Бенлиста® лиофилизат 120 мг

Бір құтының ішінде белсенді зат – белимумаб 120 мг немесе 400 мг, қосымша заттар: лимон қышқылының моногидраты, натрий цитратының дигидраты, сахароза, полисорбат 80 Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ немесе ақ дерлік түсті лиофилизат. Қалпына келтірілген ерітінді: көрінбейтін бөлшектері жоқ, түссізден ашық-сарыға дейінгі бұлыңғырланған ерітінді.

• Бенлиста® препараты 5 жастағы және одан асқан жүйелі қызыл жегімен (ЖҚЖ) ауыратын пациенттерге, стандартты емнің жүргізілуіне қарамастан аурудың белсенділігі жоғары дәрежеде (мысалы, анти-дсДНҚ тестінің оң нәтижесі және комплемент мөлшері төмен) аутоантиденелер бар болғанда қосымша ем ретінде тағайындалады • Стандартты ем қабылдайтын ересек пациенттерде жегілік нефритін емдеуде

Әсер ету механизмі Белимумаб - бұл адам В-жасушаларының еритін стимуляторымен спецификалық байланысатын IgG1 класты адамның моноклональды антиденелері (BLyS, сондай-ақ BAFF және TNFSF13 ретінде белгілі). Белимумаб еритін BLyS, В-жасушалардың тірі қалу факторын, В-жасушалардағы оның рецепторларымен байланыстыруды бөгейді. Белимумаб В-жасушалармен тікелей байланыспайды, бірақ BLyS белимумабпен байланысуы есебінен В-жасушалардың, соның ішінде аутореактивті В-жасушалардың өміршеңдігін бәсеңдетеді және иммуноглобулин шығаратын плазмалық жасушаларға В-жасушалардың саралануын төмендетеді. BLYS деңгейі ЖҚЖ және басқа аутоиммундық аурулары бар пациенттерде жоғары. Қан плазмасындағы BLyS деңгейлері мен ЖҚЖ ауруының белсенділігі арасында байланыс бар. BLYS деңгейінің ЖҚЖ патофизиологиясына қатысуы соңына дейін зерттелмеген. Фармакодинамикалық әсерлері Бенлиста препаратының вена ішіне енгізілуімен жүргізілген клиникалық зерттеулерде биомаркер өзгерістері байқалды. Гипергаммаглобулинемиямен ауыратын ересек пациенттерде IgG деңгейінің қалыпқа келуі Бенлиста препаратымен емделген пациенттердің 49% -ында 52 және плацебо тобында 20% байқалды. Екі тізбекті ДНҚ-ға антиденелер бар (анти-дс ДНҚ) пациенттерде, 52-ші аптада анти-дс ДНҚ деңгейі Бенлиста препаратын қабылдаған пациенттердің 16%-ында және плацебо қабылдаған пациенттердің 7%-ында анықталуын тоқтатты. Комплементтің төмен деңгейі бар пациенттерде, 52-ші аптаға қарай Бенлиста препаратын қабылдаған пациенттерде С3 және С4 деңгейі 38% және 44%-ында дейін, ал плацебо қабылдаған пациенттердің 17% және 18%-ында қалыпты жағдайға оралды. Антифосфолипидті антиденелердің ішінен тек антикардиолипин антиденесі өлшенді. 52-ші аптада IgA классындағы кардиолипинге антиденелердің 37%-ға төмендеуі байқалды (p = 0.0003), 52-ші аптада IgG класындағы кардиолипинге антиденелердің 26%-ға (p = 0.0324) төмендеуі және IgM класындағы кардиолипин антиденелерінің 25%-ға (p = NS, 0,46) төмендеуі байқалды. Белимумабты вена ішіне енгізумен емдеу барысында пациенттерде орын алған В-лимфоциттердің (оның ішінде интактілі В-жасушалардың, есте сақтау В-жасушаларының, белсендірілген В-лимфоциттер және плазмациттердің) және IgG деңгейінің өзгерісі қосымша ұзақ бақыланбайтын зерттеулер жүргізуде тексерілген. Емнің жеті жарым жылынан кейін (72 аптаға созылған бастапқы зерттеуді қоса), В-лимфоциттердің субпопуляция мөлшерінің елеулі және тұрақты төмендегені бақыланды, ол 7 жыл емнен кейін интактілі В-лимфоциттердің медианалық регрессиясының 87%-ға, есте сақтау В-жасушаларының - 67%-ға, белсендірілген В-лимфоциттердің - 99%-ға, сондай-ақ плазмоциттер мөлшерінің медианалық регрессиясына әкелді. Шамамен 7 жылдан соң IgG деңгейінің 28%-ға медианалық регрессиясы бақыланды, бұл арада пациенттердің 1,6%-ында IgG деңгейінің 400 мг/дл төмен мәнге дейін төмендегенін көрсетті. Зерттеу жүргізу барысында жағымсыз құбылыстар дамуын мәлімдеу жиілігі әдетте өзгеріссіз қалды немесе төмендеген. Бала жастағы пациенттермен жүргізілген бір зерттеуде (6 жастан 17 жасқа дейін) фармакодинамикалық жауап ересек пациенттерде алынған мәліметтерге сәйкес келді. Жегі бар пациенттерде белимумабпен немесе плацебомен емделгеннен кейін IgG сарысулық деңгейінің жоғарылауы байқалды, бұл протеинурияның төмендеуімен байланысты болды. Плацебомен салыстырғанда, белгілі белимумаб әсер ету механизмімен күтілгендей, белимумаб тобында IgG сарысулық деңгейінің аз ұлғаюы байқалды. 104 аптада IgG өсуінің орташа пайызы бастапқы деңгеймен салыстырғанда белимумаб үшін 17% және плацебо үшін 37% құрады. Аутоантиденелердің байқалатын төмендеуі, комплемент санының артуы және айналымдағы В- жасушалары мен В-жасушаларының субпопуляцияларының жалпы санының төмендеуі ЖҚЖ зерттеулеріне сәйкес келді. Иммуногенділігі Бейтараптандыратын антиденелер мен спецификалық емес антиденелердің дәрілік препаратқа (ADA) талдаудың сезімталдығы жиналған үлгілерде белсенді заттың болуымен шектеледі. Сондықтан зерттелетін популяциядағы дәрілік препаратқа бейтараптандыратын антиденелер мен спецификалық емес антиденелердің нақты таралуы белгісіз. ЖҚЖ кезінде ересек пациенттер препаратты 10 мг/кг және 1 мг/кг дозада алған III фазадағы екі зерттеулерінде препаратты 10 мг/кг дозада алған 563 пациенттің 4-де (0,7%) және препаратты 1 мг/кг дозада алған топтағы 559 пациенттің 27-сінде (4,8%) белимумабқа персистирленетін антиденелердің түзілуі байқалды. III фазадағы зерттеулерге қатысатын персистирленетін антиденелер бар пациенттер арасында плацебо тобында және 1 мг/кг және 10 мг/кг қабылдаған топтарда 1/10 (10%), 2/27 (7%) және 1/4 (25%) пациенттер бар, сәйкесінше препаратты қабылдау күні инфузиялық реакциялар дамыды; барлық инфузиялық реакциялар ауыр емес, орташа ауырлық дәрежесіне дейін болды. ADA ауыратын бірнеше пациенттер ауыр жағымсыз реакциялар туралы хабарлады. Персистирленетін антиденелері бар пациенттердегі инфузиялық реакциялардың жиілігі ADA ауыратын пациенттердегі жиілікпен салыстырылды: плацебо тобында және 1 мг/кг және 10 мг/кг препарат қабылдаған топтарда 75/552 (14%), 78/523 (15%) және 83/559 (15%) сәйкес. 