Пневмоцистік пневмонияның профилактикасы CD4+ Т лимфоциттерінің саны текше миллиметрге 250-ден аз барлық пациенттерге қажет болды.
Тиімділіктің негізгі критерийі 28-айда ауыр рецидивтердің жиілігі болды.
Нәтижелер
28-айда негізгі рецидив (васкулит белсенділігінің клиникалық және/немесе зертханалық белгілерінің қайта пайда болуымен анықталады ([васкулит белсенділігінің Бирмингемдік индексі] > 0), бұл ағзалық жеткіліксіздікке немесе зақымдалуға әкелуі мүмкін немесе өмірге қауіп төндіруі мүмкін) ритуксимаб тобындағы 3 пациентте (5%) және азатиоприн тобындағы 17 пациентте болды (29%) (р=0,0007). Ритуксимаб тобындағы жеті пациентте (12%) және азатиоприн тобындағы сегіз пациентте (14%) елеусіз рецидивтер (өмірге қауіп төндірмейтін және өмірлік маңызды ағзалардың зақымдалуымен байланысты емес) байқалды.
Жинақталған туындау жиілігінің қисықтары 2-айдан бастап ритуксимаб бар пациенттерде бірінші ауыр рецидивке дейінгі уақыт ұзағырақ болғанын және 28-айға дейін сақталғанын көрсетті (3-сурет).
3-сурет.Бірінші ауыр рецидив уақыты ағымындағы жиынтық жиілігі
Бірінші ауыр рецидиві бар пациенттердің пайызы — ЦензураланғанЦензураланғанРитуксимабРитуксимабАзатиопринАзатиоприн Цензураланған Цензураланған Ритуксимаб Ритуксимаб Азатиоприн Азатиоприн
Тірі қалу уақыты (айлар)
Аурудың ауыр рецидиві бар субъектілердің саны
Азатиоприн — 0 — 0 — 3 — 3 — 5 — 5 — 8 — 8 — 9 — 9 — 9 — 10 — 13 — 15 — 17
Ритуксимаб — 0 — 0 — 0 — 0 — 1 — 1 — 1 — 1 — 1 — 1 — 1 — 1 — 3 — 3 — 3
Қауіпке ұшыраған пациенттер саны
Азатиоприн — 59 — 56 — 52 — 50 — 47 — 47 — 44 — 44 — 42 — 41 — 40 — 39 — 36 — 34 — 0
Ритуксимаб — 58 — 56 — 56 — 56 — 55 — 54 — 54 — 54 — 54 — 54 — 54 — 54 — 52 — 50 — 0
Ескертпе: Пациенттер 28-айда, егер оларда ешқандай құбылыс байқалмаса, цензураланды.
Зертханалық зерттеулер
Ритуксимаб қабылдаған барлығы 6/34 (18%) пациентте демеуші емнің клиникалық зерттеулер барысында дәрілік препаратқа антиденелер пайда болды. Демеуші емнің клиникалық зерттеуінде дәрілік препаратқа антиденелер болуының қауіпсіздікке немесе тиімділікке айқын теріс әсері болған жоқ.
Қарапайым сулы бөртпе (Pemphigus vulgaris- PV)
PV 1 зерттеуі (ML22196)
Глюкокортикоидтармен (преднизон) қысқа мерзімді еммен біріктірілген ритуксимабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі рандомизацияланған, ашық, бақыланатын, көпорталықты клиникалық зерттеуде алғаш диагностикаланған ауырлық дәрежесі орташа және ауыр (74% жағдай - қарапайым суды бөртпе [PV] және 16% эксфолиативті сулы бөртпе [PF]) қарапайым сулы бөртпесі бар пациенттерде бағаланды. Пациенттер 19 мен 79 жас аралығында болды және бұрын сулы бөртпе емін алмаған. Ритуксимаб тобындағы пациенттердің 5 (13%) және преднизонның стандартты дозасы тобындағы пациенттердің 3 (8%) ауырлық дәрежесі орташа PV болды, ритуксимаб тобындағы пациенттердің 33 (87%) және преднизонның стандартты дозасы тобындағы пациенттердің 33 (92%) Харман индексі бойынша анықталатын аурудың ауыр дәрежесі болды.
