Әсер ету механизмі
Валсартан - пероральді қолдануға арналған, ангиотензин ІІ рецепторларының спецификалық антагонисі (Ang II) болып табылатын гипертензияға қарсы препарат.
Ангиотензин II-нің белгілі әсеріне жауап беретін рецепторлардың AT1 қосалқы түріне таңдамалы әсер етеді. Валсартан AT1 рецепторларын бөгегеннен кейін плазмадағы ангиотензин II деңгейінің жоғарылауы AT1 рецепторының әсерін бейтараптандыратын оқшауланбаған AT2 рецепторын стимуляциялауы мүмкін. Вальсакор AT1 рецепторларына ішінара антагонис әсерін тигізбейді және AT1 рецепторларына қарағанда AT2 рецепторларымен тезірек (шамамен 20 000 есе) байланысады. Валсартан сонымен қатар жүрек-қантамыр жүйесінде маңызды рөл атқаратын гормондардың немесе иондық арналардың басқа рецепторларын байланыстырады немесе бөгейді. Вальсакор ангиотензин өзгертетін ферменттің (АӨФ) (сонымен қатар кининаза II деп те аталады) әсерін бәсеңдетпейді, ол Ang I-ді Ang II-ге айналдырады және брадикининнің ыдырауын жүзеге асырады. АӨФ-ке және брадикининнің немесе Р затының потенциалдануына әсерінің болмауына байланысты ангиотензин II рецепторларының анагонистері жөтел тудырмайды. Құрғақ жөтелдің пайда болу жағдайларының саны АӨФ қабылдаған пациенттермен салыстырғанда Вальсакор қабылдаған пациенттер арасында едәуір аз екені анықталды (тиісінше 7.9%-ға қарсы 2.6%). Анамнезінде құрғақ жөтелі бар пациенттердің клиникалық зерттеуінде АӨФ тежегіштерімен ем кезінде АӨФ тежегіштерін қабылдаған пациенттердің 68,5% -ымен (p<0,05) салыстырғанда валсартан қабылдаған зерттеуге қатысушылардың 19,5%-ында және тиазидті диуретиктер қабылдаған пациенттердің 19,0% - ында жөтел болған.
Артериялық гипертензия
Гипертензиясы бар пациенттерде валсартан қабылдау жүректің жиырылу жиілігіне (ЖЖЖ) әсер етпей, артериялық қысымды төмендетеді.
Пациенттердің көпшілігінде гипертензияға қарсы әсер бір реттік дозаны қабылдағаннан кейін 2 сағат ішінде дамиды, 4-6 сағаттан кейін ең жоғарысына жетеді және 24 сағат бойы сақталады. Тұрақты қабылдау кезінде тұрақты гипертензияға қарсы әсер 2 апта ішінде байқалады. Ең жоғары әсерге 4 апта ішінде қол жеткізіледі және ұзақ емдеу кезінде сақталады.
Гидрохлоротиазидпен біріктірілімде гипертензияға қарсы қосымша елеулі әсерге қол жеткізіледі. Валсартан қабылдауды күрт тоқтатқан кезде «рикошеттік» гипертензия немесе қандай да бір басқа жағымсыз реакциялар пайда болмайды.
Гипертониялық ауру, 2 типті қант диабеті және микроальбуминуриямен ауыратын пациенттерде валсартан альбуминнің несеппен шығарылуын төмендететіні көрсетілген.
MARVAL (микроальбуминурияның валсартан көмегімен төмендеуі) зерттеуінде 2 типті қант диабеті бар 332 пациентте (орташа жас) 58 жас; 265 ер адам) микроальбуминуриясы бар (валсартан: 58 мкг/мин; амлодипин: 55,4 мкг/мин), қалыпты немесе жоғары артериялық қысымымен және бүйрек функциясы сақталған (қан креатинині <120 мкмоль/л), амлодипинмен (5-10 мг/күн) салыстырғанда валсартан (күніне 80-160 мг) қабылдағанда альбуминнің несеппен экскрециясының (АНЭ) төмендеуін бағалады.
24 аптадан кейін АНЭ екі топтағы артериялық қысымның төмендеуінің бірдей жылдамдығына қарамастан (p<0,001) валсартан қабылдаған кезде 42% – ға (-24,2 мкг/мин; 95% СА: -40,4-тен -19,1-ге дейін) және амлодипинмен шамамен 3% - ға (-1,7 мкг/мин; 95% СА: - 5,6-дан 14,9-ға дейін) төмендеді.