6 жастан 17 жасқа дейінгі балалар арасында жүргізілген бір зерттеуде (n = 53) пациенттерде белимумабқа антиденелер дамымады. Жегі бар ересек пациенттерге 10 мг/кг дозада белимумабты вена ішіне енгізумен III фазаны зерттеуде 224 пациенттің ешқайсысында белимумабқа антиденелер дамымаған. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі ЖҚЖ Ересектерде вена ішіне енгізу Америкалық ревматологтар коллегиясының (ACR) жіктелу өлшемдерімен сәйкес клиникалық ЖҚЖ диагнозы бар 1684 пациент арасында екі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеулерде Бенлиста препаратының тиімділігі зерттелді. Пациенттерде SELENA-SLEDAI (SELENA = эстрогендік қауіпсіздігі жүйелі қызыл жегінің ұлттық бағалауында анықталған) ЖҚЖ ауруының белсенді кезеңі болды; SLEDAI = жүйелі қызыл жегі белсенділігінің индексі ≥ 6 балл және скрининг кезінде оң антинуклеарлық антидене тесті (АНФ) (AНФ титрі ≥ 1:80 және/немесе анти-дсДНҚ [30 бірлік/мл]). Пациенттер ЖҚЖ тұрақты емдеу режимінде болды, олар: кортикостероидтар, антималярды препараттар, ҚҚСП немесе басқа иммуннодепрессанттар (жеке немесе бірге) қабылдаудан тұрады. BLISS-76 зерттеуі 76 аптаға, ал BLISS-52 зерттеуі 52 аптаға созылғанын қоспағанда, екі зерттеу де ұқсас құрылымға ие. Екі зерттеуде де тиімділіктің бастапқы нүктесі 52 аптадан кейін бағаланды. Ауыр белсенді қызыл жегілік нефритпен ауыратын пациенттер мен орталық жүйке жүйесінің (ОЖЖ) ауыр белсенді қызыл жегісі бар пациенттер шығарылды. BLISS-76 зерттеу Солтүстік Америкада және Батыс Еуропада жүргізілді. Негізгі дәрілік препараттарға кортикостероидтар (76%; тәулігіне >7,5 мг 46%), иммуннодепрессанттар (56%) және безгекке қарсы препараттар (63%) кірді. BLISS-52 зерттеу Оңтүстік Америкада, Шығыс Еуропада, Азияда және Австралияда жүргізілді. Негізгі дәрілік препараттарға кортикостероидтар (96%; тәулігіне >7,5 мг 69%), иммунодепрессанттар (42%) және безгекке қарсы препараттар (67%) кірді. Бастапқы деңгейде пациенттердің 52%-ында аурудың жоғары белсенділігі байқалды (SELENA-SLEDAI индексі бойынша ≥ 10 балл), пациенттердің 59%-ы терінің және шырышты қабықтың зақымдануын, 60% - тірек-қимыл жүйесінің зақымдануын, 16% - гематологиялық бұзылыстардың, 11% - бүйректің зақымдануы және 9% - тамыр жүйесінің зақымдануы (бастапқы деңгейдегі BILAG индексіне сәйкес А және В кластары). Құрамдас соңғы нүкте (ЖҚЖ жауап индексі) тиімділіктің бастапқы нүктесі ретінде анықталады, оған сәйкес пациенттің бастапқыы деңгейімен салыстырғанда 52 аптада келесі өзгерістері болған жағдайда емге жауап берген деп саналады: • SELENA-SLEDAI белсенділік индексінің төмендеуі ≥ 4 балл, және • жүйелі қызыл жегіні (BILAG) зерттеуге арналған британдық топтың индексіне сәйкес А класына сәйкес келетін ағзада жаңа зақымдануының болмауы немесе BILAG бойынша B класына сәйкес ағзаның зақым келтірудің екі жаңа белгілерінің болмауы, және • дәрігердің пациенттердің жағдайын Жаһандық бағалауы (PGA) шкаласы бойынша нашарлаудың болмауы (артуы <0,3 тармақ). SLE жауабы индексі кез-келген жүйенің немесе ағзаның немесе пациенттің жалпы жағдайын нашарлатпастан ЖҚЖ ауруы белсенділігінің жақсаруын өлшейді. 1-кесте: Препарат қабылдаудың 52 аптасына қарай жауап деңгейі Жауап — BLISS-76 — BLISS-52 — Біріктірілген BLISS-76 және BLISS-52 Плацебо (n=275) — Бенлиста 10 мг/кг (n=273) — Плацебо (n=287) — Бенлиста 10 мг/кг (n=290) — Плацебо (n=562) — Бенлиста 10 мг/кг (n=563) ЖҚЖ жауап индексі — 33.8% — 43.2% (р=0.021) — 43.6% — 57.6% (р=0.0006) — 38.8% — 50.6% Плацебоға қатысты бақыланатын әртүрлілік — 9.4% — 14.0% — 11.8% Плацебомен салыыстырғанда мүмкіндіктердің арақатынасы (95% СА) — 1.52 (1.07, 2.15) — 1.83 (1.30, 2.59) — 1.68% (1.32, 2.15) ЖҚЖ жауап индексінің компоненттері SELENA SLEDAI 4 бойынша төмендеуі бар пациенттер % — 35.6% — 46.9% (р=0.006) — 46.0% — 58.3% (р=0.0024) — 40.9% — 52.8% (р<0.0001) BILAG индексі бойынша нашарлауы жоқ пациенттер % — 65.1% — 69.2% (р=0.32) — 73.2% — 81.4% (р=0.018) — 69.2% — 75.5% (р=0.019) PGA бойынша нашарлауы жоқ % пациенттер — 62.9% — 69.2% (р=0.13) — 69.3% — 79.7% (р=0.0048) — 66.2% — 74.6% (р=0.0017) *Барлық пациенттер стандартты ем қабылдады Екі зерттеудің де жинақталған талдауында тәулігіне >7.5 мг преднизолон алатын пациенттердің пайызы (немесе оның баламасы) басында, кортикостероидтар дозасы, ең кем дегенде, 40-52 апта ішінде тәулігіне 7.5 мг преднизолонға баламалы болатын дозаға дейін бастапқысынан 25% төмендеп, Бенлиста тобында 17.9% және плацебо тобында 12.3% (P=0.0451) құрады. ЖҚЖ ауруының асқынуы өзгертілген SELENA SLEDAI ЖҚЖ модификацияланған индексін қолдана отырып анықталды. Алғашқы асқынуға дейінгі орташа уақыты Бенлиста препаратын қабылдаған пациенттердің біріккен тобында плацебо қабылдаған топпен салыстырғанда ұзағырақ болды (84 күнге қарсы 110, қауіптілік коэффициенті = 0,84, p = 0.012). Бақылаудың 52 аптасында Бенлиста препаратын қабылдаған пациенттердің 15,6%-ында плацебо тобындағы 23,7%-бен салыстырғанда ауыр асқыну байқалды (емдеудегі бақыланатын айырмашылық = - 8,1%; қауіптілік коэффициенті = 0.64, p = 0.0011). Бенлиста препаратын жалпыланған талдауда FACIT-Fatigue