Әсер ету механизмі
Ибадрон қышқылы - бұл құрамында азот бар бисфосфонат, ол сүйек тініне іріктеп әсер етеді және сүйек тінінің қалыптасуына тікелей әсер етпестен остеокласттардың белсенділігін спецификалық тежейді. Бұл остеокласттарды араластыруға кедергі болмайды. Менопаузадан кейінгі әйелдерде ибандрон қышқылы сүйек массасының үдемелі өсуіне және менопауза алдындағы кезең деңгейіне дейін сүйек тініндегі жоғары метаболизмнің төмендеуі арқылы сыну жиілігінің төмендеуіне әкеледі.
Фармакодинамикалық әсерлері
Ибандрон қышқылының фармакодинамикалық әсері сүйек тінінің резорбциясын басуға негізделген. In vivo, ибандрон қышқылы ретиноидтардың, ісіктердің немесе ісік экстрактілерінің гонадалардың функциясын тоқтатудан туындаған сүйектердің экспериментальды түрде бұзылуына жол бермейді. Жас (тез өсетін) егеуқұйрықтарда сүйектердің эндогендік резорбциясы басылады, бұл емделмеген жануарлармен салыстырғанда сүйек массасының қалыпты өсуіне әкеледі.
Жануарлардың модельдерінде ибандрон қышқылы остеокласттар белсенділігінің күшті тежегіші екендігі расталды. Өсіп келе жатқан егеуқұйрықтарда, тіпті остеопорозды емдеу үшін қажетті дозалардан 5000 есе асып кетсе де, минералданудың бұзылғаны туралы дәлелдер табылған жоқ. Күнделікті, мерзімді (дозаны қабылдамай-ақ үлкейтілген аралықпен), егеуқұйрықтарға, иттерге және маймылдарға дозаларды ұзақ уақыт енгізу сүйек тінінің қалыпты сапасына және уытты дозаларды қолданғанда да механикалық беріктіктің жоғарылауына ықпал етті. Адамдарда ибандрон қышқылын 9-10 апта дозаны енгізбестен аралықпен күнделікті және үзік-үзік енгізу тиімділігі клиникалық зерттеуде (MF 4411) жүргізілді, онда ибандрон қышқылы сынықтарға қарсы тиімділігін көрсетті. Жануарларға арналған модельдерде ибандрон қышқылы несептегі сүйек коллагенінің биохимиялық маркерлерінің деградациясын басуды қоса, сүйек тінінің резорбциясының дозаға тәуелді тежелуін көрсететін биохимиялық өзгерістерді туындатты (мысалы, дезоксиридинолин және І типті коллагеннің тігілген N-телопептидтері (NTX)).
Постменопаузадағы 72 әйелдің қатысуымен I фазаның биоэквиваленттілігін зерттеуде сыналушылар 28 күн сайын 150 мг ибандрон қышқылының төрт дозасын пероральді қабылдады. Бірінші дозаны қабылдағаннан кейін сарысулық CTX тежелуі 24 сағаттан кейін байқалды (орташа тежелу 28%), бұл ретте орташа ең жоғары тежелу (69%) 6 күннен кейін байқалды. Үшінші және төртінші дозадан кейін дозаны енгізгеннен кейін 6 күннен кейін орташа ең жоғары тежелу 74% - ды құрап, төртінші дозадан кейін 28 күннен кейін 56% - ға дейін орташа тежелу төмендеді. Дозаларды одан әрі қабылдау болмаған кезде сүйек тінінің резорбциясының биохимиялық маркерлерін басудың жоғалуы байқалды.
Клиникалық тиімділігі
Остеопороз аясында сыну қаупі жоғары әйелдерді анықтау үшін төмен СМТ, жас, алдыңғы сынықтардың болуы, сынықтардың отбасылық анамнезі, сүйек тінінің жоғары метаболизмі және дене салмағының төмен индексі сияқты қауіп факторларын зерттеу қажет.
Ибандрон қышқылы айына бір рет 150 мг
Cүйек тінінің минералды тығыздығы (СМТ)
Айына бір рет 150 мг ибандрон қышқылын қолданған кезде сүйек тінінің минералды тығыздығы (СМТ) күніне 2,5 мг ибандрон қышқылының дозасын қабылдағанға қарағанда тиімді болып шықты. Менопаузадан кейінгі остеопорозы бар әйелдерге екі жылдық, салыстырмалы жасырын, көп орталықты зерттеуде (BM 16549) (бел омыртқасының СМТ көрсеткіші бастапқы деңгейде -2,5 СМТ-дан төмен) СМТ жоғарылауы байқалды. Бұл бір жылдан кейін бастапқы талдау кезінде де, 2 жылдың соңғы нүктесімен растайтын талдау кезінде де байқалады (2-кесте).
