Әсер ету механизмі
Бевацизумаб препараты биосимиляр болып табылады.
Бевацизумаб тамырлық эндотелий өсу факторымен (VEGF), негізінен васкулогенез және ангиогенез факторымен байланысады, сол арқылы эндотелий жасушаларының беткейінде VEGF пен оның Flt-1 (VEGF -1 рецепторы) және KDR (VEGF -2 рецепторы) рецепторларының байланысын тежейді. VEGF биологиялық белсенділігін бейтараптандыру ісік васкуляризациясын төмендетеді, қалған ісіктің қантамыр қабығын қалыпқа түсіреді және ісікте жаңа қантамырлар қабығы түзілуін тежейді, сол арқылы ісіктің өсуін тежейді.
Фармакодинамикалық әсерлері
Бевацизумабты немесе тышқанның бастапқы антиденесін бестимусты тышқандардың ксенотрансплантат модельдерінде қолдану тоқ ішектің, сүт безінің, ұйқы безінің және қуықасты безінің обырын қоса, адамдағы түрлі ісіктер кезінде экстенсивті ісікке қарсы белсенділікке әкелген. Аурудың метастаздық үдеуі тежелген, ал ұсақ қантамырлар өткізгіштігі төмендеген.
Клиникалық тиімділігі
Метастаздық колоректальді обыр (мКРО)
Белсенді препаратты бақылаумен рандомизацияланған үш клиникалық зерттеуде метастаздық колоректальді обырды емдеу кезіндегі фторпиримидин негізіндегі бірінші желілік химиялық еммен біріктірілген бевацизумабтың ұсынылған дозасының (дене салмағына 5 мг/кг әр 2 апта сайын) тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелген. Бевацизумаб химиялық емнің екі режимімен біріктірілімде қолданылған:
•AVF2107g: иринотекан/болюсті түрде 5-фторуарцил /фолин қышқылы (IFL) жалпы алғанда, әр 6 апталық емдеу циклында 4 апта ішінде аптасына 1 рет (Saltz режимі).
•AVF0780g: 5-фторуарцил/фолин қышқылы (5-ФУ/ФҚ) болюспен біріктіріп, жалпы алғанда әр 8 апталық емдеу циклында 6 апта ішінде аптасына 1 рет (Roswell Park режимі).
•AVF2192g: 5-ФУ/ФҚ болюспен біріктіріп иринотеканмен бірінші желілік ем қабылдауға келмейтін пациенттерде, жалпы алғанда әр 8 апталық емдеу циклында 6 апта ішінде аптасына 1 рет (Roswell Park режимі).
мКРО бар пациенттерде бевацизумабты пайдаланумен үш қосымша зерттеу жүргізілген: бірінші желіде (N016966), екінші желіде алдында бевацизумабпен емделусіз (E3200) және екінші желіде бірінші желідегі ауру үдегеннен кейін оның алдында бевацизумабпен емделумен (ML18147). Аталған зерттеулерде бевацизумаб FOLFOX-4-пен (5-фторуарцил/фолин қышқылы/оксалиплатин), XELOX-пен (капецитабин/оксалиплатин), фторпиримидинмен/иринотеканмен және фторпиримидинмен/оксалиплатинмен біріктірілімде қолданылған:
• N016966: бевацизумаб дене салмағына 7,5 мг/кг әр 3 апта сайын капецитабинмен біріктірілімде ішке енгізуге немесе оксалиплатинмен венаішілік енгізуге (XELOX) арналған, немесе бевацизумаб дене салмағына 5 мг/кг әр 2 апта сайын лейковоринмен және 5-фторуарцил болюсімен, содан соң 5-фторуарцил инфузиясы, және вена ішіне енгізуге арналған оксалиплатин (FOLFOX-4).
• E3200: бевацизумаб дене салмағына 10 мг/кг әр 2 апта сайын лейковоринмен және 5-фторуарцил болюсімен, содан соң бевацизумабты бұрын қабылдамаған пацинттерге инфузиялық түрде вена ішіне енгізуге арналған 5-фторуарцил мен оксалиплатин (FOLFOX-4).
• ML18147: бевацизумаб дене салмағына 5,0 мг/кг әр 2 апта сайын, немесе бевацизумаб дене салмағына 7,5 мг/кг әр 3 апта сайын фторпиримидинмен/иринотеканмен немесе бевацизумабпен бірінші желілік ем алғаннан кейін ауруы үдеген пациенттерде фторпиримидинмен/оксалиплатинмен біріктірілімде. Иринотеканмен немесе оксалиплатинмен бірге режимін қолдану бірінші желіде иринотеканды немесе оксалиплатинді қолдануға байланысты өзгерді.
AVF2107g
Бұл белсенді препаратты бақылаумен рандомизацияланған салыстырмалы жасырын ІІІ фазадағы клиникалық зерттеу, онда метастаздық колоректальді обырды емдеу үшін бірінші желілік ем ретінде IFL режимімен біріктірілімде бевацизумабты қолдану зерттелген. Жалпы алғанда, IFL мен плацебо (1-топ) режимін немесе бевацизумабпен біріктірілімдегі IFL режимін (5 мг/кг әр 2 апта сайын, 2-топ) алу үшін 813 пациент рандомизацияланған. 110 пациенттен тұратын үшінші топ бевацизумабты 5-фторуарцил болюсімен/фолин қышқылымен (5-ФУ/ФҚ) (3-топ) біріктіріп алған. 3-топқа пациенттер жинау бевацизумабтың IFL режимімен біріктірілімдегі қауіпсіздік бейіні анықталып, жарамды деп танылғаннан кейін тоқтатылған. Барлық топтардағы емдеу аурудың үдеуі басталғанша жүргізілген. Зерттеуге қатысқан пациенттердің орташа жасы 59,4 жасты құраған; пациенттердің 56,6%-да функционалдық статусы ECOG шкаласы бойынша 0-ге тең болған, пациенттердің 43%-да бұл көрсеткіш 1 және пациенттердің 0,4%-да – 2. Пациенттердің 15,5% бұрын сәулемен емдеуді қабылдаған, ал 28,4% пациент бұрын химиотерапия қабылдаған.
Аталған зерттеуде тиімділіктің негізгі көрсеткіші жалпы тірі қалу болған. Бевацизумабты IFL режиміне қосу жалпы тірі қалу, аурудың үдеуінсіз тірі қалудың елеулі ұлғаюына және объективті жауап жиілігіне әкелген (4-кестені қараңыз). Жалпы тірі қалу бойынша өлшенетін клиникалық көрсеткіштердің жақсаруы хаттамамен қарастырылған барлық қосалқы топтарда, соның ішінде, жасы, жынысы, функционалдық статусы, бастапқы ісіктің орналасуы бойынша, кірістірілген ағзалар саны мен метастаздық аурудың ұзақтығы бойынша байқалған.
4-кестеде бевацизумабтың IFL сызбасы бойынша химиялық еммен біріктірілімдегі тиімділік нәтижелері көрсетілген.
4-кесте. AVF2107g зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
AVF2107g
1-топ IFL + плацебо — 2-топ IFL + бевацизумабa
Пациенттер саны — 411 — 402
Жалпы тірі қалу
Медианасы (айлар) — 15,6 — 20,3
95% СА — 14,29- 16,99 — 18,46-24,18
Қауіптер қатынасыb — 0,660 (p-мәні=0,00004)
Үдеусіз тірі қалу
Медианасы (айлар) — 6,2 — 10,6
Қауіптер қатынасы — 0,54 (p-мәні <0,0001)
Объективті жауап жиілігі
Жиілігі (%) — 34,8 — 44,8
(p-мәні=0,0036)
a әр 2 апта сайын 5 мг/кг
b бақылау тобына қатысты
3 топқа (5-ФУ/ФҚ + бевацизумаб) рандомизацияланған 110 пациентте аталған топқа жинау тоқтағанша, жалпы тірі қалу медианасы 18,3 айды, ал үдеусіз тірі қалу медианасы 8,8 айды құраған.
AVF2192g
Бұл – иринотеканмен емдеу жарамсыз болған пациенттерде метастаздық колоректальді обырды емдеудің бірінші желілік емі ретінде 5-ФУ/ФҚ режимімен біріктірілімдегі бевацизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелген белсенді препарат бойынша бақылаумен жүргізілген рандомизацияланған салыстырмалы жасырын ІІ фазадағы клиникалық зерттеу. Рандомизацияланған соң 105 пациент плацебомен 5-ФУ/ФҚ режимін алған және 104 пациент бевацизумабпен біріктірілімдегі 5-ФУ/ФҚ режимін алған (5 мг/кг әр 2 апта сайын). Екі топтағы емдеу де ауру үдегенше жалғасқан. 5-ФУ/ФҚ режиміне бевацизумабты қосу (5 мг/кг әр 2 апта сайын) 5-ФУ/ФҚ сызбасы бойынша химиялық емді ғана қабылдаған кезге қарағанда, объективті жауаптың жоғарырақ жиілігіне, үдеусіз тірі қалудың елеулі жоғарылауына және тірі қалудың ұзағырақ болу үрдісіне әкелген.
AVF0780g
Бұл – метастаздық колоректальді обырды емдеудің бірінші желілік емі түрінде бевацизумабты 5-ФУ/ФҚ режимімен біріктірілімде қолдану зерттелген, белсенді препарат бойынша бақылаумен жүргізілген ІІ фазадағы рандомизацияланған ашық клиникалық зерттеу. Зерттеуге қатысқан пациенттердің жас мөлшерінің медианасы 64 жасты құраған. 19% пациент бұрын химиялық ем алған, және 14% бұрын сәулемен ем алған. 71 пациент 5-ФУ/ФҚ болюсін немесе 5-ФУ/ФҚ бевацизумабпен біріктірілімін (5,0 мг/кг әр 2 апта сайын) алу үшін рандомизацияланған. 33 пациенттен тұратын үшінші топ 5-ФУ/ФҚ болюсінің бевацизумабпен біріктірілімін (10 мг/кг әр 2 апта сайын) алған. Емдеу ұзақтығы ауру үдегенше жалғасқан. Зерттеудің алғашқы ақырғы нүктелері объективті жауаптың жиілігі мен аурудың үдеуінсіз тірі қалу болған. 5-ФУ/ФҚ режиміне бевацизумабты қосу (5 мг/кг әр 2 апта сайын) 5-ФУ/ФҚ сызбасы бойынша тек химиялық емді қабылдаған кезге қарағанда, объективті жауаптың жоғарырақ жиілігіне, үдеусіз тірі қалудың елеулі артуына және ұзағырақ тірі қалу үрдісіне әкелген (5-кестені қараңыз). Тиімділіктің бұл нәтижелері AVF2107g зерттеуіндегі осындай нәтижелермен сәйкес келеді.
5-кестеде AVF0780g және AVF2192g зерттеулерінен алынған бевацизумабты 5 ФУ/ФҚ сызбасы бойынша химиялық еммен біріктіріп қолданудың тиімділігі нәтижелері көрсетілген.
5-кесте. AVF0780g және AVF2192g зерттеулеріндегі тиімділік нәтижелері
AVF0780g — AVF2192g
5-ФУ/ФҚ — 5-ФУ/ФҚ + бевацизумабa — 5-ФУ/ФҚ + бевацизумабb — 5-ФУ/ФҚ + плацебо — 5-ФУ/ФҚ + бевацизумаб
Пациенттер саны — 36 — 35 — 33 — 105 — 104
Жалпы тірі қалу
Медианасы (айлар) — 13,6 — 17,7 — 15,2 — 12,9 — 16,6
95% СА — 10,35 – 16,95 — 13,63 – 19,32
Қауіптер қатынасыc — - — 0,52 — 1,01 — 0,79
p-мәні — 0,073 — 0,978 — 0.16
Үдеусіз тірі қалу
Медианасы (айлар) — 5,2 — 9,0 — 7,2 — 5,5 — 9,2
Қауіптер қатынасы — 0,44 — 0,69 — 0,5
p-мәні — - — 0,0049 — 0,217 — 0,0002
Объективті жауап жиілігі
Жиілігі (%) — 16,7 — 40,0 — 24,2 — 15,2 — 26
95% СА — 7,0-33,5 — 24,4 – 57,8 — 11,7-42,6 — 9,2-23,9 — 18,1 – 35,6
p-мәні — 0.029 — 0.43 — 0,055
Жауаптың ұзақтығы
Медианасы (айлар) — NR — 9,3 — 5,0 — 6,8 — 9,2
25-75 процентиль (айлар) — 5,5-NR — 6,1 - NR — 3,8-7,8 — 5,59-9,17 — 5,88 – 13,01
a 5 мг/кг әр 2 апта сайын
b 10 мг/кг әр 2 апта сайын
c бақылау тобына қатысты
NR=мақсатты мәніне қол жеткізілмеген
NO16966
Бұл – бевацизумабты (7,5 мг/кг) 3 апталық сызба бойынша енгізілетін ішке қабылдауға арналған капецитабинмен және вена ішіне енгізуге арналған оксалиплатинмен (XELOX); немесе бевацизумабты (5 мг/кг) лейковоринмен және 5-ФУ болюсімен біріктіріп, содан соң 2 апталық сызба бойынша вена ішіне енгізуге арналған 5-ФУ және оксалиплатин инфузиясымен (FOLFOX-4) біріктірілімде қолданылуы зерттелген рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын (бевацизумаб үшін) ІІІ фазадағы клиникалық зерттеу. Зерттеу екі бөлімнен тұрған: алғашқысы пациенттері екі түрлі емдеу тобына (XELOX және FOLFOX-4) рандомизацияланған екі емдеу тобы бар әшкереленген бөлім (I бөлім) және келесісі пациенттері 4 емдеу тобына (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + бевацизумаб, FOLFOX-4 + бевацизумаб) рандомизацияланған 2х2 факториалдық сызба бойынша 4 емдеу тобы бар бөлімі (II бөлім). II Бөлімде топтарға бөлу кезінде бевацизумабқа қатысты салыстырмалы жасырын әдіс пайдаланылған.
