Бортеро лиофилизат 3.5 мг

Бір құтының ішінде белсенді зат - бортезомиб 3.5 мг, қосымша заттар: маннитол (Перлитол ПФ), мон-трет-бутил спирті, тазартылған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ немесе ақ дерлік лиофилизацияланған масса немесе ұнтақ.

Бортеро монотерапия ретінде немесе пегилирленген липосомальді доксорубицинмен немесе дексаметазонмен біріктіріліп, кем дегенде бір емдеу курсын алған және қан түзетін дің жасушалары трансплантациясы жасалынған немесе ол үшін жарамсыз, үдемелі көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімдегі Бортеро бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар, қан түзетін дің жасушалары трансплантациясымен жоғары дозалы химиотерапия жасауға жарамайтын ересек пациенттерді емдеуге арналған. Дексаметазонмен немесе дексаметазонмен және талидомидмен біріктірілімдегі Бортеро бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар қан түзетін дің жасушалары трансплантациясымен жоғары дозалы химиотерапия жасауға жарамайтын ересек пациенттердің индукциялық еміне арналған. Ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілімдегі Бортеро бұрын емделмеген мантий жасушалы лимфомасы бар қан түзетін дің жасушалары трансплантациясына жарамайтын ересек пациенттерді емдеуге арналған.

Әсер ету механизмі Бортезомиб протеасома тежегіші болып табылады. Ол сүтқоректілер жасушаларында 26S протеасомасының химотрипсинге ұқсас белсенділігін тежеу үшін арнайы жасалған. 26S протеасомасы бұл убиквитин ақуыздарының ыдырауын туындататын үлкен ақуыз кешені болып табылады Убиквитин протеасома жолы белгілі бір ақуыздардың жасушааралық концентрациясын реттеуде маңызды рөл атқарады, осылайша жасуша ішіндегі гомеостазды сақтайды. 26S протеасоманы тежеу осы бағытталған протеолизді болдырмайды, бұл жасушалар ішіндегі көптеген сигнал беру каскадтарына әсер етуі мүмкін. Қалыпты гомеостаз механизмдерінің бұл бұзылуы жасушалардың қырылуына әкелуі мүмкін. Бортезомиб протеасомаларға жоғары талғамдылыққа ие. 10 микромоль концентрациясында бортезомиб кең ауқымды экрандалған рецепторлар мен протеазаның ешқайсысын тежемейді және протеасомаға оның келесі таңдаулы ферментіне қарағанда 1500 есе артық селективті. Протеасоманың тежелу кинетикасы in vitro деп бағаланды және бортезомиб протеасомадан Т ½ 20 минут бөліп алынды, осылайша бортезомибтің протеасомалық тежелуі қайтымды болып табылатынын көрсетті. Бортезомибке байланысты протеасомаларды тежеу обыр жасушаларына жасушалық циклдің үдеуін және каппа В (NF-kВ) ядролық факторының белсенділенуін бақылайтын, реттейтін ақуыздардың өзгеруін қоса, бірақ олармен шектелмей, бірнеше жолмен әсер етеді. Протеасомаларды тежеу жасуша циклінің тежелуіне және апоптозға әкеледі. NF-кВ транскрипция факторы болып табылады, оның белсенділенуі онкогенездің көптеген аспектілері үшін қажет, оның ішінде жасушалардың өсуі мен өмірлік белсенділігі, ангиогенез, жасушааралық өзара әрекеттесу және метастаздану. Миеломада бортезомиб миелома жасушаларының сүйек кемігінің микроортасымен әрекеттесу қабілетіне әсер етеді. Тәжірибелер көрсеткендей, бортезомиб қалыпты жасушалармен салыстырғанда обыр жасушаларының әр түрлеріне цитоуытты әсер етеді және обыр жасушалары протеасомаларды тежеудің проапоптозды әсеріне анағұрлым сезімтал. Ісіктердің клиникаға дейінгі көптеген модельдерінде, соның ішінде бірнеше миеломада, in vitro бортезомиб ісік өсуінің төмендеуіне әкелді. Бортезомибтің in vitro, ex vivo және жануар модельдерінде зерттеу деректері остеобласттардың саралануы мен белсенділігін арттырады және остеокласттардың функциясын тежейді деп болжауға мүмкіндік береді. Бұл әсерлер бортезомиб қабылдаған кең таралған остеолитикалық ауру кезінде көптеген миеломасы бар пациенттерде байқалды. • Фармакокинетикалық қасиеттері Сіңуі Көптеген миеломасы бар 11 пациентте 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозасын вена ішіне болюсті енгізгеннен кейін бортезомибтің орташа ең жоғары плазмалық концентрациясы бірінші дозадан кейін 57 және тиісінше 112 нг/мл құрады. Препаратты кейінгі енгізу кезінде орташа ең жоғары байқалған плазмалық концентрациялар 1.0 мг/м2 дозада 67-ден 106 нг/мл-ге дейін және 1.3 мг/м2 дозада 89-дан 120 нг/мл-ге дейін болды. Бортезомибтің бірнеше рет енгізген кездегі орташа жартылай шығарылу кезеңі 40-тан 193 сағатқа дейін болды. Бортезомиб келесі дозалармен салыстырғанда бірінші дозадан кейін тезірек шығарылады. Организмнің жалпы клиренсінің медианасы 1.0 мг/м2 және тиісінше 1.3 мг/м2 дозаларда бірінші енгізуден кейін 102 және 112 л/сағ құрады және тиісінше 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда препаратты кейінгі енгізуден кейін 15-тен 32 л/сағ дейін құрады. Таралуы Бортезомибтің орташа таралу көлемі көптеген миеломасы бар пациенттерде препаратты 1.0 мг/м2 немесе 1.3 мг/м2 дозаларда бір рет немесе көп рет енгізген кезде 1659-дан 3294 литрге дейін құрады. Бұл бортезомибтің шеткері тіндерге қарқынды таралатынын болжауға мүмкіндік береді. Бортезомибті in vitro плазма ақуыздарымен байланыстыру 0.01-ден 1.0 мкг/мл-ге дейінгі концентрация ауқымында орта есеппен 82.9% - ды құрайды. Плазма ақуыздарымен байланысты бортезомиб фракциясы концентрацияға тәуелді болмады. Биотрансформациясы Адам бауырының микросомаларында және адам кДНҚ арқылы көрінетін Р450 цитохромының изоферменттері бар in vitro зерттеулері бортезомиб негізінен Р450 цитохромының 3A4, 2С19 және 1А2 изоферменттерімен тотығу метаболизміне ұшырайтынын көрсетті. 2D6 және 2C9 цитохромы Р450 изоферменттерімен бортезомиб метаболизмі өте аз. Метаболизмнің негізгі жолы кейіннен бірнеше метаболиттер түзе отырып гидроксилденуге ұшырайтын 2 деборирленген метаболиттердің қалыптасуымен деборирлеу болып табылады. Бортезомибтің деборирленген метаболиттері 26S протеасома тежегіштері секілді белсенді емес. В/і енгізгеннен кейін 10 минут және 30 минут өткен соң 8 пациенттің плазмадағы жиынтық деректері метаболиттердің плазмалық деңгейлері бастапқы препаратпен салыстырғанда төмен болғанын көрсетті. Элиминациясы Бортезомибтің бірнеше рет енгізілгеннен кейін орташа жартылай шығарылу кезеңі (t 1/2) 40-тан 193 сағатқа дейінгі ауқымда болды. Бортезомиб келесі дозалармен салыстырғанда бірінші дозадан кейін тез шығарылады. Орташа жалпы клиренсі 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 доза үшін бірінші дозаны енгізгеннен кейін 102 және тиісінше 112 л/сағ құрады және 1.0 мг/м2 және тиісінше 1.3 мг/м2 доза үшін кейінгі дозаларды енгізгеннен кейін 15-тен 32 л/сағ дейінгі және 18-ден 32 л/сағ дейінгі ауқымда болды. Пациенттердің ерекше топтары Бауыр жеткіліксіздігі Бортезомиб фармакокинетикасына бауыр функциясы бұзылуының әсері емдеудің бірінші циклі кезінде I фазасын зерттеуде бағаланды, оған негізінен тығыз ісіктері мен 0.5-тен 1.3 мг/м2 дейін бортезомибтің келесі дозалау режимдерінде бауыр бұзылысының әртүрлі дәрежелері бар 61 пациент қосылды. Бауырдың қалыпты функциясы бар пациенттерді салыстырған кезде бауыр функциясының жеңіл бұзылуы ҚАА дозасы бойынша қалыпқа келтірілген бортезомибті өзгертпеді. Дегенмен, бауыр функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ҚАА дозасы бойынша қалыпқа келтірілген орташа көрсеткіштер шамамен 60% - ға жоғары болды. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде бастапқы дозалары анағұрлым төмен ақшылдау және оларға мұқият бақылау жүргізу ұсынылады (4.2-бөлімді, 6-кестені қараңыз). Бүйрек жеткіліксіздігі Креатинин клиренсінің (CrCL) мәндеріне сәйкес келесі топтарға жіктелген бүйрек жеткіліксіздігінің әртүрлі дәрежесі бар пациенттерде фармакокинетикалық зерттеу жүргізілді: қалыпты (CrCL≥60 мл/мин/1.73 м2, n=12), жеңіл (CrCL = 40-59 мл/мин/1.73 м2, n = 10), орташа (CrCL=20-39 мл/мин/1.73 м2, n=9), және ауыр (CrCL<20 мл/мин/1.73 м2, n=3). Диализден кейін препарат енгізілген диализдегі пациенттер тобы да зерттеуге (N=8) енгізілді. Пациенттерге аптасына екі рет Бортеро препаратының 0.7-ден 1.3 мг/м2-ге дейінгі вена ішіне дозалары енгізілді. Бентеро препаратының әсері (ҚАА және C max дозалары бойынша қалыпқа келтірілген) барлық топтар арасында салыстырмалы болды (4.2-бөлімді қараңыз). Жасы Бортезомибтің фармакокинетикалық параметрлері бортезомибті вена ішіне болюсті енгізгеннен кейін жедел лимфобластикалық лейкозы (ЖЛЛ) немесе жедел миелоидты лейкозы (ЖМЛ) бар балалар жасындағы 104 пациентке (2-16 жас)1.3 мг/м2 дозада бағаланды. Популяциялық фармакокинетикалық талдау негізінде бортезомиб клиренсі дене беткейінің ауданы (ДБА) ұлғаюымен ұлғайды. Клиренстің геометриялық орташа (%CV) 7.79 (25%) л/сағ/м2 құрады, тепе-теңдік күйдегі таралу көлемі 834 (39%) л/м2, ал жартылай шығарылу кезеңі 100 (44%) сағатты құрады. ДБА әсеріне түзетуден кейін жасы, дене салмағы және жынысы сияқты басқа демографиялық деректер бортезомиб клиренсіне клиникалық маңызды әсер еткен жоқ. Балалар жасындағы пациенттерде ДБА бойынша қалыпқа келтірілген бортезомиб клиренсі ересектердегіге ұқсас болды • Клиникаға дейінгі қауіпсіздік деректері Бортезомиб қытай аламанының аналық безі жасушаларында in vitro хромосомалық аберрацияларды зерттеуде кластогендік белсенділікке (құрылымдық хромосомалық аберрациялар) ие болды, ол ең аз зерттелген концентрациядан аз 3 125 мкг/мл-ден аз концентрацияда болды. Бортезомиб in vitro мутагенділігін талдауда (Эймс сынағы) және тышқанның in vivo микроядролар талдауында гендік уыттылыққа ие болмады. Егеуқұйрықтар мен қояндардағы уыттылықты дамытатын зерттеулер аналық уытты дозаларды пайдалану кезінде эмбрион мен ұрықтың өлімін көрсетті, ал аналық дозадан төмен уытты дозаларды қолдану кезінде эмбрион мен ұрықтың тікелей уыттылығы жоқ. Бортезомибтің фертильділігіне зерттеу жүргізілген жоқ, бірақ репродуктивті тіндерді бағалау жалпы уыттылық зерттеулерінде жүргізілді. 