DROP (The Diovan Reduction of Proteinuria) зерттеуінде 2 типті қант диабеті, альбуминуриясы (орташа = 102 мкг/мин; 20-700 мкг/мин) бар және бүйректің функциясы сақталған (сарысудың орташа креатинині = 80 мкмоль/л), гипертониямен ауыратын 391 пациентте (АҚ = 150/88 мм сын. бағ.) валсартанның АНЭ төмендету тиімділігі қосымша зерттелді.
Пациенттер валсартанның үш дозасының бірін алуға (тәулігіне 160, 320 және 640 мг) рандомизацияланған және 30 апта бойы ем қабылдаған. Зерттеудің мақсаты-2 типті қант диабеті бар артериялық гипертониямен ауыратын науқастарда АНЭ төмендету үшін валсартанның оңтайлы дозасын анықтау. 30 аптадан кейін АНЭ пайыздық өзгерісі валсартан 160 мг (95% СА: 22-ден 47% - ға дейін) бастапқы деңгейден 36% - ға және валсартан 320 мг (95% СА: 31-ден 54% - ға дейін) қабылдаған кезде 44% - ға айтарлықтай төмендеді. 160-320 мг дозадағы валсартан артериялық гипертензиямен және 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттерде АНЭ клиникалық маңызды төмендеуін тудырады деген қорытынды жасалды.
Жақында болған миокард инфарктісі
Миокард инфарктісі (VALIANT) VALsartan In Acute зерттеуі жедел миокард инфарктісі және жүректің іркілісті жеткіліксіздігінің белгілері, симптомдары немесе рентгенологиялық белгілері және/немесе сол жақ қарыншаның систолалық дисфункциясының белгілері бар 14 703 пациентті қамтитын рандомизацияланған, бақыланатын, көпұлтты, салыстырмалы жасырын зерттеу болды. радионуклидті вентрикулография бойынша <40% немесе эхокардиография немесе қарыншалық контрастты ангиография бойынша <35% лықсыту фракциясы арқылы көрінеді). Пациенттер валсартан, каптоприл немесе екеуінің біріктірілімі топтарында миокард инфарктісінің симптомдары пайда болғаннан кейін 12 сағаттан 10 күнге дейінгі кезеңде рандомизацияланған. Емдеудің орташа ұзақтығы екі жылды құрады. Бастапқы соңғы нүкте барлық себептерден болатын өлімге дейінгі уақыт болды.
Валсартан миокард инфарктісінен кейінгі барлық себептерден болатын өлімді азайтуда каптоприл сияқты тиімді болды. Барлық себептерден болатын өлім валсартан (19,9%), каптоприл (19,5%) және валсартан + каптоприл (19,3%) топтарында бірдей болды. Валсартанды каптоприлмен біріктіргенде каптоприлмен салыстырғанда қосымша артықшылықтар болмады. Валсартан мен каптоприлдің арасында жасына, жынысына, нәсіліне, бастапқы еміне немесе негізгі ауруына байланысты барлық себептерден болатын өлімде ешқандай айырмашылығы болған жоқ.
Валсартан сонымен қатар жүрек-қан тамырлары ауруларында уақытты ұзартуда және одан болатын өлімді азайтуда, жүрек жеткіліксіздігінен ауруханаға жатқызуда, қайталанған миокард инфарктісінде, жүректің реанимацияланған тоқтауында және өлімге әкелмейтін инсультте (қайталама біріктірілген соңғы нүкте) тиімді.
Валсартанның қауіпсіздік бейіні миокард инфарктісінен кейін емделген пациенттердің клиникалық ағымына сәйкес келді. Бүйрек функциясына келетін болсақ, сарысудағы креатинин деңгейінің екі еселенуі валсартан қабылдаған пациенттердің 4,2%, валсартан+каптоприл қабылдаған пациенттердің 4,8% және каптоприл қабылдаған пациенттердің 3,4% байқалды. Бүйрек дисфункциясының әртүрлі түрлеріне байланысты емдеуді тоқтату валсартан қабылдаған пациенттердің 1,1%, валсартан+каптоприл қабылдаған пациенттердің 1,3% және каптоприл қабылдаған пациенттердің 0,8% болды. Бүйрек функциясын бағалау миокард инфарктісін өткерген пациенттерді тексеруде қамтылуы тиіс.