ІІ Бөлімде зерттеу кезінде әр 4 топтың әрқайсысына шамамен 350 пациент рандомизацияланған.
6-кесте. NO16966 (мКРО) зерттеуіндегі емдеу сызбалары
Препарат — Бастапқы дозасы — Емдеу сызбасы
FOLFOX-4 немесе FOLFOX-4 + бевацизумаб — Оксалиплатин Лейковорин 5-фторурацил — 85 мг/м2 вена ішіне (в/і) 2 сағат 200 мг/м2 в/і 2 сағат 400 мг/м2 в/і болюс, 600 мг/м2 в/і 22 сағат — 1 күні оксалиплатин 1 және 2 күндері лейковорин 5-фторуарцил в/і болюс/инфузия, 1 және 2 күндері
Плацебо немесе бевацизумаб — 5 мг/кг в/і 30-90 минут — 1 күн, FOLFOX-4 дейін, әр 2 апта сайын
XELOX немесе XELOX + бевацизумаб — Оксалиплатин Капецитабин — 130 мг/м2 в/і 2 сағат 1000 мг/м2 ішке — 1 күні оксалиплатин Капецитабин ішке 2 апта бойы (содан соң ем жүргізілмейтін 1 апта)
Плацебо немесе бевацизумаб — 7,5 мг/кг в/і 30-90 минут — 1 күні, XELOX дейін, әр 3 апта сайын
5-фторурацил: лейковориннен кейін дереу в/і болюстік инъекция
Зерттеудегі бастапқы ақырғы нүкте аурудың үдеуінсіз тірі қалу ұзақтығы болды. Зерттеуде негізгі екі мақсатты алға қойылған: XELOX режиімінің FOLFOX-4 режимінен қалыспайтынын және тек химиялық емге қарағанда, бевацизумаб FOLFOX-4 немесе XELOX химиялық ем режимдерімен біріктірілімде көбірек нәтижелі екенін көрсету. Екі мақсатқа да қол жеткізілген:
• Хаттама талаптарына сәйкес популяцияда, үдеусіз тірі қалу мен жалпы тірі қалуға қатысты XELOX режимінің FOLFOX-4 режимінен төмен емес екені көрсетілді.
• ІТТ популяциясында үдеусіз тірі қалуға қатысты тек химиялық емге қарағанда, бевацизумабты қабылдаған топтарда тиімділігі жоғары болғаны көрсетілді (7-кесте).
Жауаптарды бағалауға, емдеуге негізделген үдеусіз тірі қалудың екінші талдаулары біріктірілген талдауда байқалған статистикалық маңызды басымдыққа сәйкес, бевацизумабты қабылдаған пациенттерде елеулі клиникалық әсерін растаған (7-кестені қараңыз).
7-кесте. Басымдық талдаулары үшін тиімділік нәтижелері (ITT-популяция, NO16966 зерттеуі)
Ақырғы нүкте (айлар) — FOLFOX-4 немесе XELOX + плацебо (n=701) — FOLFOX-4 немесе XELOX + бевацизумаб (n=699) — p-мәні
Бастапқы ақырғы нүкте
ҮТҚ медианасы** — 8,0 — 9,4 — 0,0023
Қауіптер қатынасы (97,5% СА)a — 0,83 (0,72-0,95)
Екінші ақырғы нүктелер
ҮТҚ медианасы (емдеу кезінде)** — 7,9 — 10,4 — <0,0001
Қауіптер қатынасы (97,5% СА) — 0,63 (0,52-0,75)
Объективті жауап жиілігі (зерттеушінің бағалауы)** — 49,2% — 46,5%
Жалпы тірі қалу медианасы * — 19,9 — 21,2 — 0,0769
Қауіптер қатынасы (97,5% СА) — 0,89 (0,76-1,03)
• Жалпы тірі қалу талдауларының нәтижелері (деректер жинау аяқталған күн – 31.01.2007)
** Бастапқы талдау нәтижелері (деректер жинау аяқталған күн – 31.01.2006)
a бақылау тобына қатысты
Емдеудің FOLFOX қосалқы тобында үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) медианасы бевацизумабты қабылдаған пациенттердегі 9,4 айға қарсы, плацебо қабылдаған пациенттерде 8,6 айды құраған (ҚҚ=0,89, 97,5% СА=[0,73; 1,08]; p-мәні=0,1871); XELOX қосалқы тобындағы сәйкес нәтижелер 9,3 айға қарсы 7,4 құраған (ҚҚ=0,77, 97,5% СА=[0,63; 0,94]; p-мәні=0,0026).
FOLFOX қосалқы тобында жалпы тірі қалу медианасы бевацизумабты қабылдаған пациенттердегі 21,2 айға қарсы, плацебо қабылдаған пациенттерде 20,3 айды құраған (ҚҚ=0,94, 97,5% СА=[0,75; 1,16]; p-мәні=0,4937), XELOX қосалқы тобындағы сәйкес нәтижелер 21,4 айға қарсы 19,2 болды (ҚҚ=0,84, 97,5% СА=[0,68; 1,04]; p-мәні=0,0698).
ECOG E3200
Бұл – бевацизумабты (10 мг/кг) таралған колоректальді обырынан емделген пациенттерде (емдеудің екінші желісі) лейковоринмен және 5- фторуарцил болюсімен, содан соң 2 апталық сызба бойынша вена ішіне енгізуге арналған 5-фторуарцил мен оксалиплатин инфузиясымен (FOLFOX-4) біріктірілімде қолдану зерттелген, белсенді препарат бойынша бақылаумен жүргізілген рандомизацияланған ашық ІІІ фазадағы клиникалық зерттеу. FOLFOX-4 режимінде химиялық ем алу топтарында NO16966 зерттеуі үшін 6-кестеде көрсетілген емдеу режимі мен сол дозалары қолданылған.
Аталған зерттеуде алғашқы ақырғы нүкте рандомизация сәтінен кез келген себептен болған өлімге дейінгі уақыт кезеңі ретінде анықталған жалпы тірі қалу болған. 829 пациент рандомизацияланған (292 FOLFOX-4 режиміндегі топқа, 293 – бевацизумабтың FOLFOX-4 режимімен біріктірілімі тобына және 244 бевацизумабпен монотерапия тобына). Бевацизумабтың FOLFOX-4 режиміне қосылуы тірі қалудың статистикалық елеулі ұлғаюына әкелген. Сонымен қатар, үдеусіз тірі қалу мен объективті жауап жиілігі көрсеткіштерінің елеулі жақсаруы байқалған (8-кестені қараңыз).
8-кесте. E3200 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
E3200
FOLFOX-4 — FOLFOX-4 + бевацизумабa
Пациенттер саны — 292 — 293
Жалпы тірі қалу
Медианасы (айлар) — 10,8 — 13,0
95% СА — 10,12- 11,86 — 12,09- 14,03
Қауіптер қатынасыb — 0,751 (p-мәні =0,0012)
Үдеусіз тірі қалу
Медианасы (айлар) — 4,5 — 7,5
Қауіптер қатынасы — 0,518 (p-мәні <0,0001)
Объективті жауап жиілігі
Жиілігі — 8,6% — 22,2%
(p-мәні <0,0001)
a 10 мг/кг әр 2 апта сайын
b бақылау тобына қатысты
Бевацизумабпен монотерапия түрінде және FOLFOX-4 режимінде ем алған пациенттер арасында жалпы тірі қалудың ұзақтығында айтарлықтай айырмашылық байқалмаған. Үдеусіз тірі қалу көрсеткіштері мен объективті жауап жиілігі FOLFOX-4 сызбасы бойынша ем қабылдаған топқа қарағанда, бевацизумабпен монотерапия тобында төменірек болған.
MLI8147
Бұл – бевацизумабпен бірінші желілік емнен кейін үдеген метастаздық колоректальді обыры бар пациенттерде фторпиримидин негізіндегі химиялық еммен салыстырғанда, бевацизумабты фторпиримидин негізіндегі химиялық еммен біріктіріп (5,0 мг/кг әр 2 апта сайын немесе 7,5 мг/кг әр 3 апта сайын) қолдануды зерттеген рандомизацияланған бақыланатын ашық ІІІ фазадағы клиникалық зерттеу.
мКРО гистологиялық расталған және ауруы үдеген пациенттер фторпиримидин/оксалиплатин немесе фторпиримидин/иринотекан негізіндегі (бірінші желілік химиялық ем үшін пайдаланылған режимге байланысты) химиялық емді алу үшін бевацизумабпен біріктіріп немесе онсыз бевацизумабпен бірінші желілік емдеуді тоқтатқаннан кейін 3 айдың ішінде 1:1 рандомизацияланған. Емдеуді ауру үдегенше немесе емделмейтін уыттылық дамығанша жалғастырған. Бағалаудың негізгі критериі рандомизациядан кез келген себеппен өлуге дейінгі уақыт ретінде анықталатын жалпы тірі қалу болды.
Жалпы алғанда, 820 пациент рандомизацияланған. Фторпиримидин негізіндегі химиялық емге бевазицумабты қосу құрамында бевацизумаб бар бірінші желі режимінен кейінгі үдеуі болған мКРО бар пациенттердің тірі қалуының статистикалық маңызды артуына әкелген (ITT=819) (9-кестені қараңыз).
9-кесте. ML18147 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері (ITT-популяция)
ML18147
Фторпиримидин /иринотекан немесе фторпиримидин/ оксалиплатин негізіндегі химиотерапия — Фторпиримидин/ иринотекан немесе фторпиримидин/ оксалиплатин негізіндегі химиотерапия + бевацизумаба
Пациенттер саны — 410 — 409
Жалпы тірі қалу
Медианасы (айлар) — 9,8 — 11,2
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,81 (0,69, 0,94) (p- мәні=0,0062)
Үдеусіз тірі қалу
Медианасы (айлар) — 4,1 — 5,7
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,68 (0,59,0,78) (p-мәні <0,0001)
Объективті жауап жиілігі (ОЖЖ)
Талдауға қосылған пациенттер — 406 — 404
Жиілігі (%) — 3,9% — 5,4%
(p-мәні=0,3113)
a 5,0 мг/кг әр 2 апта сайын немесе 7,5 мг/кг әр 3 апта сайын
Сонымен қатар, үдеусіз тірі қалудың статистикалық айтарлықтай жақсаруы байқалған. Екі топта да объективті жауап жиілігі төмен, ал айырмашылық елеусіз болған.
E3200 зерттеуінде бұрын бевацизумаб алмаған пациенттерде бевацизумабтың аптасына 5 мг/кг баламалы дозасы қолданылған, ал ML18147 зерттеуінде бұрын бевацизумаб алған пациенттерде бевацизумабтың аптасына 2,5 мг/кг баламалы дозасы қолданылған. Зерттеулер арасындағы, әсіресе пациенттер популяциясы, бевацизумабты қолданудың алдыңғы тәжірибесі мен химиялық ем режимдерінің айырмашылықтарына орай, тиімділігі мен қауіпсіздігі нәтижелерін айқаспалы салыстыру мүмкіндігі шектелген. Бевацизумабтың аптасына 5 мг/кг және 2,5 мг/кг екі баламалы дозасы да жалпы тірі қалу (ЖТҚ) (E3200 зерттеуінде ҚҚ=0,751; ML 18147 зерттеуінде ҚҚ=0,81) мен ҮТҚ (E3200 зерттеуінде ҚҚ=0,518; ML18147 зерттеуінде ҚҚ=0,68) статистикалық маңызды жоғарылауына қол жеткізуге мүмкіндік берді. Қауіпсіздік тұрғысынан, E3200 зерттеуінде 3–5 дәрежелі жағымсыз құбылыстардың жалпы жиілігі ML18147 зерттеуіне қарағанда жоғары болған.
Сүт безінің метастаздық обыры (СБмО)
Бевацизумабтың екі бөлек химиотерапиялық препараттармен біріктірілімдегі емдік әсерін зерттеу мақсатында, ІІІ фазадағы екі көлемді зерттеу жүргізілген; тиімділіктің алғашқы ақырғы нүктесі аурудың үдеуінсіз тірі қалу (ҮТҚ) көрсеткіші болды. Екі зерттеуде де ҮТҚ көрсеткіштерінің клиникалық және статистикалық елеулі жақсарулары байқалған.