6 айға созылған егеуқұйрықтардағы уыттылықты зерттеуде тестикулалар мен аналық бездерге дегенеративті әсерлер байқалды. Бортезомиб ерлердің немесе әйелдердің фертильділігіне қатысты әлеуетті әсерге ие болуы мүмкін. Пери- және постнатальді даму зерттеулері жүргізілген жоқ. Негізінен егеуқұйрықтар мен маймылдарға жүргізілген уыттылықты көп циклді зерттеуде басты нысана-ағзалар асқазан-ішек жолын, құсу және /немесе диарея уыттылық нәтижесі болды; қанның шеткері цитопениясына, лимфоидты тіннің атрофиясына және сүйек кемігінің қан түзетін жасушалары тіндерінің аздығына әкелетін қан түзетін және лимфа тіндерін; сенсорлық жүйке аксондарының қатысуымен шеткері нейропатияны (маймылдарда, тышқандарда және иттерде байқалады); және бүйректегі орташа өзгерістерді қамтыды. Барлық осы нысана ағзалар емдеуді тоқтатқаннан кейін толық немесе ішінара қалпына келуді көрсетті. Жануарларға жүргізілген зерттеулерге сүйене отырып, бортезомибтің гематоэнцефалдық бөгет арқылы шектеулі енуі болжанады, егер мұндай бар болса және оның адамдар үшін маңызы белгісіз болса. Маймылдар мен иттердегі жүрек-қантамыр қауіпсіздігінің фармакологиялық зерттеулері мг/м 2 есебінен ұсынылған клиникалық дозалардан шамамен 2-3 есе артық вена ішіне жасалатын дозалар жүректің жиырылу жиілігінің жоғарылауымен, жиырылғыштықтың төмендеуімен, гипотониямен және өліммен байланысты екенін көрсетеді. Иттерде оң инотропты немесе прессорлы агенттердің жедел араласуына жауап ретінде жүректің жиырылуы мен гипотензия төмендеді. Сонымен қатар, иттерді зерттеуде түзетілген QT аралығының шамалы өсуі байқалды.

Дозалау режимі Бортеро препаратымен емдеу қатерлі ісіктері бар пациенттерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен басталуы және жүргізілуі тиіс, сонымен қатар Бортеро препаратын химиотерапиялық дәрілерді қолдану тәжірибесі бар медицина қызметкері енгізе алады. Бортеро препаратын сұйылтуды медициналық персонал жүзеге асыруы тиіс. Үдемелі көптеген миелома кезіндегі дозалау режимі (кем дегенде бір алдыңғы ем алған пациенттер) Монотерапия Вена ішіне енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг Бортеро препаратының ұсынылатын дозасы дене беткейінің 1.3 мг/м2 құрайды және 21 күндік емдеу циклінің 1-, 4-, 8 - және 11-күндерінде аптасына екі рет вена ішіне инъекция жасау арқылы енгізіледі. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Пациенттерге толық клиникалық жауап расталғаннан кейін Бортеро препаратымен емдеудің 2 циклін алу ұсынылады. Клиникалық жауабы расталған, бірақ толық ремиссияға жетпеген пациенттерге жалпы алғанда Бортеро препаратымен емнің 8 циклына дейін алу ұсынылады. Бортеро препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Емдеу кезінде дозаны түзету және монотерапия кезінде емдеуді жаңғырту Бортеро препаратымен емдеу нейропатияны қоспағанда, 3-дәрежелі уыттылықтың кез келген гематологиялық емес реакциясы немесе 4-дәрежелі кез келген гематологиялық уыттылық пайда болған кезде төменде сипатталғанға сәйкес кейінге қалдырылуы тиіс. Уытты реакциялар симптомдары жойылғаннан кейін Бортеро препаратымен ем 25% - ға төмендетілген дозамен жаңартылуы мүмкін (1.3 мг/м2 дозасы 1.0 мг/м2-ге дейін төмендетілуі тиіс; 1.0 мг/м2 дозасы 0.7 мг/м2-ге дейін төмендетілуі тиіс). Егер уыттылық симптомдары жойылмаса немесе төмендетілген дозаларды қолдану кезінде қайталанса, Бортеро препаратымен емдеуді тоқтату мүмкіндігін емдеу артықшылықтары қауіптен едәуір асып түсетін жағдайларды қоспағанда қарастыру қажет. Нейропатиялық ауырсыну және / немесе шеткері нейропатия 1-кестеде бортезомибті қолдануға байланысты нейропатиялық ауырсыну немесе шеткері нейропатия дамыған пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету бойынша ұсынымдар берілген. Бастапқы ауыр нейропатиясы бар пациенттер күтілетін пайда мен ықтимал қауіпті мұқият бағалағаннан кейін ғана Бортеро препаратымен ем алуы тиіс. 1-кесте: Бортезомибті қолданумен астасқан нейропатия кезінде дозаларды түзету бойынша ұсынымдар* Нейропатияның ауырлық дәрежесі — Дозаны түзету 1-ші дәрежелі (симптомсыз ағым, терең сіңірлер рефлекстерінің жойылуы немесе парестезия) ауырусыз немесе функциясы жойылмайтын. — Өзгеріссіз 1-дәреже ауырсынумен қатар жүретін немесе 2-дәреже (орташа айқындалған симптомдар; күнделікті өмірде аспаптық белсенділікті шектеу**) — Бортеро препаратының дозасын 1.0 мг/м2 дейін төмендету НЕМЕСЕ Бортеро препаратын енгізу схемасын 1.3 мг/м2 дозада аптасына 1 рет өзгерту 2-дәреже ауырсынумен қатар жүретін немесе 3-дәреже (ауыр симптомдар; күнделікті өмірде өзін-өзі күту белсенділігінің шектелуі***) — Уытты реакциялар жойылғанға дейін Бортеро препаратын қолдануды тоқтата тұру. Уытты реакцияларды жою кезінде аптасына бір рет Бортеро препаратының 0.7 мг/м2 төмендетілген дозасымен емді қайта бастау. 4-дәреже (өмірге қауіп төндіретін зардаптар; шұғыл араласымды талап етіледі) және / немесе ауыр автономды нейропатия — Бортеро препаратын тоқтату * II және III фазада көптеген миеломаны және тіркеуден кейінгі тәжірибені зерттеуден дозаларды модификациялау негізінде. Жіктеу NCI СТСАЕ v.4 (Ұлттық обыр институты) уыттылығының жалпы критерийлеріне негізделген (Жағымсыз құбылыстарды белгілеу терминологиясының жалпы критерийлері). ** Күнделікті өмірдегі аспаптық белсенділік: тамақ дайындау, тамақ пен киім сатып алу, телефонды пайдалану, ақшаны пайдалану және т. б.; *** Күнделікті белсенділікті өз-өзіне қызмет көрсету: өз бетімен шомылу, киім кию және шешіну, тамақ ішу, дәретханаға бару, дәрілік препараттарды қабылдау және төсекке таңылмай жүру қабілеттілігі. Пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген ем Бортеро 3,5 мг, вена ішіне немесе тері астына инъекция арқылы келесі ұсынылған дозаларда енгізіледі: 21 күндік емдеу циклінің 1-, 4-, 8 - және 11-күндеріне 2 апта ішінде аптасына екі рет дене беткейінің 1.3 мг/м2. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Бортеро препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Пелигирленген липосомальді доксорубицин Бортеро препаратының инъекциясынан кейін енгізілген 1 сағаттық вена ішіне инфузия түрінде Бортеро препаратымен емдеу циклінің 4-ші күніне 30 мг/м2 дозада енгізіледі. Осы біріктірілген емді 8 циклге дейін, егер ауру өршімесе және пациенттерге емдеу жағымды болса қолдануға болады. Толық клиникалық жауапқа қол жеткізген пациенттер емдеуді жалғастыра алады және толық жауапты алғашқы растағаннан кейін тіпті егер бұл 8 емдеу циклын қажет етсе де, кемінде тағы 2 емдеу циклын ала алады. Парапротеин деңгейі 8 циклден кейін төмендеген пациенттер, сондай-ақ пациенттер оны қабылдағанға дейін емдеуді жалғастыра алады және оларда клиникалық жауап белгіленеді. Пелигирленген липосомальді доксорубицинге қатысты қосымша ақпарат алу үшін дәрілік препараттың тиісті жалпы сипаттамасына жүгініңіз. Дексаметазонмен біріктірілімі Бортеро 3.5 мг вена ішіне немесе тері астына инъекция арқылы келесі ұсынылған дозаларда енгізіледі: 21 күндік емдеу циклінің 1-, 4-, 8 - және 11-күндеріне 2 апта ішінде аптасына екі рет дене беткейінің 1.3 мг/м2. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Бортеро препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Дексаметазон 20 мг дозада Бортеро препаратымен емдеу циклінің 1-, 2-, 4-, 5-, 8-, 9-, 11- 12-ші күні пероральді қабылданады. Осы біріктірілген емнің 4 циклынан кейін жауап беруге немесе ауруды тұрақтандыруға қол жеткізген пациенттер ең көбі 4 қосымша цикл бойына осындай біріктірілімді алуды жалғастыра алады. Дексаметазонға қатысты қосымша ақпарат алу үшін тиісті дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына жүгініңіз. Үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттерде біріктірілген ем кезінде дозаны түзету Біріктірілген ем кезінде Бортеро препаратының дозасын түзету үшін монотерапия үшін жоғарыда сипатталғанға сәйкес дозаларды түрлендіру жөніндегі нұсқаулықты басшылыққа алыңыз. Алдында емделмеген көптеген миеломасы бар және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялау үшін жарамсыз пациенттерге арналған дозалау режимі Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген ем Бортеро 3.5 мг препаратын вена ішіне немесе тері астына 2-кестеде сипатталғанға сәйкес пероральді мелфаланмен және пероральді преднизонмен біріктіріп енгізеді. Бұл 6 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. 1-ден 4-ке дейінгі циклдарда Бартеро препараты 1-, 4-, 8-, 11-, 22-, 25-, 29- және 32-ші күндері аптасына 2 рет қолданады. 5-тен 9-ға дейінгі циклдарда Бортеро препараты аптасына 1 рет 1, 8, 22 және 29-шы күндері қолданылады. Бортеро препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Мелфалан мен преднизон Бортеро препаратымен емдеудің әрбір циклінің бірінші аптасының 1-, 2-, 3 - және 4-ші күндерінде пероральді қабылдануы тиіс. Осы біріктірілген емнің тоғыз емдеу циклі қолданылады. 2-кесте:Бортеро препаратын мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп қолданған кезде ұсынылатын дозалау режимі Бортеро аптасына екі рет (1-4 цикл) Апта — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Бортеро (1.3 мг/м2) — 1 күні — -- — -- — 4 күні — 8 күні — 11 күні — тынығу кезеңі — 22 күні — 25 күні — 29 күні — 32 күні — тынығу кезеңі Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг / м2) — 1 күні — 2 күні — 3 күні — 4 күні — -- — -- — тынығу кезеңі — -- — -- — -- — -- — тынығу кезеңі Бортеро аптасына бір рет (5-9 цикл) Апта — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Бортеро (1.3 мг/м2) — 1 күні — -- — -- — -- — 8 күні — тынығу кезеңі — 22күні — 29 күні — тынығу кезеңі Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг / м2) — 1 күні — 2 күні — 3 күні — 4 күні — -- — тынығу кезеңі — -- — -- — тынығу кезеңі Емдеу кезінде және мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген емді қолдану кезінде емді жаңарту кезінде дозаны түзету Жаңа емдеу циклы басталғанға дейін: • Тромбоциттер саны ≥ 70 х 109 / л құрауы тиіс және нейтрофилдердің абсолютті саны ≥ 1.0 х 10 9/л болуы тиіс • Гематологиялық емес уытты реакциялар 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін төмендеуі тиіс. 3-кесте:Бортеро препаратымен емнің кейінгі циклдары кезінде мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп дозаны түзету: Уыттылық — Дозаны түзету немесе дозаны кейінге қалдыру Емдеу циклі кезіндегі гематологиялық уытты реакциялар: Ұзақ нейтропения немесе 4 дәрежелі тромбоцитопения немесе алдыңғы циклде қан кетумен тромбоцитопения кезінде — Келесі циклде мелфалан дозасын 25%-ға төмендету қажеттілігін ескеру. Тромбоциттер саны ≤30 х 109/л немесе нейтрофилдердің абсолютті саны ≤0.75 х 109/л болған кезде Бортеро препаратын қабылдаған күні (1 күннен басқа) — Бортеро препаратын енгізуді кейінге қалдыру керек. Егер цикл ішінде Бортеро препаратының бірнеше дозасы кейінге қалдырылса (аптасына екі рет енгізу кезінде ≥3 доза немесе аптасына 1 рет енгізу кезінде ≥ 2 доза) — Бортеро препаратының дозасы 1 деңгейге (1.3 мг/м2-ден 1 мг/м2-ге дейін немесе 1 мг/м2-ден 0.7 мг/м 2-ге дейін) төмендетілуі тиіс. ≥3 дәрежедегі гематологиялық емес уыттылығы — Бортеро препаратын қолдану гематологиялық емес уыттылық 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін төмендегенше кейінге қалдырылады. Осыдан кейін Бортеро препаратымен емдеуді 1 сатыға (1.3 мг/м2-ден 1.0 мг/м2-ге дейін; 1.0 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін) төмендетілген дозамен жаңартуға болады. Бортеро препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауырудың және/немесе шеткері нейропатияның дамуы кезінде кезекті дозаны енгізу 1-кестеде сипатталғандай дозаны кейінге қалдырады және/немесе түзетеді Мелфалан мен преднизон туралы қосымша ақпарат алу үшін осы препараттардың тиісті қысқаша сипаттамаларын оқыңыз. Бұрын емделмеген көптеген миеломаға шалдыққан, дің жасушаларының трансплантациясына жарамды пациенттерге ұсынылатын (индукциялық ем) доза Дексаметазонмен біріктірілген ем Бортеро 3.5 мг вена ішіне инъекция жасау арқылы келесі ұсынылған дозаларда енгізіледі: 21 күндік емдеу циклінің 1-, 4-, 8 - және 11-күндеріне екі апта ішінде аптасына екі рет дене беткейінің 1.3 мг/м2. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Бортеро препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Дексаметазон 40 мг дозада Бортеро препаратымен емдеу циклінің 1-, 2-, 3-, 4-, 8-, 9-, 10- және 11-ші күні пероральді қабылданады. Осы біріктірілген емнің төрт циклы қабылданады. Дексаметазонмен және талидомидпен біріктірілген ем Бортеро 3.5 мг 28 күндік емдеу циклінің 1-, 4-, 8 - және 11-ші күндерінде аптасына екі рет дене беткейінің 1.3 мг/м2 келесі ұсынылған дозаларда вена ішіне енгізу арқылы енгізіледі. Бұл 4 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Бортеро препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Дексаметазон 40 мг дозада Бортеро препаратымен емдеу циклінің 1-, 2-, 3-, 4-, 8-, 9-, 10- және 11-ші күні пероральді қабылданады. Талидомид 1-14 күн үшін күн сайын 50 мг дозада пероральді қабылданады және жағымдылық жағдайында доза 15-28 күн үшін күніне 100 мг-ға дейін артады, содан кейін 2-ші циклден бастап күніне 200 мг-ға дейін ұлғайтылуы мүмкін (4-кестені қара). Осы біріктірілімнің төрт емдеу циклы қабылданады. Кем дегенде ішінара жауап алған пациенттерге қосымша 2 цикл алу ұсынылады. 4-кесте: Бұрын көптеген миеломаны емдемеген және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялау үшін жарамды пациенттерде Бартеро препаратымен біріктірілген емді дозалау режимі 1-ден 4-ке дейінгі циклдар Vc + Dx — Апта — 1 — 2 — 3 Vc (1.3 мг/м2) — 1, 4 күн — 8, 11 күн — тынығу кезеңі Dx 40 мг — 1, 2, 3, 4-ші күн — 8, 9, 10, 11-ші күн — - Vc + Dx + T — 1-цикл Апта — 1 — 2 — 3 — 4 Vc (1.3 мг/м2) — 1, 4 күн — 8, 11 күн — тынығу кезеңі — тынығу кезеңі Т 50 мг — Күн сайын — Күн сайын — - — - Т 100 мга — - — - — Күн сайын — Күн сайын Dx 40мг — 1, 2, 3, 4-ші күн — 8, 9, 10, 11-ші күн — - — - 2-ден 4-ке дейінгі циклдар b Vc (1.3 мг/м2) — 1, 4 күн — 8, 11 тәулік — тынығу кезеңі — тынығу кезеңі Т 200 мга — Күн сайын — Күн сайын — Күн сайын — Күн сайын Dx 40 мг — 1, 2, 3, 4-ші күн — 8, 9, 10, 11-ші күн — - — - Vc = Бортеро; Dx= дексаметазон; T=талидомид а талидомидтің дозасы 100 мг дозаға жағымдылық жағдайында ғана 1-ші циклдің үшінші аптасынан 100 мг-ға дейін және одан әрі 100 мг дозаға жағымдылық кезінде 2-ші циклден 200 мг-ға дейін артады b егер пациент кемінде 4 циклден кейін ішінара жауап берсе, пациентке 6 циклге дейін тағайындалуы мүмкін. Трансплантация жасауға болатын пациенттер үшін дозаны түзету Бортеро препаратының дозасын түзету үшін монотерапия үшін сипатталған дозаларды түзету жөніндегі нұсқаулықты басшылыққа алыңыз. Бұдан басқа, Бортеро препаратын басқа химиотерапиялық препараттармен біріктіріп қолданғанда, уытты реакциялар дамыған жағдайда, сондай-ақ бірге қолданылатын химиотерапиялық препараттың қысқаша сипаттамасында келтірілген ұсынымдарға сәйкес осы химиотерапиялық препараттардың дозасын төмендету қажеттілігін ескеру керек. Мантий аумағының жасушаларынан (мажл) туындаған бұрын емделмеген лимфомасы бар пациенттерге арналған Бортеро препаратын дозалау режимі Ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілген ем (VсR-CAP) Бортеро препаратының 3.5 мг ұсынылатын дозасы дене беткейінің ауданы 1.3 мг/м2 құрайды, ол 1 -, 4 -, 8- және 11- ші күні 2 апта ішінде аптасына екі рет вена ішіне енгізу арқылы, кейіннен 12-ден 21-күнге дейін 10 күндік тынығу кезеңімен енгізіледі. Бұл 3 апталық кезең емдеу циклі болып саналады. Бортеро препаратымен емдеудің алты циклын жүргізу ұсынылады, сонымен қатар 6 циклде алғаш рет алынған клиникалық жауабы бар пациенттер үшін Бортеро препаратымен емдеудің екі қосымша циклі тағайындалуы мүмкін. Бортеро препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Келесі дәрілік заттарды вена ішіне инфузия жолымен Бортеро препаратымен емдеудің әрбір 3 апталық циклінің 1-ші күнінде енгізеді: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 және 50 мг/м2 дозада доксорубицин. Преднизонды 100 мг/м 2 дозада Бортеро препаратымен