Әсер ету механизмі
Абиратерон ацетаты in vivo жағдайларында андрогендер биосинтезінің тежегіші, абиратеронға, айналады. Абиратерон 17α-гидроксилазаны/C17,20-лиазаны (CYP17) іріктеп тежейді. Осы фермент экспрессияланады және атабездерде, бүйрекүсті бездерінде және қуықасты безі ісігінің жасушаларында андрогендердің биосинтезі үшін қажет. CYP17 прегненолонның және прогестеронның 17α-гидроксилдену және C17,20 байланысының үзілуі жолымен тестостеронның ізашарына: сәйкесінше, дегидроэпиандростерон мен андростендионға айналуын катализдейді. CYP17 белсенділігінің тежелуі сондай-ақ бүйрекүсті бездерінде минералокортикоидтар синтезінің күшеюімен қатар жүреді (4.4 бөлімін қараңыз).
Қуықасты безінің андроген-сезімтал обыры андрогендер деңгейін төмендететін емге әсер береді. Антиандрогендік ем, мысалы, ЛГРГ (лютеиндейтін гормон рилизинг-гормон) агонистерін қолдану немесе орхиэктомия аталық бездерде андрогендердің синтезін бәсеңдетеді, бірақ андрогендердің синтезіне бүйрекүсті бездерімен және ісіктерге әсерін тигізбейді. Бидирон препаратын ЛГРГ агонистерімен біріктіріп (немесе орхиэктомиямен) біріктіріп пайдалану қан сарысуында тестостеронның деңгейін анықтау шегінен төмен деңгейге дейін төмендетеді.
Фармакодинамикалық әсерлері
Бидирон препараты тестостеронның және қан сарысуында басқа андрогендердің концентрациясын ЛГРГ агонистерін қолданған кезде немесе орхиэктомиядан кейін пайдаланғанда қол жеткізгеннен төмен деңгейге дейін төмендетеді. Бұл CYP17 ферментінің іріктелген тежелуінің нәтижесі болып табылады, ол андрогендердің биосинтезі үшін қажет. Простатспецификалық антиген (ПСА) қуықастының обыры бар пациенттерде биомаркер қызметін атқарады.
Таксандармен алдыңғы химиялық ем тиімсіз болып шыққан пациенттерде 3 фазадағы клиникалық зерттеуде абиратерон ацетатын қабылдаған 38% пациентте, плацебо қабылдаған 10% пациентпен салыстырғанда, ПСА деңгейінің бастапқы деңгейге қарағанда кем дегенде 50%-ға төмендегені байқалды.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Тиімділігі мГСҚБО және мКРҚБО бар пациенттердің қатысуымен болған 3 фазадағы үш рандомизацияланған плацебо-бақыланатын көп орталықты клиникалық зеттеу (3011, 302 және 301 зерттеулер) барысында анықталған. 3011 зерттеуге қаупі жоғары болжау факторлармен мГСҚБО алғаш диагностика жасалған (3 ай рандомизация ішінде) пациенттер қосылған. Жоғары қауіпті болжау келесі 3 қауіп факторының кемінде 2-і болғанда анықталады: (1) Глисон Бағалауы ≥8; (2) сүйекті сканерлеуде 3 немесе одан көп зақымданудың болуы; (3) өлшенетін висцеральді (лимфа түйіндері ауруын қоспағанда) метастаздардың болуы. Белсенді топта, абиратерон күніне 1000 мг дозада АДТ (ЛГРГ агонисі немесе орхиэктомия) қосымша ретінде преднизонның күніне бір рет 5 мг төменгі дозасымен біріктіріп қабылданды, бұл емдеу стандартын құрады. Пациенттер бақылау тобында AДT және абиратерон үшін де, преднизон үшін де плацебо қабылдады.
302 зерттеуге бұрын доцетаксел қабылдамаған пациенттер кірді; ал 301 зерттеуге доцетакселді бұрын алған пациенттер қосылды. Пациенттер ЛГРГ аналогын пайдаланды немесе оларға бұрын орхиэктомия жүргізілген. Белсенді емдеу тобында абиратерон преднизонның немесе преднизолонның төменгі – тәулігіне 2 рет 5 мг дозасымен біріктіріп тәулігіне 1 000 мг дозада тағайындалды. Бақылау тобындағы пациенттер плацебо және преднизонның немесе преднизолонның төменгі – тәулігіне 2 рет 5 мг дозасын алды.