Төменде көрсеткіштерге кірістірілген, бөлек химиотерапиялық препараттар үшін ҮТҚ нәтижелері берілген:
• E2100 зерттеуі (паклитаксел)
• ҮТҚ медианасының 5,6 айға көбеюі, ҚҚ=0,421 (p <0,0001, 95% СА 0,343; 0,516)
• AVF3694g зерттеуі (капецитабин)
• ҮТҚ медианасының 2,9 айға көбеюі, ҚҚ=0,69 (p=0,0002, 95% СА 0,56; 0,84).
Әрбір зерттеу және нәтижелері туралы қосымша ақпарат төменде берілген. ECOG E2100
Бұл – бұрын жергілікті қайталанытын немесе метастаздық ауру бойынша химиялық ем препараттарын қабылдамаған, сүт безінің жергілікті қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациенттерде бевацизумабты паклитакселмен біріктіріп қолданылуы зерттелген, белсенді препарат бойынша бақылаумен жүргізілген ашық көп орталықты рандомизацияланған клиникалық зерттеу. Пациенттер паклитаксел қабылдауға (90 мг/м2 вена ішіне аптасына бір рет 1 сағат ішінде 4 аптаның 3-уінде) немесе бевацизумаб біріктірілімін қабылдауға (10 мг/кг в/і инфузия түрінде әр 2 апта сайын) рандомизацияланған. Метастаздық аурудың алдын ала гормондық емделуіне жол берілген. Таксандармен адъювантты емдеуге тек зерттеу басталғанға дейінгі 12 ай бұрыннан аз емес уақытта аяқталған болса ғана жол берілген.
Зерттеуге қатысқан 722 пациенттің көпшілігінде HER2-теріс ауруы болған (90%), пациенттердің тек азғантай бөлігінде HER2 статусы анықталмаған (8%) немесе оң болған (2%), бұл пациенттер бұрын трастузумабпен ем қабылдаған немесе мұндай емге жарамсыз деп танылған.
Бұдан басқа, пациенттердің 65% адъювантты химиялық ем қабылдаған, соның ішінде 19% таксандарды және 49% - антрациклиндерді пайдаланған.
Миға метастаздардың резекциясына ұшыраған пациенттерді қоса, ОЖЖ метастаздық зақымдануы бар пациенттер зерттеуден шеттетілген.
E2100 зерттеуінде емдеу ауру үдегенше жүргізілген. Химиялық емді уақытынан бұрын тоқтату қажет болған жағдайларда, бевацизумабпен емдеу ауру үдегенше монотерапия түрінде жалғаса берген. Пациенттердің сипаттамалары зерттеудің екі тобында ұқсас болған. Зерттеудің алғашқы ақырғы нүктесі зерттеушінің бағалауына негізделген ҮТҚ болған. Бұдан өзге, алғашқы ақырғы нүктенің тәуелсіз бағалауы жүргізілген. Аталған зерттеудің нәтижелері 10-кестеде көрсетілген.
10-кесте. ECOG E2100 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
Үдеусіз тірі қалу
Зерттеуші бағалауы* — Тәуелсіз бағалау
Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/ бевацизумаб (n=368) — Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/ бевацизумаб (n=368)
ҮТҚ медианасы (айлар) — 5,8 — 11,4 — 5,8 — 11,3
ҚҚ (95% СА) — 0,421 (0,343; 0,516) — 0,483 (0,385; 0,607)
p-мәні — <0,0001 — <0,0001
Жауаптар жиілігі (аурудың көріністері өлшенетін пациенттерден)
Зерттеуші бағалауы* — Тәуелсіз бағалау
Паклитаксел (n=273) — Паклитаксел/ бевацизумаб (n=252) — Паклитаксел (n=243) — Паклитаксел/ бевацизумаб (n=229)
объективті жауап болған пациенттер % — 23,4 — 48,0 — 22,2 — 49,8
p-мәні — <0,0001 — <0,0001
* бастапқы талдау
Жалпы тірі қалу
Паклитаксел (n=354) — Паклитаксел/ бевацизумаб (n=368)
ЖТҚ медианасы (айлар) — 24,8 — 26,5
ҚА (95% СА) — 0,869 (0,722; 1,046)
p-мәні — 0,1374
ҮТҚ көмегімен өлшенген, бевацизумабты қабылдау кезіндегі клиникалық тиімділік хаттамамен қарастырылған барлық қосалқы топтарда байқалған (ауру белгілерінсіз уақыт аралығы, метастаздық ошақтар саны, адъюванттық химиялық емді алдын ала қабылдау, эстрогендік рецептор (ЭР) статусы сияқты көрсеткіштерді қоса).
AVF36V4g
AVF36V4g зерттеуі сүт безінің HER2-теріс метастаздық немесе жергілікті қайталанатын обыры бар пациенттерді емдеудің бірінші желісі түрінде химиялық ем және плацебоға қарағанда, бевацизумабтың химиялық еммен біріктірілімде тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалауға арналған көп орталықтық рандомизацияланған плацебо бақыланатын ІІІ фазадағы клиникалық зерттеу.
Химиялық ем режимі бевацизумабты химиялық еммен біріктірілімде немесе химиялық ем мен плацебоны қабылдау үшін 2:1 арақатынаспен рандомизацияға дейін зерттеушінің шешіміне қарай таңдалған. Химиотерапиялық препараттардың мүмкін нұсқаларына әр 3 апта сайын тағайындалған капецитабин, таксан (ақуыз байланысты паклитаксел, доцетаксел) және антрациклин қатарындағы (доксорубицин/циклофосфамид, эпирубицин/циклофосфамид, 5-фторурацил/доксорубицин/циклофосфамид, 5-фторурацил/эпирубицин/ циклофосфамид) препараттар жатқан.
Бевацизумаб немесе плацебоны әр 3 апта сайын 15 мг/кг дозасында енгізген.
Аталған зерттеуге жасырын режимде емдеу фазасы, ауру үдегеннен кейін препаратты ашық қолдану опционалдық фазасы және одан кейінгі тірі қалуды бағалау үшін бақылаулар кірген. Жасырын режимде емдеу фазасы кезінде пациенттер химиялық ем мен дәрілік препаратты (бевацизумаб немесе плацебо) әр 3 апта сайын, ауру үдегенше, емдеуді кейінге қалдыру немесе тоқтатуға әкелетін уыттылық дамығанша және өлімге дейін қабылдаған. Ауру үдегені расталған соң препаратты опционалдық фазада ашық қолдануға қатысқан пациенттер бевацизумабты екінші желілік химиялық емнің әртүрлі режимдерімен біріктірілімінде қабылдай алды.
Статистикалық талдаулар 1) капецитабинді бевацизумабпен немесе плацебомен біріктіріп қабылдаған пациенттер үшін; 2) таксан немесе антрациклин негізіндегі химиялық емді бевацизумабпен немесе плацебомен біріктіріп қабылдаған пациенттер үшін тәуелсіз жүргізілді. Зерттеудің алғашқы ақырғы нүктесі зерттеушінің бағалауы бойынша үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) болды. Бұдан басқа, алғашқы ақырғы нүкте тәуелсіз бақылау комитетімен (ТБК) бағаланды.
Үдеусіз тірі қалу талдаулары мен AVF3694g зерттеуінде капецитабин қабылдаған пациенттер когортасының жауаптар жиілігі нәтижесінде алынған бұл зерттеудің нәтижелері 11-кестеде көрсетілген.
Қосымша 7 ай бақылау қосылған жалпы тірі қалу талдауының (шамамен 46% пациент қайтыс болған) нәтижелері де көрсетілген кестеде берілген.
Зерттеудің ашық фазасы аясында бевацизумабты қабылдаған пациенттер үлесі капецитабин мен плацебо тобында 62,1%, капецитабиннің бевацизумабпен біріктірілімі тобында 49,9% құраған.
11-кесте. AVF3694g зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
Үдеусіз тірі қалуb
Зерттеуші бағалауы — Тәуелсіз бағалау
Капецитабин + плацебо (n=206) — Капецитабин + бевацизумаб (n=409) — Капецитабин + плацебо (n=206) — Капецитабин + бевацизумаб (n=409)
ҮТҚ медианасы (айлар) — 5,7 — 8,6 — 6,2 — 9,8
ҚҚ плацебо тобына қатысты (95% ДИ) — 0,69 (0,56; 0,84) — 0,68 (0,54; 0,86)
p-мәні — 0,0002 — 0,0011
Жауаптар жиілігі (аурудың көріністері өлшенетін пациенттерде)b
Капецитабин + плацебо (n=161) — Капецитабин + бевацизумаб (n=325)
объективті жауап болған пациенттер % — 23,6 — 35,4
p-мәні — 0,0097
Жалпы тірі қалуb
ҚҚ (95% СА) — 0,88 (0,69; 1,13)
p-мәні — 0,33
a 1000 мг/м2 пероральді тәулігіне екі рет 14 күн ішінде әр 3 апта сайынғы циклмен
b стратификацияланған талдау обырдың үдеуі расталғанға дейін хаттамада қарастырылмаған емдеу жүргізуді бастаған жағдайдан басқа, үдеу мен өлімнің барлық жағдайларын кірістірген; мұндай пациенттер деректері хаттамада қарастырылмаған емдеуді бастар алдында ісікті соңғы тексеру күніне цензураланған.
ҮТҚ стратификацияланбаған талдауы (зерттеуші бағалаған) жүргізілген, оның аясында аурудың үдеуі басталғанға дейінгі, хаттамамен қарастырылмаған емдеуді цензуралау жүргізілмеген. Бұл талдаудың нәтижелері ҮТҚ алғашқы талдауы нәтижелерімен ұқсас болған.
Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖЕО)
Жалпақжасушалы емес ӨҰЖЕО емдеудің бірінші желісі платина препараттары негізіндегі химиялық еммен біріктірілімде
E4599 және BO17704 зерттеулерінде бевацизумабтың жалпақжасушалы емес ӨҰЖЕО бар пациенттерді емдеудің бірінші желісінде платина препараттарының негізіндегі химиялық еммен біріктірілімінің қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелген. E4599 зерттеуінде әр 3 апта сайын бевацизумабтың 15 мг/кг дозасымен жалпы тірі қалу көрсеткішінің жақсарғаны көрінген. B017704 зерттеуін бевацизумабтың әр 3 апта сайын 7,5 мг/кг және әр 3 апта сайын 15 мг/кг болатын екі дозасы да үдеусіз тірі қалу мен жауап жиілігін көбейтетінін көрсеткен.
E4599
E4599 зерттеуі бевацизумабтың жалпақжасушалы емес гистологиялық типті, жергілікті таралған (плевраның қатерлі жалқығының IIIb сатысы), метастаздық немесе қайталанған ҰЖЕӨО бар пациенттерді емдеудің бірінші желісі түрінде қолданылуы зерттелген, белсенді препарат бойынша бақылаумен жүргізілген ашық көп орталықты рандомизацияланған клиникалық зерттеу болды.
Пациенттер платина препараттары (паклитаксел 200 мг/м2) және карбоплатин AUC=6,0 негізіндегі химиялық ем қабылдау үшін рандомизацияланған, екеуі де әр 3 апталық циклдің 1 күні в/і инфузия түрінде (РС режимі), ең көбі 6 цикл немесе РС режимін бевацизумабпен біріктіріп 15 мг/кг есебімен 3-апталық циклдің 1 күні в/і инфузия түрінде алу үшін. Карбоплатин-паклитаксел химиялық емінің 6 циклын аяқтаған соң немесе химиялық емді уақытынан бұрын тоқтату кезінде бевацизумабтың карбоплатин-паклитакселмен біріктірілімі тобындағы пациенттер ауру үдегенше әр 3 апта сайын бевацизумабпен монотерапияны жалғастыра берген. Жалпы алғанда, емдеудің екі тобына рандомизациялауға 878 пациент өткен.
Зерттеу барысында тағайындалған емді қабылдаған барлық пациенттердің 32,2% (136/422) бевацизумабтың 7–12 дозасын және 21,1% (89/422) бевацизумабтың 13 және одан көп дозасын қабылдаған.
Зерттеудің алғашқы ақырғы нүктесі тірі қалудың ұзақтығы болды. Нәтижелер 12-кестеде берілген.
12-кесте. E4599 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
1-топ Карбоплатин/Паклитаксел — 2-топ Карбоплатин/Паклитаксел + Бевацизумаб 15 мг/кг әр 3 апта сайын
Пациенттер саны — 444 — 434
Жалпы тірі қалу
Медианасы (айлар) — 10,3 — 12,3
Қауіптер қатынасы — 0,80 (p=0,003) 95% СА (0,69; 0,93)
Үдеусіз тірі қалу
Медианасы (айлар) — 4,8 — 6,4
Қауіптер қатынасы — 0,65 (p<0,0001) 95% СА (0,56; 0,76)
Объективті жауап жиілігі
Жиілігі (%) — 12,9 — 29,0 (p<0,0001)
Барлау талдауы бевацизумабтың жалпы тірі қалуға оң әсері деңгейі аденокарциномалы гистологиясы бар пациенттердің қосалқы тобында азырақ байқалғанын көрсеткен.