шаршаңқылықты бағалау шкаласы бойынша жүргізілген өлшеулерге сәйкес плацебоға қарағанда пациенттердің шаршауын азайтуға ықпал етті. Бастапқы деңгейге қатысты 52 аптаның бағалау көрсеткішінің орташа өзгеруі плацебоға қарағанда Бенлиста препаратын пайдалану кезінде айтарлықтай жоғары (2.46 қарсы 4.46, p = 0.0006). Алдын ала анықталған кіші топтардағы бастапқы нүктенің біржақты және көпжақты талдауларының нәтижелері бойынша, аурудың белсенділігі жоғары пациенттерде, оның ішінде SELENA SLEDAI ≥ 10 балл көрсеткіштеріне ие пациенттерде немесе олардың ауруларын бақылау үшін стероидтерді қабылдауды қажет ететін пациенттерде немесе комплемент деңгейі төмен пациенттерде препараттың үлкен пайдасы анықталды. Арнайы талдаудан кейін, комплементтің деңгейі төмен және оң анти-дсДНҚ бар пациенттерден тұратын жауаптың жоғары деңгейі бар кіші топтар анықталды, зерттеу басында 2-кестеде ауру белсенділігі жоғары топқа тағайындалған осындай пациенттер үшін нәтижелер көрсетілген. Осындай пациенттердің жалпы санының 64,5% зерттеу басталған кезде SELENA SLEDAI ≥ 10-ға тең болды. 2-кесте: Зерттеу басында комплемент деңгейі төмен және анти-дсДНК антиденелері бар пациенттер Қосалқы топ — Комплемент деңгейі төмен және анти-дсДНҚ антиденелердің болуы Біріктірілген зерттеу деректері BLISS-76 және BLISS-52 — Плацебо (n=287) — Бенлиста 10 мг/кг (n=305) 52-ші аптада ЖҚЖ еміне жауап жиілігі (%) — 31.7 — 51.5 (р<0.0001) Препарат пен плацебо емінің арасындағы бақыланатын айырмашылық (%) — 19.8 52-ші аптада ЖҚЖ жауаптарының жиілігі (комплемент деңгейінің және анти-дсДНҚ антиденелері деңгейінің өзгеруін қоспағанда) (%) — 28.9 — 46.2 (р<0.0001) Препарат пен плацебо емінің арасындағы бақыланатын айырмашылық (%) — 17.3 52-ші апта ішіндегі ауыр өршулер Аурулары өршіп кеткен пациенттер (%) — 29.6 — 19.0 Препарат пен плацебо емінің арасындағы бақыланатын айырмашылық (%) — 10.6 Ауыр өршулер дамығанға дейінгі уақыт [қауіптер арақатынасы (95% СА)] — 0.61 (0.44, 0.85) (р=0.0038) 40-тан 52 аптаға дейінгі кезеңде преднизолонның дозасын бастапқы мәннен ≥ 25%-ға күніне 7,5 мг-ға дейін төмендету * (%) — (n=173) 12.1 — (n=195) 18.5 (р=0.0964) Препарат пен плацебо емінің арасындағы бақыланатын айырмашылық (%) — 6.3 Бастапқы деңгейден FACIT-Fatigue шаршаңқылықты бағалау шкаласы бойынша жақсарулар (орта мәні) — 1.99 — 4.21 (р=0.0048) Препарат пен плацебо емінің арасындағы бақыланатын айырмашылық (орта айырмашылық) — 2.21 Тек зерттелген BLISS-76 — Плацебо (n=131) — Бенлиста 10 мг/кг (n=134) 76-ші аптада емге ЖҚЖ жауаптарының жиілігі (%) — 27.5 — 39.6 (p = 0.0160) Препарат пен плацебо емінің арасындағы бақыланатын айырмашылық (%) — 12.1 * Зерттеу басталғанға дейін тәулігіне> 7,5 мг дозада преднизон қабылдаған пациенттердің арасында Ритуксимабтың бір циклімен біріктірілген Бенлистаның тиімділігі мен қауіпсіздігі 292 пациентті (BLISS-BELIEVE) қамтитын рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо бақыланатын 104 апталық III фазалық зерттеуде зерттелді. Бастапқы соңғы нүкте 52-ші аптада преднизонға ≤ 5 мг/тәулігіне баламалы дозада иммунодепрессанттар мен кортикостероидтарды қолданбай қол жеткізілген SLEDAI-2K ≤ 2 бағасы ретінде анықталған ауруды бақылау жағдайы бар пациенттердің үлесі болды. Бастапқы соңғы нүктеге Бенлистаны ритуксимабпен бірге қабылдаған пациенттердің 19,4% (n = 28/144) және Бенлистаны плацебомен бірге қабылдаған пациенттердің 16,7% (n = 12/72) қол жеткізілді (мүмкіндіктер қатынасы 1,27; 95% ДИ: 0,60, 2,71; p = 0,5342). Бенлистаны ритуксимабпен бірге қабылдаған пациенттерде плацебомен бірге Бенлистамен салыстырғанда жағымсыз құбылыстардың (91,7% қарсы 87,5 %), ауыр жағымсыз құбылыстардың (22,2% қарсы 13,9 %) және ауыр инфекциялардың (9,0% қарсы 2,8%) жоғары жиілігі байқалды. Жегілік нефриті Вена ішіне енгізу кезінде ЖҚЖ емдеу бойынша жоғарыда сипатталған зерттеулерде ауыр белсенді жегілік нефритпен ауыратын пациенттер алынып тасталды; дегенмен, пациенттердің 11%-да бастапқыда бүйректің зақымдануы анықталды (BILAG A немесе B бағалауы негізінде). 0, 14, 28 күнде 1 сағат ішінде вена ішіне енгізілетін 10 мг/кг дозадағы Бенлиста препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі, содан кейін әрбір 28 күн сайын белсенді жегілік нефриті бар 448 пациентте 104-апталық рандомизацияланған (1:1) қос соқыр, плацебо бақыланатын III фазалық сынақта (BEL114054) бағаланды. Пациенттерде ACR жіктеу өлшемшарттарына сәйкес ЖҚЖ клиникалық диагнозы болды, биопсия III, IV және/немесе V класты жегілік нефриттің болуын растады және скрининг кезінде стандартты терапияны қажет ететін белсенді бүйрек ауруы болды. Стандартты терапияға кортикостероидтар, метилпреднизолонды 0-ден 3-ке дейін вена ішіне енгізу (бір енгізуге 500-ден 1000 мг-ға дейін), содан кейін преднизолонды тәулігіне 0,5-1 мг/кг дозада ішке қабылдау, тәулігіне жалпы тәуліктік дозасы ≤60 мг және 24 апта ішінде ≤ 10 мг/тәулікке дейін төмендету кірді: • микофенолат мофетил тәулігіне 1-нан 3 г-ға дейін немесе индукция және қолдау үшін тәулігіне 720-нан 2160 мг-ға дейін натрий микофенолаты, немесе • циклофосфамид индукция үшін 6 инфузияға жеткеннен кейін әр 2 апта сайын вена ішіне 500 мг, содан кейін демеуші терапия ретінде тәулігіне 2 мг/кг мақсатты дозада азатиопринді ішке қабылдау арқылы енгізу. Бұл зерттеу Азияда, Солтүстік Америкада, Оңтүстік Америкада және Еуропада жүргізілді. Пациенттердің орташа жасы 31 жасты құрады (18-ден 77 жасқа дейін); көпшілігі (88 %) әйелдер болды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі 104-ші аптадағы бүйректің бастапқы тиімділікке реакциясы (PERRY) болды, ол 100-ші аптадағы реакция ретінде анықталды, келесі параметрлердің 104-ші аптасында қайта өлшеу арқылы расталды: несептегі ақуыз бен креатинин қатынасы (uPCR) ≤ 700 мг/г (79,5 мг/ммоль) және есептік шумақтық сүзілу жылдамдығы (еШСЖ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 немесе емдеу басталғанға дейінгі мәнмен салыстырғанда еШСЖ 20%-дан астам төмендемей. Негізгі екінші соңғы нүктелерге мыналар кірді: • Толық бүйрек жауабы (CRR) 100-ші аптадағы жауап ретінде анықталады, келесі параметрлердің 104-ші аптасында қайта өлшеу арқылы расталады: CR < 500 мг/г (56,8 мг/ммоль) және еШСЖ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2 жоғарылауы немесе алдыңғы емдеумен салыстырғанда еШСЖ 10%-дан астам төмендеуінің болмауы.- тараудың өлшемі. • PERR 52-ші аптада. • Бүйрек жеткіліксіздігінің немесе өлімнің дамуына дейінгі уақыт (бүйрек жеткіліксіздігі бүйрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысының алғашқы көрінісі, қан сарысуындағы креатинин деңгейінің екі еселенуі, бүйрек жағдайының нашарлауы (протеинурияның жоғарылауы және/немесе бүйрек функциясының бұзылуы ретінде анықталады) немесе бүйрек жеткіліксіздігін ауырлататын емді қабылдау. PERR және CRR соңғы көрсеткіштеріне қол жеткізу үшін тиімді деп санау үшін стероидты емдеуді 24-ші аптадан бастап тәулігіне 10 мг-ға дейін төмендету керек. Емдеуді мерзімінен бұрын тоқтатқан, бүйрек жеткіліксіздігін ауырлататын дәрі қабылдаған немесе зерттеуден ерте шыққан пациенттер жауап алмағандар деп саналды. 104-ші аптада PERR-ге жеткен пациенттердің үлесі плацебомен салыстырғанда Бенлистамен емделген пациенттерде айтарлықтай жоғары болды. Негізгі қайталама соңғы нүктелер плацебомен салыстырғанда Бенлиста қабылдаған кезде де айтарлықтай жақсарғанын көрсетті (3-кесте). 3-кесте. Жегілік нефритпен ауыратын ересек пациенттердегі тиімділік нәтижелері Тиімділікті бағалаудың соңғы нүктесі — Плацебо (n = 223) — Бенлиста 10мг/кг (n = 223) — Плацебомен салыстырғанда байқалған айырмашылық — Плацебомен салыстырғанда мүмкіндік/қауіп қатынасы (95% Cl) — P мәні PERR 1041-ші аптада Әсер етуі — 32.3% — 43.0% — 10.8% — OR 1.55 (1.04, 2.32) — 0.0311 PERR компоненттері Несептегі ақуыз мөлшері: креатинин қатынасы ≤ 700 мг/г (79,5 мг/ммоль) — 33.6% — 44.4% — 10.8% — OR 1.54 (1.04, 2.29) — 0.0320 еШСЖ= 60 мл/мин/1,73 м2 немесе тарауға дейінгі мәнмен салыстырғанда еШСЖ төмендемей > 20 % — 50.2% — 57.4% — 7.2% — OR 1.32 (0.90, 1.94) — 0.1599 Емдеу нәтиже бермейді³ — 74.4 % — 83.0 % — 8.5 % — OR 1.65 (1.03, 2.63) — 0.0364 CRR 1041-ші аптада Әсер етуі — 19.7 % — 30.0 % — 10.3 % — OR 1.74 (1.11, 2.74) — 0.0167 CRR компоненттері Несептегі ақуыз мөлшері: креатинин қатынасы < 500 мг/г (56,8 мг/ммоль) — 28.7 % — 39.5 % — 10.8 % — OR 1.58 (1.05, 2.38) — 0.0268 еШСЖ= 90 мл/мин/1,73 м2 немесе немесе тарауға дейінгі мәнмен салыстырғанда еШСЖ төмендемей > 10 % — 39.9 % — 46.6 % — 6.7 % — OR 1.33 (0.90, 1.96) — 0.1539 Емдеу нәтиже бермейді³ — 74.4 % — 83.0 % — 8.5 % — OR 1.65 (1.03, 2.63) — 0.0364 PERR 521-ші аптада Әсер етуі — 35.4 % — 46.6 % — 11.2 % — OR 1.59 (1.06, 2.38) — 0.0245 Бүйрек жеткіліксіздігімен немесе өліммен байланысты оқиғаға дейінгі уақыт1 Оқиғасы бар пациенттердің пайызы2 Оқиғаға дейінгі уақыт [тәуекел қатынасы (95% CL)] — 28.3 % — 15.7 % — - - — HR 0.51 (0.34, 0.77) — 0.0014 1Тиімділіктің бастапқы талдауы 104-ші аптадағы PERR; 104-ші аптадағы CRR, 52-ші аптадағы PERR талдауы болды және бүйрек асқынуларының немесе өлімнің дамуына дейінгі уақыт алдын ала анықталған сынақ иерархиясына енгізілді. 2Өлім жағдайларын талдаудан алып тастағанда (1 Бенлиста үшін; 2 плацебо үшін) бүйрек асқынулары бар пациенттердің пайызы плацебо үшін 27,4 %-бен салыстырғанда Бенлиста үшін 15,2% құрады (ОР = 0,51; 95% ДИ: 0,34–0,78). 3Емдеудің сәтсіздігі: бүйрек жеткіліксіздігін күшейтетін дәрі қабылдаған пациенттер. Бенлиста препаратымен емделген пациенттердің сандық жоғары пайызы плацебо тобымен салыстырғанда 24-ші аптадан бастап PERR-ге жетті және емдеудегі бұл айырмашылық 104-ші аптаға дейін сақталды. 12-ші аптадан бастап Бенлиста препаратымен емделген пациенттердің көп пайызы плацебо тобымен салыстырғанда өмір сапасының салыстырмалы жақсаруына қол жеткізді және бұл айырмашылық 104-ші аптаға дейін сақталды (1-сур.). 1-сурет. Баруға байланысты жегілік нефритпен ауыратын ересектердегі жауап жиілігі Бенлиста + Стандартты терапия (n = 223)Плацебо + Стандартты терапия (n = 223)Бенлиста + Стандартты терапия (n = 223)Плацебо + Стандартты терапия (n = 223) Уақыт(апталар) Primary Efficacy Renal Response (PERR) - Бастапқы тиімділік бүйрек жауабы Complete Renal Response (CRR) - Толық бүйрек жауабы Бенлиста + Стандартты терапия (n = 223)Плацебо + Стандартты терапия (n = 223)Бенлиста + Стандартты терапия (n = 223)Плацебо + Стандартты терапия (n = 223) Уақыт (апталар) Кіші топтарды талдау кезінде негізгі тиімділік нүктелері (PERR және CRR) енгізу схемасына (микофенолат немесе циклофосфамид) және биопсия класына (III немесе IV класы, III + V класы немесе IV + V класы немесе V класы) байланысты анықталды (2-сур.). Жасы және нәсілдік тиесілігі Жасы Плацебо бақыланатын клиникалық зерттеулерге (тиімділік үшін 62 пациент және қауіпсіздік үшін 210 пациент) ≥ 65 жастан асқан пациенттердің саны өте аз болды, бұл емделудің клиникалық нәтижелеріне жастың әсері туралы сенімді қорытынды жасауға мүмкіндік бермейді. Негроид нәсілді пациенттер Бенлиста