PSA сарысулық концентрациясының өзгеруі әрқашан клиникалық басымдықтың тәуелсіз предикторы болып табылмайды. Сондықтан, екі зерттеуде де пациенттердің әрбір зерттеу үшін төменде көрсетілгендей емдеуді тоқтату критерийлеріне сәйкестікке жетуге дейін зерттелетін емдеу түрлерін алуды жалғастыру ұсынылды.
Екі зерттеуде де спиронолактон қолдануға жол берілмеді, себебі спиронолактон андрогеннің рецепторларымен байланысады және PSA деңгейін арттыруы мүмкін.
3011 зерттеу (алғаш диагностика жасалған қаупі жоғары метастаздық қуық асты безінің обыры бар пациенттер)
3011 зерттеуде, (n = 1199) зерттеуге қосылған пациенттердің орташа жасы 67 жасты құрады. абиратерон қабылдаған пациенттер саны нәсілдік ерекшелік бойынша: европеоид нәсілі 832 (69.4%), азиялықтар 246 (20.5%), қара нәсілді немесе Афроамерикалықтар 25 (2.1%), қалғаны 80 (6.7%), белгісіз/хабарланбаған 13 (1.1%) және Америкалық үндістер немесе туып-өскен жері Аляскалықтарды 3 (0.3%) құрады. ECOG тиімділігінің көрсеткіші 97% пациенттер үшін 0 немесе 1 құрады. Миында метастаздары белгілі, бақыланбайтын гипертониясы, жүректің күрделі ауруы немесе NYHA II-IV класты жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттер алынып тасталған. 3 айға дейін АДТ немесе паллиативтік сәулемен емдеудің 1 курсын немесе метастаздардың салдары болып табылатын симптомдарды емдеу үшін хирургиялық емді алған пациенттерді қоспағанда, алдыңғы дәрі-дәрмектік ем, сәулемен емдеу немесе қуық асты безінің метастаздық обыры бойынша операция алған пациенттер алынып тасталды.
Негізгі тиімділік көрсеткіштері жалпы өміршеңдік (ЖӨ) және аурудың өршуінсіз радиографиялық өміршеңдік (rPFS) болды. Қысқаша ауыру есебімен - Қысқаша формамен өлшенген ауырудың орташа базалық көрсеткіші (BPI-SF) емдеу топтарында және плацебо тобында 2.0 құрады. Соңғы нүктенің бастапқы өлшеміне қосымша, сондай-ақ басымдылық қаңқамен (SRE) байланысты оқиғаға дейінгі уақытты, қуық асты безі обырын кейінгі емдеу үшін уақытты, химиялық емді бастау үшін уақытты, ауырсыну өршуі үшін уақытты және PSA өршуіне дейінгі уақытты пайдалану арқылы бағаланды. Ем аурудың өршуіне, келісімнің күші жойылғанға, жол берілмейтін уыттылықтың пайда болуына немесе өлімге дейін жалғасты.
Өршусіз радиографиялық өміршеңдік рандомизациядан радиографиялық өршу пайда болғанға немесе себебіне қарамастан өлімге дейінгі уақыт ретінде анықталды. Радиографиялық өршуге сүйекті сканерлеудің көмегімен өршу (модификацияланған PCWG2 сәйкес) немесе КТ немесе МРТ (RECIST 1.1 сәйкес) анықталатын жұмсақ тіндердің зақымдануының өршуі кіреді.
Емдеу топтары арасында rPFS бойынша едәуір айырмашылық байқалды (2-кестені және 1-суретті қараңыз.).
2 кесте:Радиографиялық өршусіз өміршеңдік – Стратификцияланған талдау; ITT-популяция (PCR3011 зерттеу)
AA-P — Плацебо
Рандомизацияланған пациенттер саны — 597 — 602
Оқиға — 239 (40.0%) — 354 (58.8%)
Цензураланған көрсеткіш — 358 (60.0%) — 248 (41.2%)
Оқиғаға дейінгі уақыт (айлар)
Орташа (95% CI) — 33.02 (29.57, NE) — 14.78 (14.69, 18.27)
Диапазон — (0.0+, 41.0+) — (0.0+, 40.6+)
р-мәніа Қауіптер қатынасы (95% CI)b — < 0.0001 0.466 (0.394, 0.550)
Ескертпе: + = цензураланған қадағалау, NE = бағаланбайды. Радиографиялық өршу және өлім rPFS оқиғасын анықтау кезінде ескеріледі. AA-P = абиратерон ацетатын және преднизон қабылдаған пациенттер.
