Бортезомиб-Виста лиофилизат 1 мг

Бір құтының ішінде белсенді зат – сусыз бортезомиб 0.95 мг (маннитол - бор эфирі түріндегі бортезомибке баламалы 1.0 мг), қосымша заттар: маннитол (E 421), трет-бутанол**, инъекцияға арналған су**, азот***. ** Еріткіштер лиофилизация процесінде жойылады *** Азот өндіріс процесінде инертті газ ретінде қолданылады және дайын препаратта болмайды Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ немесе ақ дерлік түсті таблетка түріндегі ұнтақ немесе масса.

- монотерапия ретінде немесе пегилирленген липосомальді доксорубицинмен немесе дексаметазонмен біріктірілімі, ең кемінде, емнің 1 курсын қабылдаған немесе қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясы жүргізілген немесе оған жарамайтын, үдемелі көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін - мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп бұрын ем қабылдамаған, қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясымен жоғары дозада химиотерапия жасауға келмейтін, көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін - дексаметазонмен немесе дексаметазонмен және талидомидпен біріктірілімі бұрын ем қабылдамаған, қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясымен жоғары дозада химиотерапия жасауға болатын, көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді индукциялық емдеу үшін - ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілімі бұрын ем қабылдамаған және қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясын жасауға жарамайтын, мантия жасушалы лимфомасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін

Әсер ету механизмі Бортезомиб протеасомалардың тежегіші болып табылады. Ол сүтқоректілердің жасушаларында 26S протеазомасының химотрипсин тәрізді белсенділігінің тежегіші ретінде арнайы әзірленген. Бұл протеасома убиквитинмен конъюгацияланған ақуыздарды ыдырататын ірі ақуыздық кешен. Убиквитин-протеасомалық жол кейбір ақуызардың жасушаішілік концентрациясының реттелуіне маңызды орын алады және осылайша, жасушаішілік гомеостазды ұстап тұрады. 26S протеасома белсенділігінің бәсеңдеуі осы селективті протеолиздің алдын алады, бұл жасушадағы сигнал беру көптеген каскадтарына әсер етуі мүмкін, бұл соңында обырлық жасушалардың қырылуына әкеледі. Бортезомиб протеасомаға қатысты жоғары селективтілікке ие. 10 мкМ концентрацияда бортезомиб кең ауқымдағы скринингіленген рецепторлар мен протеазалардың бірін де тежемейді және оның келесі дұрыс көрінетін ферментіне қарағанда протеасомаға қатысты 1500 есе селективті. Протеасоманы тежеу кинетикасы in vitro бағаланды және бортезомиб t½ 20 мин ішінде протеасомадан бөлінеді, осылайша протеасоманың бортезомибпен тежелуі қайтымды екенін көрсететіні анықталды. Протеасоманың бортезомибпен жанама тежелуі жасушалық циклдің үдеуін және каппа B (NF-kB) ядролық факторының іске қосылуын бақылайтын реттегіш ақуыздардың өзгеруін қоса, обыр жасушаларына әр түрлі тәсілдермен әсер етеді. Протеасоманың тежелуі жасушалық циклдің тоқтауына және апоптозға әкеледі. NF-kB жасушалардың өсуі мен өмір сүруін, ангиогенезді, жасушааралық өзара әрекеттесуді және метастаздауды қоса, іске қосылуы ісік үдерістерінің көптеген аспектілері үшін қажет транскрипциялық фактор болып табылады. Миелома кезінде бортезомиб миелома жасушаларының сүйек кемігінің микро-ортасымен өзара әрекеттесу қабілетіне әсер етеді. Эксперименттер бортезомиб қатерлі ісік жасушаларының әр түрлі типтеріне цитоуытты екенін және обырлық жасушалар қалыпты жасушаларға қарағанда протеасомалар тежелуінің проапоптоздық әсеріне анағұрлым сезімтал екенін көрсетті. In vivo бортезомиб көптеген миеломаны қоса, эксперименттік модельдерде ісіктің өсуін баяулатты. Эксперименттерде in vitro, ex-vivo бортезомиб остеобласттардың саранлануын және белсенділігін күшейтті және остеокласттар функциясын тежеді. Бұл әсерлер бортезомибпен ем алатын остеолиздің көптеген ошақтарымен жүретін көптеген миелома бар пациенттерде байқалды. Бұрын емделмеген көптеген миелома кезіндегі клиникалық тиімділігі Мелфаланмен (9 мг/м2) және преднизонмен (60 мг/м2) біріктірілген бортезомиб (вена ішіне енгізілетін 1.3 мг/м2) бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар пациенттерде мелфаланмен (9 мг/м2) және преднизонмен (60 мг/м2) салыстырғанда үдеуге дейінгі уақытты (TTP) жақсарта ала ма, соны анықтау үшін 682 пациентке III фазадағы (MMY-3002 VISTA) проспективті халықаралық рандомизациланған (1:1) ашық клиникалық зерттеу жүргізілген болатын. Емдеу 9 цикл (шамамен 54 апта) ішінде жүргізілді және аурудың үдеуі немесе қолайсыз уыттылық себебінен ерте сатысында тоқтатылды. Зерттеуде пациенттердің орташа жасы 71 жасты құрады, пациенттердің 50%-ы ер адамдар, пациенттердің 88%-ы еуропалықтар, ал Карноф жіктемесі бойынша пациенттің жалпы жағдайын бағалау үшін балл сомасының медианасы 80% құрады. Пациенттерде IgG/IgA/жеңіл тізбекті миелома 63%/25%/8% жағдайда анықталды, гемоглобин деңгейінің медианасы 105 г/л, ал тромбоциттер санының медианасы 221,5 х 109 / л құрады. Пациенттердің ұқсас үлесінде креатинин клиренсі <30 мл/мин құрады (әр топта 3%). Алдын ала анықталған аралық талдау кезінде бастапқы соңғы нүктеге, үдеуге дейінгі уақытқа қол жеткізілді және M+P тобындағы пациенттерге B+M+P емдеу ұсынылды. Бақылау медианасы 16.3 айды құрады. Өміршеңдік бойынша соңғы жаңарту орташа бақылау ұзақтығы 60.1 ай болды. Бортезомиб негізіндегі схеманы қамтитын кейінгі емге қарамастан, статистикалық маңызды ең жақсы өміршеңдік B+M+P емдеу тобының пайдасына байқалды (қауіптер қатынасы (ҚҚ)=0,695; р=0,00043). B+M+P емдеу тобы үшін өміршеңдік медианасы M+P емдеу тобы үшін 43,1 аймен салыстырғанда 56,4 айды құрады. Тиімділікті бағалау нәтижелері 11-кестеде келтірілген. 11-кесте. VISTA зерттеуінде өмір шеңдіктің соңғы жаңартуынан кейінгі тиімділік нәтижелері Соңғы нүктенің тиімділігі — В+М+Р n=344 — М+Р n=338 Үдеу уақыты Оқиғалар n (%) — 101 (29) — 152 (45) Медианаа (95% CI) — 20.7 ай (17.6, 24.7) — 15.0 ай (14.1, 17.9) Қауіптілік коэффициенті в (95% CI) — 0.54 (0.42, 0.70) р-мәні с — 0.000002 Үдеусіз өміршеңдік Оқиғалар n (%) — 135 (39) — 190 (56) Медианаа (95% CI) — 18.3 ай (16.6, 21,7) — 14.0 ай (11.1, 15.0) Қауіптілік коэффициенті в (95% CI) — 0.61 (0.49, 0.76) р-мәні с — 0.00001 Жалпы өміршеңдік* Оқиғалар (өлім) n (%) — 176 (51.2) — 211 (62.4) Медианаа (95% CI) — 56.4 ай (52.8, 60.9) — 43.1 ай (35.3, 48.3) Қауіптілік коэффициенті в (95% CI) — 0.695 (0.567, 0.852) р-мәні с — 0.00043 Жауаптың жылдамдығы тұрғындар е n = 668 — n=337 — n=331 CRf n (%) — 102 (30) — 12 (4) PRf n (%) — 136 (40) — 103 (31) nCR n (%) — 5 (1) — 0 CR+PRf n (%) — 238 (71) — 115 (35) р-мәніd — <10-10 Сарысулық М-ақуыздың төмендеуі тұрғындарg n=667 — n=336 — n=331 ≥ 90% n (%) — 151 (45) — 34 (10) CR + PR-да бірінші жауапқа дейінгі уақыт Медиана — 1.4 ай — 4.2 ай Жауаптың орташа ұзақтығыа CRf — 24.0 ай — 12.8 ай CR+PRf — 19.9 ай — 13.1 ай Келесі терапияға дейінгі уақыт Оқиғалар n (%) — 224 (65.1) — 260 (76.9) Медианаа (95% CI) — 27.0 ай (24.7, 31.1) — 19.2 ай (17.0, 21.0) Қауіптілік коэффициенті в (95% CI) — 0.557 (0.462, 0.671) р-мәні с — < 0.000001 а = Каплан-Мейер бағалауы b = Қауіптер арақатынасын бағалау стратификация факторларын ескере отырып түзетілген Кокстың пропорционалды қауіп моделіне негізделген: β2-микроглобулин, альбумин және аймақ. 1-ден кем қауіптілік коэффициенті BMP үшін басымдықты көрсетеді c = Стратификацияланған логарифмиялық тест негізінде стратификация факторларына түзетумен p номиналды мәні: β2-микроглобулин, альбумин және аймақ d = Стратификация факторларын ескере отырып, chi-square Кохран-Мантель-Хензель тестінің өлшемі бойынша жауап жылдамдығы (CR + PR) үшін p мәні е = Пациенттердің популяциясы бастапқы деңгейде орташа ауруы болған жауаптарды қамтиды f = толық жауап; PR = ішінара жауап. EBMT критерийлері g= Секреторлық ауруы бар барлық рандомизацияланған пациенттер *60.1 айда орташа бақылау ұзақтығы негізінде өміршеңдіктің жаңаруы ай: айлар; CI = сенімді аралық Дің жасушалары трансплантациялануы ықтимал пациенттер Бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар пациенттерде дің жасушаларын трансплантациялау алдында индукциялық ем ретінде басқа химиотерапиялық дәрілермен екілік және үштік біріктірілімде бортезомибтің қауіпсіздігі мен тиімділігін көрсету үшін III фазадағы (IFM-2005-01, MMY-3010) рандомизацияланған ашық көп орталықты екі зерттеу жүргізілді. IFM-2005-01 зерттеуінде дексаметазонмен [BDx, n = 240] біріктірілген бортезомиб винкристин-доксорубицин-дексаметазонмен [VDDx, n = 242] салыстырылды. BDx тобындағы пациенттер төрт 21-күндік циклді алды, олардың әрқайсысы бортезомибтен (1, 4, 8 және 11 күндері аптасына 2 рет вена ішіне енгізілетін 1.3 мг/м2) және пероральді дексаметазоннан (күніне 40 мг, 1 және 2 циклдің 1-4 күндері және 9 күннен 12 күн арасында және 3-4 циклде 1 күннен 4 күн аралығында) тұрды. Тиісінше VDDx және BDx топтарындағы 198 (82%) пациент және 208 (87%) пациент аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын алды; пациенттердің көпшілігі ауыстырып салудың бір рәсімінен өтті. Науқастарда аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтарында ұқсас болды. Зерттеудегі пациенттердің орташа жасы 57 жас болды, 55%-ы еркектер болды, ал пациенттердің 48%-ында жоғары қауіптег цитогенетика болды. Емдеудің орташа ұзақтығы VDDx тобы үшін 13 апта және BDx тобы үшін 11 апта болды. Екі топқа да алынған циклдердің орташа саны 4 циклды құрады. Зерттеу тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі индукциядан кейінгі жауап деңгейі болды (CR + nCR). CR + nCR-дегі статистикалық тұрғыдан маңызды айырмашылық десаметазон тобымен біріккен бортезомиб пайдасына байқалды. Тиімділіктің екінші соңғы нүктелері трансплантациядан кейінгі жауап деңгейлерін (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR) қамтыды. Тиімділіктің негізгі нәтижелері 12-кестеде келтірілген. 