Барлық себептерден болатын өлімде, жүрек-қан тамырлары ауруларынан болатын өлімде немесе бета-блокаторларды валсартан + каптоприл біріктірілімімен бірге, тек валсартанмен немесе тек каптоприлмен бірге қолданған кезде ауырудың ешқандай айырмашылығы болған жоқ. Емдеуге қарамастан, бета-блокаторлармен емделген пациенттер тобында өлім аз болды, бұл осы зерттеуде бұл популяциядағы бета-блокаторлардың белгілі пайдасы сақталғанын болжауға мүмкіндік береді.
Жүрек жеткіліксіздігі
Val-HeFT әдеттегі СЖҚЛФ терапиясын алатын, NYHA жіктемесі бойынша II (62%), III (36%) және IV (2%) класты <40% және сол жақ қарыншаның ішкі диастолалық диаметрі (LVIDD) >2,9 см/м2 жүрек жеткіліксіздігі бар 5010 пациенттің аурушаңдығы мен өлімі бойынша плацебомен салыстырғанда валсартанның рандомизацияланған бақыланатын көпұлтты клиникалық зерттеуі болды. Негізгі терапия AӨФ тежегіштері (93%), диуретиктер (86%), дигоксин (67%) және бета-блокаторларды (36%) қамтыды. Бақылаудың орташа ұзақтығы екі жылға жуық болды. Val-HeFT валсартанның орташа тәуліктік дозасы 254 мг құрады. Зерттеудің екі негізгі соңғы нүктесі болды: барлық себептерден болатын өлім (өлімге дейінгі уақыт) және өлім және өлім, реанимация кезінде кенеттен қайтыс болу, жүрек жеткіліксіздігінен ауруханаға жатқызу немесе ауруханаға жатқызбай төрт сағат немесе одан да көп уақыт бойы инотропты препараттарды немесе вазодилататор агенттерін вена ішіне енгізу ретінде анықталатын жүрек жеткіліксіздігі ауруының жиынтығы (бірінші ауру құбылысына дейінгі уақыт).
Барлық себептерден болатын өлім валсартан (19,7%) және плацебо (19,4%) топтарында бірдей болды (p=NS). Бастапқы артықшылығы жүрек жеткіліксіздігі себебі бойынша алғашқы ауруханаға жатқызылғанға дейін қауіптің 27,5% - ға (95% СА: 17-37%) (13,9% қарсы 18,5%) төмендеуі болды.
Плацебоның оң нәтижелері (плацебо тобында жиынтық өлім мен аурушаңдық 21,9% құрады, валсартан тобындағы 25,4% қарсы) AӨФ тежегіштері, бета-блокатор және валсартанның үштік біріктірілімін қабылдаған пациенттерде байқалды.
AӨФ тежегіштерін қабылдамаған пациенттердің кіші тобында (n=366) аурушаңдықтың жақсаруы жоғарырағы болды. Бұл кіші топта плацебомен салыстырғанда барлық себептерден болатын өлім валсартан қабылдағанда 33% - ға айтарлықтай төмендеді (95% СА: -6% - дан 58% - ға дейін) (17,3% валсартан 27,1% плацебоға қарсы), ал өлім мен аурушаңдықтың біріктірілген қаупі айтарлықтай төмендеді. 44%-ға (24,9% валсартан 42,5% плацебоға қарсы).
Бета-блокаторсыз AӨФ тежегіштерін қабылдаған пациенттерде барлық себептерден болатын өлім валсартан (21,8%) және плацебо (22,5%) топтарында бірдей болды (p=NS). Плацебомен салыстырғанда валсартан қабылдаған кезде өлім мен аурудың жиынтық қаупі 18,3% - ға (95% СА: 8-28%) айтарлықтай төмендеді (31,0% қарсы 36,3%).