(а) p мәні PS ECOG (0/1 немесе 2) шкаласымен және висцеральді зақымданумен (жоқ немесе бар) стратификацияланған логарифмиялық тесттен алынған.
(b) Қауіптілік коэффициенті стратификацияланған пропорционалды қауіптілік моделінен алынған. Қауіптер қатынасы <1 AA-P жарайды.
1 сурет:Каплан-Мейер графигі, Радиографиялық өршусіз өміршеңдік; ITT-популяция (PCR3011 зерттеуі)
OS (Жалпы өміршеңдік) AA-P және AДТ пайдасына қарай статистикалық тұрғыдан маңызды жақсаруы плацебомен және АДТ салыстырғанда өлім қаупінің 34% төмендеуімен бірге байқалды (Қауіптер қатынасы = 0.66; 95% СА: 0.56, 0.78; p <0.0001) (3-кестені және 2-суретті қараңыз).
3-кесте:PCR3011 зерттеуінде (тағайындалған емдеуді талдау) абиратерон ацетатын немесе плацебоны қабылдаған пациенттердегі жалпы өміршеңдік
Жалпы өміршеңдік — AA-P — Плацебо
Рандомизацияланған пациенттер саны — 597 — 602
Өлім жағдайлары (%) — 275 (46%) — 343 (57%)
Орташа өміршеңдік (айлар) — 53.3 — 36.5
(95% СА) — (48.2, NE) — (33.5, 40.0)
Қауіптер қатынасы (95 % СА)1 — 0.66 (0.56, 0.78)
Ескертпе: NE = бағаланбайды. Радиографиялық өршу және өлім rPFS оқиғасын анықтау кезінде ескеріледі. AA-P = абиратерон ацетатын және преднизон қабылдаған пациенттер.
1 Қауіп коэффициенті стратификацияланған пропорционалды қауіп моделінің негізінде алынған. Қауіптер қатынасы <1 преднизолонмен абиратерон ацетаты пайдасын айғақтайды.
2 сурет:Жалпы өміршеңдіктің Каплан-Мейер графигі; ITT-популяция (PCR3011 зерттеуі)
Қосалқы топтың талдаулары абиратеронмен емдеудің үнемі басымдығын көрсетеді. Алдын ала анықталған қосалқы топтарда RPFS және ОЖ-ға AA-P емдеу әсері қолайлы болды және ECOG қосалқы топтарынан басқа, жалпы зерттелетін популяцияға сәйкес болды, 2 балл, онда басымдыққа ешқандай үрдіс байқалмаған, бірақ іріктеудің шағын мөлшері (n = 40) қандай да бір маңызды қорытынды жасау мүмкіндігін шектейді.
Жалпы өміршеңдіктегі және аурудың рентгенологиялық өршуіндегі (rPFS) байқалған жақсаруларға қосымша ретінде барлық проспективті екіншілік соңғы өлшеулердегі плацебомен салыстырғанда абиратерон тобындағы пайда төмендегідей көрсетілген:
302 зерттеуі (химиялық ем алмаған пациенттер)
Бұл зерттеуге бұрын химиялық ем алмаған симптомдары жоқ немесе жеңіл симптоматикасы бар пациенттер енгізілді, оларға әзірге химиялық ем клиникалық тұрғыдан көрсетілмеген. Қысқаша ауыруды бағалау сауалнамасы (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) бойынша 0-1 баллға тең соңғы 24 сағаттағы ең нашар ауырудың баллдық бағалауы асимптоматикалық ағым ретінде, ал 2-3 баллға тең баллдық бағалауы жеңіл симптоматика ретінде қарастырылды.