емдеудің әр циклінің 1-, 2-, 3-, 4- және 5-ші күні пероральді тағайындайды. Мантий аумағының жасушаларынан туындаған бұрын емделмеген лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету Жаңа емдеу циклы басталғанға дейін: • Тромбоциттер саны ≥100 000 жасуша / мкл болуы тиіс және нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) ≥1 500 жасуша/мкл болуы тиіс • Сүйек кемігінің инфильтрациясы немесе көкбауыр секвестрациясы бар пациенттерде тромбоциттер саны ≥75 000 жасуша/мкл құрауы тиіс • Гемоглобин ≥8 г/дл • Гематологиялық емес уыттылық 1-ші дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейін қалыпқа келтірілуі тиіс. Бортеро препаратымен емдеуді Бортеро препаратын қолданумен байланысты гематологиялық емес уыттылық ≥3 дәрежелі (нейропатияны қоспағанда) немесе гематологиялық уыттылық ≥3 дәрежелі болған кезде кейінге қалдыру керек (сондай-ақ 4.4-бөлімді қараңыз). Дозаны түзету жөніндегі деректерді төмендегі 5-кестеден қараңыз. Гематологиялық уыттылықты емдеу үшін қолданылатын стандартты практикаға сәйкес гранулоциттік колония стимуляциялайтын фактор енгізілуі мүмкін. Гранулоциттік колония стимуляциялайтын факторларды профилактикалық қолдануды емдеу циклдарын жүргізуде бірнеше рет кейінге қалдыру жағдайында қарастырған жөн. Тромбоцитопенияны емдеу үшін клиникалық көрсетілімдерге сәйкес тромбоциттерді құю қажеттілігін қарау керек. 5-кесте.Мантий аумағының жасушаларынан туындаған бұрын емделмеген лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету. Уыттылық — Дозаны түзету немесе кейінге қалдыру Гематологиялық уыттылық Қызбасы бар ≥3 дәрежелі нейтропения, 7 күннен артық жалғасқан 4 дәрежелі нейтропения, тромбоциттер саны <10 000 жасуша / мкл — Пациентте нейтрофилдер саны ≥750 жасуша/мкл және тромбоциттер саны ≥25 000 жасуша/мкл анықталғанға дейін Бортеро препаратын қолдануды 2 аптаға дейін кейінге қалдыру. Егер Бортеро препаратын қолдануды тоқтатқаннан кейін уыттылық жоғарыда көрсетілген деңгейге дейін төмендемесе, Бортеро препаратын қабылдауды тоқтату керек. Егер уыттылық жойылса, яғни пациентте нейтрофилдер деңгейі ≥750 жасуша/мкл және тромбоциттер саны ≥25 000 жасуша/мкл түрінде байқалса, онда Бортеро препаратын қабылдау бір деңгейге төмендетілген дозада (1.3 мг/м2-ден 1 мг/м2-ге дейін, немесе 1 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін) қайта басталуы мүмкін. Егер Бортеро препаратын қабылдаған күні тромбоциттер саны <25 000 жасуша/мкл немесе нейтрофилдер саны <750 жасуша/мкл болса (әрбір циклдің 1-ші күнін қоспағанда) — Бортеро препаратымен емдеуді кейінге қалдыру қажет. Бортеро препаратын қабылдаумен байланысты ≥3 дәрежедегі гематологиялық емес уыттылық — Бортеро препаратымен емді уыттылық симптомдары 2 дәрежеге дейін немесе төмен түскенге дейін кейінге қалдыру керек. Содан кейін Бортеро препаратын қабылдау дозаның бір деңгейіне (1.3 мг/м2-ден 1 мг/м2-ге дейін немесе 1 мг/м2-ден 0.7 мг/м2-ге дейін) төмендетілген дозада қайта басталуы мүмкін. Бортеро препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауырсыну және/немесе шеткері нейропатия пайда болған кезде Бортеро препаратының дозасын 1-кестеге сәйкес уақытша тоқтатыңыз және/немесе түзетіңіз. Сонымен қатар, егер Бортеро препараты басқа химиотерапиялық препараттармен біріктірілімде қолданылса, уыттылық пайда болған жағдайда дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтағы ұсынымдарға сәйкес осы дәрілік заттардың дозасын тиісінше төмендетуді қарастыру қажет. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Бортеро препаратын 18 жасқа толмаған пациенттерде қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған (5.1 және 5.2-бөлімдерді қараңыз). Қазіргі уақытта қолжетімді деректер 5.1-бөлімде сипатталған, бірақ олар дозалау режимі бойынша ұсынымдар беруге мүмкіндік бермейді. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттер үшін дозаны түзету қажет деп есептеуге негіз жоқ. Бортеро препаратын бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар егде жастағы пациенттерде қолдану бойынша зерттеулер жүргізілген жоқ, олар қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялаумен жоғары дозалы химиотерапияға сәйкес келеді. Осыған байланысты пациенттердің осы тобы үшін дозалау режиміне қатысты ұсынымдар берілмейді. Мантий аумағының жасушаларынан туындаған лимфомасы бар бұрын емделмеген пациенттерде жүргізілген зерттеуде Бортеро препаратымен емделген пациенттердің 42.9% және 10.4% 65-74 және тиісінше ≥75 жаста болған. ≥ 75 жастағы пациенттерде VCR-CAP және R-CHOP екі емдеу режимі де нашар болды (4.8-бөлімді қараңыз). Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясы жеңіл бұзылған пациенттерде дозаларды түзету талап етілмейді, емдеу ұсынылған дозаларды қолдана отырып жүргізіледі. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуы бар пациенттер үшін емдеудің бірінші циклі кезінде бір инъекцияға 0.7 мг/м2 құрайтын Бортеро препаратының төмендетілген дозасымен бастау ұсынылады, кейіннен дозаны 1.0 мг/м2 дейін арттыру немесе емнің жағымдылығына байланысты дозаны 0.5 мг/м2 дейін төмендету мүмкіндігін назарға алған жөн (төмендегі 6-кестені, сондай-ақ 4.4 және 5.2-бөлімдерді қараңыз). 6-кесте: Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Бортеро препаратының бастапқы дозасын ұсынылатын түзету Бауыр функциясының бұзылу дәрежесі* — Билирубин деңгейі — SGOT деңгейі (АСТ) — Бастапқы дозаны түзету Жеңіл — ≤1.0 х ҚЖШ — > ҚЖШ — Жоқ >1.0 x-1.5 x ҚЖШ — Кез келген — Жоқ Орта — >1.5 x-3 x ҚЖШ — Кез келген — Бортеро дозасының емдеудің бірінші циклінде 0.7 мг / м2 дейін төмендеуі. Пациенттегі жағымдылығына байланысты дозаны 1.0 мг/м-ге дейін арттыру немесе дозаны 0.5 мг/м-ге дейін төмендету туралы мәселені шешу. Ауыр — >3 х ҚЖШ — Кез келген Қысқартулар: SGOT = сарысу глутамат оксалоацетат трансаминаза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; ҚЖШ-қалыптың жоғарғы шегі. * Бауыр бұзылыстарын (жеңіл, орташа, ауыр) санаттау бойынша NCI ағзаларының дисфункциясы бойынша жұмыс тобының жіктелуіне сәйкес Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясының орташа және орташа бұзылуы бар пациенттерде бортезомиб фармакокинетикасына әсері жоқ (креатинин клиренсі >20 мл/мин/1.73м2); осыған байланысты пациенттердің осы тобындағы дозаны түзету талап етілмейді. Диализ жүргізілмейтін бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде бортезомиб фармакокинетикасы өзгеретіні-өзгермейтіні туралы нақты деректер жоқ (креатинин клиренсі <20 мл/мин/1.73м2). Диализ бортезомиб концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін болғандықтан, Бортеро препаратын диализ емшарасынан кейін енгізу керек (5.2-бөлімді қараңыз). Қолдану тәсілі Инъекцияға үшін ерітіндіге арналған бортезомиб ұнтағы 3.5 мг тек вена ішіне немесе тері астына енгізу үшін қол жетімді. Бортезомибті басқа тәсілмен қолдануға болмайды. Интратекальді енгізу өліммен аяқталған жағдайға әкеледі. Вена ішіне Қалпына келтірілген ерітінді инъекцияға арналған 0.9% (9 мг/мл) натрий хлориді ерітіндісімен кейіннен шаю арқылы шеткері немесе орталық веналық катетер арқылы 3-5 секунд ішінде вена ішіне болюсті инъекция түрінде енгізіледі. Бортеро препаратын жүйелі енгізу арасындағы аралық 72 сағаттан кем болмауы тиіс. Тері астына Қалпына келтірілген бортезомиб ерітіндісі 3,5 мг тері астына жамбас (оң немесе сол) немесе құрсақ қуысы (оң немесе сол жағынан) арқылы енгізіледі. Ерітінді тері астына 45-90°бұрышпен енгізіледі. Кейіннен қолданған кезде инъекцияға арналған орынды өзгерту керек. Егер бортезомибті тері астына енгізгеннен кейін инъекция орнында реакциялар туындаса, бортезомибтің аз концентрацияланған ерітіндісін (2,5 мг/мл орнына оны 1 мг/мл дейін қалпына келтіру үшін бортезомиб 3,5 мг) тері астына енгізуге болады немесе вена ішіне енгізуге ауысу ұсынылады. Бортеро препаратын басқа дәрілік заттармен бірге тағайындаған кезде осы препараттардың жалпы сипаттамасында қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну жөніндегі ұсынымдар Препаратты қолдану туралы сұрақтар туындаған жағдайда емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

• әсер етуші затқа, борға немесе 6.1-бөлімде атап көрсетілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • өкпенің жедел диффузды инфильтрациялық аурулары және перикард зақымданулары • жүктілік және лактация кезеңі • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер Бортеро препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданған кезде ем басталғанға дейін қолдануға болмайтын жағдайлар туралы қосымша ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықты зерделеген жөн.