12-кесте. IFM-2005-01 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Соңғы нүктелер — BDx — VDDx — OR; 95% CI; р-мәніа IFM-2005-01 — N=240 (ITT тұрғындары) — N=242 (ITT тұрғындары) RR (Постиндукция) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) — 14.6 (10.4, 19.7) 77.1 (71.2, 82.2) — 6.2 (3.5, 10.0) 60.7 (54.3, 66.9) — 2.58 (1.37, 4.85); 0.003 2.18 (1.46, 3.24); <0.001 RR (трансплантациядан кейін) b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) — 37.5 (31.4, 44.0) 79.6 (73.9, 84.5) — 23.1 (18.0, 29.0) 74.4 (68.4, 79.8) — 1.98 (1.33, 2.95); 0.001 1.34 (0.87, 2.05); 0.179 CI = сенімді аралық; CR = толық жауап; nCR = толық дерлік жауап; ITT = емдеу ниеті; RR = жауап жылдамдығы; B = бортезомиб; BDx = бортезомиб, дексаметазон; VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR = өте жақсы ішінара жауап; PR = ішінара жауап; OR = мүмкіндіктер арақатынасы. * Бастапқы соңғы нүкте a Or = стратификацияланған кестелер үшін айырмашылықтың жалпы арақатынасының Мантель-Хензельді бағалауы негізіндегі жауаптар үшін; Кокран-Мантель-Хензель критерийі бойынша p-мәндер. b Екінші ауыстырып салуды алған субъектілер үшін екінші трансплантациядан кейінгі жауап деңгейіне жатады (42/240 [18%] BDx тобында және 52/242 [21%] VDDx тобынба). Ескерту: OR> 1 B-қамтитын индукциялық ем үшін басымдықты көрсетеді. MMY-3010 зерттеуінде талидомидпен және дексаметазонмен [BTDx, n = 130] біріктірілген бортезомибпен индукциялық ем талидомид-дексаметазонмен [TDx, n = 127] салыстырылды. BTDx тобындағы пациенттер алты 4 апталық циклді алды, олардың әрқайсысы бортезомибтен (12-ден 28-ге дейін 17-күндік демалыс кезеңімен аптасына 2 рет 1, 4, 8 және 11 күндері 1.3 мг м2 енгізілді), дексаметазоннан (40 мг пероральді түрде 1-ден 4-ке дейін және 8-11-ге дейін енгізіледі) және талидомидтен (пероральді түрде 1-ден 14-ке дейін тәулігіне 50 мг-нан енгізеді, 100-ге дейін мг-нан 15-28 күн және содан кейін күн сайын 200 мг-ға дейін) тұрады. Тиісінше BTDx және TDX топтарындағы 105 (81%) пациент және 78 (61%) пациент дің жасушаларының бір ғана жалғыз аутологиялық трансплантатын алды. Науқастарда аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары емдеу топтарында ұқсас болды. Тиісінше BTDx және TDx топтарындағы пациенттерде орташа жас 57 жас болды, 99%-ға қарсы 98% пациент кавказдықтар болды, ал 58%-ға қарсы 54% еркектер болды BTDx тобында пациенттердің 12%-ы цитогенетикалық түрде TDx тобындағы пациенттердің 16%-ына қарағанда жоғары қауіп тобы ретінде жіктелді. Емдеудің орташа ұзақтығы 24.0 апта болды, ал алынған емдеу циклдарының орташа саны 6.0 болды және барлық емдеу топтары үшін бірдей болды. Зерттеу тиімділігінің негізгі соңғы нүктелері индукциядан кейінгі және трансплантациядан кейінгі реакциялардың көрсеткіштері болды (CR + nCR). CR + nCR-дегі статистикалық тұрғыдан маңызды айырмашылық десаметазон және талидомид тобымен бірге бортезомиб пайдасына байқалды. Тиімділіктің екіншілік соңғы нүктелері үдеусіз өміршеңдікті және жалпы өміршеңдікті қамтыды. Тиімділіктің негізгі нәтижелері 13-кестеде келтірілген. 13-кесте. MMY-3010 зерттеуінен тиімділік нәтижелері Соңғы нүктелер — BTDx — TDx — OR; 95% CI; р-мәніа MMY-3010 — N=130 (ITT тұрғындары) — N=127 (ITT тұрғындары) *RR (Постиндукция) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) — 49.2 (40.4, 58.1) 84.6 (77.2, 90.3) — 17.3 (11.2, 25.0) 61.4 (52.4, 69.9) — 4.63 (2.61, 8.22); < 0.001a 3.46 (1.90, 6.27); < 0.001a *RR (трансплантациядан кейін) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) — 55.4 (46.4, 64.1) 77.7 (69.6, 84.5) — 34.6 (26.4, 43.6) 56.7 (47.6, 65.5) — 2.34 (1.42, 3.87); 0.001a 2.66 (1.55, 4.57); < 0.001a CI = сенімділік аралығы; CR=толық жауап; nCR=толық жауап; ITT=тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығы; RR=жауап жиілігі; B=бортезомиб; BTDx=бортезомиб, талидомид, дексаметазон; TDx=талидомид, дексаметазон; PR=ішінара жауап; OR=мүмкіндіктер арақатынасы. * Негізгі соңғы нүкте a Or=стратификацияланған кестелер үшін мүмкіндіктердің жалпы арақатынасының Мантель-Хензель бағалауы негізіндегі жауап жиілігі; Кокран-Мантель-Хензель критерийі негізіндегі p-мәндер. Ескерту: OR> 1 B-қамтитын индукциялық ем үшін басымдықты көрсетеді. Қайталанатын немесе рефрактерлік көптеген миелома кезіндегі клиникалық тиімділігі Бортезомибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі (вена ішіне енгізілетін) ұсынылған 1.3 мг/ м2 дозада 2 зерттеуде бағаланды: алдын ала 1-3 курсын алған қайталанатын немесе рефрактерлік көптеген миеломасы бар 669 пациенттен дексаметазонмен (Dex) салыстырғанда ІІІ фазадағы рандомизацияланған салыстырмалы зерттеу (APEX) және кемінде алдын ала 2 емдеу курсын алған және олардың соңғы емделуінде үдемелі қайталанатын және рефрактерлік көптеген миеломасы бар 202 пациенттен - ІІ фазадағы зерттеу. III фазаны зерттеуде бортезомибпен емдеу барлық пациенттерде, сондай-ақ алдын ала 1 емдеу курсын алған пациенттерде үдеу уақытының айтарлықтай ұлғаюына, өміршеңдіктің едәуір ұлғаюына және десаметазонмен (14-кестені қараңыз) емдеумен салыстырғанда жауаптың едәуір жоғары деңгейіне әкелді. Алдын ала жоспарланған аралық талдау нәтижесінде деректер мониторингі комитетінің ұсынысы бойынша дексаметазонмен емдеу тоқтатылды және десаметазон бойынша рандомизацияланған барлық пациенттерге ауру статусына қарамастан, бортезомиб ұсынылды. Осы ерте ауысуға байланысты тірі қалған пациенттерді бақылаудың орташа кезеңі 8.3 айды құрайды. Осының алдындағы соңғы емге сезімтал емес пациенттерде де, рефрактерлік емес пациенттерде де жалпы өміршеңдік әлдеқайда ұзағырақ болды, ал жауап жиілігі бортезомибті қолдану тобында едәуір жоғары болды. Тіркелген 669 пациенттің 245-і (37%) 65 жастағы және одан үлкендер болды. Жауап параметрлері, сондай-ақ TTP жасқа қарамастан бортезомиб үшін едәуір жақсы болып қалды. ß2-микроглобулин деңгейіне қарамастан бастапқы деңгейде тиімділіктің барлық параметрлері (үдеуге дейінгі уақыт және жалпы өміршеңдік, сондайй-ақ жауап жіиілігі) бортезомиб қабылдаған топта едәуір жақсарған. II фазаны зерттеуге енгізілген рефрактерлік ауруы бар пациенттердің арасында жауаптарды Еуропадағы қан және сүйек кемігін трансплантациялау тобы (EBMT) ұсынған жауап критерийлеріне сәйкес тәуелсіз сараптамалық кеңес анықтады. Зерттеуге енгізілген барлық пациенттердің өміршеңдік медианасы 17 айды құрады (<1-ден 36+айға дейін). Бұл өміршеңдік деңгейі пациенттердің осындай контингенті үшін кеңес беретін клиникалық зерттеушілер күткен алты-тоғыз айлық өмір сүру деңгейінен көп болды. Көп факторлы талдау нәтижелері бойынша жауап жиілігі миелома түріне, пациенттің жалпы жағдайының мәртебесіне, 13 хромосоманың бөліну статусына немесе алдыңғы емдеу әдістерінің санына немесе түріне байланысты болмады. Бұрын 2-ден 3-ке дейін емдеу режимін алған пациенттерде жауап беру жиілігі 32%-ды (10/32), ал бұрын 7-ден астам емдеу режимін алған пациенттерде жауап беру жиілігі 31%-ды (21/67) құрады. 14 кесте . III Фазадағы (APEX) және II Фазадағы зерттеулерде ауру нәтижелері туралы жиынтық ақпарат III фаза — III фаза — III фаза — II фаза Барлық пациенттер — 1 алдын ала емдеу курсы — > 1 алдын ала емдеу курсы — ≥2 алдын ала курстар Оқиғамен байланысты уақыт — B n=333a — Dex n=336a — B n=132a — Dex n=119a — B n=200a — Dex n=217a — B n=202a TTP, күндер [95% CI] — 189b [148, 211] — 106b [86, 128] — 212d [188, 267] — 169d [105, 191] — 148b [129, 192] — 87b [84, 107] — 210 [154, 281] 1 жыл өміршеңдік, % [95% CI] — 80d [74,85] — 66d [59,72] — 89d [82,95] — 72d [62,83] — 73 [64,82] — 62 [53,71] — 60 Жақсы жауап (%) — B n=315c — Dex n=312c — B n=128 — Dex n=110 — B n=187 — Dex n=202 — B n=193 CR — 20 (6)b — 2 (< 1)b — 8 (6) — 2 (2) — 12 (6) — 0 (0) — (4)** CR+nCR — 41 (13)b — 5 (2)b — 16 (13) — 4 (4) — 25 (13) — 1 (<1) — (10)** CR+nCR+PR — 121 (38)b — 56 (18)b — 57 (45)d — 29 (26)d — 64 (34)b — 27 (13)b — (27)** CR+nCR+PR+ M R — 146 (46) — 108 (35) — 66 (52) — 45 (41) — 80 (43) — 63 (31) — (35)** Орташа ұзақтығы Күндер (айлар) — 242 (8.0) — 169 (5.6) — 246 (8.1) — 189 (6.2) — 238 (7.8) — 126 (4.1) — 385* Жауап қайтарылатын уақыт CR + PR (күндер) — 43 — 43 — 44 — 46 — 41 — 27 — 38* a ITT-тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығы; b р мәні стратификацияланған лог-рангтық критерийлерге негізделген: терапия желісін талдау емдеу тарихы үшін стратификацияны жоққа шығарады: р <0,0001 c Жауап популяциясы бастапқы өлшенетін ауруы бар және зерттелетін дәрілік заттың кем дегенде 1 дозасын алған пациенттерді қамтиды. d р-стратификация коэффициенттеріне түзетумен Кохран Мантель-Хензельдің хи-квадраты критерийіне сүйене отырып мәні: терапия желісі бойынша талдау емдеу тарихы бойынша стратификацияны болдырмайды: * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = қатысты емес; NE = бағаланбаған TTP - үдеуге дейінгі уақыт CI = сенімді аралық B = бортезомиб; Dex = дексаметазон CR = толық жауап; nCR = дерлік толық жауап PR = ішінара жауап; MR = минималды жауап II фазадағы зерттеуде бір ғана бортезомибпен емдеуге оңтайлы жауап алмаған пациенттер бортезомибпен бірге дексаметазонның жоғары дозаларын алуы мүмкін еді. Хаттама пациенттерге, егер оларда бір ғана бортезомибке оңтайлы жауаптан аз болса, дексаметазон алуға мүмкіндік берді. Жалпы алғанда 74 пациентке десаметазонды бортезомибпен біріктіріп енгізді. Пациенттердің он сегіз пайызы біріктірілген ем кезінде жақсы жауабы [MR (11%) немесе PR (7%)] болды немесе оған қол жеткізді. Бортезомибпен пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген ем (DOXIL MMY-3001 зерттеуі) III фазадағы ашық рандомизацияланған көп орталықты зерттеу бортезомибті пегилирленген липосомальды доксорубицинмен қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігін салыстыра отырып, 646 пациентте және көптеген миелома кезінде бортезомиб қолданған және антрациклин негізінде ем қабылдағанда үдемеген, кемінде 1 алдын ала ем қабылдаған пациенттерде параллель топтарда жүргізілді. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі аурудың өршуіне дейінгі уақыт болды (TTP), ал екінші реттік тиімділік нүктелеріне Еуропадағы сүйек кемігін трансплантациялау тобының (EBMT) өлшемдерін қолдана отырып, жалпы өміршеңдік (OS) және объективті жауаптардың жиілігі (ORR) (CR+PR) кірді. Хаттамамен анықталған аралық талдау (249 TTP оқиғаға негізделген) тиімділік үшін зерттеуді ерте аяқтауды алға тартты. Осы аралық талдау бортезомибтің пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген емін қабылдаған пациенттер үшін ТТП қаупінің 45%-ға (95% СА; 29-57%, р <0.0001) төмендегенін көрсетті. Орташа ТТП бортезомиб монотерапиясындағы пациенттер үшін бортезомибтің пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген еміндегі 9.3 аймен салыстырғанда 6.5 айды құрады. Бұл нәтижелер толық болмаса да, хаттамамен анықталған түпкілікті талдауды құрайды.

