Валсартан ангиотензин II рецепторларының пероральді селективті антагонисті болып табылады.
AT1 рецепторларына таңдаулы түрде антагонистік әсер етеді. АТ1-рецепторлар блокадасының салдары ангиотензин II плазмалық концентрациясының жоғарылауы болып табылады, ол АТ2 қосалқы типінің бұғатталмаған рецепторларын ынталандыруы мүмкін, бұл АТ1-рецепторлардың әсерін реттейді. Валсартанның АТ1-рецепторларға қатысты агонистік белсенділігі жоқ. Оның АТ1 қосалқы типінің рецепторларына тектестігі АТ2 қосалқы типінің рецепторларына қарағанда шамамен 20000 есе көп. Валсартан жүрек-қантамыр жүйесінің функцияларын реттеуге қатысатын басқа гормондардың рецепторларымен немесе иондық каналдармен өзара әрекеттеспейді және оларды бөгемейді.
Валсартан ангиотензин I-ді ангиотензин II-ге айналдыратын және брадикининді бұзатын кининаза II деп те аталатын ангиотензин өзгертуші ферментті (АӨФ) тежемейді. АӨФ әсерінің болмауына байланысты брадикинин мен Р субстанциясының әсері көтермеленбейді, сондықтан ангиотензин II антагонистерін қабылдағанда құрғақ жөтелдің дамуы екіталай. Валсартан АӨФ тежегішімен салыстырылған клиникалық зерттеулер құрғақ жөтелдің даму жиілігі (р <0,05) АӨФ тежегішін алған науқастармен салыстырғанда (тиісінше 7,9% - ға қарсы 2,6%) валсартан қабылдаған науқастарда дұрыс болғанын көрсетті. Клиникалық зерттеулерде анамнезінде АӨФ тежегіштерімен емдеу кезінде жөтел бар пациенттерде құрғақ жөтел валсартанға ауыстырылған пациенттердің 19,5%-ында және АӨФ тежегішін алған пациенттердің 68,5%-ымен салыстырғанда тиазидтік диуретиктер қабылдаған пациенттердің 19,0%-ында байқалды (р <0,05).
Артериялық гипертензия
Артериялық гипертензияны емдеуде валсартан жүрек жиырылу жиілігіне әсер етпей, артериялық қысымды төмендетеді.
Пациенттердің көпшілігінде препараттың бір реттік дозасын ішке қабылдағаннан кейін гипертензияға қарсы әсері 2 сағат ішінде дамиды, ал артериялық қысымның (АҚ) ең қатты төмендеуіне 4-6 сағат ішінде жетеді. Препараттың гипертензияға қарсы әсері оны қабылдағаннан кейін 24 сағат бойы сақталады. Валсартанды қайталап тағайындағанда дозаларға қарамастан АҚ барынша төмендеуіне 2-4 аптадан соң жетеді және ұзақ емдеу барысында қол жеткізілген деңгейде сақталады. Гидрохлортиазидпен біріктірілімде артериялық қысымның едәуір қосымша төмендеуіне қол жеткізіледі.
Валсартанды күрт тоқтату «рикошеттік» гипертензиямен немесе басқа да жағымсыз клиникалық құбылыстармен астасқан жоқ. Бақылау барысында валсартанды 2 типті диабетпен және микроальбуминуриямен зардап шегетін пациенттерде қолдану нәтижесінде несеппен ақуыздың бөлінуі төмендейтіні анықталды.
MARVAL зерттеуі барысында (валсартанды қолданғанда микроальбуминурияның төмендеуі) валсартанды (80-160 мг/тәулігіне бір рет) қолданғанда амлодипинмен (5-10 мг/тәулігіне бір рет) салыстырғанда артериялық қысымы қалыпты немесе жоғары және бүйрек функциясы сақталған (қандағы креатинин <120 мкмоль/л) микроальбуминуриядан зардап шегетін (валсартан: 58 мкг/мин; амлодипин: 55,4 мкг/мин) 2 типті қант диабеті бар 332 пациентте (орташа жасы: 58 жас, еркек жынысты 265 пациент) ақуыздың несеппен бөлінуінің (АНБ) төмендеуі бағаланды. 24 апта мерзімінде екі топта да артериялық қысымның бірдей төмендеу деңгейіне қарамастан АНБ валсартанды қолданғанда 42%-ға (-24,2 мкг/мин, 95% СА: -40,4 -19,1 дейін) және амлодипинді қолданғанда шамамен 3%-ға (-1,7 мкг/мин, 95% СА: - 5,6-14,9 дейін) төмендеді (p ˂ 0,001).