Пациенттер аурудың бастапқы ауырлығына (орташа немесе ауыр дәрежелі) стратификацияланды және ритуксимабты, төмен дозалы преднизонды немесе стандартты дозада преднизонды қабылдау үшін 1:1 рандомизацияланды. Ритуксимаб тобына рандомизацияланған пациенттер ритуксимабтың бастапқы венаішілік инфузиясын зерттеудің 1-күні 1000 мг дозада преднизонды, егер оларда орташа ауырлықтағы ауру болса 3 ай ішінде біртіндеп төмендетілетін тәулігіне 0,5 мг/кг дозада немесе егер оларда ауыр ауру болса, 6 ай ішінде біртіндеп төмендетілетін тәулігіне 1 мг/кг дозада пероральді қабылдаумен біріктіріп және зерттеудің 15-күні 1000 мг дозада ритуксимабтың екінші венаішілік инфузиясын алды. 12 және 18 айдан кейін пациенттерге ритуксимабтың демеуші дозалары енгізілді - вена ішіне 500 мг. Преднизонның стандартты дозасын қабылдау тобына рандомизацияланған пациенттер преднизонды тәулігіне 1 мг/кг бастапқы дозада пероральді қабылдады, содан кейін егер оларда орташа ауру болса, 12 ай ішінде дозаны біртіндеп төмендету немесе ауыр ауру жағдайында 18 ай ішінде біртіндеп төмендетілетін тәулігіне 1,5 мг/кг дозада преднизон қабылдады. Рецидив туындаған ритуксимаб тобындағы пациенттер преднизонның бастапқы тағайындалған немесе көбейтілген дозасымен біріктіріп, 1000 мг дозада ритуксимабтың қосымша инфузиясын ала алды. Ритуксимаб инфузиясы демеуші ем немесе рецидивті емдеу аясында алдыңғы инфузиядан кейін 16 аптадан ерте енгізілмеді.
Зерттеудің негізгі мақсаты екі немесе одан да көп ай бойы преднизонды қолданбай (>2 ай ішінде CRoff )24 айдан кейін толық ремиссия (толық эпителизация және жаңа және/немесе анықталған зақымданулардың болмауы) болды.
PV 1 зерттеуі нәтижелері
Зерттеу PV бар пациенттерде 24-айда CRoff > 2 айға жеткенде преднизонның стандартты дозасымен салыстырғанда төмен дозаларда ритуксимаб пен преднизонды қолданудың статистикалық маңызды нәтижелерін көрсетті (20-кесте).
20-кесте. Екі немесе одан да көп ай бойы кортикостероидтарды қолданбай 24 айдан кейін толық ремиссияға қол жеткізген PV бар пациенттердің пайызы (тағайындалған араласуға сәйкес пациенттер - PV)
Ритуксимаб+Преднизон (N=36) — Преднизон (N=36) — р мәніa — 95% САb
Жауабы бар пациенттер саны (жауабы бар пациенттердің үлесі, %) — 34 (89,5%) — 10 (27,8%) — <0,0001 — 61,7% (38,4%, 76,5%)
a р мәні mid-p түзетуімен Фишердің нақты критерийінен алынған. ь 95% сенімді аралық Ньюкомб бойынша түзетілген аралық болып табылады.
24 айлық емдеу кезеңінде ритуксимаб плюс біртіндеп төмендейтін преднизонның төмен дозаларын қабылдаған немесе стандартты дозада преднизон қабылдаған пациенттермен салыстырғанда ең аз ем (тәулігіне <10 мг преднизон дозасы) алған пациенттердің саны ритуксимабтың стероид-үнемдейтін әсерін көрсетті (4-сурет).