препаратын негроид нәсілді пациенттерге рандомизацияланған (2:1), қосарлы жасырын, плацебо бақыланатын III/IV зерттеу кезеңінде, ұзақтығы 52 апта (EMBRACE) вена ішіне енгізілді. Тиімділік 448 пациентте бағаланды. Бенлиста препаратымен емделген пациенттер арасында SRI-S2K еміне жауап алған негроид нәсілді пациенттердің үлесі жоғары болды, бірақ алынған айырмашылық плацебо тобымен салыстырғанда статистикалық маңызды емес. Алайда, басқа зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес, ауру белсенділігі жоғары негроид нәсілді пациенттерде (зерттеудің басында комплементтің төмен деңгейі және оң анти-дсДНҚ, зерттеу басында n = 141), 10 мг/кг дозада Бенлиста препаратын қабылдаған пациенттер арасында SRI-S2K реакциясы плацебо тобындағы 24,0%-бен салыстырғанда 45,1% құрады (мүмкіндіктер арасалмағы 3.00; 95% СА: 1.35, 6.68). Балалар Америкалық ревматологтар коллегиясының жіктелу өлшемдерімен сәйкес клиникалық ЖҚЖ диагнозы бар бала жастағы 93 пациент арасында рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын 52 зерттеуде (PLUTO) белимумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелді. Пациенттерде SELENA-SLEDAI ≥ 6 балл индексі бойынша анықталған ЖҚЖ ауруының белсенді кезеңі және ересектерге жүргізілген сынақтардағыдай скрининг кезінде оң антидене анықталды. Пациенттер ЖҚЖ тұрақты емдеу режимінде болды (күтім стандарты) және ересектердегі зерттеуге қабылданатын зерттеуге қосылу өлшемдері бірдей болды. Ауыр белсенді қызыл жегілік нефритпен ауыратын пациенттер мен ОЖЖ қатты белсенді қызыл жегісі бар, бастапқы иммун тапшылығы, IgA жетіспеушілігі немесе емдеуді қажет ететін жедел немесе созылмалы инфекциялары бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Зерттеу АҚШ, Оңтүстік Америка, Еуропа және Азия елдерінде жүргізілді. Пациенттердің орташа жасы 15 жасты құрады (6 жастан 17 жасқа дейін). 5 жастан 11 жасқа дейінгі топта (n = 13) SELENA-SLEDAI индексі бойынша балл 4-тен 13-ке дейін, ал 12-ден 17 жасқа дейін (n = 79) топта SELENA-SLEDAI индексі бойынша балл 4-тен 20-ға дейін ауытқыды. Пациенттерінің көпшілігі әйел жынысты (94,6%) болды. Зерттеу кез-келген статистикалық салыстыруға арналмаған және барлық мәліметтер сипаттамалық болып табылады. Ересектерге арналған препаратты вена ішіне енгізу сынақтарында сипатталғандай, 52-ші аптада ЖҚЖ (SRI) емге жауап индексі тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі болды. Бенлиста препаратын қабылдаған топтардағы балалардың көп бөлігі плацебо тобына қатысты SRI индексі бойынша жауап алды. Жеке аяқталу нүктесінің компоненттеріне жауап SRI жауаптарына сәйкес келді (4-кесте). 4-кесте - 52-ші аптада балалардағы жауап жиілігі Жауап — Плацебо (n = 40) — Бенлиста 10 мг/кг (n = 53) ЖҚЖ еміне жауап индексі (%) — 43.6 — 52.8 (28/53) Плацебомен салыстырғанда мүмкіндіктер арақатынасы (95% СА) — 1.49 ЖҚЖ еміне индекс компоненттері SELENA- SLEDAI ≥ 4 индексі төмендеген пациенттердің пайызы — 43.6 (17/39) — 54.7 (29/53) Плацебомен салыстырғанда мүмкіндіктер арасалмағы (95% СА) — 1.62 (0.69, 3.78) BILAG индексі бойынша көрсеткіштері нашарламаған пациенттер пайызы (%) — 61.5 (24/39) — 73.6 (39/53) Плацебомен салыстырғанда мүмкіндіктер арасалмағы (95% СА) — 1.96 (0.77, 4.97) Дәрігердің бағалауы бойынша көрсеткіштері нашарламаған пациенттердің пайызы (PGA) (%) — 66.7% (26/39) — 75.5 (40/53) Плацебомен салыстырғанда мүмкіндіктер арасалмағы (95% СА) — 1.70 (0.66, 4.39) Осындай ауырсынуды басынан өткеретін пациенттер арасындағы алғашқы ауырлықтың өршуінің орташа уақытын зерттеу нәтижелеріне сәйкес, алғашқы ауыр өршу Бенлиста препаратын қабылдаған топта орта есеппен 150 күнде және плацебо тобында 113 күнде дамыды. 52 апталық бақылау деректері бойынша, Бенлиста препаратын қабылдайтын топтағы пациенттердің 17,0%-ында плацебо тобындағы 35,0%-мен салыстырғанда қатты өршулер байқалды (байқалған айырмашылық = 18,0%; қауіп қатынасы = 0.36, 95% СА: 0.15 - 0.86). Көрсеткіштер ересектердегі препаратты вена ішіне енгізумен жүргізілген клиникалық зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес келеді. Халықаралық балалар ревматологиясын зерттеу жөніндегі халықаралық ұйымы/Америкалық ревматология коллегиясы (PRINTO/ACR) қабылдаған кәмелетке толмағандарға ЖҚЖ еміне жауабын бағалау критерийлерін қолдана отырып, плацебо тобымен салыстырғанда бала жастағы пациенттердің көп бөлігі Бенлиста препаратын қабылдаған топта жақсарғандығы анықталды (5-кесте). 5-кесте - 52 аптадағы PRINTO/ACR бағалау критерийлері бойынша жауап беру деңгейі 5 компоненттің кез-келген 2 бойынша жақсаруы 50% кем емес және нашарлауы 30%-дан асатын қалған пациенттердің біреуі бойынша пациенттердің үлесі* — 5 компоненттің кез-келген 3 бойынша жақсаруы 30% кем емес және нашарлауы 30%-дан асатын қалған пациенттердің біреуі бойынша пациенттердің үлесі* Плацебо (n = 40) — Бенлиста 10 мг/кг (n = 53) — Плацебо (n = 40) — Бенлиста 10 мг/кг (n = 53) Жауап, n (%) — 14/40 (35.0) — 32/53 (60.4) — 11/40 (27.5) — 28/53 (52.8) Плацебомен салыстырғанда бақыланатын айырмашылық — 22.38 — 25.33 Плацебомен салыстырғанда мүмкіндіктер қатынасы (95% СА) — 2.74 (1.15, 6.54) — 2.92 (1.19, 7.17) * PRINTO/ACR-дің бес компоненті өздерімен 52-аптада белгіленген келесі көрсеткіштер бойынша пайыздық өзгерісті білдіреді: ата-аналары ауруының жалпы коэффициенті (ата-аналық GA), PGA, SELENA SLEDAI индексі, тәуліктік протеинурия көрсеткіштері және ағза жүйесінің физикалық жұмысын бағалау бойынша балалардың өмір сапасына қатысты жалпы сауалнама (PedsQL GC).