DROP (The Valsartan Reduction of Proteinuria) зерттеуі барысында гипертензиясы (АҚ=150/88 мм с.б.) және 2 типті қант диабеті, альбуминуриясы (орташа=102 мкг/мин; 20-700 мкг/мин) және сақталған бүйрек функциясы (сарысудағы креатининнің орташа көрсеткіші = 80 мкмоль / л ) бар 391 пациентте АНБ төмендеуі бойынша валсартан тиімділігін зерттеу жалғасты. Пациенттер валсартанның 3 дозасының біреуін (тәулігіне бір рет 160, 320 және 640 мг) алу үшін рандомизацияланды және 30 апта бойы ем қабылдады.
Зерттеудің мақсаты артериялық гипертензия және 2 типті қант диабеті бар науқастарда АНБ төмендету үшін валсартанның оңтайлы дозасын белгілеу болды. 30 апта мерзімінде АНБ пайыздық өзгерісі валсартанды 160 мг (95% СА: 22-ден 47%-ға дейін) қолдану нәтижесінде бастапқы деңгеймен салыстырғанда 36%-ға едәуір төмендеді, валсартанды 320 мг қолданғанда төмендеу 44% (95% СА: 31-ден 54%-ға дейін) құрады. 160-320 мг валсартанды қолдану 2 типті қант диабетімен жүретін артериялық гипертензиясы бар науқастарда АНБ клиникалық тұрғыдан елеулі төмендеуін туындатты деген қорытынды жасалды.
Постинфарктік жағдай
VALIANT (VALsartan in Acute myocardial iNfarcTion trial) зерттеуі жедел миокард инфарктісі, сондай-ақ іркілісті жүрек жеткіліксіздігінің белгілері, симптомдары немесе рентгенологиялық көрсеткіштері және/немесе сол жақ қарыншаның систолалық дисфункциясы туралы деректері (эхокардиография деректері бойынша немесе қарыншалық контрастты ангиография деректері бойынша ≤40% радионуклидті вентрикулография кезінде немесе ≤35% лықсу фракциясы ретінде көрінеді) бар 14 703 пациенттің қатысуымен рандомизацияланған, бақыланатын, халықаралық көп орталықты салыстырмалы жасырын зерттеу болды. Пациенттер валсартан, каптоприл қабылдау тобында немесе екі препараттың біріктірілімін қабылдау тобында миокард инфарктісінің симптомдары анықталғаннан кейін 12 сағаттан 10 күнге дейінгі кезеңде рандомизацияланды. Емдеудің орташа ұзақтығы екі жылды құрады.
Бастапқы соңғы нүкте кез-келген себеп бойынша өлім/жалпы өлім жағдайы болды.
Миокард инфарктісін бастан өткерген пациенттер арасында жалпы өлім жағдайын төмендетудегі валсартанның тиімділігі каптоприл тиімділігіне ұқсас болды. Жалпы өлім жағдайы валсартан (19,9%), каптоприл (19,5%) және валсартан + каптоприл (19,3%) қабылдау топтарында бірдей болды. Валсартанды каптоприлмен біріктіріп қабылдаудың тек каптоприлді қабылдаумен салыстырғанда қосымша артықшылықтары жоқ. Сондай-ақ, валсартан мен каптоприлді емдеудің жалпы өлім көрсеткіштері мен жасына, жынысына, нәсіліне немесе негізгі аурудың негізгі еміне байланысты ешқандай айырмашылық анықталған жоқ. Валсартан сонымен қатар жүрек-қантамырдан болатын өлімге дейінгі уақытты ұзартуда, жүрек жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі, жүрек тоқтаған жағдайда реанимация және нефатальді инсульт (қайталама біріктірілген соңғы нүкте) бойынша ауруханаға жатқызуда тиімді.
Валсартанның қауіпсіздік бейіні инфаркттен кейінгі күйдегі пациенттерде аурудың клиникалық ағымына сәйкес келеді. Бүйрек функциясына қатысты, қан сарысуындағы креатинин деңгейінің екі еселенуі валсартан қабылдау тобындағы пациенттердің 4,2%-ында, валсартан + каптоприл қабылдау тобындағы пациенттердің 4,8%-ында және каптоприл қабылдау тобындағы пациенттердің 3,4%-ында байқалды. Валсартан қабылдаған пациенттердің 1,1%-ында, валсартан + каптоприл қабылдаған пациенттердің 1,3%-ында және каптоприл қабылдаған пациенттердің 0,8%-ында бүйрек дисфункциясының әртүрлі типтеріне байланысты емді тоқтатуға тура келді. Миокард инфарктісінен кейін пациенттерге бүйрек функциясына тұрақты бағалау жүргізу қажет.