4-сурет. Ең аз дозаны аса қабылдаған немесе қабылдаған пациенттердің саны
Ретроспективті зертханалық бағалау
Ритуксимаб қабылдаған PV бар барлығы 19/34 (56%) пациентте емнің 18-айында дәрілік препаратқа антиденелерге (ADA) оң нәтижелер алынды. Ритуксимаб қабылдаған PV бар пациенттерде ADA қалыптасуының клиникалық маңыздылығы белгісіз.
PV 2 зерттеуі (WA29330 зерттеуі)
Микофенолат мофетилмен (ММФ) салыстырғанда ритуксимабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі салыстырмалы бүркелемеумен және белсенді компаратормен жүргізілген рандомизацияланған салыстырмалы жасырын көпорталықты зерттеуде тәулігіне 60-120 мг преднизонды немесе оның баламасын (тәулігіне 1,0–1,5 мг/кг) пероральді қабылдайтын орташа және ауыр дәрежелі PV бар пациенттерде зерттеуге кіргенде дозаны біртіндеп төмендету арқылы бағаланды - тәулігіне 60 немесе 80 мг дейін 1-күні. Пациенттерде алдыңғы 24 ай ішінде расталған PV диагнозы және орташа және ауыр дәрежедегі ауру белгілері болды (сулы бөртпе ауруының жалпы индексі, PDA1, белсенділікті бағалау >15 ретінде анықталады).
Ритуксимабпен тәулігіне 1000 мг дозада, 15-күні, 24-аптада және 26-аптада немесе преднизон дозасын тәулігіне 0 мг-ге дейін біртіндеп төмендету мақсатында пероральді преднизонның 60 немесе 80 мг-мен біріктіріп 52 апта ішінде тәулігіне 2 г дозада пероральді ММФ емдеу үшін жүз отыз бес пациент рандомизацияланды
Бұл зерттеудің негізгі мақсаты тәулігіне 0 мг преднизон немесе оның баламасын қабылдағанда ритуксимабтың ММФ-мен салыстырғанда 52 аптадағы тиімділігін бағалаудан, жаңа белсенді зақымдануларсыз зақымданулардың жазылуына қол жеткізу (яғни PDAI 0 белсенділігін бағалау) ретінде анықталған тұрақты толық ремиссияға қол жеткізуден және бұл жауапты кем дегенде 16 апта бойы 52 апталық емдеу кезеңінде қатарынан демеуден тұрды.
PV 2 зерттеуі нәтижелері
Зерттеу дозаны біртіндеп төмендету арқылы пероральді кортикостероидтар курсымен біріктірілген ритуксимабтың ММФ-дан артықшылығын PV бар пациенттерде 52 аптада кортикостероидтың CRoff > 16 аптаға қол жеткізгенде көрсетті (21-кесте). mITT популяциясындағы пациенттердің көп бөлігінде (Modified Intent-to-Treat Population – модификацияланған іріктеме «тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттер» (ITT- популяция)) диагнозы алғаш рет анықталды (74%) және пациенттердің 26% - ында анықталған ауру болды (аурудың ұзақтығы > 6 ай және бұрын PV-дан ем алды).
21-кесте. 52-аптада 16 апта немесе одан да көп уақыт бойы кортикостероидтық емсіз тұрақты толық ремиссияға қол жеткізген PV бар пациенттердің пайызы (модификацияланған ITT-популяция)
Ритуксимаб (N=62) — ММФ (N=63) — Айырмашылық (95% СА) — р-мәні
Жауабы бар пациенттер саны (жауап жиілігі [%]) — 25 (40,3%) — 6 (9,5%) — 30,80% (14,70%, 45,15%) — <0,0001
Алғаш рет диагноз қойылған пациенттер — 19 (39,6%) — 4 (9,1%)
Анықталған ауруы бар пациенттер — 6 (42,9%) — 2 (10,5%)
ММФ = микофенолят мофетил. СА = сенімді аралық. Алғаш рет диагноз қойылған пациенттер - аурудың ұзақтығы <6 ай немесе PV алдыңғы емінің болмауы. Анықталған ауруы бар пациенттер = аурудың ұзақтығы >6 ай және бұрын PV емін алған. р-мәндері үшін Кохран-Мантель-Хензель критерийі пайдаланылады.