Дозалау режимі Емдеу химиотерапиялық препараттарды қолдану тәжірибесі бар білікті дәрігердің бақылауымен басталуы тиіс. Бортезомиб-Виста препаратын сұйылтуды және енгізуді медицина қызметкері жүзеге асыруы тиіс. Бортезомиб-Виста препаратының әдеттегі бастапқы дозасы аптасына екі рет дене беткейінің ауданы 1.3 мг/м2 құрайды. Үдемелі көптеген миелома кезіндегі дозалау режимі (кем дегенде 1 алдыңғы ем алған пациенттер) Монотерапия Бортезомиб-Виста препараты, вена ішіне енгізу үшін 1 мг ерітінді дайындауға арналған лиофилизатты 21 күндік емдеу циклінде 1, 4, 8 және 11 күнге екі апта бойы аптасына екі рет дене бетінің ауданы 1.3 мг/м2 ұсынылатын дозасында енгізеді. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Толық ремиссия анықталғаннан кейін Бортезомиб-Виста препаратымен емдеудің 2 циклын жүргізу ұсынылады. Клиникалық жауапқа қол жеткізілген, бірақ толық ремиссияға жетпеген пациенттерге Бортезомиб-Виста препаратымен емдеудің жалпы 8 циклына дейін жүргізу ұсынылады. Бортезомиб-Виста препаратының жүйелі дозаларын енгізу арасында кемінде 72 сағат болуы тиіс. Емдеу кезінде дозаны түзету және монотерапиямен емдеудіқайта бастау Нейропатияны қоспағанда, 3-ші дәрежедегі кез келген гематологиялық емес уытты әсері немесе 4-ші дәрежедегі гематологиялық уыттылығы дамыған кезде Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек. Уыттылық симптомдары жойылғаннан кейін Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуді 25%-ға төмендеген дозамен қайта бастауға болады (1.3 мг/м2 дозасын 1.0 мг/м2 дейін төмендетеді; 1.0 мг/м2 дозасын 0.7 мг/м2 дейін төмендетеді). Егер уыттылық симптомдары жойылмаса немесе олар төмендетілген дозамен қайта пайда болса, Бортезомиб-Виста препаратын қабылдауды тоқтату қажеттілігін қарастыру керек, емнің артықшылықтары потенциалды қауіптен едәуір асып кеткен жағдайда ғана емді жалғастыруға болады. Нейропатиялық ауырсыну және/немесе шеткері нейропатия Пациенттерде Бортезомиб-Виста препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауырсыну және/немесе шеткері нейропатия пайда болған кезде препарат дозасын 1-кестеге сәйкес өзгертеді. Анамнезінде ауыр нейропатиясы бар науқастарда Бортезомиб-Виста препаратын қауіп/пайда арақатынасын мұқият бағалағаннан кейін ғана қолдануға болады. 5-кесте. Бортезомиб тудырған нейропатиялық ауырсыну және/немесе шеткері нейропатияның дамуы кезінде ұсынылған* дозаны түзету Нейропатияның ауырлық дәрежесі — Дозаны түзету 1-ші дәреже (симптомсыз; терең сіңір рефлексінің бұзылуы немесе парестезия) ауырсынусыз немесе функцияның жоғалуынсыз — Доза және енгізу режимі түзетуді қажет етпейді. Ауырсынумен 1-ші дәреже немесе 2-ші дәреже (қалыпты симптомдар, күнделікті өмірдегі инструменттік белсенділіктің төмендеуі)** — Дозаны 1.0 мг/м2 дейін төмендету немесе Бортезомиб-Виста препаратын енгізу схемасын аптасына бір рет 1.3 мг/м2 дейін өзгерту. Ауырсынумен 2-ші дәреже немесе 3-ші дәреже (ауыр симптомдар, өзін-өзі күту бойынша қарапайым әрекеттердің шектеулері)*** — Бортезомиб-Виста препаратын уыттылық симптомдары жоғалғанға дейін қолдануды тоқтата тұру. Осыдан кейін дозаны аптасына бір рет 0.7 мг/м2 дейін төмендетіп, Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуді қайта бастау керек. 4-ші дәреже (өмірге қауіпті асқынулар, шұғыл араласу қажет) және / немесе ауыр вегетативті нейропатия — Бортезомиб-Виста препаратын қолдануды тоқтату. * - Жіктеу NCI (Ұлттық обыр институты) СТСАЕ v.4 (Жағымсыз құбылыстарды белгілеу терминологиясының жалпы критерийлері) уыттылығының жалпы критерийлеріне негізделген. ** Күнделікті өмірдегі инструменттік белсенділік: тамақ дайындау, азық-түлік және киім сатып алу, телефонды пайдалану, ақшаны пайдалану және т. б. қабілеттер; *** Өзіне-өзі күту бойынша күнделікті белсенділік: өз бетінше шомылу, киім кию және шешу, тамақ ішу, дәретханаға бару, дәрі-дәрмектерді қабылдау және төсекке жатып қалмау қабілеті. Пегилденген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген ем Бортезомиб-Виста препараты 1 мг, 21 күндік емдеу циклінде 1, 4, 8 және 11 күнге аптасына екі рет дене беткейінің ауданы 1.3 мг/м2 ұсынылған дозада вена ішіне енгізу арқылы енгізіледі. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Бортезомиб-Виста препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Пегилденген липосомальді доксорубицин Бортезомиб-Виста препаратын инъекциялағаннан кейін енгізілген 1 сағаттық вена ішіне инфузия түрінде Бортезомиб-Виста препаратымен емдеудің 21 күндік циклінің 4-ші күніне 30 мг/м2 дозада енгізіледі. Ауруы үдемейтін және емдеуді жақсы көтеретін пациенттерге осы біріктірілген терапияның 8-циклына дейін енгізуге болады. Толық емдік жауапқа қол жеткізген пациенттер емдеуді жалғастыра алады және толық жауапты алғашқы растағаннан кейін кемінде тағы 2 емдеу циклын қабылдай алады, тіпті егер бұл 8 емдеу циклын қажет етсе де. 8 циклден кейін парапротеин деңгейі төмендей беретін пациенттер, сондай-ақ пациенттер оны қабылдағанға дейін емдеуді жалғастыра алады және оларда клиникалық жауап белгіленеді. Пегилденген липосомальді доксорубицинге қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгіну керек. Дексаметазонмен біріктірілген терапия Бортезомиб-Виста препараты 1 мг, 21 күндік емдеу циклінде 1, 4, 8 және 11 күнге аптасына екі рет дене беткейінің ауданы 1.3 мг/м2 ұсынылған дозада вена ішіне енгізу арқылы енгізіледі. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Бортезомиб-Виста препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Дексаметазон Бортезомиб-Виста препаратымен емдеудің 21 күндік циклінде 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12 күндері 20 мг дозада пероральді түрде қабылданады. Осы біріктірілген емнің 4 циклынан кейін жауап беруге немесе ауруды тұрақтандыруға қол жеткізген пациенттер ең көбі 4 қосымша цикл бойына осындай біріктірілімді алуды жалғастыра алады. Дексаметазонды қолдануға қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгіну керек. Үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттерде біріктірілген ем кезінде дозаны түзету Біріктірілген ем кезінде Бортезомиб-Виста препаратының дозасын түзету үшін монотерапия үшін жоғарыда сипатталғанға сәйкес дозаларды түзету жөніндегі ұсыныстарды ұстану қажет. Бұрын емделмеген және гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы үшін жарамсыз көптеген миеломасы бар пациенттер үшін дозалау режимі Мелфалан және преднизонмен біріктірілген терапия Бортезомиб-Виста препараты 1 мг, 2-кестеде сипатталған нұсқауларға сәйкес вена ішіне пероральді мелфаланмен және пероральді преднизонмен біріктіріп енгізеді. Бұл 6 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. 1-4 циклде Бортезомиб-Виста препараты 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 және 32 күндері аптасына екі рет қолданылады. 5-9 циклде Бортезомиб-Виста препараты аптасына бір рет 1, 8, 22 және 29 күндері қолданылады. Бортезомиб-Виста препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Мелфалан мен преднизонды Бортезомиб-Виста препаратымен емдеудің әрбір циклінің бірінші аптасының 1, 2, 3 және 4 күндерінде пероральді қабылдау керек. Осы біріктірілген терапияны емдеудің тоғыз циклі қолданылады. 2-кесте. Бортезомиб-Виста препаратын мелфалан және преднизонмен біріктіріп қолданылатын дозалаудың ұсынылатын схемасы Бортезомиб-Виста аптасына 2 рет (1-4 цикл) Апта — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 В (1.3 мг/м2) — күні 1 — -- — -- — 4 күні — 8 күні — күні 11 — кезең демалыс — күні 22 — 25 күні — күні 29 — 32 күні — демалыс кезеңі М (9 мг/м2) Р (60 мг/м2) — күні 1 — күні 2 — күні 3 — күні 4 — -- — -- — кезең демалыс — -- — -- — -- — -- — демалыс кезеңі Бортезомиб-Виста аптасына 1 рет (5-9 циклдар) Апта — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 В (1.3 мг/м2) — күні 1 — -- — -- — -- — күні 8 — кезең демалыс — күні 22 — күні 29 — демалыс кезеңі М (9 мг/м2) Р (60 мг/м2) — күні 1 — күні 2 — күні 3 — күні 4 — -- — кезең демалыс — -- — -- — демалыс кезеңі В = Бортезомиб-Виста; М = мелфалан; Р = преднизон Мелфалан және преднизонмен қайта біріктірілген ем кезінде және оның басталуында дозаны түзету Жаңа емдеу циклын бастағанға дейін: • Тромбоциттер саны >70х109 / мкл және нейтрофилдердің абсолютті саны >1.0х109/мкл құрауы тиіс • Гематологиялық емес уытты реакциялар 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін төмендеуі тиіс 3-кесте. Бортезомиб-Виста препаратымен мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп емдеудің кейінгі циклдары кезінде дозаны түзету Уыттылық — Дозаны түзету немесе кейінге қалдыру Цикл ішіндегі гематологиялық уыттылық Ұзақ нейтропения немесе 4 дәрежедегі тромбоцитопения немесе алдыңғы циклде қан кетумен тромбоцитопения кезінде Келесі циклде мелфалан дозасын 25%-ға төмендету туралы мәселе қарастырылуда Егер тромбоциттер саны 30 x 109/мкл немесе АЧН 0.75x109/мкл Бортезомиб-Виста препаратын енгізу күні (1 күннен басқа) — Бортезомиб-Виста препаратын енгізуді кейінге қалдыру керек. Егер Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу циклі ішінде бірнеше доза кейінге қалдырылса (препаратты қолдану кезеңінде ≥3 доза аптасына 2 рет немесе препаратты қолдану кезеңінде ≥2 доза аптасына 1 рет) — Бортезомиб-Виста препаратының дозасы 1 деңгейге (1.3 мг/м2-ден 1.0 мг/м2-ге дейін немесе 1.0 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін) төмендетілуі тиіс. ≥3 дәрежедегі гематологиялық емес уыттылық — Бортезомиб-Виста препаратын қолдану гематологиялық емес уыттылық 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін төмендегенше кейінге қалдырылады. Осыдан кейін Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуді 1 сатыға (1.3 мг/м2-ден 1.0 мг/м2 дейін; 1.0 мг/м2-ден 0.7 мг/м2 дейін) төмендетілген дозамен қайта бастауға болады. Бортезомиб-Виста препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатияның дамуы кезінде кезекті дозаны енгізу 1-кестеде сипатталғандай дозаны кейінге қалдырады және/немесе түзетеді. Мелфалан мен преднизонды қолдануға қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгіну керек. Дің жасушаларын трансплантациялау мүмкіндігі (индукциялық терапия) бар бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар пациенттерге арналған дозалау режимі Дексаметазонмен біріктірілген терапия Бортезомиб-Виста препараты 1 мг, 21 күндік емдеу циклінде 1, 4, 8 және 11 күнге аптасына екі рет дене беткейінің ауданы 1.3 мг/м2 ұсынылған дозада вена ішіне енгізу арқылы енгізіледі. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Бортезомиб-Виста препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Дексаметазон Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу циклінің 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 және 11 күндері пероральді түрде 40 мг дозада қабылданады. Осы біріктірілген терапияның 4 циклы жүзеге асырылады. Дексаметазонмен және талидомидпен біріктірілген терапия Бортезомиб-Виста 1 мг препараты, 28 күндік емдеу циклінде 1, 4, 8 және 11 күнге аптасына екі рет дене беткейінің ауданы 1.3 мг/м2 ұсынылған дозада вена ішіне енгізу арқылы енгізіледі. Бұл 4 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Бортезомиб-Виста препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Дексаметазон Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу циклінің 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 және 11 күндері пероральді түрде 40 мг дозада қабылданады. Талидомид пероральді түрде 1-14 күнге 50 мг дозада қабылданады және көтере алатын жағдайда доза 15-28 күнге күніне 100 мг дейін ұлғаяды және одан әрі 2-ші циклдан бастап күніне 200 мг дейін ұлғайтылуы мүмкін (4-кестені қара). Осы біріктірілген терапияның 4 циклы жүзеге асырылады. 4-кесте. Көптеген миеломаны бұрын емдемеген және қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясы үшін жарамды пациенттерде Бортезомиб-Виста препаратымен біріктірілген емді дозалау режимі 1-4 циклдар В + Dx — Апта — 1 — 2 — 3 В (1.3 мг/м2) — 1, 4 күндер — 8, 11 күндер — демалыс кезеңі Dx 40 мг — 1, 2, 3, 4 күндер — 8, 9, 10, 11 күндер — - 1 цикл В + Dx + Т — Апта — 1 — 2 — 3 — 4 В (1.3 мг/м2) — 1, 4 күндер — 8, 11 күндер — демалыс кезеңі — демалыс кезеңі Т 50 мг — күн сайын — күн сайын — - — - Т 100 мга — - — - — күн сайын — күн сайын Dx 40 мг — 1, 2, 3, 4 күндер — 8,9,10,11 күндер — - — - 1- 4в циклдар В (1.3 мг/м2) — 1, 4 күндер — 8, 11 күндер — демалыс кезеңі — демалыс кезеңі Т 200 мга — күн сайын — күн сайын — күн сайын — күн сайын Dx 40 мг — 1, 2, 3, 4 күндер — 8,9,10,11 күндер — - — - В = Бортезомиб-Виста; Dx = дексаметазон; Т = талидомид а = Талидомидтің дозасы 50 мг дозаны көтере алатын жағдайда ғана 1 циклдің 3-аптасынан 100 мг-ға дейін, және одан әрі 100 мг дозаға көтере алатын жағдайда 2 циклден 200 мг-ға дейін артады в = Пациентке, егер пациент кем дегенде 4 циклден кейін ішінара жауап берсе, 6 циклге дейін тағайындалуы мүмкін Трансплантация тағайындалған пациенттерде дозаны түзету Бортезомиб-Виста препаратының дозасын түзетуді монотерапия үшін сипатталған дозаны тмодификациялау жөніндегі қағидаларға сәйкес жүргізу қажет. Бортезомиб-Виста препаратымен басқа химиотерапиялық дәрілік препараттармен біріктіріп емдеу кезінде уытты реакциялар дамыған жағдайда, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтағы ұсынымдарға сәйкес осы препараттар үшін дозаны тиісінше төмендетуді қарау керек. Бұрын емделмеген мантия жасушалы лимфомасы (МКЛ) бар пациенттерге арналған дозалау режимі Ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілген ем (BR-CAP) Бортезомиб-Виста препаратының 1 мг ұсынылатын дозасы дене бетінің ауданы 1.3 мг/м2 құрайды, ол екі апта ішінде аптасына екі рет 1, 4, 8 және 11 күнге вена ішіне енгізу жолымен, кейіннен 12-ден 21 күнге дейін 10 күндік тынығу кезеңімен енгізіледі. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Бортезомиб-Виста препаратымен емдеудің алты циклын жүргізу ұсынылады, сонымен қатар 6 циклде алғаш рет алынған клиникалық жауабы бар пациенттер үшін Бортезомиб-Виста препаратымен емдеудің екі қосымша циклі тағайындалуы мүмкін. Бортезомиб-Виста препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Мынадай дәрілік препараттар Бортезомиб-Виста препаратымен емдеудің әрбір 3 апталық циклінің 1-ші күнінде вена ішіне инфузия жолымен енгізіледі: 375 мг/м2 дозадағы ритуксимаб, 750 мг/м2 дозадағы циклофосфамид және 50 мг/м2 дозадағы доксорубицин. Преднизонды Бортезомиб-Виста препаратымен емдеудің әрбір циклінің 1, 2, 3, 4 және 5-күніне 100 мг/м2 дозада пероральді түрде тағайындайды. Бұрын емделмеген мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету Жаңа емдеу циклы басталғанға дейін: • Тромбоциттер саны ≥100 000 жасуша / мкл, ал нейтрофилдердің абсолютті саны (АСН) ≥1500 жасуша/мкл болуы тиіс. • Сүйек кемігінің инфильтрациясы немесе көкбауырдың секвестрациясы бар пациенттерде тромбоциттер саны ≥75 000 жасуша/мкл құрауы тиіс • Гемоглобин ≥8 г/дл • Гематологиялық емес уыттылық 1-ші дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейін қалыпқа келтірілуі тиіс Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуді Бортезомиб-Виста препаратын қолданумен байланысты (нейропатияны қоспағанда) ≥3-дәрежедегі гематологиялық емес уыттылық немесе ≥3-дәрежедегі гематологиялық уыттылық туындаған кезде тоқтата тұру керек. Дозаны түзету жөніндегі деректерді төмендегі 5-кестеден қараңыз. Гематологиялық уыттылықты емдеу үшін қолданылатын стандартты практикаға сәйкес гранулоцитарлық колония-стимуляциялаушы фактор енгізілуі мүмкін. Гранулоциттік колония-стимуляциялаушы факторларды профилактикалық қолдануды емдеу циклдарын жүргізуде бірнеше рет кідірістер болған жағдайда қарау керек. Тромбоцитопенияны емдеу үшін клиникалық көрсетілімдерге сәйкес тромбоциттерді ауыстырып құю қажеттілігін қарау керек. 5-кесте. Бұрын емделмеген мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету Уыттылық — Дозаны түзету немесе кейінге қалдыру Гематологиялық уыттылық Қызбасы бар ≥3 дәрежедегі нейтропения, ұзақтығы 7 күннен асатын 4 дәрежедегі нейтропения, тромбоциттер саны <10.000 жасуша / мкл — Пациентте нейтрофилдер құрамы ≥750 жасуша/мкл және тромбоциттер саны ≥25.000 жасуша/мкл анықталғанға дейін Бортезомиб-Виста препаратын қолдануды 2 аптаға дейін кейінге қалдыру. Егер Бортезомиб-Виста препаратын қолдануды тоқтатқаннан кейін уыттылық жоғарыда көрсетілген деңгейге дейін төмендемесе, Бортезомиб-Виста препаратын қабылдауды тоқтату керек. Егер уыттылық жойылса, яғни пациентте ≥750 жасуша/мкл нейтрофилдер деңгейі және ≥25.000 жасуша/мкл тромбоциттер саны байқалса, онда Бортезомиб-Виста препаратын қабылдау бір деңгейге төмендетілген дозада (1.3 мг/м2-ден 1 мг/м2-ге дейін немесе 1 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін) қайта басталуы мүмкін. Егер Бортезомиб-Виста препаратын қабылдаған күні тромбоциттер саны <25.000 жасуша/мкл немесе нейтрофилдер құрамы <750 жасуша/мкл болса (әрбір циклдің 1-ші күнін қоспағанда) — Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуді кейінге қалдыру қажет. Бортезомиб-Виста препаратын қабылдаумен байланысты ≥3 дәрежедегі гематологиялық емес уыттылық — Бортезомиб-Виста препаратымен емді уыттылық симптомдары 2 дәрежеге дейін немесе төмен түскенге дейін кейінге қалдыру керек. Содан кейін Бортезомиб-Виста препаратын қабылдау дозаның бір деңгейіне (1.3 мг/м2-ден 1 мг/м2-ге дейін немесе 1 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін) төмендетілген дозада қайта басталуы мүмкін. Бортезомиб-Виста препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауырсыну және/немесе шеткері нейропатия пайда болған кезде препарат дозасын 1-кестеге сәйкес түзетеді. Бұдан басқа, егер Бортезомиб-Виста препараты басқа химиотерапиялық дәрілік заттармен біріктірілімде қолданылса, уыттылық пайда болған жағдайда дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтағы ұсынымдарға сәйкес осы дәрілік заттардың дозасын тиісінше төмендетуді қарау қажет. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттер үшін дозаны түзету қажеттілігі туралы пайымдауға негіз жоқ. Бортезомиб-Виста препаратын бұрын ем алмаған, көптеген миеломасы бар егде жастағы, гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясымен препараттардың жоғары дозаларымен химиотерапия көрсетілген пациенттерде қолдануға зерттеулер жүргізілген жоқ. Осыған байланысты пациенттердің осы тобы үшін дозалау режимі бойынша нұсқаулар жоқ. Мантия жасушаларының лимфомасы ≥75 жаста бұрын емделмеген пациенттерде жүргізілген зерттеуде BR-CAP және R-CHOP емдеу схемалары да нашар көтерілді. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Жеңіл дәрежеде бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер дозаны түзетуді талап етпейді және ұсынылған дозада ем қабылдауы тиіс. Орташа немесе ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуді емнің бірінші циклі ішінде инъекцияға 0.7 мг/м2 төмен дозадан бастаған, ал одан әрі дозаны 1.0 мг/м2 дейін арттырған немесе пациенттің емді көтере алуына байланысты дозаны 0.5 мг/м2 дейін қосымша төмендеткен жөн (6-кестені қараңыз). 