302 зерттеуде (n=1 088) кіргізілген пациенттердің жас медианасы преднизонмен немесе преднизолонмен біріктірілген абиратеронмен емделген пациенттер үшін 71 жасты және преднизонмен немесе преднизолонмен біріктірілген плацебомен емделген пациенттер үшін 70 жасты құрады. Абиратеронмен емделген пациенттердің саны нәсілдік топтарына қарай 520 адам европеоидтық нәсілді (95.4%), 15 адам қара нәсілді (2.8%), Азиядан шыққан 4 (0.7%) және басқа нәсілден 6 адамды (1.1%) құрады. Шығыстың біріккен онкологиялық тобының (ECOG) жіктеуіне сәйкес функционалдық статусын бағалау екі топта да 76% пациентте 0-ге және 24% пациентте 1-ге тең болды. Пациенттердің елу пайызында сүйектегі метастаздар ғана болған, пациенттердің тағы 31%-да сүйектерде және жұмсақ тіндерде немесе лимфа түйіндерінде метастаздар болған, және пациенттердің 19%-да тек жұмсақ тіндерде немесе лимфа түйіндерінде метастаздар болған. Ішкі ағзаларында метастаздары бар пациенттер зерттеуден шығарылған. Бастапқы біріктірілген соңғы нүктелер жалпы өміршеңдік және аурудың рентгенологиялық өршуінсіз өміршеңдік (rPFS) болып табылады. Бастапқы біріктірілген соңғы нүктесінің бағаларына толықтыру ретінде, пайда сондай-ақ обыр ауруын басу үшін апиындарды пайдалану басталғанға дейінгі уақытты, цитоуытты химиялық ем басталғанға дейінгі уақытты, қуық асты безі обыры бойынша жұмыс тобы ұсынған критерийлер негізінде PSA өршуіне дейінгі уақытты, ECOG жіктеуі (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2) бойынша функционалдық статусты баллдық бағалаудың ≥ 1 тармаққа нашарлағанына дейінгі уақытты пайдалана отырып бағаланды. Зерттелетін емдеу айқын клиникалық өршуге байланысты тоқтатылды. Емдеу сондай-ақ зерттеушінің қалауы бойынша расталған рентгенологиялық өршу кезінде тоқтатылуы мүмкін.
Рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік PCWG2 критерийлерімен (сүйек зақымданулары үшін) анықталғандай және күрделі ісіктер кезінде жауаптың модификацияланған бағалау критерийлері (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) бойынша жүйелі визуализациялық зерттеулерді пайдалану арқылы бағаланды (жұмсақ тіндердің зақымданулары үшін). rPFS талдауында деректерді қарастыру орталықтандырылған өршуді рентгенологиялық бағалау пайдаланылды.
rPFS жоспарланған талдауында 401 оқиға анықталды: абиратеронмен емделген 150 (28%) пациент және плацебомен емделген 251 (46%) пациентте өршудің расталған рентгенологиялық дәлелдері болды немесе өлімге ұшырады. Емдеу топтары арасында rPFS бойынша анық айырмашылық байқалды (4-кестені және 3-суретті қараңыз).
4-кесте: 302 зерттеуі: абиратерон препаратымен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік.
Абиратерон (N=546) — Плацебо (N=542)
Рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік (rPFS)
Өршу немесе өлім — 150 (28%) — 251 (46%)
Айлық rPFS медианасы (95% СА) — Қол жетпеді (11.66, БЖ) — 8.3 (8.12, 8.54)
р* мәні — < 0.0001
Қауіптер қатынасы** (95% СА) — 0.425 (0.347, 0.522)
БЖ= Бағаланған жоқ.
* P мәні ECOG жіктеуі бойынша бастапқы баллдық бағалауға байланысты стратификацияланған логарифмдік рангтік критерийден алынған (0 немесе 1)
** Қауіптер қатынасы < 1 абиратеронның пайдасына
3 сурет: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде рентгенологиялық өршусіз өміршеңдікті сипаттайтын Каплан-Мейер қисықтары.
АА= Абиратерон ацетаты
Алайда қатысушылар туралы деректерді жинау жалпы өміршеңдік (ЖӨ) екінші аралық талдау күніне дейін жалғасады. Зерттеуші жүзеге асырған кезекті қадағалау кезеңінде сезімталдықты талдау ретінде орындалған rPFS рентгенологиялық шолуы 5-кесте және 4-суретте ұсынылған.
Алты жүз жеті (607) қатысушыда рентгенологиялық өршу болды немесе өлімге ұшырады: 271 (50%) абиратерон ацетаты тобында және 336 (62%) плацебо тобында. Абиратерон ацетатымен емдеу плацебомен салыстырғанда рентгенологиялық өршу немесе өлім қаупін 47% төмендетті (ОР=0.530; 95% СА: 0.451; 0.623; p < 0.0001). rPFS медианасы 16.5 айды абиратерон ацетаты тобында және плацебо тобында 8.3 айды құрады.
5-кесте: 302 зерттеуі: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік (зерттеушінің ЖӨ шолуын екінші аралық талдауында).