Клиникалық зерттеулерде бортезомиб қабылдаған көптеген миеломасы бар пациенттердегі жағымсыз реакциялар және көрсетілімге қарамастан тіркеуден кейінгі барлық жағымсыз реакциялар: Өте жиі - тромбоцитопения, нейтропения, анемия - тәбеттің төмендеуі - нейропатия, шеткері сенсорлық нейропатия, сезімталдықтың бұзылуы, невралгия - жүрек айну және құсу симптомдары, іш өту, іш қату - қаңқа-бұлшықет ауыруы - гипертермия, шаршау, астения Жиі - герпес zoster (кең таралған және офтальмологиялық қоса), пневмония, қарапайым герпес, зең аурулары - лейкопения, лимфопения - сусыздану, гипокалиемия, гипонатриемия, қандағы глюкоза концентрациясының бұзылуы, гипокальциемия, ферменттік ауытқулар - көңіл-күйдің бұзылуы мен бұзылыстар, үрейлі бұзылыстар, ұйқының бұзылуы мен бұзылыстар - қимыл нейропатиясы, естен айырылу (естен тануды қоса алғанда), бас айналуы, дәм сезудің бұзылуы, летаргия, бас ауыруы - көздің ісінуі, көрудің бұзылуы, конъюнктивит - вертиго - гипотензия, ортостатикалық гипотензия, гипертензия - ентігу, мұрыннан қан кету, жоғарғы / төменгі тыныс алу жолдарының инфекциясы, жөтел - асқазан-ішектен қан кету (шырышты қабықты қоса), диспепсия, стоматит, іштің кебуі, орофарингеальді ауырсыну, іштің ауыруы (асқазан-ішек және көкбауырдың ауырсынуын қоса), ауыз қуысындағы бұзылулар, метеоризм - бауыр ферменттерінің аномалиясы - бөртпе, қышыну, эритема, терінің құрғауы - бұлшықет түйілуі, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықет әлсіздігі - бүйрек тарапынан бұзылулар - ісіну (шеткеріні қоса), қалтырау, ауырсыну, дімкәстану - салмақ жоғалту Жиі емес - инфекциялар, бактериялық инфекциялар, вирустық инфекциялар, сепсис (сепсистік шокты қоса), бронхопневмония, герпес вирусының инфекциясы, герпестік менингоэнцефалит, бактериемия (стафилококкты қоса), теріскен, тұмау, целлюлит, бұйыммен байланысты инфекциялар, тері инфекциялары, құлақ инфекциялары, стафилококк инфекциялары, тіс инфекциялары - панцитопения, фебрильді нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолиздік анемия - ангионевроздық ісіну (Квинке ісінуі), аса жоғары сезімталдық - Кушинг синдромы, гипертиреоидизм, антидиурездік гормонның сәйкес келмейтін өндірілу - ісік лизисі синдромы, физикалық дамудың кешеуілдеуі, гипомагнемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, несеп қышқылы концентрациясының бұзылуы, қант диабеті, сұйықтықтың іркілуі - психикалық бұзылыс, елестеулер, психоздық бұзылыс, абдырап қалу, мазасыздық - тремор, шеткері сенсомоторлы нейропатия, дискинезия, церебеллярлық үйлестіру мен тепе-теңдіктің бұзылуы, есте сақтау қабілетінің жоғалуы (деменцияны қоспағанда), энцефалопатия, артқы реверсивті энцефалопатиялық синдром, нейроуытты, эпилепсиялық бұзылулар, постгерпестік невралгия, сөйлеу бұзылыстары, шаршаған аяқ синдромы, бас сакинасы, ишиас, зейін қою бұзылуы, аномальді рефлекстер, иіс сезудің бұзылуы - көздің қан кетуі, қабақ инфекциясы, халазион, блефарит, көздің қабынуы, диплопия, көздің құрғауы, көздің тітіркенуі, көздің ауыруы, көз жасының ұлғаюы, көзден бөлінділер - дизакузия (құлақтағы шуылды қоса), есту қабілетінің бұзылуы (тіпті кереңдікті қоса), құлақтағы жайсыздық - жүрек тампонадасы, тыныс алу мен жүрек қызметінің тоқтауы, жыпылықтағыш фибрилляция (жыпылықтағыш аритмияны қоса), жүрек жеткіліксіздігі (сол және оң қарыншаларды қоса), аритмиялар, тахикардия, жүректің жиі соғуы, стенокардия, перикардит (перикардиальді экссудатты қоса), кардиомиопатия, қарынша дисфункциясы, брадикардия - ми қанайналымының жедел бұзылуы, терең веналар тромбозы, қан құйылу, тромбофлебит (беткейлікті қоса), тамыр коллапсы (гиповолемиялық шокты қоса), флебит, гиперемия, гематома (периренальді қоса), шеткері қанайналым жеткіліксіздігі, қантамырлар қабынуы, гиперемия (көзді қоса) - өкпе эмболиясы, экссудативті плеврит, өкпе ісінуі (жеделді қоса), өкпе альвеолярлы қан құйылуы, бронх түйілуі, өкпенің созылмалы обструктивті ауруы, гипоксемия, тыныс алу жолдарында іркілу синдромы, гипоксия, плеврит, ықылықтау, ринорея, дисфония, бронх-өкпе обструкциясы - панкреатит (созылмалыны қоса), қан құсу, еріннің ісінуі, асқазан-ішек обструкциясы (ішек бітелісін қоса), іштегі жайсыздық, ауыз қуысының ойық жаралары, энтерит, гастрит, қызыл иектен қан кету, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, колит (clostridium difficile қоса), ишемиялық колит, асқазан-ішек жолының қабынуы, дисфагия, тітіркенген жуан ішек синдромы, ҚНС асқазан-ішек бұзылыстары, өңезденген тіл синдромы, асқазан-ішек жолы моторикасының бұзылуы, сілекей бездері функциясының бұзылуы - гепатоуыттылық (бауырдың бұзылуын қоса алғанда), гепатит, холестаз - көп формалы эритема, есекжем, жедел фибрильді нейтрофильді дерматоз, уытты тері бөртпесі, уытты эпидермальді некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, дерматит, шаш тарапынан бұзылулар, нүктелі қан құйылу, қанталаулар, терінің зақымдануы, геморрагиялық бөртпе, терінің жаңа түзілімдері, псориаз, гипергидроз, түнгі терлеу, ойылу, акне, күлдіреуіктің пайда болуы, пигментацияның бұзылуы - бұлшықеттің құрысуы, буынның ісінуі, артрит, буын қозғалысының тежелуі, миопатиялар, ауырлық сезімі - жедел бүйрек жеткіліксіздігі, созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі, несеп шығару жолдарының инфекциялары, несеп шығару жолдарының белгілері мен симптомдары, гематурия, несептің іркілуі, несеп шығарудың бұзылуы, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакурия - қынаптық қан кетулер, гениталийдің ауырсынуы, эректильді дисфункция - денсаулықтың жалпы физикалық нашарлауы, беттің ісінуі, инъекция орнындағы реакция, шырышты қабық тарапынан бұзылулар, кеуденің ауыруы, жүріс-тұрыстың бұзылуы, суықты сезіну, қан құйылу, катетермен байланысты асқыну, шөлдеуді сезінудегі өзгерістер, кеудедегі жайсыздық, дене температурасының өзгеруін сезіну, инъекция орнындағы ауырсыну - гипербилирубинемия, ақуыздың қалыптан тыс талдауы, салмақтың артуы, қанның қалыптан тыс талдауы, С-реактивті ақуыздың жоғарылауы - құлау, контузия Сирек - менингит (бактериялықты қоса), Эпштейн-Барр вирустық инфекциясы, генитальді герпес, тонзиллит, мастоидит, вирустан кейінгі шаршау синдромы - қатерлі жаңа түзілім, плазма жасушалы лейкемия, бүйрек жасушаларының карциномасы, ісік тәрізді жаңа түзілім, микоз, қатерсіз жаңа түзілім - диссеминацияланған тамырішілік ұю, тромбоцитоз, жоғары тұтқырлық синдромы, тромбоциттер тарапынан бұзылуы ҚНС, тромбоздық микроангиопатия (тромбоцитопениялық пурпураны қоса), қан ауруы, геморрагиялық диатез, лимфоцитарлық инфильтрация - анафилаксиялық шок, амилоидты дистрофия, III типті иммундық кешенмен байланысты реакция - гипотиреоидизм - гипермагниемия, ацидоз, электролиттік теңгерімсіздік, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, зат алмасудың бұзылуы, В тобы дәруменінің тапшылығы, B12 дәруменінің тапшылығы, подагра, тәбеттің артуы, алкоголь жақпаушылық - суицидтік ойлар, бейімделудің бұзылуы, сандырақтау, либидоның төмендеуі - миға қан құйылу, бассүйек ішіне қан кету (субарахноидальдіні