2-кесте: BM 16549 зерттеуінде бір жыл емделгеннен кейін (бастапқы талдау) және екі жылдық емделуден кейін (протокол популяциясы) бел омыртқасының, жалпы ортан жіліктің, ортан жілік мойнының және ұршықтың СМТ-да бастапқы деңгейден орташа салыстырмалы өзгеріс.
BM 16549 зерттеуінің бір жылдық деректері — BM 16549 зерттеуінің екі жылдық деректері
Бастапқы деңгейден орташа салыстырмалы өзгерістер % [95% CА] — Ибандрон қышқылы күніне 2,5 мг (N = 318) — Ибандрон қышқылы айына бір рет 150 мг (N = 320) — Ибандрон қышқылы күніне 2,5 мг (N = 294) — Ибандрон қышқылы айына бір рет 150 мг (N = 291)
L2-L4 СМТ-ның бел омыртқасы — 3.9 [3.4, 4.3] — 4.9 [4.4, 5.3] — 5.0 [4.4, 5.5] — 6,6 [6,0, 7,1]
Ортан жіліктің жалпы СМТ — 2,0 [1,7, 2,3] — 3.1 [2.8, 3.4] — 2,5 [2,1, 2,9] — 4,2 [3,8, 4,5]
Ортан жілік мойнының СМТ — 1.7 [1.3, 2.1] — 2.2 [1.9, 2.6] — 1.9 [1.4, 2.4] — 3.1 [2.7, 3.6]
Ұршықтың СМТ — 3,2 [2,8, 3,7] — 4.6 [4.2, 5.1] — 4,0 [3,5, 4,5] — 6,2 [5,7, 6,7]
Бұдан бөлек, бір жылдан кейін перспективалық жоспарланған талдау бойынша p = 0,002 және екі жылдан кейін p <0,001, бел омыртқасының СМТ ұлғайту үшін айына бір рет 150 мг ибандрон қышқылы күніне 2,5 мг ибандрон қышқылына қарағанда тиімді болды. Бір жылдан кейін бастапқы талдау кезінде айына бір рет 150 мг ибандрон қышқылын қабылдаған пациенттердің 91,3% - ында (p = 0,005) ибандрон қышқылын күнделікті 2,5 мг қабылдаған пациенттердің 84,0% - бен салыстырғанда омыртқаның бел бөлігінің СМТ бастапқы деңгейден жоғары немесе оған тең деңгейге дейін жоғарылауы байқалды (СМТ бойынша жауап берген пациенттер). Екі жылдан кейін айына бір рет 150 мг ибандрон қышқылын қабылдаған пациенттерде 93,5% (p = 0,004) және күн сайын 2,5 мг ибандрон қышқылын қабылдаған пациенттердің 86,4%-да осындай реакция байқалды.
Жалпы ұршық буынының МПК келетін болсақ, бір жылда айына бір рет 150 мг ибандрон қышқылын қабылдаған пациенттердің 90,0% - да (p <0,001) және күніне 2,5 мг ибандрон қышқылын қабылдаған пациенттердің 76,7% - да ұршық буынының жалпы МПК бастапқы деңгейден жоғары көтерілді немесе оған тең болды.
Екі жылдан кейін ай сайын 150 мг ибандрон қышқылын айына бір рет қабылдаған пациенттердің 93,4% - ында (p <0,001) және күніне 2,5 мг ибандрон қышқылын қабылдаған пациенттердің 78,4% - ында ұршық буынының СМТ бастапқы деңгейден жоғары немесе оған тең жалпы ұлғаюы байқалды.
Егер омыртқаның бел бөлігін де, ұршық буынының жалпы СМТ да біріктіретін неғұрлым қатаң өлшемдерді қолданса, 1 жылдан кейін әсер айына бір рет 150 мг ибандрон қышқылын қабылдаған пациенттердің 83,9% - ында (p <0,001) және күніне 2,5 мг ибандрон қышқылын қабылдаған 65,7% - да байқалды. Екі жылдан кейін пациенттердің 87,1% (p <0,001) және 70,5% - ы бұл өлшемге айына тиісінше 150 мг және күніне 2,5 мг топтарда сәйкес келді.