BO17704
BO17704 зерттеуі бұрын химиялық ем қабылдамаған, жергілікті таралған (бұғанаүстілік лимфатүйінге метастаздары немесе IIIb сатыдағы қатерлі плевра/перикард жалқығы бар), метастаздық немесе қайталанатын жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО бар пациенттерде плацебо, цисплатинмен және гемцитабинмен салыстырғанда, бевацизумабтың цисплатинмен және гемцитабинмен біріктірілімде қолданылуы зерттелген рандомизацияланған салыстырмалы жасырын ІІІ фазадағы клиникалық зерттеу. Зерттеудің алғашқы ақырғы нүктесі аурудың үдеуінсіз тірі қалу болды; екінші ақырғы нүктесі – жалпы тірі қалудың ұзақтығы.
Пациенттер платина негізіндегі химиялық ем алу үшін рандомизацияланған,
цисплатин 80 мг/м2 1 күні в/і инфузия түрінде және гемцитабин 1250 мг/м2 әр 3 апталық циклдың 1 күні және 8 күні в/і инфузия түрінде 6 циклға дейін (режим CG) плацебомен немесе CG режимін бевацизумабпен біріктіріп 7,5 немесе 15 мг/кг дозасында әр 3 апталық циклдың 1 күні в/і инфузия түрінде. Бевацизумабпен емдеу топтарында пациенттер препаратты ауру үдегенше немесе емдеуге келетін уыттылық дамығанша, әр 3 апта сайын монотерапия түрінде қабылдай алған. Зерттеу нәтижелері зерттеуге қатысуға жараған пациенттердің 94% (277/296) емдеудің 7-циклында бевацизумаб монотерапиясын алуды жалғастырғанын көрсетеді. Пациенттердің көп бөлігі (62%-ға жуық) жалпы тірі қалу талдауына әсер етуі мүмкін, хаттамада қарастырылмаған ісікке қарсы емдеудің бірнеше түрін алуды жалғастырған.
Тиімділік нәтижелері 13-кестеде көрсетілген.
13-кесте. BO17704 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
Цисплатин/Гемцитабин + плацебо — Цисплатин/Гемцитабин + Бевацизумаб 7,5 мг/кг әр 3 апта сайын — Цисплатин/Гемцитабин + Бевацизумаб 15 мг/кг әр 3 апта сайын
Пациенттер саны — 347 — 345 — 351
Үдеусіз тірі қалу Медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы — 6,1 — 6,7 (p=0,0026) 0,75 [0,62; 0,91] — 6,5 (p=0,0301) 0,82 [0,68; 0,98]
Жалпы жауаптың ең жоғарғы жиілігіa — 20,1% — 34,1% (p<0,0001) — 30,4% (p=0,0023)
a аурудың көріністері бастапқыда өлшенетін пациенттер
Жалпы тірі қалу
Медиана (айлар) Қауіптер қатынасы — 13,1 — 13,6 (p=0,4203) 0,93 [0,78; 1,11] — 13,4 (p=0,7613) 1,03 [0,86, 1,23]
EGFR геніндегі белсендіргіш мутациялары бар жалпақжасушалы емес ӨҰЖЕО емдеудің бірінші желісі эрлотинибпен біріктірілімде
J025567
J025567 зерттеуі бұрын IIIB/IV сатыдағы обыр немесе қайталанатын ауру бойынша жүйелі ем қабылдамаған, EGFR геніндегі белсендіргіш мутациялары (19 экзондағы делециясы немесе 21 экзондағы L858R мутациясы) бар жалпақжасушалы емес ӨҰЖЕО бар пациенттерді емдеуде эрлотинибке қосылған бевацизумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін Жапонияда жүргізілген рандомизацияланған ашық көп орталықты ІІ фазадағы клиникалық зерттеу болды.
Зерттеудің алғашқы ақырғы нүктесі тәуелсіз бағалаумен анықталған аурудың үдеуінсіз тірі қалу болған. Екінші ақырғы нүктесіне жалпы тірі қалу, жауаптардың жиілігі, ауруды бақылау жиілігі, жауаптың ұзақтығы және қауіпсіздік жатқан.
EGFR геніндегі мутациялар статусы әр пациентке скрининг алдында анықталған. Эрлотинибтің бевацизумабпен (эрлотиниб 150 мг/тәулігіне пероральді + бевацизумаб вена ішіне әр 3 апта сайын) біріктірілімін немесе ауру үдегенше немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамығанша эрлотинибпен монотерапия (150 мг/тәулігіне пероральді) алу үшін 154 пациент рандомизацияланған. Емдеудің үдеуі болмаған жағдайда эрлотиниб + бевацизумаб тобындағы компоненттердің бірін қабылдауды тоқтату зерттеу хаттамасында көрсетілген емдеудің басқа компонентін қабылдауды тоқтатуға әкелмеген.
Тиімділік нәтижелері 14-кестеде келтірілген.
14-кесте. JO25567 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
Эрлотиниб N=77# — Эрлотиниб + Бевацизумаб N=75#
ҮТҚ^ (айлар) Медианасы — 9,7 — 16,0
ҚҚ (95% СА) p-мәні — 0,54 (0,36; 0,79) 0,0015
Жалпы жауаптың жиілігі Жиілігі (n) — 63,6% (49) — 69,3% (52)
p-мәні — 0,4951
Жалпы тірі қалу * (айлар) Медиана — 47,4 — 47,0
ҚҚ (95% СА) p-мәні — 0,81 (0,53; 1,23) 0,3267
# Жалпы алғанда 154 пациент рандомизацияланған (ECOG 0 функционалды статусы немесе 1). Алайда рандомизацияланған пациенттердің екеуі зерттеуге қатысуды тоқтатып, тағайындалған емнің бірде-бір дозасын ішпеген.
^ Жасырын тәуелсіз бағалау (хаттамамен қарастырылған бастапқы талдау)
* Барлау талдауы: 31.10.2017 ж. бойынша жалпы тірі қалудың соңғы талдауы; шамамен 59% пациент қайтыс болған.
СА, сенімді аралық; ҚҚ, Кокс стратификацияланбаған регрессия талдауы нәтижелері бойынша қауіптердің арақатынасы.
Бүйрек жасушасының таралған және/немесе метастаздық обыры (БЖмО)
BO17705
Бұл – бүйрек жасушасының метастаздық обырының бірінші желілік емі ретінде ИФН альфа-2а монотерапиясымен салыстырғанда, бевацизумабтың альфа-2а интерферонымен (ИФН) біріктірілімінің тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелген, рандомизацияланған салыстырмалы жасырын ІІ фазадағы клиникалық зерттеу. Рандомизацияланған 649 пациентте (соның ішінде 641 ем қабылдаған) Карнавский (KPS) шкаласы бойынша жалпы жағдайдың индекс мәні ≥70%, ағзалардың талапқа сай функциялары болған және ОЖЖ метастаздық зақымданулар болмаған. Пациенттерге бастапқы бүйрек жасушасының обыры бойынша нефрэктомия жүргізілген. Бевацизумаб 10 мг/кг дозасында әр 2 апта сайын ауру үдегенше тағайындалған. ИФН альфа-2а ауру үдеуі басталғанша, аптасына үш рет 9 МХБ ұсынылатын бастапқы дозасында тағайындалған; екі этапта, аптасына 3 рет дозасын 3 МХБ дейін азайтуға жол берілген. Пациенттер тұрып жатқан елі мен Мотцер индексі бойынша стратификацияланған; емдеудің екі тобы да болжаушылық факторы бойынша жақсы теңдестірілген.
Алғашқы ақырғы нүктесі жалпы тірі қалу, екінші ақырғы нүктесі – аурудың үдеуінсіз тірі қалу болған. Бевацизумабты ИФН альфа-2а қосу ҮТҚ көрсеткішін және ісіктің объективті жауап жиілігін айтарлықтай көтерген. Бұл нәтижелер тәуелсіз рентгенологиялық тексерумен расталған. Алайда, жалпы тірі қалу көрсеткішінің 2 айға жақсаруы (зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі) елеулі боп табылмаған (ҚҚ=0.91).
Пациенттердің көп бөлігі (ИФН/плацебо тобында шамамен 63% және бевацизумаб/ИФН тобында 55%) хаттамадан тыс, ісікке қарсы әртүрлі ем қабылдаған, соның ішінде, жалпы тірі қалу талдауының нәтижесіне әсер етуі мүмкін антинеопластикалық препараттар бар.
Тиімділік нәтижелері 15-кестеде көрсетілген.
15-кесте. BO17705 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
B017705
плацебо + ИФНa — Бевацизумабb + ИФНa
Пациенттер саны — 322 — 327
Үдеусіз тірі қалу Медианасы (айлар) — 5,4 — 10,2
Қауіптер қатынасы 95% СА — 0,63 0,52; 0,75 (p-мәні <0,0001)
Метастаздық обыры бар пациенттерде объективті жауаптың жиілігі (%) N Жауап жиілігі — 289 12,8% — 306 31,4%
(p-мәні <0,0001)
a Интерферон альфа-2a 9 МХБ аптасына 3 рет b Бевацизумаб 10 мг/кг әр 2 апта сайын
Жалпы тірі қалу Медианасы (айлар) — 21,3 — 23,3
Қауіптер қатынасы 95% СА — 0,91 0,76, 1,10 (p-мәні 0,3360)
Кокс зерттеушілік көп факторлы регрессиялық моделі келесі болжамдық факторларының емдеу түріне қарамай, тірі қалумен айтарлықтай дәрежеде байланысты екенін көрсетті: жынысы, лейкоциттер деңгейі, қандағы тромбоциттер, зерттеу басталар алдында 6 ай ішінде дене салмағын жоғалту, метастаздалған ошақтар саны, мақсатты ісік ошақтарының ең үлкен диаметрі сомасы, Мотцер индексі. Осы бастапқы факторлардың деректерін статистикалық түзету 0,78 (95% СА [0,63; 0,96], p=0,0219) тең қауіптердің арақатынасын берген, бұл бевацизумабтың ИФН альфа-2а-мен біріктірілімі тобындағы өлімге соқтыру қаупі ИФН альфа-2а тобына қарағанда, 22% -ға төмен болғанын көрсетеді.
ИФН альфа-2а тобындағы 97 пациент және бевацизумабтың ИФН альфа-2а-мен біріктірілімі тобындағы 131 пациент ИФН альфа-2а дозасын зерттеу хаттамасына сәйкес аптасына 3 рет 9 МХБ-ден 6 немесе 3 МХБ-ге төмендеткен. ИФН альфа-2а дозасының төмендеуі бевацизумабтың ИФН альфа-2а-мен біріктірілімі тиімділігіне әсер етпеген, оны қосалқы топ талдауы дәлелдейді (уақыт өте оқиғасыз ҮТҚ жиілігінің өзгеруі). ИФН альфа-2а дозасын төмендетіп, 6 немесе 3 МХБ дозасын ұстап тұрған бевацизумабтың ИФН альфа-2а-мен біріктірілімі тобындағы 131 пациентте оқиғасыз ҮТҚ жиілігі 6, 12 және 18 айдан кейін, сәйкесінше, 73%, 52% және 21% құраған, ал бевацизумабтың ИФН альфа-2а-мен біріктірілімін қабылдаған пациенттердің жалпы популяциясында бұл көрсеткіштер, сәйкесінше, 61%, 43% және 17% құраған. AVF2938
Бұл – бүйрек жасушасының метастаздық ақшылжасушалы обыры (БЖО) бар пациенттерде бевацизумабты (10 мг/кг) әр 2 аптада және сол дозадағы бевацизумабтың эрлотинибпен біріктірілімін тәулігіне 150 мг қабылдау зерттелген рандомизацияланған салыстырмалы жасырын ІІІ фазадағы клиникалық зерттеу.
Жалпы алғанда, 104 пациент рандомизацияланған: 53 - әр 2 аптада 10 мг/кг бевацизумабпен және плацебомен емделу үшін, және 51 - әр 2 аптада 10 мг/кг бевацизумабтың тәулігіне 150 мг эрлотинибпен біріктірілімімен емделу үшін. Бастапқы ақырғы нүкте талдауы екі топ арасындағы айырмашылықты таппаған (ҮТҚ медианасы 8,5 ай, сәйкесінше 9,9 аймен салыстырғанда). Әр топтағы 7 пациентте объективті жауап болған жоқ. Бевацизумабқа эрлотинибті қосу ЖТҚ көрсеткіштерін (ҚҚ=1,764; p=0,1789), объективті жауап ұзақтығын (9,1 айға қарсы 6,7 ай) немесе симптомдардың үдеуіне шейінгі уақытты (ҚҚ=1,172; p=0,5076) жақсартуға әкелген жоқ.