Абиратерон (N=546) — Плацебо (N=542)
Рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік (rPFS)
Өршу немесе өлім — 271 (50%) — 336 (62%)
Айлық rPFS медианасы (95% СА) — 16.5 (13.80, 16.79) — 8.3 (8.05, 9.43)
р*-мәні — < 0.0001
Қауіптер қатынасы** (95% СА) — 0.530 (0.451, 0.623)
* P мәні ECOG жіктеуі бойынша бастапқы баллдық бағалауға байланысты стратификацияланған логарифмдік рангтік критерийден алынған (0 немесе 1)
** Қауіптер қатынасы < 1 абиратеронның пайдасына
4-сурет: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде рентгенологиялық өршусіз өміршеңдікті сипаттайтын Каплан-Мейер қисықтары (зерттеушінің ЖӨ шолуын екінші аралық талдауында).
АА= Абиратерон ацетаты
Жалпы өміршеңдіктің жоспарланған талдауы байқалған 333 өлімнен кейін жүргізілді. Зерттеу байқалған клиникалық пайданың негізінде жасырын емес сипатта болды және плацебо тобындағы пациенттер абиратеронмен емделуден өтті. Жалпы өміршеңдік плацебоға қарағанда абиратерон тобында жоғарырақ болды, өлім қаупі 25%-ға төмендеді (ҚҚ=0,752; 95% СА: [0,606; 0,934], p = 0,0097), бірақ ЖӨ толыққанды болмады, ал аралық нәтижелер статистикалық маңыздылықтың тоқтауының алдын ала белгіленген шегіне сәйкес келмеді (4-кестені қараңыз). Осы аралық талдаудан кейін өміршеңдікті бақылау жалғастырылды.
ЖӨ жоспарланған түпкілікті талдауы 741 өлім жағдайы тіркелгеннен кейін жүргізілді (бақылау медианасы 49 ай болды). Плацебо қабылдаған пациенттердің 71% - ымен (542-нің 387-сі) салыстырғанда, абиратерон қабылдаған пациенттердің алпыс бес пайызы (546-ның 354-і) қайтыс болды. Өлім қаупінің 19.4% - ға төмендеуімен (ҚҚ = 0,806; 95% СА: [0,697; 0,931], p = 0,0033) және 4.4 айға (абиратерон 34,7 ай, плацебо 30,3 ай) ЖӨ медианасының жақсаруымен байқалған, абиратерон қабылдаған топтың пайдасына ЖӨ статистикалық маңызды жақсаруы көрсетілді (6-кестені және 5-суретті қараңыз). Бұл жақсару, тіпті плацебо тобындағы пациенттердің 44%-ы кейінгі ем ретінде абиратерон алғанына қарамастан көрініс берді.
6-кесте: 302 зерттеуі: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГ-РГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттердің жалпы өміршеңдігі.
Абиратерон (N=546) — Плацебо (N=542)
Жалпы өміршеңдік Өлім (%) — 147 (27%) — 186 (34%)
Өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) — Қол жетпеді (БЖ, БЖ) — 27.2 (25.95, БЖ)
р мәні* — 0.0097
Қауіптер қатынасы** (95% СА) — 0.752 (0.606, 0.934)
Жалпы өміршеңдік Өлім (%) — 354 (65 %) — 387 (71 %)
Жалпы өміршеңдік медианасы айлар бойынша (95% СА) — 34.7 (32.7; 36.8) — 30.3 (28.7; 33.3)
р мәні* — 0.0033
Қауіптер қатынасы** (95% СА) — 0.806 (0.697; 0.931)
БЖ= Бағаланған жоқ.
* P мәні ECOG жіктеуі бойынша бастапқы баллдық бағалауға байланысты стратификацияланған логарифмдік рангтік критерийден алынған (0 немесе 1)
** Қауіптер қатынасы < 1 абиратероннның пайдасына
5-сурет: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде өміршеңдікті сипаттайтын Каплан-Мейер қисықтары, түпкілікті талдау
АА= Абиратерон ацетаты
Жалпы өміршеңдіктің және rPFS байқалған жақсаруына толықтыру ретінде төменде көрсетілген барлық екіншілік соңғы нүктелерді бағалау критерийлері бойынша плацебомен салыстырғанда абиратеронмен емдеудің басымдығы көрсетілген:
PCWG2 критерийлерінің негізінде PSA өршуіне дейінгі уақыт: PSA өршуіне дейінгі уақыт медианасы абиратерон алатын пациенттер үшін 11.1 айды және 7.4 плацебо алатын пациенттер үшін 5.6 айды құрады (ҚҚ=0.488; 95% СА: [0.420, 0.568], p < 0.0001). PSA өршуіне дейінгі уақыт абиратерон препаратымен емдеу кезінде шамамен екі есе ұлғайды (ҚҚ=0.488). PSA тарапынан расталған жауабы бар адамдар саны плацебо тобына қарағанда абиратерон тобында көп болды (24%-бен салыстырғанда 62%; p < 0.0001). абиратеронмен емделу аясында жұмсақ тіндердің зақымдануымен бағалауға жататын адамдарда толық және ішінара ісіктер ремиссиясының анық ұлғайған саны байқалды.