Сүйек резорбциясының биохимиялық маркерлері
C-шеткі пептидтің сарысулық концентрациясының клиникалық маңызды төмендеуі емдеудің 3, 6, 12 және 24 айынан кейін алынды. Айына бір рет 150 мг Бонеост препаратымен бір жыл емделгеннен кейін (бастапқы талдау) орташа төмендеу 76%, ал препаратты күн сайын 2,5 мг дозада қабылдаған кезде 67% құрады.
Зерттеудің екінші жылының соңына қарай Бонеост 150 мг препаратын айына бір рет қабылдаған кезде орташа төмендеу - 68%, ал 2,5 мг дозада қабылдаған кезде – 62% құрады. Бір жылдан кейін айына бір рет 150 мг ибандрон қышқылын қабылдайтын пациенттердің 83,5% - ы және күніне 2,5 мг ибандрон қышқылын қабылдаған пациенттердің 73,9% - ыжауап берушілер ретінде белгіленді (бастапқы деңгейдің ≥50% төмендеуі ретінде анықталды).
Екі жылдан кейін пациенттердің 78,7% - ында (p = 0,002) және 65,6% - ында айына 150 мг және тиісінше күніне 2,5 мг топтарда ұқсас нәтижелер байқалды. BM 16549 зерттеу нәтижелері бойынша сынықтардың алдын алу үшін айына бір рет 150 мг ибандрон қышқылы күніне 2,5 мг ибандрон қышқылынан кем емес тиімді болады деп күтілуде.
Ибандрон қышқылы күніне 2,5 мг
Сынықтарды зерттеу бойынша бастапқы, үш жылдық, рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде (MF 4411) омыртқалардың сынуының жаңа рентгенологиялық, морфометриялық және клиникалық белгілерінің пайда болу жиілігінің медициналық тұрғыдан маңызды және релевантты төмендеуі байқалды (3-кесте).
Бұл зерттеуде ибандрон қышқылының күніне 2,5 мг және үзіліссіз 20 мг пероральді дозаларды қабылдау режиміндегі әсері бағаланды.
Ибандрон қышқылы алғашқы тамақтанудан немесе күніне су ішуден және дозаны қабылдағаннан кейін ашығудан 60 минут бұрын қабылданды. Зерттеуге 55-тен 80 жасқа дейінгі, постменопаузада кемінде 5 жыл болған әйелдер кірді, оларда омыртқаның бел бөлігінің СМТ SD 2-5 деңгейінде менопауза алдындағы (Т-балл) орташа мәннен кемінде бір омыртқада [L1-L4] төмен болды және бір-төртке дейін омыртқалардың сынуы байқалды. Барлық пациенттер күніне 500 мг кальций мен 400 ХБ D дәруменін алды. Тиімділік 2928 пациентте бағаланды. Күн сайын қабылданған 2,5 мг ибандрон қышқылы омыртқалардың жаңа сынуы деңгейінің статистикалық маңызды және медициналық маңызды төмендеуін көрсетті. Зерттеудің үш жылында бұл дозалау режимі омыртқаның жаңа рентгенологиялық сынықтарының пайда болу жиілігін 62% - ға (p = 0,0001) төмендетті. 2 жылдан кейін қауіптің 61% - ға салыстырмалы төмендеуі байқалды (p = 0,0006). 1 жыл емдеуден кейін статистикалық маңызды айырмашылыққа қол жеткізілмеді (р = 0,056). Сынықтардың алдын-алу әсері зерттеу барысында тұрақты болды. Уақыт өте келе әсердің әлсіреу белгілері байқалмады. Омыртқа сынықтарының клиникалық белгілерінің жиілігі де 49% - ға төмендеді (p = 0.011). Омыртқалардың сынуына қатты әсері плацебомен салыстырғанда көрсеткіштің статистикалық маңызды төмендеуінде (p <0,0001) көрінді.