AVF0890
Бұл – бевацизумаб пен плацебоның тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелген рандомизацияланған ІІ фазадағы клиникалық зерттеу. Жалпы алғанда, бевацизумабты әр 2 апта сайын 3мг/кг мөлшерінде (n=39), әр 2 апта сайын 10 мг/кг мөлшерінде (n=37) немесе плацебо (n=40) алу үшін 116 пациент рандомизацияланған. Аралық талдау плацебо тобына қарағанда (ҚҚ=2,55; p<0,001) бевацизумабтың 10 мг/кг тобында аурудың үдеу уақытының айтарлықтай артқанын көрсеткен. Бевацизумаб 3 мг/кг тобы мен плацебо тобы арасында (ҚҚ=1,26; p=0,053) аурудың үдеуіне дейінгі уақыттың елеусіз айырмашылығы байқалған.
4 пациентте объективті (жартылай) жауап алынған; олардың бәрі бевацизумабтың 10 мг/кг тобына жатқан; осы топтағы объективті жауап жиілігі 10% құраған.
Аналық бездердің, жатыр түтігінің эпителиальді обыры және бастапқы ішперде обыры
Аналық бездер обырын емдеудің бірінші желісі
Аналық бездердің, жатыр түтігінің эпителиальді обырын және бастапқы ішперде обырын емдеудің бірінші желілік емі ретінде қолданылатын бевацизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі ІІІ фазадағы екі зерттеуде (GOG-O218 және B017707) зерттелді, онда тек химиотерапиялық режиммен салыстырғанда, бевацизумабты карбоплатин мен паклитакселге қосу әсері бағаланған.
GOG-O218
GOG-O218 зерттеуі бевацизумабты аналық бездердің, жатыр түтігінің таралған эпителиальді обыры немесе бастапқы ішперде обыры (FIGO жіктемесі бойынша IIIB, IIIC және IV сатысы) бар пациенттерде химиялық емнің бекітілген режиміне (карбоплатин мен паклитаксел) қосу тиімділігі бағаланған көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын үш топтық ІІ фазадағы клиникалық зерттеу болды.
Бұрын бевацизумабпен емдеу немесе аналық бездер обырының жүйелі ісікке қарсы емдеуін (мысалы, химиялық ем, моноклональді антиденелермен емдеу, тирозинкиназаларды тежегіштермен емдеу немесе гормональді емдеу) алған немесе бұрын құрсақ қуысы мен жамбастың сәулемен емдеуін алған пациенттер зерттеуден шеттетілген.
Жалпы алғанда, 1873 пациент келесі үш емдеу тобына тең пропорцияда рандомизацияланған:
•CPP тобы: плацебоның 5 циклы (2-ші циклдан бастап) карбоплатинмен (AUC 6) және паклитакселмен біріктірілімде (175 мг/м2) 6 цикл ішінде, содан соң тек плацебо, емдеудің ең көп ұзақтығы – 15 ай
•СРВ15 тобы: бевацизумабтың 5 циклы (әр 3 апта сайын 15 мг/кг, 2-ші циклден бастап) карбоплатинмен (AUC 6) және паклитакселмен біріктірілімде (175 мг/м2) 6 цикл ішінде, содан соң тек плацебо, емдеудің ең көп ұзақтығы – 15 ай
•СРВ15+ тобы: бевацизумабтың 5 циклы (әр 3 апта сайын 15 мг/кг, 2-ші циклден бастап) карбоплатимен (AUC 6) және паклитакселмен (175 мг/м2) біріктірілімде 6 цикл ішінде, содан соң бевацизумабпен монотерапия (15 мг/кг әр 3 апта сайын), емдеудің ең көп ұзақтығы – 15 ай.
Зерттеуге қатысқан пациенттердің көп бөлігі еуропалық нәсілге жатқан (барлық үш топта 87%); жас медианасы CPP мен СРВ15 топтарында 60 жасты және СРВ15+ тобында 59 жасты құраған; CPP мен СРВ15 топтарындағы 29% пациент пен CPB15+ тобындағы 26% пациент 65 жастан асқан. Жалпы, пациенттердің 50%-ында әуелден гинекологиялық онкологиялық топ жіктемесі бойынша 0 тең функционалдық статусы (ФС), 43% пациентте GOG жіктемесі бойынша 1 тең ФС, 7% пациентте GOG жіктемесі бойынша 2 тең ФС болған. Пациенттердің көбінде аналық бездердің эпителиальді обыры (АЭО) (CPP мен СРВ15 топтарында 82%, СРВ15+ тобында 85%), одан кейін ішперденің бастапқы обыры (ІБО) (CPP тобында 16%, СРВ15 тобында 15%, СРВ15+ тобында 13%) және жатыр түтігінің обыры (ЖТО) (CPP тобында 1%, СРВ15 тобында 3%, СРВ15+ тобында 2%) болған. Пациенттердің көбінде сероздық аденокарциномалық гистология байқалған (CPP мен СРВ15 топтарында 85%, СРВ15+ тобында 86%). Жалпы, пациенттердің шамамен 34% FIGO жіктемесі бойынша макроскопиялық қалдықтық аурумен ІІІ сатылы ісік бойынша оңтайлы циторедуктивті операция, пациенттердің 40%-нда ІІІ сатылы ісік бойынша аса оңтайлы циторедуктивті операция жүргізілген және пациенттердің 26% IV сатыдағы ісік болған.
Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі С-125 деңгейлі рентген кескіндерінің негізіндегі зерттеушілер бағалауына негізделген ҮТҚ көрсеткіші және хаттамаға сәйкес симптомдардың төмендеуі болған. Бұдан бөлек, CA-125 деңгейінің үдеуі бойынша хаттамамен қарастырылған цензуралаумен деректер талдауы жүргізілді; рентген кескіндері негізіндегі ҮТҚ бағалауын да тәуелсіз сарапшылар жүргіген.
Зерттеудің негізгі мақсаты – ҮТҚ жақсаруына қол жеткізілген. Емдеуді бірінші желісінде тек химиялық ем (карбоплатин мен паклитаксел) алған пациенттермен салыстырғанда, бевацизумаб әр 3 апта сайын 15 мг/кг дозасында химиялық еммен біріктірілімде тағайындалған пациенттер және бевацизумабты монотерапия түрінде қабылдауды жалғастырған пациенттерде (СРВ15+ тобы) ҮТҚ клиникалық және статистикалық елеулі жақсару болған.
Бевацизумабты тек химиялық еммен біріктірілімде қабылдаған және бевацизумабпен монотерапияны қабылдауды жалғастырмаған пациенттерде (СРВ15 тобы) ҮТҚ клиникалық елеулі жақсарғаны байқалмаған.
Аталған зерттеудің нәтижелері 16-кестеде берілген.
16-кесте. GOG-O218 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
Үдеусіз тірі қалу 1
ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)2 p-мәні3,4 — CPP (n=625) 10,6 — СРВ15 (n=625) 11,6 0,89 (0,78, 1,02) 0,0437 — CPB15+ (n=623) 14,7 0,70 (0,61; 0,81) <0,0001
Объективті жауап жиілігі5
Объективті жауап болған пациенттер % p-мәні — CPP (n=396) 63,4 — СРВ15 (n=393) 66,2 0,2341 — CPB15+ (n=403) 66,0 0,2041
Жалпы тірі қалу 6
ЖТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)2 p-мәні3 — CPP (n=625) 40,6 — СРВ15 (n=625) 38,8 1,07 (0,91, 1,25) 0,2197 — CPB15+ (n=623) 43,8 0,88 (0,75, 1,04) 0,0641
• Хаттамамен қарастырылған зерттеушілер жүргізген ҮТҚ талдауы (CA-125 үдемесі бойынша цензуралаусыз және үдеме алдында хаттамамен қарастырылмаған ем жүргізу); талдау үшін деректер жинаудың аяқталу уақыты – 25.02.2010 ж.
• Бақылау тобына қатысты; қауіптердің стратификацияланған арақатынасы.
• Біржақты логрангілік p-мәні
• p-мәнінің шегі 0,0116 болатын шартпен
• Аурудың бастапқы көріністері өлшенетін пациенттер.
• Пациенттердің 46,9% қайтыс болғанда жасалған тірі қалудың ақырғы талдауы.
2009 жылдың 29 қыркүйегінде аяқталған ҮТҚ алдын ала талдауы жүргізілген. Төменде осы алдын ала талдаулардың нәтижелері берілген:
• Хаттамада қарастырылған зерттеуші бағалаған ҮТҚ талдауы (СА-125 үдеуі және үдеудің алдындағы хаттамада қарастырылмаған емдеуді жүргізу бойынша цензуралаусыз) қауіптердің стратификацияланған арақатынасы СРВ15+ тобын СPP тобымен салыстырғанда, 0,71 (95% СА: 0,61-0,83, 1-жақты логрангілі p-мәні <0,0001) тең екенін; СРР тобында ҮТҚ медианасы 10,4 айды және СРВ+ тобында 14,1 айды көрсеткен.
• Зерттеуші бағалаған ҮТҚ бастапқы талдауы (СА-125 үдеуі және хаттамада қарастырылмаған емдеуді жүргізу бойынша цензуралаумен) қауіптердің стратификацияланған арақатынасы СРВ15+ тобын СPP тобымен салыстырғанда, 0,62 (95% СА: 0,52-0,75, 1-жақты логрангілік p-мәні <0,0001) тең екенін; ҮТҚ медианасы СРР тобында 12,0 айды және СРВ15+ тобында 18,2 айды көрсеткен.
• Тәуелсіз бақылау комитеті жүргізген ҮТҚ талдауы (хаттамамен қарастырылмаған емдеу жүргізуді цензуралау) СРВ15+ тобын СPP тобымен салыстырғанда, қауіптердің стратификацияланған арақатынасы 0,62 (95% СА: 0,50-0,77, 1-жақты логрангілі p-мәні <0,0001) тең екенін; ҮТҚ медианасы СРР тобында 13,1 айды және СРВ15+ тобында 19,1 айды көрсеткен.
Аурудың сатылары мен циторедуктивті операциялар статусы бойынша ҮТҚ қосалқы талдауының нәтижелері 17-кестеде көрсетілген. Бұл нәтижелер 16-кестедегі сипатталған ҮТҚ талдауларының дұрыстығын көрсетеді.
17-кесте. Ауру сатылары мен циторедуктивті операция статусы бойынша бөлінген ҮТҚ1 нәтижелері (GOG-0218)
Аурудың III сатысы2,3 кезінде оңтайлы циторедуктивті операция жасалған, рандомизацияланған пациенттер
ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)4 — CPP (n=219) 12,4 — СРВ15 (n=204) 14,3 0,81 (0,62; 1,05) — CPB15+ (n=216) 17,5 0,66 (0,50; 0,86)
Аурудың III сатысы3 кезінде қосалқы оңтайлы циторедуктивті операция жасалған, рандомизацияланған пациенттер
ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)4 — CPP (n=253) 10,1 — СРВ15 (n=256) 10,9 0,93 (0,77; 1,14) — CPB15+ (n=242) 13.9 0,78 (0,63; 0,96)
Аурудың IV сатысындағы рандомизацияланған пациенттер
ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)4 — CPP (n=153) 9,5 — СРВ15 (n=625) 10,4 0,90 (0,70; 1,16) — CPB15+ (n=623) 12,8 0,64 (0,49; 0,82)
• Хаттамада қарастырылған, зерттеушілер жүргізген ҮТҚ талдауы (СА-125 үдеуі және үдеудің алдындағы хаттамада қарастырылмаған емдеуді жүргізу бойынша цензуралаусыз); талдау үшін деректер жинау аяқталған күн– 25.02.2010 ж.
• Қалдықтық аурумен
• Рандомизациядан өткен барлық пациенттердің 3,7% IIIB сатыдағы ауруы болған.
• Бақылау тобына қатысты.
BO17707 (ICON7)
BO17707 зерттеуі FIGO жіктемесі бойынша І немесе ІІА сатысы бар (тек 3 сатысы немесе ақшылжасушалы гистология; n=142), немесе FIGO бойынша IIB - IV сатысы (барлық сатылар мен барлық гистологиялық типтер, n=1386) хирургиялық араласымнан кейінгі аналық бездердің, жатыр түтігінің эпителиальді обыры немесе бастапқы ішперде обыры (NCI-CTCAE жіктемесі бойынша, 3 нұсқа) бар пациенттерде бевацизумабтың паклитакселмен біріктірілімдегі карбоплатинге қосылуының әсері салыстырылған рандомизацияланған көп орталықты бақыланатын ашық ІІІ фазадағы клиникалық зерттеу. Бұл зерттеуде FIGO 1988 ж. нұсқасы пайдаланылған.
Зерттеуден бұрын бевацизумабпен емдеу немесе аналық бездердің ісікке қарсы жүйелі емдеуін (мысалы, химиялық ем, моноклональді антиденемен емдеу, тирозинкиназалар тежегішімен емдеу немесе гормондық ем) қабылдаған немесе бұрын құрсақ қуысы мен жамбастың сәулемен емдеуін алған пациенттер шеттетілген.