Обыр ауруын басу үшін апиындарды пайдалануға дейінгі уақыт: қуық асты безі обырымен байланысты ауырсынуды тоқтату үшін апиындарды пайдалануға дейінгі уақыт медианасына абиратерон алған пациенттерде қол жетпеді және плацебо алған пациенттерде 23.4 айды құрады (ҚҚ=0.721; 95% СА: [0.614, 0.846], p=0.0001).
Цитоуытты химиялық ем басталғанға дейінгі уақыт: цитоуытты ем басталғанға дейінгі уақыт медианасы абиратерон қабылдаған пациенттерде 25.2 айды және плацебо қабылдаған пациенттерде 16.8 айды құрады (ҚҚ=0.580; 95% СА: [0.487, 0.691], p < 0.0001).
ECOG ≥ жіктеуі бойынша функционалдық жағдайды баллдық бағалаудың 1 тармаққа нашарлағанына дейінгі уақыт: ECOG ≥ жіктемесі бойынша функционалдық жағдайды баллдық бағалаудың 1 тармаққа нашарлағанына дейінгі уақыт медианасы абиратерон қабылдаған пациенттерде 13.3 айды және плацебо алған пациенттерде 10.9 айды құрады (ҚҚ=0.821; 95% СА: [0.714, 0.943], p=0.0053).
Зерттеудің келесі соңғы нүктелері абиратеронмен емдеудің пайдасына қарай статистикалық тұрғыдан сенімді басымдықты көрсетті:
Объективті жауап: объективті жауап RECIST критерийлеріне сәйкес толық немесе ішінара жауапқа қол жеткізген өлшенген ауру көріністері бар адамдардың саны ретінде анықталды (оны мақсатты ісік түйіні ретінде қарастыру үшін лимфа түйінінің көлемі ≥ 2 см болуы талап етілді). Өлшенген ауру көріністері бар объективті жауап байқалған адамдар саны абиратерон тобында 36% және плацебо тобында 16% құрады (p < 0.0001).
Ауыру: абиратеронмен емдеу плацебомен салыстырғанда орташа ауру қарқындылығының өрші қаупін 18% сенімді төмендетті (p=0.0490). Өршуге дейінгі уақыт медианасы абиратерон тобында 26.7 айды және плацебо тобында 18.4 айды құрады.
FACT-P сауалнамасы (Жалпы баллдық бағалау) бойынша бағалаудың нашарлауына дейінгі уақыт: абиратеронмен емдеу плацебомен салыстырғанда FACT-P (Жалпы баллдық бағалау) бағалаудың нашарлау қаупін 22% төмендетті (p=0.0028). FACT-Р (Жалпы баллдық бағалау) бойынша бағалаудың нашарлауына дейінгі уақыт медианасы абиратерон тобында 12.7 айды және плацебо тобында 8.3 айды құрады.
301 зерттеу (алдыңғы химиялық емді алған пациенттер)
301 зерттеуіне бұрын доцетаксел алған пациенттер кіргізілген. Доцетакселмен емдеу аясында пациенттерде аурудың өршуі көрсетілуін талап етпеді, себебі осы химиялық емнің уыттылығы емдеуді тоқтатуға әкелуі мүмкін. Пациенттер зерттелетін емді оларда PSA (пациентте болған бастапқы мәнмен/ең төмен деңгеймен салыстырғанда 25%-ға ұлғаюмен расталған) өршуі анықталғанға дейін хаттамаға сәйкес анықталған рентгенологиялық өршумен және симптоматикалық немесе клиникалық өршумен қатар алуды жалғастырды. Қуық асты безі обыры себебінен кетоконазолмен ем алған пациенттер осы зерттеуден шығарылды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі жалпы өміршеңдік болды.