3-кесте: MF 44113 жылдық сынық зерттеуінің нәтижелері (%, 95% СА)
Плацебо (N = 974) — Ибандрон қышқылы тәулігіне 2,5 мг (N = 977)
Қауіптің салыстырмалы төмендеуі Жаңа морфометриялық омыртқа сынықтары — 62% (40,9, 75,1)
Жаңа морфометриялық омыртқа сынуларының жиілігі — 9,56% (7,5, 11,7) — 4,68% (3,2,6,2)
Омыртқалардың клиникалық сынуының салыстырмалы қаупінің төмендеуі — 49% (14,03, 69,49)
Омыртқалардың клиникалық сыну жиілігі — 5,33% (3,73, 6,92) — 2,75% (1,61, 3,89)
3 жылдан кейін бел омыртқаның бастапқы деңгейінен СМТ орташа өзгеруі — 1,26% (0,8, 1,7) — 6,54% (6,1, 7,0)
3-ші жылдағы жалпы жамбас массасының бастапқы деңгейінен СМТ орташа өзгеруі — -0,69% (-1,0, -0,4) — 3,36% (3,0, 3,7)
Ибандрон қышқылымен емдеудің тиімділігі бастапқы деңгейде Т - критерийі -2,5-тен төмен бел бөлігінің МПК-сы бар пациенттердің субпопуляциясына талдау жүргізу кезінде одан әрі бағаланды. Омыртқаның сыну қаупінің төмендеуі бүкіл популяциядағы қауіптің төмендеуімен салыстырылды.
4- кесте: MF 4411 (%, 95% СА) 3 жылдық сынықтарды зерттеудің бел омыртқасының СМТ T-балы бастапқыда -2,5 төмен пациенттерге арналған нәтижелері
Плацебо (N = 587) — Ибандрон қышқылы тәулігіне 2,5 мг (N = 575)
Қауіптің салыстырмалы төмендеуі Жаңа морфометриялық омыртқа сынықтары — 59% (34,5, 74,3)
Жаңа морфометриялық омыртқа сынуларының жиілігі — 12,54% (9,53, 15,55) — 5,36% (3,31, 7,41)
Омыртқалардың клиникалық сынуының салыстырмалы қаупінің төмендеуі — 50% (9,49, 71,91)
Омыртқалардың клиникалық сыну жиілігі — 6,97% (4,67, 9,27) — 3,57% (1,89, 5,24)
3 жылдан кейін бел омыртқаның бастапқы деңгейінен СМТ орташа өзгеруі — 1,13% (0,6, 1,7) — 7,01% (6,5, 7,6)
3-ші жылдағы жалпы жамбас массасының бастапқы деңгейінен СМТ орташа өзгеруі — -0,70% (-1,1, -0,2) — 3,59% (3,1, 4,1)
MF4411 зерттеуіне қатысқан пациенттердің жалпы популяциясында омыртқадан тыс сынықтардың төмендеуі байқалмады, алайда ибандрон қышқылын күнделікті қабылдау омыртқаға қатысы жоқ сынықтар қаупінің 69%-ға төмендеуі байқалған жоғары қауіпті қосалқы топта (Т-критерийі бар жамбас мойны МПК <-3,0) тиімді болды. Күнделікті 2,5 мг қабылдау қаңқаның вертебральді және вертебральді емес аймақтарында МПК прогрессивті артуына әкелді.
Күнделікті 2,5 мг қабылдау қаңқаның вертебральді және вертебральді емес аймақтарында МПК прогрессивті артуына әкелді.
Плацебомен салыстырғанда үш жыл ішінде бел омыртқасының МПК жоғарылауы бастапқы деңгеймен салыстырғанда 5,3% және 6,5% құрады.
Ұршық буынының аумағындағы көрсеткіш бастапқы деңгеймен салыстырғанда жоғарылауы жамбас мойны аймағында 2,8%, жалпы жамбас үшін 3,4% және ортан жілік ұршығы үшін 5,5% құрады.
Сүйек тінінің жаңаруының биохимиялық маркерлері (мысалы, несептегі CTX және қан сарысуындағы остеокальцин) менопауза алдындағы деңгейге дейін күтілетін басу және ең жоғары басуға қол жеткізу 3-6 ай ішінде байқалатынын көрсетті.
Сүйек резорбциясының биохимиялық маркерлерінің клиникалық маңызды төмендеуі 2,5 мг ибандрон қышқылын қабылдау басталғаннан кейін бір айдан кейін 50% - ға байқалды.
Емдеуді тоқтатқаннан кейін емдеу басталғанға дейін патологиялық көрсеткіштерге қайта оралу, менопаузадан кейінгі остеопороздан туындаған сүйек резорбциясының жоғарылауы байқалды. Менопаузадан кейін екі-үш жыл емделгеннен кейін әйелдерде сүйек биоптаттарын гистологиялық талдау кезінде сүйектердің қалыпты сапасы және минералданудың бұзылу белгілерінің болмауы анықталды.
Балалар (4.2 және 5.2 бөлімдерін қараңыз)
Балалар популяциясында ибандрон қышқылының әсері зерттелмеген, сондықтан пациенттердің осы популяциясы үшін қауіпсіздік пен тиімділік туралы деректер жоқ.