Барлық екінші параметрлерді талдау (пероральді кортикостероидтардың жиынтық дозасын, ауру өршуінің жалпы санын және өмір сапасының дерматологиялық индекс көмегімен өлшенген өзгеруін қоса) ритуксимабтың ММФ-пен салыстырғанда статистикалық маңызды нәтижелерін растады. Екінші ақырғы нүктелерді тестілеу көптікке бақыланды.
Глюкокортикоидтардың әсері
Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде пероральді кортикостероидтардың жиынтық дозасы айтарлықтай төмен болды. 52-аптада преднизонның орташа (ең аз, ең көп) жиынтық дозасы ритуксимаб тобында ММФ тобындағы 4005 мг (900, 19920) салыстырғанда 2775 мг (450, 22180) құрады (р = 0,0005).
Аурудың өршуі
Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде ауру өршуінің жалпы саны ММФ-мен салыстырғанда айтарлықтай төмен болды (6 қарсы 44, р <0,0001) және кем дегенде бір өршіген ауруы бар азырақ пациенттер болды (8,1% қарсы 41,3%).
Зертханалық көрсеткіштерді бағалау
52-аптада ритуксимаб қабылдаған PV бар 63 пациенттің 20-сында (31,7%) (емі бар 19 пациент және күшейтілген емі бар 1 пациент) ADA (дәрілік препаратқа антиденелер) бар-жоғының оң нәтижелері алынды. PV 2 зерттеуінде ADA болуының қауіпсіздікке немесе тиімділікке айқын теріс әсері анықталған жоқ.
Балалар
Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфолейкоз
Lymphome Malin B (LMB) химиялық емінің көпорталықты ашық рандомизацияланған зерттеуі (кортикостероидтар, винкристин, циклофосфамид, жоғары дозалы метотрексат, цитарабин, доксорубицин, этопозид және интратекальді емге арналған үштік препарат [метотрексат/цитарабин/кортикостероид]) кеш бұрын емделмеген кешеуілді сатыдағы CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы лимфомасы, Беркитт лимфомасы/Беркитт лейкозы (жетілген В-жасушалы жедел лейкоз) немесе Беркитт тәрізді лимфомасы бар педиатриялық пациенттерде бөлек немесе ритуксимабпен біріктіріп жүргізілді. Үдемелі саты жоғары ЛДГ ("B-high") деңгейі бар III саты, [ЛДГ > ересектерге арналған қалыптың жоғарғы шегінен екі есе жоғары (> Nx2)] немесе кез келген IV саты немесе Беркитт лимфомасы/Беркитт лейкозы ретінде анықталады. Пациенттер LMB сызбасына сәйкес LMB химиялық емімен біріктірілген дене беткейі ауданының әр м2 шаққанда 375 мг/ дозада ритуксимабтың алты венаішілік инфузиясын немесе LMB химиялық емін алу үшін рандомизацияланды (екі индукция курсының әрқайсысы кезінде екеуден және екі консолидация курсының әрқайсысы кезінде біреуден). Тиімділікті талдауға 328 рандомизацияланған пациент енгізілді, оның ішінде 3 жасқа дейінгі бір пациент ритуксимабты LMB химиялық емімен біріктіріп алды.