Бенлиста® препаратымен емдеуді ЖҚЖ диагностикалау және емдеу тәжірибесі бар білікті дәрігер бастауы және бақылауы тиіс. Бенлиста инфузиясын инфузиялық терапияны жүргізуге дайындалған білікті медициналық қызметкері жүргізуі керек. Бенлиста® препаратын енгізу жоғары сезімталдық пен инфузиялық реакциялардың өмірге қауіпті және ауыр реакциялардың дамуына әкелуі мүмкін. Инфузия басталғаннан кейін бірнеше сағаттан соң пациенттерде жедел аса жоғары сезімталдық симптомдарының дамуы туралы хабарланған. Сондай ақ, симптомдарды алғашқы емдеуден кейін клиникалық маңызды реакциялардың қайталануы да байқалды. Демек, Бенлиста® препаратын енгізу жоғарыда көрсетілген реакциялар пайда болған жағдайда жедел көмек көрсету үшін барлық қажеттілік болған жағдайда жүргізілуі керек. Бастапқы 2 инфузия аяқталғаннан кейін, енгізуге қатысты кейінірек дамитын жағымсыз реакцияларды ескере отырып, пациенттер біршама уақыт кезеңінде (бірнеше сағат ішінде) дәрігердің бақылауында қалулары тиіс. Бенлиста® препаратын қабылдайтын пациенттер ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін аса жоғары сезімталдық реакцияларының даму ықтимал қаупі, кейінге қалдырылған симптомдардың немесе олардың қайталануының даму мүмкіндіктері туралы хабардар болуы тиіс. Бенлиста® препаратын тағайындаған кезде пациент Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен қамтамасыз етілуі тиіс. Дозалау режимі Бенлиста® препаратын енгізбес бұрын қызу түсіретін дәрімен бірге немесе онсыз антигистаминдік препаратты қолданумен премедикация жасауға болады. Бенлиста® препаратының ұсынылатын дозасы кесте бойынша 14-ші және 28-ші күндері және ары қарай 4 апта сайын 1 рет 10 мг/кг құрайды. Пациенттің жай-күйі үнемі бағалануы тиіс. Пациенттің жағдайы препаратты 6 ай қолданылған кейін жақсармаған болса онда Бенлиста® препаратын тоқтату туралы мәселе қарастырылуы тиіс. Белсенді жегілік нефриті бар пациенттерде Бенлиста® препаратын кортикостероидтармен және микофенолатпен немесе индукциялау үшін циклофосфамидпен немесе демеуші ем үшін микофенолатпен немесе азатиопринмен біріктіріп қолдану керек. Препаратты вена ішіне енгізуден тері астына енгізуге ауысу ЖҚЖ Егер ЖҚЖ бар пациент Бенлистаны® вена ішіне енгізуден тері астына ауысатын болса, бірінші тері астына инъекция соңғы вена ішілік дозадан кейін 1-4 аптадан соң жасалуы керек. Жегілік нефриті Егер жегілік нефриті бар пациент Бенлистаны® вена ішіне енгізуден тері астына ауысатын болса, тері астына енгізуге арналған 200 мг бірінші дозаны соңғы вена ішіне енгізгеннен кейін 1-2 аптадан соң енгізу керек. Бұл ауысу пациент алғашқы 2 вена ішіне дозасын алғаннан кейін кез келген уақытта болуы керек. Енгізу әдісі мен жолы Бенлиста® препараты вена ішіне инфузия арқылы енгізіледі, енгізер алдында препарат қалпына келтіріліп, сұйылтылуы керек. Дәрілік препаратты қолданар алдында оны қалпына келтіру, сұйылту және сақтау жөніндегі нұсқаулар төменде келтірілген. Бенлиста® препаратының инфузиясы 1 сағат ішінде жүргізілуі тиіс. Бенлиста® препараты вена ішіне болюсті енгізілмеуі тиіс. Пациентте препаратты енгізуге байланысты реакциялар туындағанда енгізу жылдамдығын азайтуға болады немесе препаратты енгізуді тоқтата тұруға болады. Егер пациентте өмірге қауіп төндіретін жағымсыз реакция дамыса, инфузияны дереу тоқтату керек. Пациенттер белимумаб қабылдағаннан кейін тиісті уақыт кезеңі мен уақыт аралығында бақылауда болуы тиіс Қабылдау уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі Бенлиста® препаратымен жүргізілетін инфузия 1 сағат ішінде атқарылуы тиіс. Бенлиста® препаратын басқа дәрілермен бір уақытта бір инфузия жүйесі арқылы қабылдауға болмайды. Бенлиста® препаратының басқа препараттармен біріктіріп қолданылуын бағалау үшін физикалық немесе биохимиялық үйлесімділік туралы зерттеулер жүргізілген жоқ. Бенлиста® препаратының поливинилхлоридтен немесе полиолефиннен тұратын инфузиялық пакеттерімен үйлесімсіздігі бақыланған жоқ.

- Белсенді затқа немесе құрамы бөлімінде атап көрсетілген кез-келген қосымша заттарға аса жоғары сезімталдық.

Өте жиі • Бактериялық инфекциялар, мысалы, бронхит, несеп шығару жолдарының инфекциялары Жиі • Вирусты гастроэнтерит, фарингит, ринофарингит, жоғары тыныс алу жолдарының вирустық инфекциясы • Лейкопения • Аса жоғары сезімталдық реакциялары* • Депрессия • Бас сақинасы • Диарея, жүрек айнуы • Енгізу орнындағы реакциялар** • Бөртпе • Есекжем • Аяқ-қолдың ауыруы • Инфузиялық реакциялар немесе инъекциядан болған жүйелік реакциялар*, гипертермия Жиі емес • Анафилаксиялық реакция • Суицидтік мінез құлық немесе ойлар • Ангионевроздық ісіну Сирек • Баяу типті аса жоғары сезімталдық реакциялары, жеделге жуық аса жоғары сезімталдық реакциялары Белгісіз - Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз * «Аса жоғары сезімталдық реакциялары» анафилаксияны қоса, реакциялар тобын қамтиды және гипотензия, ангионевроздық ісіну, есекжем немесе басқа да бөртулер, қышыну және ентігу түріндегі бірқатар симптомдармен білінуі мүмкін. «Инфузиялық реакциялар және инъекциядан туындаған реакциялап» брадикардия, миалгия, бас ауыруы, бөрту, есекжем, гипертермия, артериялық гипертензия, бас айналуы және артралгия сияқты бірқатар симптомдар түрінде білінуі мүмкін реакциялар тобына жатады. Белгілері мен симптомдары ұқсас болғандықтан, барлық жағдайларда аса жоғары сезімталдық реакциялары мен инфузиялық реакциялардың арасындағы айырмашылықты анық айыру мүмкін емес. **Тері астына енгізу кезінде ғана қолданылады. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті "Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы" ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Бенлиста® препаратының артық дозалануын емдеудің клиникалық тәжірибесі шектеулі. Артық дозалау кезінде хабарланған жағымсыз реакциялар белимумаб үшін күтілгенге сәйкес келді. Вена ішіне инфузия жолымен 21 күн аралықпен 20 мг/кг дейінгі препараттың екі дозасын алған адамдарда 1, 4 немесе 10 мг/кг дозаларын алған пациенттермен салыстырғанда жағымсыз реакциялар жиілігінің немесе ауырлығының артуы байқалған жоқ. Байқаусызда артық дозалану жағдайында пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс және қажет болған жағдайда, оларға демеуші күтім көрсетуі тиіс.