Жалпы алғанда, келесі екі емдеу тобына 1528 пациент тең пропорцияда рандомизацияланған:
•CP тобы: карбоплатин (AUC 6) мен паклитаксел (175 мг/м2) 6 цикл ішінде 3 апталық ұзақтықпен
•CPB7.5+ тобы: карбоплатин (AUC 6) мен паклитаксел (175 мг/м2) 6 цикл ішінде 3 аптадан плюс бевацизумаб (7,5 мг/кг әр 3 апта сайын) 12 ай ішінде (егер емдеуді хирургиялық араласымнан кейін 4 апта ішінде бастаса, бевацизумаб химиялық емнің 2 циклынан бастап тағайындалды, немесе егер операциядан кейін 4 аптадан асса 1 циклден бастап).
Зерттеуге қатысқан пациенттердің көп бөлігі еуропалық нәсілге жатқан (96%); жас медианасы екі топта да 57 жасты құраған; әр топтағы 25% пациент 65 жастан асқан; шамамен пациенттердің 50%-ында ЕGOG жіктемесі бойынша 1 тең функционалдық статус (ФС), әр топтағы 7% пациентте ЕGOG жіктемесі бойынша 2 тең ФС болған. Пациенттердің көбінде аналық бездер эпителийінің обыры (87,7%), одан кейін бастапқы ішперде обыры (6,9%) және жатыр түтігінің обыры (3,7%) немесе аралас типті обыр (1,7%) болған. Пациенттердің көбінде FIGO жіктемесі бойынша ІІІ сатыдағы ісік (екі топта 68%), одан кейін IV саты (сәйкесінше, 13% және 14% пациент), одан кейін ІІ саты (10% және 11%) және І сатыдағы (9% мен 7%) ісік болған. Екі топтағы пациенттердің көбінде (74% және 71%) басынан нашар сараланған бастапқы ісік (3 сатыдағы) бары байқалған. Екі топта да аналық бездердің эпителиальді обырының гистологиялық тип тармағының жиілігі бірдей болған; топтардың әрқайсысында пациенттердің 69% сероздық аденокарциномалық гистологиялық типі байқалған.
Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі көлемді ісіктер кезіндегі бағалау критерийлерін (RECIST критерийлері) пайдаланып, зерттеушілердің бағалауына негізделген үдеусіз тірі қалу көрсеткіші (ҮТҚ) болды.
Зерттеудің негізгі мақсаты - ҮТҚ жақсаруына қол жеткізілген. Бірінші желілі ем ретінде тек химиялық ем (карбоплатин мен паклитаксел) қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, бевацизумабты әр 3 апта сайын 7,5 мг/кг дозасында химиялық еммен біріктірілімде алған, 18 циклға дейін бевацизумабты монотерапия түрінде алуды жалғастырған пациенттерде ҮТҚ статистикалық елеулі жақсаруы байқалған.
Аталған зерттеудің нәтижелері 18-кестеде келтірілген.
18-кесте. BO17707 (ICON7) зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
Үдеусіз тірі қалу
ҮТҚ медианасы (айлар)2 — CP (n=764) 16,9 — СРВ7.5+ (n=764) 19,3
Қауіптердің арақатынасы (95% СА)2 — 0,86 [0,75; 0,98] [p-мәні =0,0185]
Объективті жауап жиілігі1
Жауап жиілігі — CP (n=277) 54,9% — СРВ7.5+ (n=272) 64,7%
[p-мәні =0,0188]
Жалпы тірі қалу3
Медианасы (айлар) — CPP (n=764) 58,0 — СРВ15 (n=764) 57,4
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,99 [0,85; 1,15] [p-мәні=0,8910]
• Аурудың бастапқы көріністері өлшенетін пациенттер.
• ҮТҚ талдауы (зерттеуші бағалауы); талдау үшін деректер жинау аяқталған күн – 30.11.2010.
• Тірі қалудың соңғы талдауы пациенттердің 46,7% қайтыс болғанда жүргізілген; талдау үшін деректер жинау аяқталған күн – 31.03.2013.
Талдау үшін деректер жинау аяқталған күн 2010 жылдың 28 ақпаны болған ҮТҚ бастапқы талдауы (зерттеуші бағалауы) стратификацияланбаған қауіптердің арақатынасы 0,79 (95% СА: 0,68-0,91, 2-жақты логрангілі p-мәні 0,0010) болғанын, ҮТҚ медианасы СР тобында 16,0 айды және CPB7,5+ тобында 18,3 айды құрағанын көрсеткен.
Ауру сатысы мен циторедуктивті операция статусы бойынша ҮТҚ қосалқы топтағы талдау нәтижелері 19-кестеде көрсетілген. Бұл нәтижелер 18-кестеде сипатталған ҮТҚ талдауларының дұрыстығын көрсетеді.
19-кесте. Аурудың сатылары мен циторедуктивті операция статусы бойынша бөлінген ҮТҚ1 нәтижелері (BO17707 ICON7)
Аурудың ІІІсатысы2,3 кезінде оңтайлы циторедуктивті операция жасалған рандомизацияланған пациенттер
ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)4 — CP (n=368) 17,7 — СРВ7,5+ (n=383) 19,3 0,89 (0,74, 1,07)
Аурудың III сатысы3 кезінде аса оңтайлы циторедуктивті операция жасалған рандомизацияланған пациенттер
ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)4 — CP (n=154) 10,1 — СРВ7.5+ (n=140) 16,9 0,67 (0,52; 0,87)
Аурудың IV сатысындағы рандомизацияланған пациенттер
ҮТҚ медианасы (айлар) Қауіптер қатынасы (95% СА)4 — CPP (n=97) 10,1 — СРВ15 (n=104) 13,5 0,74 (0,55; 1,01)
• ҮТҚ талдауы (зерттеуші бағалауы); талдау үшін деректер жинау аяқталған күн – 30.11.2010.
• Қалдықтық аурумен немесе ондайсыз
• Рандомизациядан өткен барлық пациенттердің 5,8%-нда IIIB сатыдағы ауру болған.
• Бақылаушы топқа қатысты.
Аналық бездердің қайталанатын обыры
Бевацизумабтың аналық бездердің, жатыр түтігінің эпителиальді обыры немесе бастапқы ішперде обырын емдеу кезіндегі қауіпсіздігі мен тиімділігі пациенттердің популяциясы мен химиялық емнің әртүрлі режимдары бар ІІІ фазадағы үш зерттеуде (AVF4095g, M022224 және GOG-0213) зерттелген.
• AVF4095g зерттеуінде аналық бездердің платина препараттарына сезімтал қайталанатын эпителиальді обыры, жатыр түтігі обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар пациенттерде бевацизумабтың карбоплатинмен және гемцитабинмен біріктірілімдегі, одан кейін бевацизумабтың монотерапия түріндегі қауіпсіздігі мен тиімділігі бағаланған.
• GOG-0213 зерттеуінде аналық бездердің платина препараттарына сезімтал қайталанатын эпителиальді обыры, жатыр түтігі обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар пациенттерде бевацизумабтың карбоплатинмен және паклитакселмен біріктірілімдегі, одан кейін бевацизумабтың монотерапия түріндегі қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау жүргізілген.
• M022224 зерттеуінде аналық бездердің платина препараттарына сезімтал қайталанатын эпителиальді обыры, жатыр түтігі обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар пациенттерде бевацизумабтың паклитакселмен, топотеканмен немесе пегилденген липосомальді доксорубицинмен біріктірілімдегі, одан кейін бевацизумабтың монотерапия түріндегі қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау жүргізілген.
AVF4095g
Бұрын обырдың қайталануы бойынша химиялық ем және бевацизумабпен емдеу қабылдаған, аналық бездердің платина препараттарына сезімтал қайталанатын эпителиальді обыры, жатыр түтігі обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар пациенттерді емдеу кездегі бевацизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау үшін рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын ІІІ фазадағы клиникалық зерттеу (AVF4095g) жүргізілген.
Зерттеуде бевацизумабтың карбоплатин мен гемцитабинге қосудың, сонымен қатар, карбоплатинмен және гемцитабинмен емдеуге қатысты, ауру үдегенше бевацизумабпен әрі қарай емдеудің әсері салыстырылған.
Зерттеуге платина препараттарымен химиялық емнен кейін 6 айдан көп уақыттан соң қайталану туындаған және қайтанулар бойынша бұрын химиялық ем мен бевацизумабпен емдеу, VEGF басқа тежегіштері немесе VEGF әсер ететін таргеттік препараттар қабылдамаған, тек гистологиялық расталған аналық бездердің, жатыр түтігінің эпителиальді обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар пациенттер қатыстырылған.
Жалпы алғанда аурудың өлшенетін көріністері бар 484 пациент 2 топқа 1:1 рандомизацияланған:
• Карбоплатин (AUC4, 1 күні) мен гемцитабин (1000 мг/м2 1 күні және 8 күні) плацебомен бір мезгілде әр 3 апта сайын 6-10 цикл ішінде, содан соң тек плацебо қабылдау (әр 3 апта сайын) аурудың үдеуі немесе емделмейтін уыттылық дамығанға дейін.
• Карбоплатин (AUC4, 1 күні) мен гемцитабин (1000 мг/м2 1 күні және 8 күні) бевацизумабпен бір мезгілде (15 мг/кг 1 күні) әр 3 апта сайын 6-10 цикл ішінде, содан соң бевацизумабпен монотерапия (15 мг/кг әр 3 апта сайын) аурудың үдеуі немесе емделмейтін уыттылық дамығанға дейін.
Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі RECIST 1.0. модификацияланған критерийлері көмегімен зерттеуші бағалауының негізінде аурудың үдеуінсіз тірі қалу болды. Қосымша ақырғы нүктелерге объективті жауап жиілігі, жауаптың ұзақтығы, жалпы тірі қалу мен қауіпсіздік кірді. Тәуелсіз бақылау комитеті (ТБК) де бастапқы ақырғы нүкте бағалауын жүргізді.
Аталған зерттеудің нәтижелері 20-кестеде берілген.
20-кесте. AVF4095g зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
Үдеусіз тірі қалу
Зерттеуші бағалауы — Тәуелсіз бағалау
Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242)
Хаттамаланбаған ем жүргізу бойынша цензураланусыз
ҮТҚ медианасы (айлар) — 8,4 — 12,4 — 8,6 — 12,3
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,524 [0,425; 0,645] — 0,480 [0,377; 0,613]
p- мәні — <0,0001 — <0,0001
Хаттамаланбаған ем жүргізу бойынша цензуралаумен
ҮТҚ медианасы (айлар) — 8.4 — 12.4 — 8.6 — 12.3
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,484 [0,388; 0,605] — 0,451 [0,351; 0,580]
p-мәні — <0,0001 — <0,0001
Объективті жауап жиілігі
Зерттеуші бағалауы — Тәуелсіз бағалау
Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242)
Объективті жауап болған пациенттер % — 57,4% — 78,5% — 53,7% — 74,8%
p-мәні — <0,0001 — <0,0001
Жалпы тірі қалу
Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242)
ЖТҚ медианасы (айлар) — 32,9 — 33,6
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,952 [0,771; 1,176]
p- мәні — 0,6479
Платина препараттарымен соңғы емдеу кезінен қайталану туындаған уақытқа байланысты ЖТҚ қосалқы топ талдауларының нәтижелері 21-кестеде берілген.
21-кесте. Платина препараттарымен соңғы емдеуден қайталау туындағанға дейінгі уақытпен бөлінген ҮТҚ
Зерттеуші бағалауы
Платина препараттарымен соңғы емдеу және қайталаудың арасындағы уақыт кезеңі — Плацебо+карбоплатин/ гемцитабин (n=242) — Бевацизумаб +карбоплатин/ гемцитабин (n=242)
6 - 12 ай (n=202)
Медианасы — 8,0 — 11,9
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,41 (0,29 – 0,58)
>12 ай (n=282)
Медиана — 9,7 — 12,4
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,55 (0,41 – 0,73)
GOG-0213
GOG-0213 зерттеуі бұрын обырдың қайталануы бойынша химиялық ем қабылдамаған, аналық бездердің платина препараттарына сезімтал қайталанатын эпителиальді обыры, жатыр түтігі обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар пациенттерді емдеу кездегі бевацизумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалаған рандомизацияланған бақыланатын ашық ІІІ фазадағы клиникалық зерттеу болды. Алдыңғы антиангиогенді емдеуге қатысты жоққа шығару критерийлері болмаған. Зерттеу барысында бевацизумабтың карбоплатин мен паклитакселге қосылуы, сонымен қатар, карбоплатин мен паклитакселмен салыстырғанда, емдеуге келмейтін уыттылық немесе ауру үдегенше бевацизумабпен әрі қарай монотерапия түрінде емдеу әсері бағаланған.
Жалпы алғанда, саны жағынан тең 2 емдеу топтарына 673 пациент рандомизацияланған:
• Карбоплатин (AUC5) және паклитаксел (175 мг/м2 венвішілік) әр 3 апта сайын 6-8 цикл ішінде.