6-кесте. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Бортезомиб-Виста препаратының бастапқы дозасын ұсынылатын түзету Бауыр функциясының бұзылу дәрежесі* — Билирубин деңгейі — СГОТ деңгейлері (АСТ) — Бастапқы дозаның модификациясы Жеңіл — ≤1.0×ҚЖШ — > ҚЖШ — Жоқ >1.0x-1.5×ҚЖШ — Кез келген — Жоқ Орташа — >1.5-3×ҚШЖ — Кез келген — Бортезомиб-Виста препаратының дозасын бірінші циклде 0.7 мг / м2 дейін төмендету. Дозаны 1.0 мг/м2-ге дейін арттыру немесе дозаны пациенттің емді көтере алуына байланысты келесі циклдарда 0.5 мг/м2-ге дейін одан әрі төмендету туралы мәселені қарау. Ауыр — >3×ҚЖШ — Кез келген Қысқартулар: ГОТС = глутамат-оксалоацетат-трансаминазаның сарысулық деңгейі; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ҚЖШ = қалыпты мәндердің жоғарғы шегі * Бауыр бұзылыстарын (жеңіл, орташа, ауыр) санаттау бойынша NCI ағзаларының дисфункциясы бойынша жұмыс тобының жіктелуіне сәйкес Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бортезомиб фармакокинетикасы ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде өзгерген жоқ (креатинин клиренсі >0 мл/мин/1.73 м2), сондықтан осы пациенттер үшін дозаны түзету талап етілмейді. Диализ жүргізілмейтін ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бортезомиб фармакокинетикасының өзгеруіне қатысты сенімді деректер жоқ (креатинин клиренсі <0 мл/мин / 1. 73м2). Диализ бортезомиб концентрациясын төмендетуі мүмкін болғандықтан, Бортезомиб-Виста препаратын диализ процедурасынан кейін енгізу керек. Балалар Бортезомиб-Виста препаратын 18 жасқа дейінгі балаларда қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған жоқ. Тиісті деректер жоқ. Енгізу жолы және тәсілі • Бортезомиб-Виста препараты, инъекцияға арналған ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизат тек вена ішіне енгізуге арналған және басқа тәсілмен қолданылмауы тиіс. Интратекальді енгізу өлімге әкелді. Бортезомиб-Виста препаратын қолдану және дайындау кезінде сақ болу керек. Теріге тиіп кетпес үшін қолғап, көзілдірік және басқа қорғаныс киімдерін пайдалану ұсынылады. Бортезомиб-Виста препаратымен жұмыс істеген кезде асептика ережелерін қатаң сақтау қажет, өйткені препаратта консервант жоқ. Ерітінді дайындау және препаратты енгізу Вена ішіне енгізу Бортезомиб-Виста препаратының әрбір құтысы, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизат, көлемі 6 мл инъекцияға арналған 1 мл натрий хлориді ерітіндісі 9 мг/мл (0.9%) ерітілуі тиіс. Лиофилизацияланған ұнтақты еріту 2 минуттан аз уақыт ішінде жүреді. Ерігеннен кейін 1 мл ерітіндінің құрамында 1 мг бортезомиб бар. Дайындалған ерітінді мөлдір және түссіз болуы тиіс, соңғы рН 4-тен 7-ге дейін. Дайындалған ерітінді енгізілгенге дейін қатты бөлшектердің болуына және түссізденуіне көзбен шолып тексерілуі тиіс. Кез-келген түс өзгеруінде немесе қатты бөлшектер болған кезде дайындалған ерітінді пайдаланылмауы тиіс және ол утилизациялануы тиіс. Бортезомиб-Вистаның дайындалған ерітіндісі кейіннен инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлоридінің ерітіндісімен жуу арқылы шеткері немесе орталық веналық катетер арқылы 3-5 секунд ішінде венаішілік болюстік инъекция түрінде енгізіледі. Бортезомиб-Виста препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Бортезомиб-Виста препаратын басқа дәрілік препараттармен біріктіріп енгізген кезде дәрілік препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгініңіз.

- әсер етуші затқа, борға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - өкпенің немесе перикардтың жедел диффузиялық инфильтративті ауруы - жүктілік және бала емізу кезеңі - балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер Бортезомиб-Виста препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда, емді бастағанға дейін қарсы көрсетілімдер туралы қосымша ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты оқып шығу қажет.

Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу кезінде «жиі емес» санатында жағымсыз реакциялар байқалды, олар: жүрек жеткіліксіздігі, ісік лизисі синдромы, өкпе гипертензиясы, қайтымды артқы энцефалопатия синдромы, өкпенің жедел диффузиялық инфильтративті аурулары; және «сирек» санатында – вегетативті нейропатия. Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу кезінде дамуы туралы жиі хабарланған жағымсыз реакциялар: жүрек айнуы, диарея, іш қату, құсу, шаршағыштық, қызба, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, шеткері нейропатия (сенсорлық нейропатияны қоса), бас ауруы, парестезия, тәбеттің төмендеуі, ентігу, бөртпе, белдемелі теміреткі және миалгия болды. Жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесінің класына және олардың көріну жиілігіне сәйкес тізбектеледі. Жиілік санаттары келесідей анықталған: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10-ға дейін), сирек (≥1/1000-нан <1/100-ге дейін), сирек (≥1/10000-нан <1/1000-ға дейін), өте сирек (<1/10000) және белгісіз (жиілікті анықтау мүмкін емес). Көптеген миелома Төменде монотерапияда немесе басқа дәрілік препараттармен біріктіріп Бортезомиб-Виста препаратымен ем қабылдаған көптеген миеломасы бар пациенттерде байқалған жағымсыз реакциялар келтірілген Инфекциялық және паразиттік аурулар Жиі - герпес zoster (диссеминацияланған және офтальмологиялық қоса), пневмония*, қарапайым герпес*, зеңдік инфекция* Жиі емес - инфекциялар*, бактериялық инфекциялар*, вирустық инфекциялар*, сепсис (сепсистік шокты қоса)*, бронхопневмония, герпес вирусының инфекциясы*, герпестік менингоэнцефалит#, бактериемия (стафилококкты қоса), теріскен, тұмау, целлюлит, катетерлік инфекциялар, тері инфекциясы*, құлақ инфекциясы*, стафилококк инфекциясы, тіс инфекциясы* Сирек - менингит (бактериялықты қоса), Эпштейн-Барр вирустық инфекциясы, генитальді герпес, тонзиллит, мастоидит, вирустық аурудан кейінгі жоғары шаршау синдромы Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) Сирек - қатерлі жаңа түзілімдер, плазма-жасушалы лейкемия, бүйрек жасушалы карцинома, жаңа түзілім, микоз, қатерсіз жаңа түзілім* Қан және лимфа жүйесі тарапынан Өте жиі - тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* Жиі - лейкопения*, лимфопения* Жиі емес - панцитопения*, фебрильді нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолиздік анемия # Сирек - диссеминацияланған тамырішілік ұю, тромбоцитоз*, жоғары тұтқырлық синдромы, тромбоциттер тарапынан бұзылыс (БДУ), тромбоздық микроангиопатия (тромбоцитопениялық пурпураны қоса алғанда)#, қан ауруы (БДУ), геморрагиялық диатез, лимфоцитарлық инфильтрация Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар: Жиі емес - ангионевроздық ісіну# (Квинке ісінуі), аса жоғары сезімталдық* Сирек - анафилаксиялық шок, амилоидоз, III типті иммундық кешенмен астасқан реакция Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар Жиі емес - Кушинг синдромы*, гипертиреоидизм*, антидиуретикалық гормонның адекватты емес секрециясы Сирек - гипотиреоидизм Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар Өте жиі - тәбеттің төмендеуі Жиі - сусыздану, гипокалиемия*, гипонатриемия*, қандағы глюкоза концентрациясының бұзылуы*, гипокальциемия*, ферменттік аномалиялар* Жиі емес - ісік лизисінің синдромы, физикалық дамудың кідірісі*, гипомагнемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, несеп қышқылы концентрациясының бұзылуы*, қант диабеті*, сұйықтықтың кідіруі Сирек - гипермагниемия*, ацидоз, электролиттік теңгерімсіздік*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, зат алмасудың бұзылуы, В тобы дәрумендерінің тапшылығы, B12 дәрумендерінің тапшылығы, подагра, тәбеттің жоғарылауы, алкоголь жақпауы Психиатриялық бұзылыстар Жиі - көңіл-күйдің бұзылуы және бұзылыстары*, үрейлі бұзылыстар*, ұйқының бұзылуы және бұзылыстары* Жиі емес - ментальді бұзылыстар*, елестеулер*, психикалық бұзылыс*, сананың шатасуы*, мазасыздық Сирек - суицидтік ойлар*, бейімделудің бұзылуы, сандырақ, либидоның төмендеуі, Жүйке жүйесі тарапынан бұзылуларының төмендеуі Өте жиі - нейропатия*, шеткері сенсорлық нейропатия, дизестезия*, невралгия* Жиі - қозғалмалы нейропатия*, есінің жоғалуы (естен тануды қоса), бас айналуы*, дәмінің бұзылуы*, летаргия, бас ауыруы* Жиі емес - тремор, шеткері сенсомоторлы нейропатия, дискинезия*, церебеллярлық үйлестіру мен тепе-теңдіктің бұзылуы*, есте сақтау қабілетінің жоғалуы (деменцияны қоспағанда)*, энцефалопатия*, қайтымды артқы энцефалопатия синдромы#, нейроуыттылық, эпилепсия*, постгерпестік невралгия, сөйлеу бұзылыстары*, шаршаған аяқ синдромы*, бас сақинасы, ишиас, зейіннің бұзылуы, аномальді рефлекстер*, паросмия Сирек - миға қан құйылу*, бассүйекішілік қан кету (субарахноидалды қоса)*, мидың ісінуі, транзиторлы ишемиялық шабуыл, кома, вегетативтік жүйке жүйесінің теңгерімсіздігі, вегетативтік нейропатия, Гийен-Барре синдромы, демиелиндеуші полинейропатия, бассүйек-ми жүйкесінің салдануы*, салдану*, парез*, есеңгіреу алдындағы жағдай, ми діңінің зақымдану синдромы, ми қан айналымының бұзылуы, жүйке тамырларының зақымдануы, психомоторлы гиперактивтілік, жұлын компрессиясы, когнитивті бұзылыс (БДУ), қозғалыс дисфункциясы, жүйке жүйесінің бұзылуы (БДУ), радикулит, сілекей ағу, гипотония Көру мүшесі тарапынан бұзылулар Жиі - көздің ісінуі*, көрудің бұзылуы*, конъюнктивит* Жиі емес - көзге қан құйылу*, қабақ инфекциясы*, халазион#, блефарит #, көздің қабынуы*, диплопия, көздің құрғауы*, көздің тітіркенуі*, көздің