Бұл ретте кез келген себептен болатын өлім деңгейінде, сондай-ақ жүрек-қантамыр аурулары салдарынан болатын өлім жиілігінде және бета-блокаторларды валсартан + каптоприл біріктірілімінде, бір ғана валсартан немесе тек каптоприл енгізу кезінде өлім жиілігінде ешқандай айырмашылық болған жоқ. Емдеуге қарамастан, пациенттердің осы тобындағы бета-блокаторлардың белгілі басымдығы осы сынақта сақталды деп болжай отырып, бета-блокаторларды қабылдаған пациенттер тобында өлім төмен болды.
Клиникалық зерттеу
Жүрек жеткіліксіздігі
Рандомизацияланған бақыланатын көпұлтты болған Val-HeFT клиникалық зерттеуінде <40% СҚ ЛФ-мен әдеттегі ем қабылдаған және сол жақ қарыншаның соңғы диастолалық диаметрі (СҚҚСДД) > 2,9 см/м2, NYHA жіктемесі бойынша II (62%), III (36%) және IV (2%) класты жүрек жеткіліксіздігі бар 5 010 пациентте ауру және жалпы өлім жағдайына валсартанның плацебомен әсері салыстырылды. Негізгі емге АӨФ тежегіштері (93%), диуретиктер (86%), дигоксин (67%) және бета-блокаторлар (36%) кірді. Бақылаудың орташа ұзақтығы екі жылға жуық болды. Val-HeFT зерттеуінде Диованның орташа тәуліктік дозасы 254 мг құрады. Зерттеуде екі бастапқы соңғы нүкте анықталды: жалпы өлім жағдайы (өлімге дейінгі уақыт) және жүрек жеткіліксіздігінің салдарынан болатын өлім мен ауру (аурудың алғашқы жағдайына дейінгі уақыт) өлім, реанимацияда кенеттен қайтыс болу, жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу немесе инотропты немесе вазодиляторды төрт сағат немесе одан да көп уақыт ішінде ауруханаға жатқызусыз венаішілік енгізу ретінде анықталды.
Жалпы өлім жағдайы валсартан қабылдау тобында (19,7%) және плацебо қабылдау тобында (19,4%) бірдей болды (р = көрсетілмеген). Негізгі басымдығы жүрек жеткіліксіздігі себебінен алғашқы ауруханаға жатқызылғанға дейінгі уақыттың 27,5%-ға (95% СА: 17-ден 37%-ға дейін) төмендеуі (18,5%-ға қарсы 13,9%). Плацебо пайдасын көрсететін нәтижелер (өлім мен ауру валсартан тобындағы 25,4% қарсы плацебо тобында 21,9% құрады) үштік біріктірілім алған пациенттер арасында байқалды: АӨФ тежегіштері, бета-блокаторлар және валсартан.
АӨФ тежегіштерін (n = 366) алмаған пациенттердің қосалқы тобында ауру төмен болды. Бұл қосалқы топта валсартанды қабылдаған кезде жалпы өлім жағдайы плацебомен салыстырғанда 33%-ға (95% СА: -6%-дан 58%-ға дейін) (валсартанның 17,3%-ы плацебо тобындағы 27,1%-бен салыстырғанда) едәуір азайды және өлім мен ауру қаупі 44%-ға (валсартанның 24,9%-ы плацебо тобындағы 42,5%-бен салыстырғанда) едәуір қысқарды.
Бета-блокаторларсыз АӨФ тежегіштерін алатын пациенттерде валсартан (21,8%) және плацебо (22,5%) қабылдау тобында жалпы өлім бірдей болды (р = көрсетілмеген). Валсартанды қабылдау тобында плацебомен салыстырғанда (36,3% қарсы 31,0%) өлім жағдайы мен аурушаңдық қаупі 18,3%-ға (95% СА: 8%-дан 28%-ға дейін) едәуір төмендеді. Жалпы алғанда, Val-HeFT зерттеуінде валсартан қабылдаған пациенттерде NYHA жіктемесі бойынша айтарлықтай жақсаруы, сондай-ақ плацебомен қарағанда ентігу, қажу, ісіну және сырылды қоса, жүрек жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдарының төмендеуі болды. Валсартан алған пациенттерде плацебоға қарағанда «Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life» сауалнамасының мәліметтері бойынша өмір сапасының деңгейі жоғары болды.