Зерттеуге қосылған пациенттер жасының медианасы 69 жасты құрады (диапазоны - 39-95 жас). Абиратеронмен емделген пациенттердің саны нәсілдік топтарына қарай 737 адам европеоидтық нәсілді (93.2%), 28 адам қара нәсілді (3.5%), Азиядан шыққан 11 (1.4%) және басқа нәсіл өкілдері 14 адамды (1.8%) құрады. Қосылған пациенттердің он бір пайызында ECOG жіктеуі бойынша функционалдық статусының 2-ге тең балдық бағалауы болды; 70%-ында PSA өршуімен немесе ондайсыз аурудың өршуіне қатысты рентгенологиялық дәлелдер болды; 70%-ы бұрын цитоуытты химиялық емнің бір курсын, ал 30%-ы – екі курсын алған. Абиратеронмен емделген 11% пациенттің бауырында метастаздар болды.
Бақыланған 552 өлімнен кейін жүргізілген жоспарлы талдауда плацебомен емделген пациенттердің 55%-ымен (398-дің 219-ы) салыстырғанда абиратеронмен емделген пациенттердің 42%-ы (797-нің 333-і) өлген. абиратеронмен емделген пациенттерде жалпы өміршеңдік медианасының статистикалық тұрғыдан дұрыс жақсаруы байқалды (7-кестені қараңыз).
7-кесте: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттерде рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік.
Абиратерон (N=797) — Плацебо (N=398)
Өміршеңдіктің бастапқы талдауы
Өлім (%) — 333 (42%) — 219 (55%)
Өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) — 14.8 (14.1, 15.4) — 10.9 (10.2, 12.0)
ра мәні — < 0.0001
Қауіптер қатынасы (95% СА)б — 0.646 (0.543, 0.768)
Өміршеңдіктің жаңартылған талдауы
Өлім (%) — 501 (63%) — 274 (69%)
Өміршеңдік медианасы (айлар) (95% СА) — 15.8 (14.8, 17.0) — 11.2 (10.4, 13.1)
Қауіптер қатынасы (95% СА)б — 0.740 (0.638, 0.859)
а P мәні ECOG жіктеуі бойынша функционалдық статусты бастапқы баллдық бағалауға (2 баллмен салыстырғанда 0-1 балл), ауыруды баллдық бағалауға (болуымен салыстырғанда болмауы), химиялық емнің алдыңғы режимдерінің санына (2-мен салыстырғанда 1) және аурудың өршу типіне (рентгенологиялық өршумен салыстырғанда тек PSA) байланысты стратификацияланған логарифмдік рангтік критерийден алынған.
б Қауіптер қатынасы пропорционалды қауіптердің стратификацияланған моделінен алынған. Қауіптер қатынасы < 1 абиратеронның пайдасына
Бастапқы бірнеше ай емдеуден кейін бағалау жүргізудің барлық бақылау нүктелерінде плацебомен ем қабылдаған топпен салыстырғанда абиратеронмен ем қабылдаған топта өміршеңдік жоғары болды (6-суретті қараңыз).
6-сурет: абиратеронмен немесе преднизонмен немесе преднизолонмен + ЛГРГ аналогтары немесе алдыңғы орхиэктомиямен біріктіріп плацебомен емделген пациенттердегі Каплан-Мейер қисықтары.
АА= Абиратерон ацетаты
Қосалқы топтардағы өміршеңдік талдаулары абиратеронмен емдеу үшін өміршеңдік тұрғысынан тұрақты басымдықты көрсетті (7-суретті қараңыз).