• Карбоплатин (AUC5) және паклитаксел (175 мг/м2 венаішілік) бевацизумабпен бір мезгілде (15 мг/кг) әр 3 апта сайын 6-8 цикл ішінде, содан соң бевацизумабпен монотерапия (15 мг/кг әр 3 апта сайын) аурудың үдеуіне немесе емделмейтін уыттылық дамығанға дейін.
Карбоплатин/паклитаксел тобында да (80,4%), карбоплатин/паклитакселдің бевацизумабпен біріктірілімдегі тобында да (78,9%) зерттеуге қатысқан пациенттердің көбі еуропалық нәсілге жатқан. Жас медианасы, сәйкесінше, 60,0 жас және 59,0 жасты құраған. Пациенттердің көбі (64,6% және 68,8%) 65 жастан асқан. Екі топтағы пациенттердің функционалдық статусы (ФС) GOG шкаласы бойынша 0 немесе 1 тең (82,4% мен 80,7%) болған. GOG шкаласы бойынша 2-ге тең ФС, сәйкесінше, пациенттердің 0,9% және 1,2%-да анықталған.
Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі жалпы тірі қалу болған. Аталған зерттеудің нәтижелері 22-кестеде көрсетілген.
22-кесте. GOG-0213 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері1,2
Бастапқы ақырғы нүкте
Жалпы тірі қалу (ЖТҚ) — Карбоплатин/паклитаксел (n=336) — Бевацизумаб + карбоплатин/паклитаксел (n=337)
ЖТҚ медианасы (айлар) — 37,3 — 42,6
Қауіптер қатынасы (95% СА) (эл. форма)а — 0,823 [0,680; 0,996]
p- мәні — 0,0447
Қауіптер қатынасы (95% СА) (тіркеу бланкісі)b — 0,838 [0,693; 1,014]
p-мәні — 0,0683
Екінші ақырғы нүкте
Үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) — Карбоплатин/паклитаксел (n=336) — Бевацизумаб + карбоплатин/паклитаксел (n=337)
ҮТҚ медианасы (айлар) — 10,2 — 13,8
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,613 [0,521; 0,721]
p-мәні — <0,0001
1 Соңғы талдау 2 Ісіктерді бағалау және жауап шаралары GOG RECIST критерийлерін пайдаланып зерттеушілермен анықталған (RECIST қайта қаралған нұсқаулығы (1.1 нұсқасы). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
a Қауіптердің арақатынасы eCRF (жағдай туралы есеп туралы электронды форма) мен екінші хирургиялық цитредукцияға дейінгі аталған зерттеуге қосылуына платинаның сенімді аралығы ұзақтығы бойынша стратификацияланған Кокстың пропорционал қауіптер моделі негізінде бағаланған Иә/Жоқ (Иә=циторедукция өту үшін рандомизацияланған немесе циторедукцияға ұшарамау үшін рандомизацияланған; Жоқ=үміткер болып табылмайды немесе циторедукцияға келісім бермеген).
b тіркеу формасына, сонымен қатар екінші хирургиялық циторедукцияға сәйкес, аталған зерттеуге кірістірер алдында аралықсыз емдеудің ұзақтығы бойынша стратификацияланған Иә/Жоқ.
Зерттеу ЖТҚ арттыру бойынша өзінің негізгі мақсатын орындаған. Әр 3 апта сайын 15 мг/кг мөлшерінде 6-8 цикл ішінде химиялық еммен (карбоплатин мен паклитаксел) біріктіріп бевацизумабпен емдеу, кейін ауру үдегенше немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамығанша бевацизумабты монотерапия түрінде қабылдау тек карбоплатинмен және паклитакселмен емдеуге қарағанда, ЖТҚ клиникалық елеулі жақсаруына әкелген (деректер eCRF алынған).
M022224
M022224 зерттеуі аналық бездердің платина резистентті қайталанатын эпителиальді обыры, жатыр түтігі обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар пациенттерде бевацизумабтың химиялық еммен біріктірілімде тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалаған. Аталған зерттеу химиялық еммен салыстырғанда, бевацизумабтың химиялық еммен біріктірілімі (CT+BV) бағаланған ашық рандомизацияланған екі топтық ІІІ фазадағы клиникалық зерттеу болды.
Зерттеуге тек химиялық ем (паклитаксел, топотекан немесе пэгилденген липосомальді доксорубицин (ПЛД)) қабылдаған немесе бевацизумабтың химиялық еммен біріктірілімін қабылдаған 361 пациент кірген:
•CT тобы (тек химиотерапия):
• Паклитаксел 80 мг/м2 бірсағаттық в/і инфузия түрінде 1, 8, 15 және 22-ші күндері әр 4 апта сайын.
• Топотекан 4 мг/м2 30-минуттық в/і инфузия түрінде 1, 8 және 15-ші күндері әр 4 апта сайын. Немесе 1.25 мг/м2 дозасы 30-минуттық в/і инфузия түрінде әр 3 апта сайын 1 және 5 күндері енгізілуі мүмкін болды.
• ПЛД 40 мг/м2 в/і инфузия 1 мг/мин жылдамдықпен әр 4 апта сайын 1 күні. 1-ші циклден кейін препаратты бір сағаттық инфузия көмегімен енгізу мүмкін болды.
•CT+BV тобы (химиялық ем + бевацизумаб):
• Химиялық емнің таңдалған режимін бевацизумабтың әр 2 апта сайын 10 мг/кг в/і дозасымен біріктіріп (немесе бевацизумабты әр 3 апта сайын 5 күні 15мг/кг 1.25 мг/м2 топотеканмен біріктіріп қолдану кезінде).
Зерттеуге алдыңғы ең азы 4 циклдан тұратын платина препараттарымен емдеуден кейін 6 ай ішінде ауру үдеген, аналық бездердің эпителиальді обыры, жатыр түтігі обыры немесе ішперденің бастапқы обыры бар пациенттер кірістірілген. Пациент өмірінің күтілетін ұзақтығы ≥12 аптаны құрауы керек және жамбас аумағы мен құрсақ қуысында сәулемен емдеу болмауы керек. Пациенттердің көбінде FIGO жіктемесі бойынша ІІІС және IV сатысындағы ісік болған. ЕGOG жіктемесі бойынша 1 немесе ≥2 тең функционалдық статус (ФС) СТ (тек химиялық ем) тобында 38,7% және 5,0% пациентте, CT + BV (химиотерапия + бевацизумаб) тобында сәйкесінше, 29,8% және 9,0% пациентте болған. Нәсілі туралы ақпарат 29,3% пациентке қатысты қолжетімді болды, олардың бәрі дерлік еуропалық нәсілге тиесілі болған. Пациенттердің жас медианасы 61,0 жасты (диапазоны 25 пен 84 жас) құраған. 16 пациент (4,4%) 75 жастан асқан. Жағымсыз құбылыстар кезінде емдеуді тоқтату жалпы жиілігі СТ тобында 8,8% және CT + BV (бастысы ауырлық дәрежесі 2-3 деңгейлі жағымсыз құбылыстар себебімен) тобында 43,6% құраған; емдеуді үзу уақытының медианасы CT + BV тобында СТ тобындағы 2,4 аймен салыстырғанда 5,2 ай. Жағымсыз құбылыстар себепті емдеуді тоқтату жиілігі 65 жастан асқан пациенттердің қосалқы тобындағы пациенттердің СТ тобында 8,8% және CT + BV тобында 50,0% құрайды.
ҮТҚ үшін қауіптердің арақатынасы 0,47 (95% СА: 0,35; 0,62) және 65 жастан асқан пациенттер үшін сәйкесінше, 0,45 (95% СА: 0,31; 0,67) құраған. Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі үдеусіз тірі қалу; екінші ақырғы нүктесі объективті жауаптың жиілігі мен жалпы тірі қалу болды.
Зерттеулер нәтижесі 23-кестеде берілген.
23-кесте. M022224 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
Бастапқы ақырғы нүкте
Үдемесіз тірі қалу *
CT (n=182) — CT+BV (n=179)
Медианасы (айлар) — 3,4 — 6,7
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,379 [0,296, 0,485]
p- мәні — <0,0001
Екінші ақырғы нүкте
Объективті жауап жиілігі**
CT (n=144) — CT+BV (n=142)
Объективті жауап болған пациенттер % — 18 (12,5%) — 40 (28,2%)
p-мәні — 0,0007
Жалпы тірі қалу (ақырғы талдау)***
CT (n=182) — CT+BV (n=179)
ЖТҚ медианасы (айлар) — 13,3 — 16,6
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,870 [0,678, 1,116]
p-мәні — 0,2711
Бұл кестеде көрсетілген барлық талдаулар стратификацияланған болып табылады.
*бастапқы талдау үшін деректер жинаудың аяқталған күні – 14.11.2011 ж.
**рандомизацияланған, аурудың бастапқыда өлшенетін көріністерімен пациенттер
***Жалпы тірі қалудың соңғы талдауы зерттеуге кірген пациенттердің 73,7% сәйкес келетін, 263 өліммен аяқталу тіркелген соң жүргізілген.
Зерттеуде басты мақсат – ҮТҚ жақсартуға қол жеткізілді. Платина-резистентті қайталанатын обыр кезінде тек химиялық ем (паклитаксел, топотекан немесе ПЛД) қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, бевацизумабты 10 мг/кг дозасында әр 2 апта сайын (немесе әр 3 апта сайын 15 мг/кг 1,25 мг/м2 топотеканмен біріктірілімде 3 апталық циклдің 1 және 5 күні аралығында қолданған) химиялық еммен бірікітіріп қабылдаған, пациенттерде аурудың үдеуіне немесе емделмейтін уыттылық дамығанға дейін бевацизумабты монотерапия түрінде қабылдауды жалғастырған пациенттерде ҮТҚ көрсеткіштерінің айтарлықтай жақсарғаны байқалған.
Химиялық ем (паклитаксел, топотекан және ПЛД) қабылдаған пациенттер шоғыры үшін ҰТҚ мен ЖТҚ талдауларының нәтижесі 24-кестеде берілген.
24-кесте. Химиялық ем топтарына бөлінген ҮТҚ және ЖТҚ талдау нәтижелері
CT — CT+BV
Паклитаксел — n=115
ҮТҚ медианасы (айлар) — 3,9 — 9,2
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,47 [0,31; 0,72]
ЖТҚ медианасы (айлар) — 13,2 — 22,4
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,64 [0,41,0,99]
Топотекан — n=120
ҮТҚ медианасы (айлар) — 2,1 — 6,2
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,28 [0,18; 0,44]
ЖТҚ медианасы (айлар) — 13,3 — 13,8
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 1,07 [0,70, 1,63]
ПЛД — n=126
ҮТҚ медианасы (айлар) — 3,5 — 5,1
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.53 [0.36, 0.77]
ЖТҚ медианасы (айлар) — 14,1 — 13,7
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,91 [0,61, 1,35]
Жатыр мойнының обыры
GOG-0240
Жатыр мойнының персистирленетін, қайталанатын немесе метастаздық обыры бар пациенттерді емдеу кезіндегі бевацизумабтың химиялық еммен (паклитаксел мен цисплатин немесе паклитаксел мен топотекан) біріктірілімде тиімділігі мен қауіпсіздігі ІІІ фазадағы GOG-0240 рандомизацияланған төрт топтық ашық көп орталықты клиникалық зерттеуінде бағаланған.
Жалпы алғанда, 452 пациент 4 топқа рандомизацияланған:
• Паклитаксел 135 мг/м2 в/і 1 күні 24 сағат ішінде және цисплатин 50 мг/м2 в/і 2 күні, әр 3 апта сайын; немесе Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат бойы және цисплатин 50 мг/м2 в/і в 2 күні, әр 3 апта сайын; немесе
• Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат бойы және цисплатин 50 мг/м2 в/і 1 күні, әр 3 апта сайын
• Паклитаксел 135 мг/м2 в/і 1 күні 24 сағат ішінде 1 күні 24 сағат ішінде және цисплатин 50 мг/м2 в/і 2 күні + бевацизумаб 15 мг/кг в/і 2 күні, әр 3 апта сайын; немесе
• Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат бойы 1 күні 3 сағат бойы және цисплатин 50 мг/м2 в/і 2 күні + бевацизумаб 15 мг/кг в/і 2 күні, әр 3 апта сайын; немесе
• Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат бойы және цисплатин 50 мг/м2 в/і 1күні + бевацизумаб 15 мг/кг в/і 1күні, әр 3 апта сайын
• Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат бойы және топотекан 0.75 мг/м2 в/і 1 күннен 3күнге дейін, 30 минут ішінде, әр 3 апта сайын
• Паклитаксел 175 мг/м2 в/і 1 күні 3 сағат ішінде және топотекан 0.75 мг/м2 в/і 1 күннен 3 күнге дейін 30 минут ішінде + бевацизумаб 15 мг/кг в/і в1 күні, әр 3 апта сайын
Зерттеуге бұрын бевацизумабпен емдеу, VEGF басқа тежегіштері немесе VEGF қарсы әсер ететін таргеттік препараттар қабылдамаған, операциялық хирургиялық емге және/немесе сәулемен емдеуге келмейтін, персистирленетін қайталанатын немесе метастаздық карцинома немесе жатыр мойнының аденокарциномасы бар пациенттер қатыстырылған.