Валсартан қабылдайтын пациенттер арасында СҚ лықсу фракциясы плацебомен салыстырғанда соңғы нүктедегі бастапқы көрсеткіштермен салыстырғанда едәуір артты және СҚҚДД айтарлықтай төмендеді.
Валсартанды қабылдау АӨФ тежегішін алмаған пациенттердің 7%-ы кіші топта жүрек жеткіліксіздігімен байланысты ауруды төмендетті, бірақ АӨФ тежегішімен қатар ем алған топта емес. Келесі деректер АӨФ тежегішін қабылдамаған кіші топқа жатады.
Плацебо (N = 181) — Валсартан(N = 185) — Салыстырмалы қауіп (95% СА)
Жүрек жеткіліксіздігімен байланысты ауру (%) — 77 (42,5 %) — 46 (24,9 %) — 0,51 (0,35–0,73)
Жүрек жеткіліксіздігімен байланысты ауру жағдайларының пайызы
Жалпы өлім — 49 (27,1 %) — 32 (17,3 %) — 0,59 (0,37–0,91)
Реанимация кезінде кенеттен қайтыс болу — 2 (1,1 %) — 1 (0,5 %) — 0,47 (0,04–5,20)
Айқын жүрек жеткіліксіздігін емдеу — 1 (0,6 %) — 0 (0,0 %) — —
Жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу — 48 (26,5 %) — 24 (13,0 %) — 0,43 (0,27–0,71)
Жүрек-қантамырлар ауруларынан болатын өлім — 40 (22,1 %) — 29 (15,7 %) — 0,65 (0,40–1,05)
Өлім-жітімсіз ауру — 49 (27,1 %) — 24 (13,0 %) — 0,42 (0,26–0,69)
Өзгелері: ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААЖ) қосарлы блокадасы
Екі ірі рандомизацияланған бақыланатын зерттеу (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) және VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ангиотензин II рецепторларының блокаторларымен біріктірілімде АӨФ тежегіштерін пайдалануды зерттеді.
Нысана ағзалардың зақымдану белгілерімен қатар жүретін жүрек-қантамыр ауруларымен және ми тамырларының ауруларымен немесе 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттердің қатысуымен өткен ONTARGET зерттеуі.
VA NEPHRON-D зерттеуі 2 типті қант диабеті және диабеттік нефропатиясы бар пациенттердің қатысуымен өткізілді.
Монотерапиямен салыстырғанда бұл зерттеулер бүйрек функциясына және/немесе жүрек-қантамыр ауруларының нәтижесіне және өлімге айтарлықтай оң әсерін көрсеткен жоқ, ал гиперкалиемия, жедел бүйрек жеткіліксіздігі және/немесе гипотония қаупінің жоғарылауы байқалды. Осыған ұқсас фармакодинамикалық қасиеттеріне байланысты бұл нәтижелер басқа АӨФт және ангиотензин II рецепторларының блокаторларына да қатысы бар. Сондықтан диабеттік нефропатиясы бар науқастарда АӨФт және ангиотензин II рецепторларының блокаторлары бір мезгілде пайдаланылмауы тиіс.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetics Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) зерттеуі 2 типті қант диабеті, созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі, жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерде алискиреннің АӨФт стандартты еміне немесе ангиотензин II рецепторларының блокаторларына қосылуын анықтауға арналған. Зерттеу қолайсыз нәтижелердің жоғары қаупіне байланысты мерзімінен бұрын тоқтатылды. Жүрек-қантамыр ауруларынан болатын инсульт пен өлім плацебо тобына қарағанда алискирен қабылдаған пациенттер тобында жиі байқалды. Сондай-ақ, алискирен қабылдаған топта жағымсыз реакциялар (гиперкалиемия, гипотензия, бүйрек дисфункциясы) жиі байқалды.
Балалар
Артериялық гипертензия
Валсартанның гипертензияға қарсы әсері 6 жастан 18 жасқа дейінгі 561 педиатриялық пациенттің қатысуымен және 1 жастан 6 жасқа дейінгі 165 педиатриялық пациенттің қатысуымен рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын төрт клиникалық зерттеуде бағаланды. Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан болатын бұзылыстар және семіздік осы зерттеуге енгізілген балаларда гипертензияға ықтимал ықпал ететін ең көп таралған қатарлас аурулар болды.