7-сурет: Қосалқы топқа байланысты жалпы өміршеңдік: қауіптер қатынасы және 95% сенімді аралық
BPI бойынша бастапқы бағалауBPI бойынша бастапқы бағалауАА пайдасынааАА пайдасынааИӘИӘЖОҚЖОҚІшкі ағзалардың зақымдануы, қосылу сәтіндеІшкі ағзалардың зақымдануы, қосылу сәтіндеТек PSAТек PSAБЖБЖ95% СА95% САҚАҚАМедиана (айлар)Медиана (айлар)БӘРІБӘРІӨршу типі Өршу типі Барлық қатысушыларБарлық қатысушыларРентгенологиялықРентгенологиялықХимиялық емнің алдыңғы режимдерінің болмауыХимиялық емнің алдыңғы режимдерінің болмауыБастапқы ECOGБастапқы ECOGПлацебо пайдасынаПлацебо пайдасынаҚосалқы топҚосалқы топАуыспалыАуыспалы
AA = Абиратерон ацетаты; BPI = Ауыруды бағалаудың қысқаша сауалнамасы; СА = сенімді аралық; ECOG= Шығыстың Біріккен онкологиялық тобы (Eastern Cooperative Oncology Group) жіктеуі бойынша қызмет етудің баллдық бағалауы; ОР = қауіптер қатынасы; БЖ = бағалауға жатпайды
Жалпы өміршеңдіктің байқалған жақсаруына толықтыру ретінде төменде көрсетілген барлық екіншілік соңғы зерттеу нүктелері абиратеронның пайдасына қарай болды және төмендей көрсетілгендей көптеген тесттер бойынша статистикалық тұрғыдан сенімді болып табылды:
Абиратерон алған пациенттер плацебо алған пациенттермен салыстырғанда жалпы PSA тарапынан (бастапқы мәннен ≥ 50%-ға төмендеу ретінде анықталатын) сенімді анағұрлым жоғары жауап жиілігін көрсетті – 10%-бен салыстырғанда 38% (p < 0.0001).
PSA өршуіне дейінгі уақыт медианасы абиратеронмен емделген пациенттерде 10.2 айды және плацебамен емделген пациенттерде 6.6 айды құрады (ҚҚ=0.580; 95% СА: [0.462; 0.728], p < 0.0001).
Рентгенологиялық өршусіз өміршеңдік медианасы абиратеронмен емделген пациенттерде 5.6 айды және плацебо алған пациенттерде 3.6 айды құрады (ҚҚ=0.673; 95% СА: [0.585; 0.776], p < 0.0001).
Ауыру
Ауыруы уақытша жеңілдеген пациенттер саны абиратерон тобында плацебо тобына қарағанда статистикалық тұрғыдан анық жоғары болды (27%-бен салыстырғанда 44%, р=0.0002). Ауырсынуды уақытша жеңілдетуге жауап берген – төрт апта аралығымен екі жүйелі бағалау кезінде байқалған аналгетиктерді тұтынуды баллдық бағалау көрсеткішінің кез келген артуынсыз соңғы 24 сағат ішінде BPI-SF сауалнамасы бойынша баллдық бағалауда ең айқын ауырсыну қарқындығының 30%-ға төмендеуіне жеткен пациент ретінде анықталды. Ауырсынуды уақытша жеңілдету үшін тек бастапқы баллдық ауырсыну бағасы ≥ 4 және бастапқыдан кейін кем дегенде бір баллдық ауырсыну бағасы туралы деректер бар пациенттер талданды (N=512).
Ауырудың өршуі 6 (28%-бен салыстырғанда 22%), 12 (38%-бен салыстырғанда 30%) және 18 айдан (46%-бен салыстырғанда 35%) соң плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда абиратеронмен емделген пациенттердің азында ғана байқалды. Ауырсынудың өршуі аналгетиктерді тұтынуды баллдық бағалау көрсеткішін төмендетпей алдыңғы 24 сағат ішінде BPI-SF сауалнамасы бойынша баллдық бағалау кезінде ең айқын ауырсыну қарқындылығының ≥ 30%-ға жоғарылауы немесе жүйелі екі келу кезінде байқалған аналгетиктерді тұтынуды баллдық бағалау көрсеткішінің ≥ 30%-ға жоғарылауы ретінде анықталды. 25-ші перцентиль деңгейінде ауыру өршігенге дейінгі уақыт плацебо тобындағы 4.7 аймен салыстырғанда абиратерон тобында 7.4 айды құрады.
Сүйек асқынулары
Сүйек асқынулары 6 (28%-бен салыстырғанда 18%), 12 (40%-бен салыстырғанда 30%) және 18 айдан (40%-бен салыстырғанда 35%) соң плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда абиратерон тобында пациенттердің азында ғана байқалды. 25-ші перцентиль деңгейінде бірінші сүйек асқынуы пайда болғанға дейінгі уақыт абиратерон тобында бақылау тобына қарағанда екі есе көп болды: 4.9 аймен салыстырғанда 9.9 ай. Сүйек асқынуы патологиялық сыну, сүйек кемігінің компрессиясы, сүйектің паллиативті сәулеленуі немесе сүйекке хирургиялық араласым ретінде анықталды.
Педиатриялық популяция
Еуропаның дәрілік заттар агенттігі қуық асты безінің кең таралған обыры кезінде педиатриялық популяцияның барлық топтарында абиратеронмен болатын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндетінен босатты.