Жас медианасы химиялық ем тобында 46.0 жасты (20 мен 83 жас аралығы) және химиялық ем мен бевацизумаб 48.0 жасты құраған; химиялық ем тобындағы 9,3% бен химиялық ем + бевацизумаб тобындағы 7,5% пациенттердің жасы 65 жастан асқан.
Бастапқы рандомизацияланған 452 пациенттің көпшілігі еуропалық нәсілге жатқан (химиялық ем тобындағы 80,0% және химиялық ем мен бевацизумаб тобындағы 75,3%), жалпақжасушалы карциномасы болған (химиялық ем тобындағы 67,1% және химиялық ем мен бевацизумаб тобындағы 69,6%), персистирленетін/қайталанатын ауруы (химиялық ем тобындағы 83,6% және химиялық ем мен бевацизумаб тобындағы және химиялық ем мен бевацизумаб тобындағы 82,8%), 1-2 метастаздық ошағы (химиялық ем тобындағы 72,0% және химиялық ем мен бевацизумаб тобындағы 76,2%), лимфатүйіндердің зақымдануы (химиялық ем тобындағы 50,2% және химиялық ем мен бевацизумаб тобындағы 56,4%) болған және платина препараттарын 6 айдан аса уақыт (химиялық ем тобындағы 72,5% және химиялық ем мен бевацизумаб препараты тобындағы 64,4%) қабылдамаған.
Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі жалпы тірі қалу болған. Екінші ақырғы нүктесіне аурудың үдеуінсіз тірі қалу мен объективті жауап жиілігі жатқан. Бастапқы және келесі талдаулар нәтижелері 25 және 26-кестеде, бевацизумабпен емдеу немесе жүргізілген ем түрлеріне сәйкес бөлініп көрсетілген.
25-кесте. Емдеу түрлері бойынша бөлінген GOG-0240 зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері
Химиотерапия (n=225) — Химиотерапия + бевацизумаб (n=227)
Бастапқы ақырғы нүкте
Жалпы тірі қалу – бастапқы талдау6
Медианасы (айлар)1 — 12,9 — 16,8
Қауіптер қатынасы [95% СА] — 0,74 [0,58, 0,94] (p-мәні5=0,0132)
Жалпы тірі қалу – бақылау мақсатындағы талдау7
Медианасы (айлар)1 — 13,3 — 16.8
Қауіптер қатынасы [95% СА] — 0.76 [0,62, 0,94] (p-мәні5,8=0,0126)
Екінші ақырғы нүкте
Ауру үдемей тірі қалу – бастапқы талдау6
Медианасы (айлар)1 — 6,0 — 8,3
Қауіптер қатынасы [95% СА] — 0,66 [0,54,0,81] (p-мәні5 <0,0001)
Ең жақсы жалпы жауап – бастапқы талдау6
Жауап болған пациенттер (жауаптың жиілігі2) — 76 (33,8%) — 103 (45,4%)
95% СА жауап жиілігі үшін3 — [27,6%, 40,4%] — [38,8%, 52,1%]
Жауап жиілігіндегі айырмашылық — 11,60%
95% СА жауап жиілігіндегі айырмашылық үшін4 — [2,4%, 20,8%]
p-мәні (хи-квадрат критерийі) — 0,0117
• Каплан-Мейер әдісі бойынша бағалау
• Пациенттер мен ең жақсы жалпы жауабы бар (расталған толық немесе ішінара жауаппен) пациенттердің пайыздық арақатынасы; пайыздық арақатынас аурудың бастапқы өлшенетін көрсеткіштері бар пациенттерге есептелген
• Пирсон-Клоппер әдісін пайдаланып біртаңдайтын биномиальді критерий үшін СА 95%
• Хаук-Андерсон әдісін пайдаланумен жиіліктің екі мәнінің айырмашылығы үшін СА шамамен 95%
• Логрангілік (стратификацияланған)
• Бастапқы талдау үшін деректер жинаудың аяқталған күні – 12.12.2012 ж.; бұл талдау соңғы деп танылған
• Бақылау мақсатындағы талдау үшін деректер жинаудың аяқталған күні – 07.03.2014 ж.
• p-мәні тек ақпараттық мақсаттарда көрсетілген
26-кесте. Емдеу түрлері бойынша бөлінген GOG-0240 зерттеуіндегі жалпы тірі қалу нәтижелері
Емдеу режимдерін салыстыру — Басқа фактор — Жалпы тірі қалу – бастапқы талдау1 Қауіптер қатынасы (95% СА) — Жалпы тірі қалу – бақылау талдауы2 Қауіптер қатынасы (95% СА)
бевацизумаб vs. бевацизумабсыз — Цисплатин + Паклитаксел — 0,72 (0,51; 1,02) (17,5 vs. 14,3 ай; p=0,0609) — 0,75 (0,55; 1,01) (17,5 vs. 15,0 ай; p=0,0584)
Топотекан + Паклитаксел — 0,76 (0,55; 1,06) (14,9 vs. 11,9 ай; p=0,1061) — 0,79 (0,59; 1,07) (16,2 vs. 12,0 ай; p=0,1342)
Топотекан + Паклитаксел vs. Цисплатин + Паклитаксел — бевацизумаб — 1,15 (0,82; 1,61) (14,9 vs. 17,5 ай; p=0,4146) — 1,15 (0,85; 1,56) (16,2 vs. 17,5 ай; p=0,3769)
бевацизумабсыз — 1,13 (0,81; 1,57) (11,9 vs.14,3 ай; p=0,4825) — 1,08 (0,80; 1,45) (12,0 vs.15,0 ай; p=0,6267)
• Бастапқы талдау үшін деректер жинаудың аяқталған күні – 12.12.2012 ж.; бұл талдау соңғы деп белгіленген
• Бақылау мақсатындағы талдау үшін деректер жинаудың аяқталған күні – 07.03.2014 ж.; барлық p-мәндері тек ақпараттық мақсаттарда көрсетілген.
Балалар
Еуропаның Дәрілік заттар жөніндегі агенттігі сүт безінің обыры, колоректальді обыр, өкпе обыры (ұсақжасушалы және ұсақжасушалы емес), бүйрек пен бүйрек астауы обыры (нефробластома, нефробластоматоза, ақшылжасушалы саркома, бүйрек аденосаркомасы, бүйректің медуллярлы обыры мен бүйректің рабдоидты ісіктерінен басқа), аналық бездер обыры (рабдомиосаркома мен герминогенді ісіктерден басқа), жатыр түтігі обыры (рабдомиосаркома мен герминогенді ісіктерден басқа), ішперде обыры (бластома мен саркома), жатыр мен жатыр мойнының обыры сияқты аурулар бойынша балалар популяциясындағы барлық қосалқы топтардағы зерттеулер нәтижелерін ұсынуды талап етуден бас тартқан.
Жоғары деңгейлі қатерлі глиома
Бевацизумабпен және иринотеканмен ем қабылдаған, қатерлілігі жоғары деңгейлі қайталанған немесе үдемелі глиомасы бар 3 жастан асқан 30 бала қатысқан екі зерттеуде (CPT-11) ісікке қарсы әсер анықталмаған.
Бевацизумабтың жақында қатерлілігі жоғары глиома диагностикаланған балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігін анықтауға арналған ақпарат жеткіліксіз.
• (PBTC-022) қайталанатын немесе үдейтін қатерлілігі жоғары түсініксіз орналасқан глиомасы бар 18 баланың бақыланбайтын зерттеуінде (соның ішінде глиоблостомасы бар 8 бала [ДСҰ жіктемесі бойынша IV дәрежелі], анапластикалық астроцитомасы бар 9 бала [III дәреже] және анапластикалық олигодендроглиомасы [III дәреже]) бар 1 бала бевацизумабпен (10 мг/кг, 2 аптада үзіліс жасап), одан кейін CPT-11 (125-350 мг/м2) бевацизумабпен біріктіріп ауру үдегенше қабылдаған.
Объективті, рентгенологиялық зерттеулермен расталған жауаптар (жартылай немесе толық) алынбаған (МакДональд критерийлері). Уыттылық реакциялары мен жағымсыз реакцияларға артериялық гипертензия мен аса қатты қажу, сонымен қатар, жедел неврологиялық тапшылық салдарынан ОЖЖ ишемиясы жатқан.
• Жағдайлар сериясының ретроспективті бір орталықты зерттеуінде қайталанатын немесе үдейтін қатерлілігі жоғары глиомасы (ДСҰ жіктемесі бойынша 3 балада, III дәрежелі 9 балада) бар 12 бала (2005 пен 2008 жылдар аралығында) әр 2 апта сайын бевацизумабпен (10 мг/кг) және иринотеканмен (125 мг/м2) ем қабылдаған. 2 ішінара жауап алынған, бір де бір толық жауап болмаған (МакДональд критерийлері).
ІІ фазадағы рандомизацияланған зерттеуде (BO25041) жалпы алғанда ≥3 жастан <18 жасқа дейінгі алғаш анықталған мишықтың супраценториальді немесе инфраценториальді мишықтық қатерлілігі жоғары пединкулярлы глиомасы (HGG) бар 121 пациент операциядан кейінгі сәулемен емдеумен (RT) және адъювантты темозоломидты (Т) 10 мг/кг бевацизумабпен әр 2 апта сайын в/і және онсыз емделген.
Зерттеу өзінің бастапқы ақырғы нүктесі – тек RT/T тобымен салыстырғанда, бевацизумабты RT/T тобына қосақанда (ҚА=1,44; 95% СА: 0,90, 2,30) (Орталық радиологиялық шолу комитетінің бағалауы бойынша (ОРК)) оқиғасыз тірі қалуды (ОТҚ) айтарлықтай жақсартуға қол жеткізбеген. Аталған нәтижелер сезімталдықтың түрлі талдаулары мен клиникалық маңызды қосалқы топтар нәтижелерімен сәйкес келген. Барлық екінші ақырғы нүктелердің (ОТҚ мен ОЖЖ және ЖТҚ, зерттеушінің бағалауымен) нәтижелері тек RT/T тобына қарағанда, RT/T тобына бевацизумабты қосумен байланысты ешқандай жақсаруды анықтамаған.
Бевацизумабты RT/T қосу BO25041 зерттеуінде жақында диагностикаланған мидың супратенториальді немесе инфратенториальді, немесе қатерлілік дәрежесі жоғары педункулярлы глиомасы (HGG) бар 60 балада клиникалық пайдасын көрсеткен жоқ. (Педиатрияда қолданылуы туралы ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз).
Жұмсақ тіндер саркомасы
Рандомизацияланған ІІ фазадағы клиникалық зерттеуде (ВО20924) ≥6 айдан ˂18 жасқа дейінгі, метастаздық рабдомиосаркома мен жұмсақ тіндердің саркомасы алғаш анықталған 154 пациент жалпы алғанда 18 ай бойы қалыпты емді (IVADO/IVA+/- винорельбинмен және циклофосфамидпен жергілікті қолдаушы ем) бевацизумабпен бірге немесе онсыз (2,5 мг/кг/аптасына) қабылдаған. Ақырғы бастапқы талдау жүргізу кезінде, оқиғасыз тірі қалу (ОТҚ) бастапқы нүктесі тәуелсіз орталық барлау нәтижесінде екі топтың арасындағы статистикалық маңызды айырмашылықты анықтамаған, ҚА 0,93 (95% СА: 0,61, 1,41; р-мәні=0,72) болған. Тәуелсіз орталық барлау нәтижесінде ОЖЖ айырмашылық бастапқыда ісік болған ем басталар алдында расталған жауабы бар азғантай пациенттерді емдеудің екі тобы арасында 18% (СА: 0,6%, 35,3%) құраған: химиялық ем тобында 27/75 пациент (36,0%, 95% СА: 25,2%, 47,9%) және бевацизумаб+химиялық ем тобында 34/63 пациент (54,0%, 95% СА: 40,9%, 66,6%). Пациенттердің осы популяциясында химиотерапияға бевацезумабты қосқанда, емделудің соңғы талдауында жалпы тірі қалу клиникалық маңызды пайдасын көрсетпеді.
ВО20924 зерттеуінде бевацизумабты метастаздық рабдомиосаркома мен жұмсақ тіндердің саркомасы бар 71 балада (6 айдан 18 жасқа дейінгі) қалыпты емге қосу клиникалық артықшылығын көрсетпеген. (Педиатрияда қолданылуы туралы ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз).
Жағымсыз әсерлердің, соның ішінде ≥3 дәрежелі және күрделі жағымсыз құбылыстардың туындау жиілігі екі топта да ұқсас болған. Екі топтың ешқайсысында өлімге соқтырған жағымсыз құбылыстар болмаған: барлық өлім жағдайлары аурудың үдеуімен байланысты болған. Бевацизумабты мультимодальді қалыпты емдеуге қосу балалар жасындағы пациенттерде жағымды болған.