Қадағалануы Биологиялық дәрілік препараттардың қадағалануын жақсарту үшін енгізілетін препараттың саудалық атауы мен серия нөмірі нақты көрсетілуі керек. Бенлиста® препараты ересектер мен бала пациенттердің келесі топтарында зерттелген жоқ және мына жағдайларда қолдану ұсынылмайды: • белсенді фазадағы этиологиясы жегілік орталық жүйке жүйесінің ауыр зақымдануы • АИТВ • бұрын ауырған немесе ағымдағы сәтте дамып келе жатқан В немесе С гепатиті • гипогаммаглобулинемия (IgG <400 мг/дл) немесе IgA тапшылығы (IgA <10 мг/дл) • негізгі ағзаларды трансплантациялаудан немесе гемопоэздік дің жасушаларын/сүйек кемігін немесе бүйректі трансплантациялаудан кейін. В-жасушалардың белсенділігін басатын препараттармен қатар қолдану Қолда бар деректер ритуксимабты ЖҚЖ бар пациенттерде Бенлиста® препаратымен бірлесіп қолдану қауіпсіздігін растамайды. Бенлиста® препаратын В-жасушалардың белсенділігін басатын басқа препараттармен бір мезгілде қабылдағанда сақтық шарасын қадағалау керек. Препаратты енгізумен байланысты реакциялар және аса жоғары сезімталдық Бенлиста® препаратын енгізу аса жоғары сезімталдық реакциялары және инфузиялық реакциялар дамуына әкеледі, олар ауыр болуы және өлімге әкеп соғуына себепкер болуы мүмкін. Ауыр реакция дамыған жағдайда, Бенлиста® препаратын енгізуді уақытша тоқтатып, тиісті дәрі-дәрмекпен емдеуді тағайындау қажет. Аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуының анағұрлым үлкен қаупі алғашқы екі инфузиямен байланысты; дегенмен, әрбір инфузия кезінде бұл қауіпті ескеру қажет. Дәрілік препараттарға көптеген аллергиясы бар немесе аса жоғары сезімталдыққа ие пациенттерде жоғары қауіп болуы мүмкін. Бенлиста® препараты инфузиясы алдында қызу түсіретін дәріні қолданумен немесе онсыз антигистаминдік препаратты қабылдаумен премедикация жасауға болады. Қолда бар деректер препаратты енгізумен байланысты реакциялардың ауырлығына немесе жиіліктің төмендеуіне премедикацияның әсерін анықтауға мүмкіндік бермейді. Зерттеулерде шамамен 0.9% ересек пациенттерде ауыр инфузиялық реакциялар және анафилаксиялық реакция, брадикардия, гипотензия, ангионевроздық ісіну және ентігу сияқты аса жоғары сезімталдық реакциялары дамыды. Препаратты енгізумен байланысты реакциялар алғашқы екі инфузияны жүргізу кезінде жиі дамыды және әрбір кейінгі инфузияларда төмендеу үрдісі байқалды. Пациенттерде инфузиядан кейін бірнеше сағат өткен соң жедел аса жоғары сезімталдық симптомдары пайда болатындығы туралы хабарланды. Симптомдарды алғашқы емдеуден кейін клиникалық маңызды реакциялардың қайталануы байқалды. Демек, Бенлиста® препаратын енгізу жоғарыда көрсетілген реакциялар пайда болған жағдайда жедел көмек көрсету үшін барлық қажеттілік болған жағдайда жүргізілуі керек. Кейіннен болатын реакцияның ықтимал дамуын ескере отырып, пациенттер, кем дегенде, алғашқы 2 инфузия кейін ұзақ уақыт (бірнеше сағат бойы) дәрігердің бақылануында болуы керек. Пациенттер инфузия жүргізілген күні немесе одан бірнеше күн өткеннен кейін аса жоғары сезімталдық реакцияларының ықтимал дамуы, олардың әлеуетті белгілері мен симптомдары, сондай-ақ қайталану мүмкіндігі туралы хабарлануы тиіс. Пациенттер көрсетілген симптомдардың кез келгенін бастан кешірген жағдайда дәрігерге дереу қаралу қажеттілігі туралы білуі тиіс. Бенлиста® препаратын енгізген кезде пациент Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен қамтамасыз етілуі тиіс. Сонымен қатар, бөртпе, жүрек айнуы, шаршау, миалгия, бас ауыру, бет аймағының ісінуі секілді баяу жүретін жеделге жуық аса жоғары сезімталдық реакциялары байқалды. Инфекциялар Белимумабтың әсер ету механизмі ересектерде және жүйелі қызыл жегімен ауыратын балаларда инфекцияның даму қаупін, оның ішінде оппортунистік инфекциялар қаупін жоғарылатуы мүмкін, ал кішкентай жастағы балалар жоғары қауіпке ұшырауы мүмкін. Бақыланатын клиникалық зерттеулерде Бенлиста® және плацебо топтарында ауыр инфекциялардың жиілігі бірдей болды; дегенмен өлімге әкелетін инфекциялардың (мысалы, пневмония және сепсис) плацебоға қарағанда Бенлиста® қабылдаған пациенттерде жиі кездеседі. Бенлиста® препаратымен емдеуді бастамас бұрын пневмококкқа қарсы вакцинацияны қарастыру керек. Бенлиста® препаратын ауыр белсенді жұқпалы аурулары (соның ішінде ауыр созылмалы жұқпалы аурулары) бар пациенттерге тағайындауға болмайды. Дәрігерлер анамнезінде қайталанатын инфекциялары бар немесе ауыр немесе созылмалы инфекциялары бар пациенттерге Бенлиста® препаратын тағайындау мүмкіндігін қарастырған кезде сақ болуы тиіс. Дәрігерлер пациенттерге инфекция симптомдары пайда болса, дереу өздерінің емдеуші дәрігеріне жүгінуді ұсынуы керек. Бенлиста® препаратымен емдеу кезінде инфекция дамығаны бақыланған пациенттерді мұқият қадағалау керек және инфекция толық жойылғанға дейін белимумабты қоса, иммунодепрессанттармен емді тоқтату қажеттігін қарастыру керек. Белсенді немесе латентті туберкулезі бар пациенттердегі Бенлиста® препаратын пайдалануға байланысты қауіп белгісіз. Депрессия және суицидтік ойлар Бақыланатын клиникалық зерттеулерде Бенлиста® препаратын вена ішіне және тері астына қабылдаған пациенттерде психикалық бұзылулар (депрессия, суицидтік ойлар мен мінез-құлық, соның ішінде өзіне-өзі қол жұмсауды қоса) жиі байқалды. Бенлиста® препаратын тағайындар алдында дәрігерлер депрессия және өзіне-өзі қол жұмсау қаупін бағалауы тиіс, пациенттің ауру тарихын, оның ағымдағы психиатриялық статусын назарға ала отырып, және емдеу кезінде пациенттерді бақылауды жалғастыру керек. Дәрігерлер пациенттерге (және қажет болған жағдайда, оларға күтім жасайтын адамдарға) жаңа психиатриялық симптомдар туындаған немесе нашарлаған кезде медициналық көмекке жүгінуге кеңес беруі тиіс. Осындай симптомдарды бастан кешірген пациенттерді емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру қажет. Терінің ауыр жағымсыз реакциялары Бенлиста® препаратын қабылдаған пациенттерде өмірге қауіп төндіретін немесе өлімге әкелетін ауыр тері жағымсыз реакцияларының даму жағдайлары тіркелді: Стивенс-Джонсон синдромы (СДС) және уытты эпидермальді некролиз (УЭН). Пациенттерге СДС және УЭН белгілері мен симптомдары туралы хабардар ету керек және тері реакцияларының көріністерін мұқият бақылау керек. Пациентте СДС және УЭН белгілері мен симптомдары дамыған кезде Бенлиста® препаратымен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру және емдеудің баламалы нұсқаларын қарастыру қажет. Егер пациентте Бенлиста® препаратын қолдану кезінде СДС немесе УЭН дамыған болса, болашақта бұл пациентте Бенлиста® препаратымен емдеуді қайта бастауға болмайды. Үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ) Бенлиста® препаратын қабылдаған ЖҚЖ ауруы бар пациенттерде үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия даму жағдайлары анықталған. Дәрігерлер әсіресе пациенттер байқамай қалуы мүмкін ҮКЛ-ге қатысты симптомдарға (мысалы, когнитивті, неврологиялық немесе психиатриялық симптомдар немесе белгілер) баса назар аударуы тиіс. Пациенттерді кез келген көрсетілген жаңа симптомдардың немесе белгілердің болуына, сондай-ақ олардың нашарлауына бақылау жүргізілуге тиіс, осындай симптомдар немесе белгілер пайда болған кезде неврологқа жүгіну және ҮКЛ диагностикасының тиісті шараларын қарастыру қажет. ҮКЛ-ге күдіктенген кезде препаратты бұдан әрі қабылдау ҮКЛ диагнозын қойылғанынқойылмағанын анықтағанға дейін тоқтатылуы тиіс. Егер ҮКЛ расталса, иммуносупрессивті терапияны, соның ішінде Бенлиста препаратын қолдануды тоқтату керек. Иммунизациялау Бенлиста® препаратымен емдеуге дейін 30 күн бұрын және онымен емдеу кезінде тірі вакциналармен вакцинация жасауға болмайды, өйткені осындай біріктірілімнің клиникалық қауіпсіздігі анықталған жоқ. Бенлиста® препаратын алатын пациенттерге вакцинация жүргізілген тұлғалардан инфекцияның салдарлы берілуі жөнінде деректер жоқ. Өзінің әсер ету механизміне байланысты Бенлиста® препараты иммунизацияға