Емдеудің екі тобы, LMB (LMB химиялық емі) және R-LMB (ритуксимабпен LMB химиялық емі) бастапқы сипаттамалары бойынша жақсы үйлесті. Пациенттердің орташа жасы сәйкесінше LMB тобында және R-LMB тобында 7 және 8 жасты құрады. Пациенттердің жартысына жуығы В тобына (LMB тобында 50,6% және R-LMB тобында 49,4%), 39,6%-ы екі топта да C1 тобына, 9,8% және 11,0%-ы сәйкесінше LMB және R-LMB топтарындағы C3 тобына қарады. Мерфи жіктемесіне сәйкес, пациенттердің көпшілігінде BL III сатысы (LMB тобында 45,7% және R-LMB тобында 43,3%) немесе ОЖЖ үшін теріс Беркитт лимфомасы/Беркитт лейкозы (LMB тобында 21,3% және R-LMB тобында 24,4%) болды. Пациенттердің жартысынан азында (екі топта да 45,1%) сүйек кемігі зақымданған, ал пациенттердің көпшілігінде (LMB тобында 72,6% және R-LMB тобында 73,2%) ОЖЖ зақымданбаған. Тиімділіктің бастапқы ақырғы нүктесі EFS (event-free survival – оқиғасыз тірі қалу) болды, мұнда құбылыс үдемелі аурудың, рецидивтің, екінші қатерлі жаңа түзілімнің пайда болуы, кез келген себептен болған өлім немесе жауаптың болмауы ретінде анықталды, бұл қайсысы бұрын болғанына қарай CYVE екінші курсынан кейінгі қалдықта тіршілікке қабілетті жасушалардың анықталуымен айғақталды. Тиімділіктің екінші ақырғы нүктелері ЖТҚ және толық ремиссия болды.
Медианалық бақылау арқылы алдын ала жүргізілген аралық талдау кезінде шамамен бір жыл бойы EFS бастапқы ақырғы нүктесінің клиникалық маңызды жақсарғаны байқалды, 1 жылдық бағалау LMB тобындағы 81,5% (95% СА, 73,0% - 87,8%) қарсы R-LMB тобында 94,2% (95% СА, 88,5% – 97,2%) және Кокстың түзетілген HR 0,33 құрады (95% СА, 0,14 – 0,79). Осы нәтижеге негізделген IDMC (Independent Data Monitoring Committee – Деректерге мониторинг жасау жөніндегі тәуелсіз комитет) нұсқаулары бойынша рандомизация тоқтатылды және LMB тобындағы пациенттерге ритуксимабты қолдануға ауысуға рұқсат етілді.
Бастапқы тиімділік талдауы 3,1 жылдық бақылау медианасы бар 328 рандомизацияланған пациентте жүргізілді. Нәтижелер 22-кестеде сипатталған.
22-кесте. Бастапқы тиімділік нәтижелеріне шолу (ITT популяциясы)
Талдау — LMB (N=164) — R-LMB (N=164)
EFS — 28 құбылыс — 10 құбылыс
біржақты логрангтық критерийдің p-мәні 0,0006
Кокс моделі бойынша түзетілген ҚҚ 0,32 (90% СА: 0,17; 0,58)
3 жыл ішінде EFS бар пациенттердің үлесі — 82,3% (95% СА: 75,7%; 87,5%) — 93,9% (95% СА: 89,1%; 96,7%)
ЖТҚ — 20 өлім жағдайы — 6 өлім жағдайы
біржақты логрангтық критерийдің p-мәні 0,0061
Кокс моделі бойынша түзетілген ҚҚ 0,36 (95% СА: 0,16; 0,81)
3 жыл ішінде ЖТҚ бар пациенттердің үлесі — 87,3% (95% СА: 81,2%; 91,6%) — 95,1% (95% СА: 90,5%; 97,5%)
CR бар пациенттердің үлесі — 93,6% (95% СА: 88,2%; 97,0%) — 94,0% (95% СА: 88,8%; 97,2%)
Бастапқы тиімділік талдауы LMB химиялық еміне ритуксимабты қосқанда ұлттық топқа, гистологияға және емдік топқа түзету енгізілген Кокстың регрессиялық талдау нәтижелері бойынша, бірақ тек LMB химиялық емімен, БВ ҚҚ 0,32 (90% СА 0,17 – 0,58) салыстырғанда БВ артықшылығын көрсетті. Екі емдеу тобы арасында ҚҚ қол жеткізген пациенттер санында айтарлықтай айырмашылықтар байқалмағанына қарамастан, LMB химиялық еміне ритуксимабты қосудың артықшылығы ҚҚ екінші ақырғы нүктесінде де көрсетілді, оның ҚҚ 0,36 (95% СА: 0,16-0,81) құрады.
Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік ритуксимабты фолликулярлық, лимфома және созылмалы лимфолейкоз кезінде педиатриялық популяцияның барлық қосалқы топтарында және туғаннан бастап <6 айға дейінгі педиатриялық популяцияда С1)20 оң диффуздық В-лимфома кезінде қолдану бойынша зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты. 4.2. бөлімін, «Балалар» бөлімін қараңыз.
Ревматоидты артрит
Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік аутоиммундық артриті бар балалар популяциясының барлық қосалқы топтарында ритуксимаб зерттеулерінің нәтижелерін ұсыну міндетінен бас тартты. Педиатрияда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін, «Балалар» бөлімін қараңыз.
Полиангиитпен (ГПА) көрінетін гранулематоз және микроскопиялық полиангиит (МПА)
WA25615 (PePRS) зерттеуі ауыр белсенді ГПА немесе МПА бар 25 педиатриялық пациентті (2-ден 18 жасқа дейін) қамтитын көпорталықты, ашық, бір кезеңді, бақыланбайтын зерттеу болды.
Зерттеудегі пациенттердің орташа жасы: 14 жас (диапазоны: 6-17 жас), пациенттердің көп бөлігі (20/25 [80%]) әйел жынысты пациенттерді құрады. Барлығы 19 пациентте (76%) бастапқы деңгейде ГПА және 6 пациентте (24%) МПА болды. Он сегіз пациентте (72%) зерттеуге кіріктірілген кезде алғаш рет диагностикаланған ауру (ГПА бар 13 пациент және МПА бар 5 пациент) және 7 пациентте аурудың редициві болды (ГПА бар 6 пациент және МПА бар 1 пациент).
Зерттеу дизайны 18 айдан 54 айға дейінгі (4,5 жыл) бақылау кезеңімен ұзақтығы 6 айлық ремиссия индукциясының бастапқы фазасын қамтыды. Пациенттер ритуксимабтың алғашқы венаішілік инфузиясына дейін вена ішіне метилпреднизолонның кем дегенде 3 дозасын (тәулігіне 30 мг/кг, бірақ тәулігіне 1 г аспайтын) қабылдауы керек еді. Клиникалық көрсетілімдер бойынша метилпреднизолонның қосымша тәуліктік дозаларын (үшке дейін) вена ішіне енгізуге болады. Ремиссияны индукциялау сызбасы 1,8, 15 және 22 зерттеу күндері 6-айда тәулігіне ең азы 0,2 мг/кг дейін (тәулігіне ең көбі 10 мг) дозаны төмендете отырып, тәулігіне 1 мг/кг дозада (тәулігіне ең көбі 60 мг) пероральді преднизолонмен немесе преднизонмен біріктірілген, дене беткейі ауданының әр м2 шаққанда 375 мг дозада ритуксимабтың төрт апта сайынғы венаішілік инфузиясынан тұрды. Ремиссия индукциясы фазасынан кейін пациенттер зерттеушінің қалауы бойынша PVAS бойынша ремиссияны демеу және аурудың белсенділігін бақылау (аурудың үдеуін немесе өршуін қоса) немесе бірінші ремиссияға қол жеткізу үшін 6 айдан бастап ритуксимаб инфузиясын ала алады.
Барлығы 25 пациент ремиссия индукциясының 6 айлық фазасында барлық апта сайынғы венаішілік төрт инфузияны алды. Барлығы 25 пациенттің 24-і кем дегенде ұзақтығы 18 ай кейінгі бақылау кезеңін аяқтады.
Бұл зерттеудің мақсаты ГПА және ГПА (2-ден 18 жасқа дейін) бар балалардағы ритуксимабтың қауіпсіздігін, фармакокинетикалық параметрлерін және тиімділігін бағалаудан тұрды. Зерттеудің мақсаттары зерттеушілік болды және негізінен балалар васкулитінің белсенділік шкаласын пайдаланып (PVAS) бағаланды (23-кесте).