ауыруы, көзден жас ағудың ұлғаюы, көзден бөлінді ағу Сирек - мөлдір қабықтың зақымдануы*, экзофтальм, ретинит, скотома, көз функцияларының бұзылуы (қабақтың бұзылуын қоса) (БДУ), жүре пайда болған көз жасы безінің қабынуы, фотофобия, фотопсия, оптикалық нейропатия#, әр түрлі дәрежедегі көрудің бұзылуы (соқырлыққа дейін)* Есту мүшесі тарапынан бұзылулар және лабиринтті бұзылулар Жиі - вертиго* Жиі емес - дизакузия (құлақтағы шуды қоса )*, есту қабілетінің бұзылуы (кереңдікті қоса), құлақтағы жайсыздық* Сирек - құлақтан қан кету, вестибулярлық нейронит, есту ағзасы тарапынан бұзылулар (БДУ) Жүрек тарапынан бұзылулар Жиі емес - жүрек тампонадасы#, тыныс алу және жүрек қызметінің тоқтауы*, жыпылықты аритмия (жүрекшелер аритмиясын қоса), жүрек жеткіліксіздігі (сол және оң жақ қарыншаларды қоса)*, аритмия*, тахикардия*, жиі жүрек қағуы, стенокардия, перикардит (перикардиальді экссудатты қоса)*, кардиомиопатия*, қарыншаның дисфункциясы*, брадикардия Сирек - жүрекшелердің дірілдеуі, миокард инфаркті*, атриовентрикулярлық блокада*, жүрек-қантамыр бұзылыстары (кардиогенді шокты қоса), екі бағытты ұршық тәрізді қарыншалық тахикардия, тұрақсыз стенокардия, жүрек қақпақшасының бұзылуы*, коронарлық жеткіліксіздік, синус түйіні белсенділігінің тоқтауы Қантамыр жүйесі тарапынан бұзылулар Жиі - гипотензия*, ортостаздық гипотензия, гипертензия* Жиі емес - ми қан айналымының жедел бұзылуы#, терең веналар тромбозы*, қан құйылу*, тромбофлебит (үстіңгі қабатын қоса), тамырлық коллапс (гиповолемиялық шокты қоса), флебит, терінің қызаруы*, гематома (периренальді қоса), шеткері қан айналымының жеткіліксіздігі*, васкулит, гиперемия (көзді қоса)* Сирек - шеткері эмболия, лимфа ісінуі, бозару, эритромелалагия, тамырлардың кеңеюі, вена түсінің өзгеруі, веноздық жеткіліксіздік Тыныс алу жүйесі, кеуде ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар Жиі - ентігу*, мұрыннан қан кету, жоғарғы/төменгі тыныс алу жолдарының инфекциясы*, жөтел* Жиі емес - өкпе эмболиясы, плевралық жалқық, өкпе ісінуі (жедел түрін қоса), өкпе альвеолярлы қан құйылуы#, бронх түйілуі, өкпенің созылмалы обструктивті ауруы*, гипоксемия*, тыныс алу жолдарының ісінуі*, гипоксия, плеврит*, ықылық, ринорея, дисфония, бронх-өкпе обструкциясы Сирек - тыныс алу жеткіліксіздігі, жедел респираторлық дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, өкпе ателектазы, өкпе гипертензиясы, қан түкіру, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторлық алкалоз, тахипноэ, өкпе фиброзы, бронх бұзылулары*, гипокапния*, өкпенің интерстициялық ауруы, өкпенің инфильтрациясы, тамақтың тарылу сезімі, тамақтың құрғауы, жоғарғы тыныс жолдарындағы секрецияның жоғарылауы, тамақтың тітіркенуі, жоғарғы тыныс жолдарының жөтел синдромы Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Өте жиі - жүрек айну және құсу симптомдары*, диарея*, іш қату Жиі - асқазан-ішектен қан кетулер (шырышты қабықтан қан кетуді қоса)*, диспепсия, стоматит*, іштің кебуі, орофарингеальді ауыру*, іштің ауыруы (асқазан-ішек және көкбауырдың ауыруын қоса)*, ауыз қуысындағы бұзылулар*, метеоризм Жиі емес - панкреатит (созылмалы қоса)*, қан құсу, еріннің ісінуі*, асқазан-ішек обструкциясы (ішек өтімсіздігін қоса)*, іштің жайсыздығы, ауыз қуысының ойық жаралары*, энтерит*, гастрит*, қызыл иектің қан кетуі, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы*, колит ( Сlostridium difficile туындағанын қоса)*, ишемиялық колит#, асқазан-ішек жолының қабынуы*, дисфагия, тітіркенген тоқ ішек синдромы, асқазан-ішек бұзылыстары (БДУ), үлпек басқан синдромы, асқазан-ішек асқазан-ішек жолдары моторикасының бұзылуы*, сілекей бездері функциясының бұзылуы* Сирек - жедел панкреатит, перитонит*, тілдің ісінуі*, асцит, эзофагит, хейлит, нәжісті ұстай алмау, анальді сфинктердің атониясы, нәжіс конкременті*, асқазан-ішек жолдарының жаралары мен перфорациясы*, қызыл иек гипертрофиясы, мегаколон, тік ішектен бөлінді шығуы, ауыз-жұтқыншақ аймағында күлдіреуіктің пайда болуы*, еріннің ауыруы, периодонтит, аналь өтісінің сызаттануы, дефекация ырғағының өзгеруі, прокталгия, аномалиялық нәжіс Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар Жиі - бауыр ферменттері тарапынан бұзылулар* Жиі емес - гепатоуыттылық( бауыр функциясының бұзылуын қоса), гепатит*, холестаз Сирек - бауыр жеткіліксіздігі, гепатомегалия, Бадда-Киари синдромы, цитомегаловирусты гепатит, бауырдан қан кету, өт тас ауруы Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар Жиі емес - көп формалы эритема, есекжем, жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз, уытты тері бөртпесі, уытты эпидермальді некролиз#, Стивенс-Джонсон синдромы#, дерматит*, шаш тарапынан бұзылулар*, петехиялар, экхимоз, терінің зақымдануы, геморрагиялық бөртпе, терідегі жаңа түзілімдер*, псориаз, гипергидроз, түнгі тершеңдік, ойылу#, акне*, күлдіреуіктің пайда болуы*, пигментацияның бұзылуы* Сирек - тері реакциясы, Джесснердің лимфоцитарлық инфильтрациясы, алақан-табан эритродизестезия синдромы, тері асты қан кетулері, торлы мәрмәрлі тері, терінің тығыздалуы, папула, жарыққа сезімталдық реакциялары, себорея, суық тер, тері бұзылысы (БДУ) эритродермия, терінің жаралануы, тырнақ ауруы Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан бұзылулар Өте жиі - қаңқа-бұлшықет ауыруы* Жиі - бұлшықет түйілуі*, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықет әлсіздігі Жиі емес - бұлшықет құрысуы, буындардың ісінуі, артрит*, буындардың сіресуі, миопатиялар*, ауырлық сезімі Сирек - рабдомиолиз, самай-төменгі жақ буыны синдромы, жыланкөз, буын жалқығы, жақтың ауыруы, сүйек бұзылыстары, қаңқа-бұлшықет жүйесі мен дәнекер тінінің инфекциясы мен қабынуы*, синовиальді киста Бүйрек және несеп шығару жолының тарапынан бұзылулар Жиі - бүйрек тарапынан бұзылулар* Жиі емес - жедел бүйрек жеткіліксіздігі, созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі*, несеп шығару жолдарының инфекциясы*, несеп шығару жолдары тарапынан белгілер мен симптомдар*, гематурия*, несептің іркілуі, несеп шығарудың бұзылуы*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия Сирек - қуықтың тітіркенуі Жыныс мүшелері мен сүт безі тарапынан бұзылулар Жиі емес - қынаптық қан кетулер, гениталийдегі ауырсыну*, эректильді дисфункция Сирек - аталық без ауруы*, простатит, әйелдердегі сүт бездерінің бұзылуы, аталық без қосалқысының ауруы, аталық без қосалқысының қабынуы, жамбас ауруы, вульваның ойық жарасы Туа біткен, тұқым қуалайтын және генетикалық бұзылулар Сирек - аплазия, асқазан-ішек жолының даму кемістігі, ихтиоз Жалпы сипаттағы асқынулар және енгізу орнындағы реакциялар Өте жиі - гипертермия*, шаршау, астения Жиі - ісіну (шеткері ісінуді қоса), қалтырау, ауыру*, дімкәстік* Жиі емес - денсаулықтың жалпы физикалық нашарлауы*, беттің ісінуі*, инъекция орнындағы реакция*, шырышты қабық тарапынан бұзылулар*, кеудедегі ауырсыну, жүрістің бұзылуы, суық сезіну, экстравазация*, катетермен байланысты асқыну*, шөлдеу сезіміндегі өзгерістер*, кеудедегі жайсыздық, дене температурасының өзгеру сезімі*, инъекция орнындағы ауырсыну* Сирек - өлім (кенеттен болғанын қоса), полиоргандық жеткіліксіздік, инъекция орнында қан кету*, жарық (өңеш саңылауының жарығын қоса)*, жазылудың бұзылуы*, инъекция орнындағы қабыну, флебит*, ауырсыну, ойық жара, тітіркену, кеудедегі кардиологиялық емес ауырсыну, катетерді енгізу орнындағы ауырсыну, бөгде денені сезіну Зертханалық және құрал-аспаптық деректер Жиі - салмақ жоғалту Жиі емес - гипербилирубинемия*, нормаға сәйкес келмейтін ақуыз талдауы*, нормаға сәйкес келмейтін салмақтың артуы қан талдауы*, С-реактивті ақуыздың артуы Сирек - нормаға сәйкес келмейтін қан газдары*, электрокардиограммадағы ауытқулар (QT аралығын ұзартуды қоса)*, халықаралық қалыптасқан қатынастағы ауытқулар*, асқазанның рН төмендеуі, тромбоциттер агрегациясының жоғарылауы, тропонин I жоғарылауы, вирусты сәйкестендіру және серология*, несеп талдауындағы ауытқулар Жарақаттар, улану және емшаралық асқынулар Жиі емес - құлау, контузия Сирек - ауыстырып құю реакциялары, сынықтар*, ригидтілік*, бет жарақаттары, буын жарақаттары*, күйіктер, жарықшақтар, енгізу процедурасына байланысты ауырсыну, радиациялық зақымдану* Хирургиялық және медициналық процедуралар Сирек - макрофагтар активациясы БДУ = қосымша нақтылаусыз * MedDRA бірден артық дұрысырақ терминін топтастыру # постмаркетингтік мәліметтерден алынған жағымсыз реакция Мантия жасушалы лимфома (МКЛ) Төменде BR-CAP схемасы бойынша ем қабылдаған мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерде байқалған жағымсыз реакциялар келтірілген Инфекциялық және паразиттік аурулар Өте жиі - пневмония* Жиі - сепсис (сепсистік шокты қоса)*, Herpes zoster (диссеминациялаушы және офтальмологиялықты қоса), герпевирустық инфекция*, бактериялық инфекциялар*, жоғарғы/төменгі тыныс алу жолдарының инфекциялары*, зеңдік инфекция*, Herpes simplex* Жиі емес - В* гепатитінің инфекциясы, бронхопневмония Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі - тромбоцитопения*, фебрильді нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* Жиі емес - панцитопения* Иммундық жүйенің тарапынан бұзылулар Жиі - жоғары сезімталдық* Жиі емес - анафилаксиялық реакциялар Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар Өте жиі - тәбеттің төмендеуі Жиі - гипокалиемия*, глюкоза деңгейінің бұзылуы*, гипонатриемия*, қант диабеті*, сұйықтықтың іркілуі Жиі емес - ісік лизисінің синдромы Психиатриялық бұзылыстар Жиі - ұйқының бұзылуы және бұзылысы* Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі - шеткері сенсорлық нейропатия, дизестезия*, невралгия* Жиі - нейропатия*, қозғалмалы нейропатия*, естен тану (естен тануды қоса), энцефалопатия*, шеткері сенсорлық қозғалмалы нейропатия, бас айналуы*, дәмнің бұрмалануы*, вегетативтік нейропатия Жиі емес - вегетативті жүйке жүйесінің теңгерімсіздігі Көру мүшесі тарапынан бұзылулар Жиі - көрудің бұзылуы* Есту ағзасы тарапынан бұзылулар және лабиринтті бұзылулар Жиі - дизакузия (құлақ шуылын қоса)* Жиі емес - вертиго*, естудің бұзылуы (кереңдікті қоса) Жүрек тарапынан бұзылулар Жиі - жүрек фибрилляциясы (жүрекше фибрилляциясын қоса), аритмия*, жүрек жеткіліксіздігі (сол және оң қарыншаның жеткіліксіздігін қоса)*, миокардтық ишемия, қарыншалық дисфункция* Жиі емес - жүрек-қантамыр бұзылыстары (кардиогенді шокты қоса) Қантамыр тарапынан бұзылулар Жиі - гипертензия*, гипотензия*, ортостаздық гипотензия Тыныс алу жүйесі, кеуде ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар Жиі - ентігу*, жөтел*, ықылық Жиі емес - жедел респираторлық дистресс-синдром, өкпе артериясының эмболиясы, пневмония, өкпе артериясының гипертензиясы, өкпе ісінуі (жедел ісінуді қоса) Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Өте жиі - жүрек айну және құсу симптомдары*, диарея*, стоматит*, іш қату Жиі - асқазан-ішектен қан кетулер (шырышты қабықтан қан кетуді қоса)*, іштің кебуі, диспепсия, ларингофарингеальді ауыру*, гастрит*, ауыз қуысының ойық жаралары*, іштегі жайсыздық, дисфагия, асқазан-ішек жолының қабынуы*, іштің ауыруы (асқазан-ішек аурулары мен көкбауырдың ауыруын қоса)*, ауыз қуысының аурулары* Жиі емес - колит (Сlostridium difficile қоса)* Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар Жиі - гепатоуыттылық (бауыр тарапынан бұзылуларды қоса) Жиі емес - бауыр жеткіліксіздігі Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар Өте жиі - шаш аурулары* Жиі - қышыну*, дерматит*, бөртпе* Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан бұзылулар Жиі - бұлшықет түйілулері*, тірек-қимыл аурулары*, аяқ-қолдың ауыруы Бүйрек және несеп шығару жолының тарапынан бұзылулар Жиі - несеп шығару жолдарының инфекциясы* Жалпы сипаттағы асқынулар және енгізу орнындағы реакциялар Өте жиі - гипертермия*, шаршау, астения Жиі - ісіну (шеткері ісінуді қоса), қалтырау, инъекция орнындағы реакция*, дімкәстік* Зертханалық және құрал-аспаптық деректер Жиі - гипербилирубинемия*, ақуыздарды атипті талдау*, салмақтың төмендеуі, салмақтың артуы * MedDRA бірден артық дұрысырақ терминін топтастыру Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық дерекқорға жүгіну Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: ұсынылған дозадан 2 еседен артық дозалану артериялық қысымның жедел төмендеуімен және өліммен аяқталған тромбоцитопениясы бар науқастарда қатар жүрді. Емі: Бортезомиб-Виста препаратына спецификалық антидот белгісіз. Артық дозаланғанда пациенттің өмірлік маңызды функцияларының көрсеткіштерін бақылап, артериялық қысымды (инфузиялық терапия, тамыр тарылтатын және/немесе инотропты препараттар) және дене температурасын ұстап тұру үшін тиісті ем жүргізген жөн.

Бортезомиб-Виста препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда, ем басталғанға дейін қарсы көрсетілімдер туралы қосымша ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қарап шығу қажет. Интратекальді енгізу Бортезомиб-Виста препаратын абайсызда интратекальді енгізу кезінде өлім жағдайлары тіркелді. Бортезомиб-Виста препаратын интратекальді түрде енгізуге болмайды. Бортезомиб-Виста препараты, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизат тек вена ішіне енгізуге арналған. Асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар Жүрек айнуы, диарея, құсу және іш қату Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу аясында өте жиі байқалады. Сирек жағдайларда ішек бітелуінің дамуы туралы хабарланды. Осыған байланысты іш қатуы болған пациенттерге мұқият бақылау орнату керек. Гематологиялық уыттылық Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу гематологиялық уыттылық құбылыстарымен (тромбоцитопения, нейтропения және анемия) жиі қатар жүреді. Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуге байланысты асқазан-ішек және бассүйекішілік қан құйылу жағдайлары туралы хабарланды. Осыған байланысты тромбоциттер санын Бортезомиб-Виста препаратының әрбір дозасын енгізер алдында бақылау керек. Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуді, егер тромбоциттер саны <25000/мкл құраса немесе тромбоциттер саны мелфалан және преднизонмен біріктірілген ем жағдайында ≤30000/мкл құраса, тоқтата тұру қажет. Потенциалды қауіптерге қарсы, әсіресе орташа және ауыр тромбоцитопения және қан кетудің даму қаупі факторлары болған жағдайда емдеудің потенциалды пайдасына мұқият бағалау жүргізу қажет. Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу кезінде дифференциалмен қанның толық талдауын жүргізу және тромбоциттер деңгейін бақылау қажет. Клиникалық көрсетілімдер бойынша тромбоциттерді ауыстырып құю қажеттілігін қарау керек. Нейтропениясы бар пациенттер инфекциялардың даму қаупі жоғары топта болады, олар инфекцияның белгілері мен симптомдарының болуына қатысты үнемі қадағалануы және дереу тиісті ем алуы тиіс. Қолданылатын стандартты практикаға сәйкес гематологиялық уыттылықты емдеу үшін гранулоцитарлық колония-стимуляциялаушы факторларды енгізуге жол беріледі. Циклді жүргізуде бірнеше рет кідірістер болған жағдайда гранулоцитарлық колония-стимуляциялаушы факторларды профилактикалық қолдану қажеттілігін қарастыру керек. Herpes zoster вирусының реактивациясы Бортезомиб-Виста препаратымен ем қабылдайтын пациенттерде вирусқа қарсы профилактика жүргізу ұсынылады. В гепатиті вирусының (HBV) реактивациясы және инфекциялану Бортезомиб-Виста препаратын ритуксимабпен біріктіріп қолданғанда, HBV жұқтыру қаупі бар пациенттерде емдеу басталғанға дейін HBV болуына қатысты скрининг жүргізу қажет. В гепатитін тасымалдаушылар және анамнезінде В гепатиті бар пациенттер Бортезомиб-Виста препаратымен ритуксимабпен біріктірілген емдеу кезінде және одан кейін HBV белсенді инфекциясының клиникалық және зертханалық белгілерін анықтау тұрғысынан мұқият бақылануы тиіс. Вирусқа қарсы профилактика жүргізу қажеттілігін қарастырған жөн. Қосымша ақпарат алу үшін ритуксимаб препаратын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) Бортезомиб-Виста препаратын қабылдаған пациенттерде ҮМЛ-ге және өлімге әкелетін Джон Каннингем вирусынан (JC) туындаған, себеп-салдарлық байланысы анықталмаған вирустық инфекцияның өте сирек жағдайлары тіркелген. ҮМЛ диагнозы қойылған пациенттер бұрын немесе бір мезгілде иммуносупрессиялық ем қабылдаған. Көптеген жағдайларда ҮМЛ Бортезомиб-Виста препаратының бірінші дозасын енгізген сәттен бастап 12 ай ішінде диагноз қойылған. Орталық жүйке жүйесінің проблемаларын дифференциалды диагностикалау шеңберінде пациенттерді ҮМЛ көрсетуі мүмкін жаңа немесе нашарлайтын неврологиялық симптомдардың немесе шағымдардың бар-жоғын үнемі тексеріп отыру керек. Егер ҮМЛ диагнозына күдік болса, пациенттерді ҮМЛ саласындағы маманға жіберіп, ҮМЛ бойынша тиісті диагностикалық іс-шараларды бастау керек. Бортезомиб-Виста препаратын ҮМЛ диагнозы расталған жағдайда қолдануды тоқтату керек. Шеткері нейропатия Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу көбінесе сенсорлық болып табылатын шеткері нейропатияның дамуымен байланысты. Алайда, сенсорлық шеткері нейропатиясы бар немесе онсыз ауыр моторлы нейропатия жағдайлары болды. Шеткері нейропатияның даму жиілігі 5-циклде байқалатын шыңмен емдеудің басында ұлғаяды. Пациенттерді ашытып-күйдіру, гиперестезия, гипоэстезия, парестезия, жайсыздық, нейропатиялық ауырсыну немесе әлсіздік сияқты нейропатия симптомдарының болуына мұқият бақылау ұсынылады. Шеткері нейропатияның жаңа құбылыстары дамыған немесе бұрыннан бар құбылыстар нашарлаған кезде неврологиялық тексеруден өту қажет, Бортезомиб-Виста препаратының дозасын немесе енгізу режимін түзету қажет болуы мүмкін. Нейропатия демеу терапиясымен және басқа әдістермен емделеді. Бортезомиб-Виста препаратын нейропатиямен (мысалы, талидомид) байланысты белгілі дәрілік препараттармен бірге қабылдайтын пациенттерде неврологиялық тексерумен емдеу процесінде пайда болған нейропатия симптомдарының ерте және тұрақты мониторинг жүргізу қарастырылуы керек және тиісті дозаны азайту немесе емдеуді тоқтату туралы шешім қабылдануы тиіс. Шеткері нейропатиядан басқа, постуральды гипотензия және илеуспен ауыр іш қату сияқты кейбір жағымсыз реакциялардың дамуына вегетативті нейропатия әсер етуі мүмкін. Вегетативті нейропатия және оның осы жағымсыз реакциялардың дамуындағы маңызы туралы ақпарат шектеулі. Құрысулар Сирек жағдайларда ұстамалар мен эпилепсияның алдыңғы тарихы жоқ пациенттерде құрысулардың дамуы туралы хабарланды. Құрысулар дамуының кез келген қауіп факторлары бар пациенттерді емдеу кезінде ерекше сақ болу қажет. Гипотензия Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу ортостаздық/постуральді гипотензияның дамуымен жиі байланысты. Жағымсыз реакциялардың көпшілігі жеңілден орташа ауырлыққа дейін болды және емдеу курсы барысында байқалды. Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу аясында (вена ішіне енгізу кезінде) дамыған ортостаздық гипотензиясы бар пациенттерде Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуге дейін ортостаздық гипотензия симптомдары байқалған жоқ. Ортостаздық гипотензиясы бар пациенттердің көпшілігіне емдеу қажет болды. Ортостаздық гипотензиясы бар пациенттердің аз бөлігі естен тану жағдайын бастан өткерді. Ортостаздық/постуральді гипотензия Бортезомиб-Виста препаратын болюсті енгізумен тікелей байланысты болған жоқ. Бұл симптомның механизмі белгісіз, дегенмен вегетативті нейропатиямен байланыс жоққа шығарылмайды. Вегетативті нейропатия Бортезомиб-Виста препаратын қолданумен байланысты болуы мүмкін немесе Бортезомиб-Виста препараты диабеттік немесе амилоидотикалық нейропатия сияқты бастапқы жағдайларды нашарлатуы мүмкін. Анамнезінде естен тануы бар және гипотониямен астасқан дәрілік заттарды қабылдайтын пациенттерді емдеу кезінде; немесе қайталанатын диареямен немесе құсумен байланысты сусыздануы бар пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек. Ортостаздық/постуральді гипотензияны емдеу гипертензияға қарсы дәрілік заттарды түзетуді, регидратацияны немесе минералокортикостероидтарды және/немесе симпатомиметиктерді енгізуді қамтуы мүмкін. Пациенттер бас айналуы, сандырақ немесе естен тану сияқты симптомдар пайда болған кезде дәрігермен кеңесу керек. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) Бортезомиб-Виста препаратын қабылдайтын пациенттерде ҚАЭС дамуы туралы хабарланды. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) сирек, көбінесе қайтымды, неврологиялық бұзылыс болып табылады, ол конвульсия, гипертензия, бас ауруы, летаргия, сананың шатасуы, соқырлық және басқа да көруге қатысты және және неврологиялық бұзылулармен көрініс табады. Диагнозды растау үшін миды визуализациялау әдістері, дұрысы магниттік-резонанстық томография (МРТ) қолданылады. ҚАЭС дамып жатқан пациенттерге Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуді тоқтату керек. Жүрек қызметінің бұзылуы Жүрек жеткіліксіздігінің жедел дамуы немесе өршуі және/немесе Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу кезінде сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуінің басталуы байқалды. Сұйықтықтың кідіруі жүрек жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдарының дамуына ықпал ететін фактор болуы мүмкін. Қауіп факторлары немесе жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият бақылау керек. Электрокардиограмманы зерттеу Клиникалық зерттеулерде QT аралығының ұзаруының бірлі-жарым жағдайлары байқалды, себеп-салдар байланысы анықталған жоқ. Өкпе тарапынан бұзылулар Бортезомиб-Виста препаратын қабылдайтын пациенттерде пневмонит, интерстициальді пневмония, өкпе инфильтрациясы және жедел респираторлық дистресс-синдром (ЖРВИ) сияқты этиологиясы белгісіз өкпенің жедел диффузиялық инфильтративті ауруларының сирек даму жағдайлары туралы хабарланды. Бұл құбылыстардың кейбіреулері өлімге әкелді. Емдеуден кейін өкпенің ықтимал өзгерістерін бағалау үшін негіз ретінде пайдалану үшін кеуде қуысының рентгенографиясын жүргізу ұсынылады. Жаңа немесе бұрыннан бар өкпе симптомдары нашарлаған жағдайда (мысалы, жөтел, ентігу) дереу диагностикалық тексеру жүргізу және тиісті ем тағайындау қажет. Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуді жалғастырудан бұрын пайда/қауіп арақатынасын мұқият бағалау қажет. Клиникалық зерттеулер деректерінің негізінде 24 сағат бойы үздіксіз инфузия түрінде цитарабиннің жоғары дозаларын (тәулігіне 2 г/м2) қабылдаумен емдеу режимі ұсынылмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі Көптеген миеломасы бар пациенттерде бүйрек тарапынан асқынулар жиі байқалады. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс. Бауыр жеткіліксіздігі Бортезомиб бауыр ферменттерімен метаболизденеді. Бортезомиб әсері бауырдың орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ұлғаяды; осы пациенттерге Бортезомиб-Виста препаратының төмендетілген дозасымен ем жүргізу және уыттылығына мұқият бақылау жүргізу қажет. Бауыр тарапынан реакциялар Бортезомиб-Виста препаратын басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдаған және бастапқы ауыр клиникалық жағдайлары бар пациенттерде бауыр жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары байқалды. Бауыр тарапынан байқалған басқа құбылыстарға бауыр ферменттері белсенділігінің ұлғаюы, гипербилирубинемия және гепатит кірді. Мұндай өзгерістер Бортезомиб-Виста препаратын тоқтатқанда қайтымды болуы мүмкін. Ісік лизисінің синдромы Бортезомиб-Виста препараты қатерлі жасушалар мен мантия-жасушалық лимфома (МЖЛ) жасушаларының жылдам қырылуына әкелетін цитоуытты препарат болып табылатындықтан, ісік лизисі синдромының асқынулары дамуы мүмкін. Бастапқы жоғары ісік массасы бар пациенттерде ісік лизисі синдромының даму қаупі жоғары. Бұл пациенттер мұқият бақылауда болуы және тиісті сақтық шараларын сақтауы тиіс. Қатарлас дәрілік заттар Бортезомибті CYP3A4 күшті тежегіштерімен біріктіріп қабылдайтын пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс. Бортезомибті CYP3A4 немесе CYP2C19 субстраттарымен біріктірген кезде сақ болу керек. Бауыр функциясының қалыпқа келуіне көз жеткізу және пероральді гипогликемиялық дәрілерді қабылдайтын пациенттерді емдеу кезінде сақ болу қажет. Потенциалды иммунокешен-астасқан реакциялар Сирек жағдайларда сарысу құю ауруы типі бойынша реакция, бөртпелі полиартрит және пролиферативті гломерулонефрит сияқты потенциалды иммунокешен-астасқан реакциялардың дамуы байқалды. Бортезомибпен емдеуді күрделі реакциялар туындаған жағдайда тоқтату керек. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолдану Бортезомиб-Виста препаратын балалар мен жасөспірімдерде қолдануға болмайды, өйткені пациенттердің осы тобында дәрілік препараттың әсері туралы ақпарат жоқ. Еркектер мен әйелдердегі контрацепция Еркек және бала туу потенциалы бар әйел жынысты пациенттер емдеу уақытында және одан кейін контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу кезінде қажу, бас айналуы, естен тану, ортостаздық/постуральді гипотензия, көру бұзылыстары пайда болуы мүмкін, бұл көлік құралдарын басқару қабілетіне және механизмдермен жұмыс істеуге теріс әсер етуі мүмкін. Сипатталған жағымсыз құбылыстар пайда болған кезде көрсетілген қызмет түрлерін орындаудан бас тарту керек.

Жүктілік кезінде бортезомиб қолдану туралы клиникалық деректер жоқ. Бортезомибтің тератогендік потенциалы толық зерттелмеген. Бортезомиб-Виста препаратын, әйелдің клиникалық жай-күйі Бортезомиб-Виста препаратымен емдеуді талап ететін жағдайларды қоспағанда, жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Егер Бортезомиб-Виста препараты жүктілік кезінде қолданылса немесе жүктілік осы дәрілік препаратпен емдеу кезінде басталса, пациентке шарана үшін ықтимал қауіп туралы хабарлау керек. Бортезомиб адам сүтімен бөлінетіні белгісіз. Емшектегі балаларда ауыр жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігіне байланысты Бортезомиб-Виста препаратымен емдеу кезінде емшек емізу тоқтатылуы тиіс. Талидомид туа біткен ақаулар мен шарана өлімін тудырады. Егер Бортезомиб-Виста препараты талидомидпен бірге пайдаланылса, талидомидті қолдану кезінде жүктіліктің алдын алу бағдарламасын ұстану қажет (талидомидті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз). Фертильділік Бортезомибтің фертильділікке әсерін зерттеу жүргізілген жоқ.

Бортезомиб Р450 (CYP) цитохромы 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 изоферменттерінің әлсіз тежегіші болып табылады. CYP2D6 изоферменттің бортезомиб метаболизміне аздап (7%) қатысуы нәтижесінде, осы изоферменттің белсенділігі төмен болатын адамдарда препараттың жалпы таралуына өзгерулері күтілмейді. CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіші кетоконазолдың бортезомиб фармакокинетикасына (вена ішіне енгізу кезінде) әсерін бағаланған дәрілік өзара әрекеттесулерді зерттеу бортезомиб AUC 35%-ға орташа жоғарылауын көрсетті. Демек, бортезомиб пен CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегішін (кетоконазол, ритонавир) бір мезгілде алатын пациенттерді мұқият бақылау керек. Омепразолдың CYP2C19 изоферментінің белсенді тежегішінің бортезомиб фармакокинетикасына (вена ішіне енгізілетін) дәрілік өзара әрекеттесуі бойынша зерттеулерде бортезомиб фармакокинетикасына елеулі өзгерістер анықталған жоқ. Бортезомибті CYP3A4 күшті индукторларымен (мысалы, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал және шайқурай препараттарымен) бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені оның тиімділігі төмендеуі мүмкін. CYP3A4 анағұрлым баяу индукторы - дексаметазонның бортезомиб фармакокинетикасына (вена ішіне енгізілетін) әсері анықталған жоқ. Бортезомиб фармакокинетикасына (вена ішіне енгізу кезінде) мелфалан-преднизонның әсері бағаланған дәрілік өзара әрекеттесу бойынша зерттеу бортезомиб АUC орташа мәнінің 17%-ға артқанын көрсетті, бұл клиникалық маңызды болып саналмайды. Қандағы глюкоза деңгейін төмендететін пероральді препараттарды қабылдайтын қант диабеті бар пациенттерде сирек жағдайларда гипогликемия және жиі – гипергликемия туралы хабарланды. Бортезомиб-Виста препаратымен ем алып жатқан, пероральді диабетке қарсы препараттарды қабылдайтын пациенттерде қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылау және диабетке қарсы препараттардың дозасын түзету қажет.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Дайындалған ерітіндіні асептикалық жағдайда түпнұсқалық құтыда 8 сағаттан асырмай 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау немесе дереу пайдалану қажет. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!