берілетін жауапты бұзуы мүмкін. Алайда, 23-валентті пневмоккты вакцинаға жауапты бағалау бойынша аздаған зерттеу деректері бойынша әртүрлі серотиптерге жалпы иммундық жауаптар вакцинация кезінде стандартты иммуносупрессивті ем қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, Бенлиста® препаратын қабылдаған ЖҚЖ зардап шегетін пациенттерде ұқсас болды. Басқа вакциналарға жауап реакциясын анықтауға қорытынды жасау үшін деректер жеткіліксіз. Аздаған мәліметтер Бенлиста® препаратының Бенлиста® препаратын қабылдағанға дейін иммунизацияға қарсы қорғаныс иммундық реакциясын сақтау қабілетіне айтарлықтай әсер етпейтіндігін болжауға мүмкіндік берді. Зерттеу нәтижесінде бұрын сіреспеге, пневмококкқа немесе тұмауға қарсы вакцинация алған пациенттердің шағын тобы Бенлиста® препаратымен емдеуден кейін қорғаныш титрлерін сақтап қалғаны анықталды. Қатерлі жаңа түзілімдер және лимфопролиферативті аурулар Бенлиста® препаратын қоса, иммуномодуляциялайтын дәрілік препараттар қатерлі жаңа түзілімдер даму қаупін жоғарылатуы мүмкін. Анамнезінде қатерлі ісік бар пациенттерге Бенлиста® прпепаратымен ем тағайындау қажеттігін анықтағанда немесе қатерлі жаңа түзілімдердің дамуы анықталған пациенттерде емді жалғастыру қажеттігін қарастырғанда сақ болу керек. Базальді жасушалы обырдан немесе терінің жалпақ жасушалы обырынан және жатыр мойны обырынан зардап шегетін, жаңа түзілімдер толық кесіп алынған немесе талапқа сай ем жүргізілген пациенттерді қоспағанда, 5 жыл бойына қатерлі ісігі болған пациенттер зерттелмеген. Натрийдің мөлшері Осы дәрілік препараттың құрамында натрийдің мөлшері дозаға шаққанда 1 ммольден аз (23 мг) натрийді құрайды, яғни мәні бойынша «құрамында натрий жоқ». Арнайы сақтандырулар Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттер қабылдаған кезде Бенлиста® препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген. ≥ 65 жастағы пациенттер туралы деректер зерттелетін популяцияның < 1.8% - бен шектелген. Осылайша, әлеуетті артықшылықтар қауіптен асып түсетін жағдайларды қоспағанда, Бенлиста® препаратын егде жастағы пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Егер Бенлиста® препаратын егде жастағы пациенттерге енгізу қажет деп танылса, дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Белимумаб препаратын зерттеу бүйрек жеткіліксіздігі бар ЖҚЖ-мен ауыратын пациенттердің шектеулі санының қатысуымен жүргізілді. Қолда бар ақпараттың негізінде бүйрек жеткіліксіздігінің жеңіл, орташа немесе ауыр нысандары бар пациенттер үшін дозаны түзету талап етілмейді. Алайда, деректердің болмауына байланысты препаратты бүйрек жеткіліксіздігінің ауыр түрімен ауыратын пациенттерге тағайындау кезінде сақ болу ұсынылады. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Бенлиста® препаратына оның бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге әсерін зерттеу бойынша жекелеген зерттеулер жүргізілген жоқ. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге дозаны түзету қажет болмауы мүмкін. Педиатрияда қолданылуы Балалар 5 жастан асқан балалар үшін Бенлиста® препаратының ұсынылатын дозасы 0, 14 және 28 күн кестесі бойынша және одан әрі 4 апта аралықпен 10 мг/кг құрайды. Бенлиста® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі 5 жасқа дейінгі балалар қабылдаған кезде зерттелмеген. Деректер жоқ. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Көлік жүргізу және механикалық құралдарға қызмет көрсету қабілетіне әсер етуге қатысты зерттеулер жүргізілген жоқ. Белимумабтың фармакологиялық параметрлері осындай қызмет түрлерін жүзеге асыру қабілетіне теріс әсердің болуын болжауға мүмкіндік бермейді. Пациенттің парасаттылықты, қимыл-қозғалыс немесе когнитивтік дағдыларды талап ететін міндеттерді орындау қабілеті туралы мәселені қарау кезінде пациенттің клиникалық жай-күйін және Бенлиста® препаратының жағымсыз реакцияларының бейінін ескеру қажет.

Бала туу жасындағы әйелдер/Ерлер мен әйелдердегі контрацепция Бала туу жасындағы әйелдер Бенлиста® препаратымен емдеу кезінде контрацепцияның тиімді әдістерін және соңғы инъекциядан кейін кем дегенде 4 ай бойы қолдануы керек. Жүктілік Бенлиста® препаратын жүкті әйелдерде пайдалану жөнінде деректер шектеулі. Ресми зерттеулер жүргізілген жоқ. Болжамды фармакологиялық әсерден басқа, яғни В-жасушалар санының төмендеуінен басқа, маймылдарға жүргізілген зерттеулерде репродуктивті уыттылыққа тікелей немесе жанама теріс әсері расталмады. Бенлиста® препаратын, егер оны қолданудың ықтималды пайдасы шаранаға төнетін зор қауіпті ақтамаса ғана, жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Бала емізу Бенлиста® препаратының ана сүтіне өтуі немесе ішке қабылдағаннан кейін жүйелі қан ағымына сіңуі сіңбеуі белгісіз. Алайда белимумаб маймылдардың аналықтарының сүтінен табылды, оларға әр 2 апта сайын 150 мг/кг енгізген. Ананың антиденелері (IgG) емшек сүтімен бөлінетіндіктен, бала емізуді тоқтату немесе Бенлиста® препаратымен емді тоқтату жөніндегі мәселені шешкен кезде сәби үшін емізудің және ана үшін препарат қабылдаудың маңыздылығын ескере отырып, қабылдау ұсынылады. Фертильділік Белимумабтың адамның фертильділік функциясына әсері туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде ерлер мен әйелдердің фертильдігіне әсері ресми түрде бағаланбаған.

Іn vivo өзара әрекеттесулеріне зерттеулер жүргізілмеген. Кейбір CYP450 ферменттерінің түзілуі созылмалы қабыну кезінде белгілі бір цитокиндердің жоғары деңгейімен бәсеңдейді. Белимумаб осындай цитокиндердің жанама модуляторы бола ала ма, жоқ па белгісіз. CYP белсенділігінің белимумаб көмегімен жанама төмендеу қаупін жоққа шығаруға болмайды. Белимумабты қолдануды бастағаннан немесе тоқтатқаннан кейін, емдік индексі тар CYP субстраттарымен емделетін пациенттердің фармакомониторингін жүргізу және жеке дозаны таңдау (мысалы, варфарин) қарастырылуы керек.

Сақтау мерзімі Ашылмаған құтыны 5 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Қалпына келтірілген ерітінді Инъекциялық сумен қалпына келтірілгеннен кейін, қалпына келтірілген ерітінді, егер ол дереу қолданылмаса, тікелей күн сәулесінен қорғалуы керек және тоңазытқышта 2°C-ден 8°C-ге дейін сақталуы керек. Қалпына келтірілген және сұйылтылған инфузиялық ерітінді 9 мг/мл натрий хлоридінде (0,9%), 4,5 мг/мл натрий хлоридінде (0,45 %) немесе инъекцияға арналған Рингердің лактация ерітіндісінде сұйылтылған Бенлиста® ерітіндісін 2°C-ден 8°C-ге дейін немесе бөлме температурасында (15°C-ден 25°C-ге дейін) сақтауға болады. Бенлиста® қалпына келтіру сәтінен бастап инфузия аяқталғанға дейінгі жалпы уақыт 8 сағаттан аспауы тиіс. Сақтау шарттары Түптұсқалық қаптамада жарықтан қорғалған жерде 2 0С-ден 8 0С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды! Қалпына келтірілген ерітінді: 8 сағаттан асырмай. Инъекцияға арналған сумен сұйылтқан кезде 2C-ден 8C-ге дейінгі температурада, физиологиялық ерітіндімен сұйылтқан кезде не бөлме температурасында, не 2C-ден 8C-ге дейінгі температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Тасымалдануы: 2ºС-ден 8ºС-ге дейінгі температурада.