қоса), мидың ісінуі, транзиторлы ишемиялық шабуыл, кома, вегетативтік жүйке жүйесінің теңгерімсіздігі, вегетативті нейропатия, бассүйек-ми жүйкесінің салдануы, салдану, парез, естен тану алдындағы күй, ми діңінің зақымдану синдромы, ми қанайналымының бұзылуы, жүйке түбіршіктерінің зақымдануы, психомоторлы аса жоғары белсенділік, жұлынның компрессиясы, ҚНС когнитивті бұзылысы, қозғалыс дисфункциясы, ҚНС жүйке жүйесінің бұзылысы, радикулит, сілекей ағу, гипотония, Гийен-Барре синдромы, демиелинизациялайтын полиневропатия - мөлдір қабықтың зақымдануы, экзофтальм, ретинит, скотома, көздің бұзылуы (қабақтың бұзылуын қоса) ҚНС, жүре пайда болған көз жасы безінің қабынуы, көз қарығуы, фотопсия, оптикалық нейропатия, көрудің әртүрлі дәрежедегі бұзылуы (соқырлыққа дейін) - құлақтан қан кету, вестибулярлық нейронит, ҚНС құлақтың бұзылуы - жүрекшелердің дірілдеуі, миокард инфарктісі, атриовентрикулярлық блокада, жүрек-қантамыр бұзылулары (кардиогенді шокты қоса), екі бағытты ұршық тәріздес қарыншалық тахикардия, тұрақты емес стенокардия, жүрек клапанының бұзылуы, коронарлық жеткіліксіздік, синусты түйін белсенділігінің тоқтауы - шеткері эмболия, лимфа ісінуі, бозару, эритромелалгия, тамырлардың кеңеюі, тамырлар түсінің өзгеруі, веноздық жеткіліксіздік - тыныс жеткіліксіздігі, жедел респираторлық дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, өкпе коллапсы, өкпе гипертензиясы, қан қақыру, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторлық алкалоз, тахипноэ, өкпе фиброзы, бронх тарапынан бұзылулар, гипокапния, интерстициальді өкпе ауруы, өкпенің инфильтрациясы, тамақтағы қысылу сезімі, тамақтың құрғауы, жоғарғы тыныс алу жолдарында секрецияның артуы, тамақтың тітіркенуі, жоғарғы тыныс алу жолдарындағы жөтел синдромы - жедел панкреатит, перитонит, тілдің ісінуі, асцит, эзофагит, хейлит, нәжістің тоқтамауы, анустық сфинктердің атониясы, нәжіс конкременті, асқазан-ішек жолдарының ойық жаралануы мен тесілуі, гингивальді гипертрофия, мегаколон, тік ішектен бөліністер, ауыз-жұтқыншақ аумағында күлдіреуіктің пайда болуы, еріннің ауыруы, пародонтит, артқы өтістің сызаттануы, дефекация ырғағының өзгеруі, прокталгия, аномальді фекалийлер - бауыр жеткіліксіздігі, гепатомегалия, Бадда-Киари синдромы, цитомегаловирусты гепатит, бауырдан қан кету, өт-тас ауруы - тері реакциясы, Джесснер лимфоцитарлық инфильтрациясы, алақан-табан эритродизестезия синдромы, теріастылық қан кету, терінің мәрмәр тәріздес торлануы, терінің тығыздануы, папулалар, жарыққа сезімталдық реакциялары, себорея, суық тер, ҚНС терінің бұзылуы эритродермия, терінің ойық жаралануы, тырнақтың бұзылуы - рабдомиолиз, самай-төменгі жақсүйек буыны синдромы, жыланкөз, буындағы жалқық, жақсүйегінің ауыруы, сүйек бұзылыстары, қаңқа-бұлшықет жүйесі мен дәнекер тіннің инфекциясы мен қабынуы, синовиальді киста - қуықтың тітіркенуі - аталық бездің бұзылуы, простатит, әйелдердегі сүт бездерінің бұзылуы, аталық бездің ауруы, аталық бездің қабынуы, аталық без қосалқысының қабынуы, жамбас ауыруы, вульваның ойық жаралануы - аплазия, асқазан-ішек жолының даму кемістігі, диффузды кератома - өлім (кенеттенді қоса), полиағзалық жеткіліксіздік, инъекция орнында қан кету, жарық (өңеш саңылауының жарығын қоса), жара жазылуының бұзылуы, қабыну, инъекция орнындағы флебит, ауырсыну, ойық жара, сезімталдық, кеудедегі кардиологиялық емес ауырсыну, катетерді енгізу орнындағы ауырсыну, бөгде денені сезіну - қанның қалыптан тыс газдары, электрокардиограмма аномалиялары (QT аралығының ұзаруын қоса), халықаралық қалыптасқан қатынас аномалиялары, асқазан рН төмендеуі, тромбоциттер агрегациясының ұлғаюы, тропонин I жоғарылауы, вирус идентификациясы және серология, несеп талдауы аномалиялары - қан құю реакциялары, сынықтар, сіресу, бет жарақаттары, буын жарақаттары, күйіктер, жыртылған жара, емшарадан болған ауыруы, радиациялық зақымдану - макрофагтарды белсендіру. Клиникалық зерттеулерде VCR-CAP ем алған мантийжасушалы лимфомасы бар пациенттерде жағымсыз реакциялар: Өте жиі - пневмония - тромбоцитопения, фебрильді нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения - тәбеттің төмендеуі - шеткері сенсорлық нейропатия, дизестезия, невралгия - жүрек айну және құсу симптомдары, диарея, стоматит, іш қату - шаш аурулары - гипертермия, шаршау, астения Жиі - сепсис (сепсистік шокты қоса), Herpes zoster (диссеминациялайтын және офтальмологиялық), герпевирустық инфекция, бактериялық инфекциялар, жоғарғы / төменгі тыныс алу жолдарының инфекциялары, зеңдік инфекция, Herpes simplex - жоғары сезімталдық - гипокалиемия, глюкоза деңгейінің бұзылуы, гипонатриемия, қант диабеті, сұйықтықтың іркілуі - ұйқының бұзылуы және бұзылыстары - нейропатия, қозғалыс нейропатиясы, естен айырылу (естен тануды қоса), энцефалопатия, шеткері сенсорлық қимыл-қозғалыс нейропатиясы, бас айналу, дәм сезудің өзгеруі, вегетативті нейропатия - көрудің бұзылуы - дизакузия (құлақтағы шуды қоса) - жүрек фибрилляциясы (жүрекше фибрилляциясын қоса), аритмия, жүрек жеткіліксіздігі (сол және оң қарыншаның жеткіліксіздігін қоса), миокард ишемиясы, қарыншалық дисфункция - гипертензия, гипотензия, ортостатикалық гипотензия - ентігу, жөтел, ықылықтау - асқазан-ішектен қан кетулер (шырышты қабықтан қан кетуді қоса), іштің кебуі, диспепсия, ларингофарингеальді ауыру, гастрит, ауыз қуысының ойық жаралары, іштегі жайсыйздық, дисфагия, асқазан-ішек жолының қабынуы, іштің ауыруы (оның ішінде асқазан-ішек мен көкбауырдың ауыруы), ауыз қуысының бұзылыстары - гепатоуыттылық (бауыр тарапынан бұзылуларды қоса) - қышыну, дерматит, бөртпе - бұлшықеттің түйілуі, қаңқа-бұлшықет ауыруы, аяқ-қолдың ауырсыну сезімі - несеп шығару жолдарының инфекциясы - ісінулер (шеткері ісінуді қоса алғанда), қалтырау, препарат енгізілген жердегі реакция, дімкәстану - гипербилирубинемия, ақуыздарды әдеттен тыс талдау, салмақ жоғалту, салмақтың артуы Жиі емес - В гепатиті инфекциясы, бронхопневмония - панцитопения - анафилаксиялық реакциялар - ісік лизисі синдромы - вегетативті жүйке жүйесінің теңгерімсіздігі - вертиго, естудің бұзылуы (кереңдікке дейін және оны қоса) - жүрек-қантамыр бұзылуы (кардиогенді шок қоса) - жедел респираторлық дистресс-синдром, өкпе артериясының эмболиясы, пневмония, өкпе артериясының гипертензиясы, өкпе ісінуі (жедел ісінуді қоса) - колит (clostridium difficile қоса алғанда) - бауыр жеткіліксіздігі ҚНС= қосымша нақтылаусыз Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық деректер базасына хабарласу керек ҚР ДСМ Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Ұсынылғаннан екі есе асатын дозаларды қолдану симптоматикалық гипотензияның жедел дамуымен және өліммен аяқталған тромбоцитопениямен қатар жүрді. Бортезомибпен артық дозаланған кездегі спецификалық антидот болмайды. Артық дозаланған жағдайда пациенттің өмірлік маңызды функцияларының көрсеткіштерін бақылау және артериялық қысымды ұстап тұру үшін тиісті шаралар қабылдау керек (сұйықтықтарды, вазопрессорлық препараттарды және/немесе инотропты препараттарды енгізу).