6-айдағы глюкокортикоидтардың жиынтық дозасы (вена ішіне және пероральді):
25 пациенттің 24-і үшін (96%) WA25615 зерттеуінде пероральді глюкокортикоидтардың дозасын күніне 0,2 мг/кг-ға дейін біртіндеп төмендетуге (немесе қайсысы төмен болғанына байланысты күніне 10 мг аз немесе оған тең) 6 ай ішінде немесе 6-айда пероральді стероидтарды хаттамада белгіленген біртіндеп төмендеткенде қол жеткізілді.
Глюкокортикоидтарды орташа жалпы пероральді қабылдауының төмендеуі 1-аптадан бастап 6 айға дейін байқалды (медианасы = преднизонның баламалы дозасы 45 мг [МКИ: 35-60]) (медианасы = 7,5 мг [МКИ: 4-10]), содан кейін дозасы 12-айда (медианасы = 5 мг [МКИ: 2-10]) және 18-айда (медианасы = 5 мг [МКИ: 1-5]) сақталды.
Кейінгі ем
Зерттеудің барлық кезеңінде пациенттер 4-тен 28-ге дейін ритуксимаб инфузиясын алды (4,5 жылға дейін [53,8 ай]). Пациенттер зерттеушінің қалауы бойынша шамамен 6 ай сайын 375 мг/м2дейін х 4 ритуксимаб қабылдады. Барлығы 25 пациенттің 17-сі (68%) жалпы жабылғанға дейін 6-айда немесе одан кейін ритуксимабпен қосымша ем алды, осы 17 пациенттің 14-і 6 мен 18 ай аралығындағы кезеңде ритуксимабпен қосымша ем алды.
23-кесте. WA25615 зерттеуі (PePRS) – 1, 2, 4, 6, 12 және 18-айдағы PVAS бойынша ремиссия
Зерттеу барысында сапар — Pvas * (жауап жиілігі [%]) сәйкес ремиссия сатысындағы жауабы бар пациенттер саны п=25 — 95 САα
1-ай — 0 — 0,0%; 13,7%
2-ай — 1 (4,0%) — 0,1%; 20,4%
4-ай — 5 (20,0%) — 6,8%; 40,7%
6-ай — 13 (52,0%) — 31,3%; 72,2%
12-ай — 18 (72,0%) — 50,6%; 87,9%
18-ай — 18 (72,0%) — 50,6%; 87,9%
* PVAS 0-ге тең болды және бағалау кезінде глюкокортикоидтардың дозасын тәулігіне 0,2 мг/кг (немесе қайсысы аз болғанына қарай, тәулігіне 10 мг) дейін төмендетуге қол жеткізілді. " тиімділікті талдау нәтижелері зерттеушілік болып табылады, бұл ақырғы нүктелер үшін ресми статистикалық тестілеу жүргізілмеген, ритуксимабпен емдеу (375 мг/м2 х 4 инфузия) 6-айға дейін барлық пациенттер үшін бірдей болды. 6-айдан кейінгі емдеу зерттеушінің қарауына қалды.
Зертханалық көрсеткіштерді бағалау
Зерттеудің барлық кезеңінде пациенттердің 4/25 (16%) дәрілік препаратқа антиденелер (ADA) анықталды. Шектеулі деректер ADA-оң пациенттерде жағымсыз реакциялардың даму үрдісі жоқ екенін көрсетеді.
Клиникалық зерттеулерде ГПА және МПА бар педиатриялық пациенттерде ADA -ның қауіпсіздікке немесе тиімділікке айқын үрдісі немесе жағымсыз әсері жоқ.
Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік ауыр белсенді ГПА немесе МПА бар 2 жасқа дейінгі балаларда ритуксимабты қолдану бойынша зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты. 4.2. бөлімін, «Балалар» бөлімін қараңыз.