Препаратты 6 жастан асқан балаларда қолданудың клиникалық тәжірибесі
6 жастан 16 жасқа дейінгі, дене салмағы <35 кг АГ бар 261 педиатриялық пациент қатысқан клиникалық зерттеуде тәулігіне 10, 40 немесе 80 мг валсартан дозасымен (төмен, орташа және жоғары дозалар) таблетка алды, ал салмағы ≥35 кг пациентер тәулігіне 20 , 80 және 160 мг валсартан дозасымен таблетка алды (төмен, орташа және жоғары дозалар). 2 аптаның соңында валсартан систолалық және диастолалық қан қысымының төмендеуіне әкелді. Жалпы, валсартанның үш дозасы (төмен, орташа және жоғары) систолалық артериялық қысымды бастапқы деңгейден 8, 10, 12 мм с.б. едәуір төмендетті. Пациенттер валсартанның осындай дозасын енгізе отырып, топтарға қайта рандомизацияланды немесе плацебоға ауыстырылды. Валсартанның орташа және жоғары дозаларын алуды жалғастырған пациенттерде систолалық артериялық қысым плацебо алған пациенттерге қарағанда төмен -4 және -7 мм с.б. түсті. Валсартанның төмен дозасын алған пациенттерде систолалық артериялық қысым плацебо алған пациенттердегідей болды. Жалпы, валсартанның дозаға тәуелді гипертензияға қарсы әсері барлық демографиялық қосалқы топтарда бірдей болды.
6 жастан 18 жасқа дейінгі гипертензиясы бар 300 педиатриялық пациенттің қатысуымен жүргізілген тағы бір клиникалық зерттеуде 12 апта ішінде валсартан немесе эналаприл таблеткаларын қабылдау топтарына рандомизацияланды. Салмағы> 18 кг және <35 кг дейінгі балалар валсартанды 80 мг немесе 10 мг эналаприл алды, салмағы 35 кг және <80 кг болатын балалар валсартанды 160 мг немесе эналаприл 20 мг дозада қабылдады, ал салмағы> 80 кг болатын балалар валсартанды 320 мг немесе эналаприл 40 мг дозада алды. Систолалық артериялық қысымның төмендеуі валсартан (15 мм с.б.) және эналаприл (14 мм с.б. ) (р-мәннің кем емес тиімділігі <0,0001) қабылдаған пациенттерде салыстыруға келеді. Валсартанды қабылдағанда 9,1 мм-ге және эналаприл қабылдағанда 8,5 мм-ге төмендеумен диастолалық артериялық қысымға қатысты сенімді нәтижелер байқалды.
6 жастан 17 жасқа дейінгі гипертониясы бар 150 баланың қатысуымен үшінші ашық клиникалық зерттеуде жарамды пациенттер (систолалық АҚ жасы, жынысы және бойы бойынша ≥95 процентиль) қауіпсіздік пен төзімділікті бағалау үшін 18 ай бойы валсартан қабылдады. Осы зерттеуге қатысқан 150 пациенттің 41-і де гипертензияға қарсы препараттарды қабылдады. Пациенттерге бастапқы және демеуші дозалар үшін салмақ санатына қарай дозалар енгізілді. Дене салмағы ≥18-ден <35 кг-ға дейін, ≥35-тен <80 кг-ға дейінгі және ≥80-ден <160 кг-ға дейінгі пациенттер тиісінше 40, 80 және 160 мг қабылдады, дозаларды бір аптадан кейін 80, 160 және 320 мг-ға дейін титрледі. Тіркелген пациенттердің жартысында (50,0%, n = 75) БСА, 29,3%-да (44) пациентте - 2 сатыдағы (ШСЖ 60 - 89 мл/мин/1,73м2) немесе 3 сатыдағы БСА (ШСЖ 30-59 мл/мин/1,73м2) болды. Систолалық артериялық қысымның орташа төмендеуі барлық пациенттерде 14,9 мм с.б. (бастапқы деңгей 133,5 мм с.б.) БСА бар пациенттерде (бастапқы деңгей 131,9 мм с.б.) және БСА жоқ пациенттерде 18,5 мм с.б. (базалық деңгей 135,1 мм с.б.) құрады. АҚ жалпы бақылауына жеткен пациенттердің пайызы (систолалық та, диастолалық АҚ <95-ші процентиль) БСА жоқ топпен (72,2%) салыстырғанда БСА бар тобында (79,5%) сәл жоғары болды.