Бортеро препаратын басқа дәрілік препараттармен біріктіріп қолданған кезде ем басталғанға дейін бірге қолданылатын препараттардың жалпы сипаттамаларын зерттеу керек. Талидомидпен бірге қолданған кезде жүктілікті анықтауға және оның алдын алуға арналған талаптарға ерекше назар аудару керек (4.6-бөлімді қараңыз). Интратекальді енгізу Бортезомибті абайсызда интратекальді енгізу кезінде өліммен аяқталған жағдайлар байқалды. Бортезомиб 1.0 мг дозада, инъекцияға арналған ерітіндіні дайындауға арналған лиофилизат тек вена ішіне енгізуге арналған, ал 3.5 мг бортезомиб инъекцияға арналған ерітіндіні дайындауға арналған лиофилизат вена ішіне немесе тері астына енгізіледі. Бортероны интратекальді енгізуге болмайды! Асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар Бортезомибті қолдану асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялармен, соның ішінде жүрек айнуымен, диареямен, құсумен және іш қатумен қатар жүреді. Ішектің бітелуі сирек байқалды (4.8 бөлімін қараңыз). Осыған байланысты іш қатуды бастан кешіретін пациенттерге мұқият бақылау орнату керек. Гематологиялық уыттылық реакциясы Бортезомибпен емдеу гематологиялық уыттылық реакцияларымен (тромбоцитопения, нейтропения және анемия) жиі қатар жүретін. Қайталанатын көптеген миеломасы бар, бортезомиб қабылдаған пациенттер және бұрын МЖЛ емделмеген, ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (VсR-CAP) біріктіріп бортезомибпен ем қабылдаған пациенттер арасында гематологиялық уыттылықтың ең жиі көріністерінің бірі транзиторлы тромбоцитопения болды. Тромбоциттер деңгейі бортезомибпен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күнінде төмен шегіне жетті және келесі циклдың басында бастапқы мәнге дейін қалпына келтірілді. Кумулятивті тромбоцитопения белгілері байқалмады. Тромбоциттер деңгейінің орташа өлшенген ең жоғары төмендеуі көптеген миелома кезінде монотерапия кезінде бастапқы деңгейден шамамен 40% - ды және МКЛ кезінде 50% - ды құрады. Үдемелі миеломасы бар пациенттерде тромбоцитопенияның ауырлығы емдеу басталғанға дейін тромбоциттер санына байланысты болды: тромбоциттердің бастапқы саны <75 000/мкл болғанда 21 пациенттің 90% - ында зерттеу кезінде тромбоциттер саны ≤ 25 000/мкл құрады, оның ішінде 14% - да зерттеу кезінде тромбоциттер саны < 10 000/мкл құрады; керісінше, тромбоциттердің бастапқы саны > 75 000 / мкл болғанда, 309 пациенттің тек 14% - ында зерттеу кезінде тромбоциттер саны ≤ 25 000/мкл құрады, МЖЛ (LYM 3002 зерттеуі) бар пациенттерде ≥ 3 дәрежелі тромбоцитопения (56.7% қарсы 5.8%) бортезомибпен емдеу тобында (VcR CAP) қалған топпен (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин және преднизон [R-CHOP]) салыстырғанда анағұрлым жоғары жиілігі байқалды. Емдеудің екі тобы да барлық ауырлық дәрежесіндегі қан кету жағдайларының жалпы жиілігіне (VcR-CAP тобында 6.3% және R-CHOP тобында 5.0%), сондай-ақ 3 дәрежелі және одан жоғары қан кетулерге қатысты ұқсас болды (VcR-CAP: 4 пациент [1.7%]; R-CHOP: 3 пациент [1.2%]). VCR-CAP тобында тромбоциттерді құюды R-CHOP тобындағы пациенттердің 2.9% - бен салыстырғанда пациенттердің 22.5% - ы алды. Бортезомиб емімен байланысты асқазан-ішек және бассүйек ішіне қан құйылу жағдайлары хабарланды. Осыған байланысты бортезомиб дозасын әрбір енгізу алдында тромбоциттер санын бақылау керек. Егер тромбоциттер саны <25 000/мкл құраса немесе мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген ем жағдайында – егер тромбоциттер саны ≤ 30 000/мкл құраса, Бортеро препаратымен емдеуді уақытша тоқтату қажет (4.2-бөлімді қараңыз). Пайда-қауіп арақатынасына, әсіресе орташа және ауыр тромбоцитопения және қан кетудің даму қаупі факторлары болған жағдайда мұқият бағалау жүргізу қажет. Бортеро препаратымен емдеу кезінде дифференциалмен қанның толық талдауын жүргізу және тромбоциттер деңгейін бақылау қажет. Клиникалық көрсеткіштер бойынша тромбоциттерді құю қажеттілігі туралы мәселені қарау керек (4.2-бөлімді қараңыз). МЖЛ бар пациенттерде циклдар арасында өтпелі нейтропения байқалды, ол кумулятивті нейтропения белгілерінсіз қайтымды болды. Нейтрофилдердің ең төменгі деңгейі бортезомибпен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күнінде байқалды және әдетте келесі циклдің басында бастапқы деңгейге дейін қалпына келтірілді. Ly-3002 зерттеуінде колония стимуляциялайтын факторды енгізу VcR-CAM тобындағы пациенттердің 78%-ын және R-CHOP тобындағы пациенттердің 61% - ын қажет етті. Нейтропениямен ауыратын пациенттерде инфекция қаупі жоғары болғандықтан, мұндай пациенттерде инфекция белгілері мен симптомдарының пайда болуын бақылау және емдеуді уақтылы жүргізу керек. Қолданылатын стандартты практикаға сәйкес гематологиялық уыттылықты емдеу үшін гранулоциттік колония стимуляциялайтын факторларды енгізуге жол беріледі. Циклді жүргізуде бірнеше рет кідірістер болған жағдайда колония стимуляциялайтын факторларды профилактикалық қолдану қажеттілігі туралы мәселені қарау керек (4.2-бөлімді қараңыз). Herpes zoster вирусының реактивациясы Бортеро препаратымен ем қабылдайтын пациенттерде вирусқа қарсы профилактика жүргізу ұсынылады. Бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар пациенттердің қатысуымен 3 фазаны зерттеуде Herpes zoster вирусы реактивациясының жалпы жиілігі бортезомиб + мелфалан + преднизон схемасы бойынша ем қабылдаған пациенттермен салыстырғанда бортезомиб + мелфалан + преднизон схемасы бойынша ем қабылдаған пациенттерде жоғары болды (4%-ға қарсы тиісінше 14%). МКЛ (LYM 3002 зерттеуі) бар пациенттерде herpes zoster инфекциясының пайда болу жиілігі VcR CAP тобында 6.7% және R CHOP тобында 1.2% құрады (4.8-бөлімді қараңыз). В гепатиті вирусын (HBV) реактивациялау және жұқтыру Бартеро препаратын ритуксимабпен бірге қолданғанда, HBV жұқтыру қаупі бар пациенттерде ем басталғанға дейін В гепатитін анықтауға скрининг жүргізу қажет. В гепатитін тасымалдаушылар және анамнезінде В гепатиті бар пациенттер ритуксимабтың Бортеро препаратымен біріктірілген емі кезінде және одан кейін В гепатитінің белсенді инфекциясының клиникалық және зертханалық белгілерін анықтау тұрғысынан мұқият бақылануы тиіс. Вирусқа қарсы профилактика жүргізу қажеттілігі туралы мәселені қарау қажет. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) Бортезомиб қабылдаған пациенттерде өте сирек жағдайларда ҮМЛ мен өлімге әкелетін этиологиясы белгісіз Джон Каннингем вирусын (JC) жұқтыру байқалды. ҮМЛ диагнозы қойылған пациенттер алдын-ала немесе бәсекеге қабілетті иммуносупрессивті ем алды. Көп жағдайда ҮМЛ бортезомибтің алғашқы дозасын алған сәттен бастап 12 ай ішінде диагноз қойылған. Пациенттер ОЖЖ проблемаларын дифференциациялық диагностикалау шеңберінде ҮМЛ туралы куәландыратын жаңа немесе бұрыннан бар неврологиялық симптомдарды немесе белгілерді анықтау үшін үнемі диагностикадан өту қажет. Егер ҮМЛ туралы күдік туындаса, пациенттерді осы саладағы маманға жіберіп, тиісті диагностикалық шараларды бастау керек. ҮМЛ расталған жағдайда Бортеро препаратымен емдеуді тоқтату керек. Шеткері нейропатия Бортезомибпен емдеу көбінесе шеткері нейропатиямен, негізінен сенсорлық еммен қатар жүрді. Алайда, сенсорлық шеткері нейропатиясы бар немесе онсыз ауыр моторлы нейропатия жағдайлары да байқалды. Шеткері нейропатия жиілігі емнің басында 5 циклде байқалатын ең жоғары мәнмен жоғарылайды. Ашып күйдіру сезімі, гиперестезия, гипестезия, парастезия, жайсыздық, нейропатиялық ауырсыну немесе әлсіздік сияқты нейропатия симптомдары туындауына пациенттерді мұқият бақылау ұсынылады. Алғаш рет дамыған немесе бұрыннан бар шеткері нейропатиясы нашарлайтын пациенттер неврологиялық бағалаудан өтуі тиіс, сондай-ақ препаратты енгізу дозасын немесе режимін түзету қажет болуы мүмкін (4.2-бөлімді қараңыз). Нейропатия қолдау көрсету немесе басқа емдеу әдістерімен жойылды. Бортеро препаратымен нейропатиямен астасқан дәрілік заттармен (мысалы, талидомид) біріктірілген ем қабылдайтын пациенттерде неврологиялық бағалау жүргізе отырып, нейропатияны емдеумен байланысты симптомдардың ерте және тұрақты мониторингін жүргізу, сондай-ақ дозаны тиісті төмендету немесе емдеуді тоқтату қажеттілігін ескеру қажет. Постуральді гипотензия мен ауыр дәрежедегі бітелумен іш қату сияқты кейбір жағымсыз реакциялардың дамуы кезінде қосымша шеткері нейропатиямен вегетативті нейропатияның қатысуы мүмкін. Вегетативті нейропатияға қатысты ақпарат және оның осы жағымсыз реакциялардың дамуына қатысуы шектеулі. Құрысулар Анамнезінде құрысулар мен эпилепсия жоқ пациенттерде құрысулар дамуының сирек жағдайлары байқалды. Ұстаманың даму қаупінің кез келген факторлары бар пациенттерді емдеу кезінде ерекше сақтық қажет. Гипотензия Бортезомибпен емдеу көбінесе ортостатикалық/постуральді гипотензиямен бірге жүреді. Көптеген жағдайларда жағымсыз реакциялар жеңілден орташа дәрежеге дейін ауытқиды және емдеудің барлық кезеңінде байқалды. Бортезомибпен емдеу аясында (вена ішіне енгізу кезінде) дамып келе жатқан ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттерде бортезомибпен емдеуге дейін ортостатикалық гипотензия симптомдары байқалмады. Пациенттердің көпшілігіне ортостатикалық гипотензияны емдеу қажет болды. Ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттердің аздаған бөлігінде естен тану жай-күйі байқалды. Ортостатикалық/постуральді гипотензия мен бортезомибтің болюсті инфузиясы арасында нақты өзара байланыс анықталған жоқ. Бұл симптомның механизмі белгісіз, бірақ белгілі бір дәрежеде бұл вегетативті нейропатиямен байланысты болуы мүмкін. Вегетативті нейропатия бортезомибті қолдану салдарынан дамуы мүмкін немесе бортезомиб диабеттік немесе амилоидты нейропатия сияқты бастапқы жағдайларды нашарлатуы мүмкін. Анамнезінде естен тану жағдайлары бар және гипотензияға қарсы дәрілер қабылдайтын пациенттерді емдеу кезінде; немесе қайталанатын диареямен немесе құсумен байланысты сусыздануы бар пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек. Ортостатикалық / постуральді гипотензияны емдеу гипертензияға қарсы дәрілік заттарды түзетуді, регидратацияны немесе минералокортикостероидтарды және/немесе симпатомиметиктерді енгізуді қамтуы мүмкін. Бас айналу, сандырақтау немесе естен тану симптомдары байқалған кезде пациенттерге дәрігерге қаралу қажеттігі туралы хабарлануы тиіс. Артқы қайтымды энцефалопатия синдромы (АҚЭС) Бортезомиб қабылдаған пациенттерде артқы қайтымды энцефалопатия синдромы байқалды. Артқы қайтымды энцефалопатия синдромы сирек қайтымды неврологиялық ауру болып табылады, ол құрысулар, гипертензия, бас ауыруы, летаргия, сананың шатасуы, соқырлық және басқа визуалды және неврологиялық бұзылулармен көріністеледі. Диагнозды растау үшін миды бейнелеу құралдары, жақсырақ МРТ (магниттік-резонанстық бейнелеу) қолданылады. Пациентте артқы қайтымды энцефалопатия синдромы дамыған кезде Бортеро препаратын қолдануды тоқтату керек. Жүрек функциясының бұзылуы Жүрек жеткіліксіздігінің жедел дамуы немесе өршуі және/немесе бортезомибпен емдеу кезінде сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуі байқалды. Сұйықтықтың іркілуі жүрек жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдарының дамуына ықпал ететін фактор болуы мүмкін. Қауіп факторлары немесе жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет. Электрокардиограмманы зерттеу Клиникалық зерттеулерде QT аралығының жекелеген ұзару жағдайлары байқалды, себеп-салдар байланысы анықталған жоқ. Өкпе тарапынан бұзылулар Бортезомиб қабылдаған пациенттерде пневмонияны, интерстициальді пневмонияны, өкпенің инфильтрациясын және жедел респираторлық дистресс-синдромды (ЖРДС) қоса алғанда, этиологиясы белгісіз өкпенің жедел диффузды инфильтрациялық ауруының сирек жағдайлары байқалды (4.8-бөлімді қараңыз). Осы жағдайлардың кейбірі өліммен аяқталған жағдайға әкелді. Ем басталғанға дейін кеуде қуысының рентгенографиясын жүргізу және оны емнен кейін пайда болуы мүмкін ықтимал өкпе өзгерістерін емдеуде негіз ретінде пайдалану ұсынылады. Жаңа немесе бұрыннан бар өкпе симптомдары нашарлаған жағдайда (мысалы, жөтел, ентігу) дереу диагностикалық тексеру және тиісті емдеу жүргізу керек. Бортеро препаратымен емдеуді жалғастырмас бұрын, пайда-қауіп арақатынасын мұқият бағалау қажет. Екі пациентте клиникалық зерттеуде (2-ден) цитарабинді жоғары дозада (тәулігіне 2 г/м2) үздіксіз инфузия түрінде даунорубицинмен және бортезомибпен бірге қайталанатын жедел миелогенді лейкоз кезінде 24 сағат бойы қабылдау емнің бастапқы кезеңдерінде ЖРДС-дан өлімге әкелді, содан кейін зерттеу аяқталды. Осыған байланысты, 24 сағат бойы үздіксіз инфузия түрінде жоғары дозада (тәулігіне 2 г/м 2) цитарабинді біріктіріп қабылдаумен осы спецификалық режим ұсынылмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі Көптеген миеломасы бар пациенттерде бүйрек тарапынан асқынулар жиі кездеседі. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс (4.2 және 5.2-бөлімдерді қараңыз). Бауыр жеткіліксіздігі Бортезомиб бауыр ферменттерімен метаболизденеді. Бортезомиб концентрациясы бауырдың орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде жоғарылайды, осы пациенттерде Бортеро препаратының бастапқы дозалары төмендеуі тиіс және уытты реакцияларды анықтау үшін мұқият бақылау талап етіледі (4.2 және 5.2-бөлімдерді қараңыз). Бауыр тарапынан реакциялар Бортезомибті басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдаған, бастапқы ауыр клиникалық жағдайлары бар пациенттерде бауыр жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары байқалды. Бауыр тарапынан басқа реакцияларға бауыр ферменттерінің жоғарылауы, гипербилирубинемия және гепатит кірді. Бортезомиб болмаған кезде мұндай өзгерістер қайтымды болуы мүмкін (4.8-бөлімді қараңыз). Ісік лизисі синдромы Бортеро препараты қатерлі плазма жасушалары мен МЖЛ жасушаларының тез қырылуына әкелетін цитоуытты агент болғандықтан, ісік лизисі синдромының асқынулары дамуы мүмкін. Бастапқы ісік массасы үлкен пациенттерде ісік лизисі синдромының даму қаупі артады. Осы пациенттерді емдеу кезінде мұқият бақылауды сақтау және тиісті сақтық шараларын қабылдау қажет. Қатарлас дәрілік заттар Бортезомибті CYP3A4 күшті тежегіштерімен біріктіріп қабылдайтын пациенттерге мұқият мониторинг жүргізу қажет. Бортезомибті CYP3A4 немесе CYP2C19 субстраттарымен біріктірген кезде сақ болу керек (4.5-бөлімді қараңыз). Пероральді гипогликемиялық дәрілерді қабылдайтын пациенттерде сақ болу және бауыр функциясының қалыпқа келуіне көз жеткізу қажет. Ықтимал иммундық кешенмен байланысты реакциялар Сарысу құю ауруы түрі бойынша реакциялар, бөртпесі бар полиартрит және пролиферативті гломерулонефрит сияқты ықтимал иммундық кешенмен байланысты реакциялардың сирек жағдайлары байқалды. Ауыр реакциялар туындаған жағдайда бортезомиб қолдануды тоқтату қажет. Арнайы ескертулер Ерлер мен әйелдердегі контрацепция Бала туу әлеуеті сақталған еркектер мен әйелдерде емдеу кезінде және одан кейін 3 ай бойы контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс. Жүктілік Бортезомибтің жүктілік барысына әсері туралы клиникалық деректер жоқ. Бортезомибтің тератогендік әлеуеті толық зерттелмеген. Бортезомиб егеуқұйрықтар мен қояндардағы клиникаға дейінгі зерттеулерде аналық организм төзімді ең жоғары дозаларды қолданғанда эмбрионның/ұрықтың дамуына әсер еткен жоқ. Бортезомибтің босануға және босанғаннан кейінгі дамуына әсерін анықтау мақсатында жануарларға зерттеулер жүргізілген жоқ (5.3-бөлімді қараңыз). Бортеро препаратын жүктілік кезінде, аса қажет жағдайлардан басқа кезде қолдануға болмайды. Егер Бортеро препараты жүктілік кезінде қолданылса немесе пациентте препаратты қолдану аясында жүктілік басталса, пациент шаранаға тератогендік әсер ету мүмкіндігі туралы ескертілуі тиіс. Талидомид адамның организміне тератогендік әсер ететін, өмірге қауіпті туа біткен ақауларды туындататын белгілі белсенді компонент болып табылады. Талидомид жүктілік кезінде, сондай-ақ жүктіліктің алдын алу бағдарламасының барлық шарттары орындалмаған кезде бала туу мүмкіндігі бар әйелдерде қолдануға қарсы көрсетілген. Бортеро препаратын талидомидпен бірге қабылдайтын пациенттер талидомидті қолдану кезінде жүктіліктің алдын алу бағдарламасын ұстануы тиіс. Талидомид туралы қосымша ақпарат алу үшін сіз дәрілік заттың жалпы сипаттамасына жүгінуіңіз керек. Бала емізу Бортезомибтің емшек сүтімен бөлінетіні-бөлінбейтіні белгісіз. Балада ауыр жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупіне байланысты емдеу кезінде бала емізуді тоқтату керек. Фертильділігі Фертильділікке әсерін анықтаған зерттеулер жүргізілген жоқ (5.3-бөлімді қараңыз).

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Қалпына келтірілген ерітіндіні 25°С температурада 8 сағаттан асырмай сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!