Жалпы Val-HeFT популяциясында валсартан қабылдаған пациенттерде плацебомен салыстырғанда NYHA класының көрсеткіштері, сондай-ақ жүрек жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдары, соның ішінде ентігу, шаршағыштық, ісіну және сырылдар айтарлықтай жақсарғаны бақыланды. Валсартан қабылдаған пациенттерде өмір сүру сапасы жақсырақ болды, бұл Миннесота штатында жүрек жеткіліксіздігі бар адамдардың өмір сүру сапасының плацебоға қарағанда соңғы нүктедегі бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеруімен дәлелденді. Валсартан қабылдаған пациенттерде лықсыту фракциясы айтарлықтай артты және LVIDD плацебомен салыстырғанда соңғы нүктедегі бастапқы деңгеймен салыстырғанда айтарлықтай төмендеді.
Балалар
Гипертония
Валсартанның гипертензияға қарсы әсері 6 жастан 18 жасқа дейінгі 561 бала және 1 жастан 6 жасқа дейінгі 165 бала қатысқан төрт рандомизацияланған жасырын салыстырмалы клиникалық зерттеулерде бағаланды.
Бүйрек және несеп шығару жүйесінің аурулары, сондай-ақ семіздік осы зерттеулерге енгізілген балалардағы гипертонияға потенциалды ықпал ететін көбірек таралған аурулар болды.
6 жас және одан асқан балалардағы клиникалық тәжірибе
6 жастан 16 жасқа дейінгі жастағы гипертониямен ауыратын 261 педиатриялық пациентке жүргізілген клиникалық зерттеуде дене салмағы <35 кг болатын пациенттер күн сайын 10, 40 немесе 80 мг валсартан таблеткаларын (төмен, орташа және жоғары дозалар), ал дене салмағы ≥35 кг пациенттер күніне валсартанның (төмен, орташа және жоғары дозалар) 20, 80 және 160 мг таблеткаларын қабылдады. 2 аптадан кейін валсартан систолалық және диастолалық артериялық қысымды дозаға тәуелді түрде төмендетті.
Жалпы, валсартан дозасының үш деңгейі (төмен, орташа және жоғары) систолалық артериялық қысымды бастапқы деңгейден сәйкесінше 8, 10 және 12 мм сынап бағанасына айтарлықтай төмендетті. Пациенттер валсартанның бірдей дозасын қабылдауды жалғастыру немесе плацебоға ауыстыру үшін қайта рандомизацияланды. Валсартанның орташа және жоғары дозаларын қабылдауды жалғастырған пациенттерде плацебо алған пациенттерге қарағанда ең төмен систолалық артериялық қысым -4 және -7 мм сын.бағ. төмен болды. Валсартанның төмен дозаларын қабылдаған пациенттерде ең төмен систолалық артериялық қысым плацебо алған пациенттердегімен бірдей болды. Жалпы, валсартанның дозаға тәуелді гипертензияға қарсы әсері барлық демографиялық кіші топтарда бірдей болды.
6 жастан бастап 18 жасқа дейінгі жастағы гипертониямен ауыратын 300 бала қатысуымен жүргізілген екінші клиникалық зерттеуде 12 апта ішінде валсартан немесе эналаприл таблеткаларын қабылдау үшін қолайлы пациенттер рандомизацияланды. Дене салмағы ≥18 кг-дан <35 кг-ға дейінгі балалар 80 мг валсартан немесе 10 мг эналаприл қабылдады; салмағы ≥35 кг-дан <80 кг-ға дейінгі адамдар 160 мг валсартан немесе 20 мг эналаприл қабылдады; дене салмағы ≥80 кг пациенттер 320 мг валсартан немесе 40 мг эналаприл қабылдады. Систолалық артериялық қысымының төмендеуі валсартан (15 мм сын.бағ.) және эналаприл (14 мм сын. бағ.) (p мәні тиімділіктен кем емес <0,0001) алған пациенттердегімен салыстырмалы болды. Диастолалық артериялық қысымына қатысты тұрақты нәтижелер байқалды: валсартан мен эналаприлді қабылдау кезінде 9,1 мм сын.бағ. және 8,5 мм сын. бағ. сәйкесінше төмендеді.
6 жастан бастап 17 жасқа дейінгі жастағы гипертониямен ауыратын 150 балаға жүргізілген үшінші ашық клиникалық зерттеуде қолайлы пациенттер (жасына, жынысына және бойына арналған систолалық АҚ ≥95 процентил) қауіпсіздік пен төзімділікті бағалау үшін 18 ай бойы валсартан алды. Осы зерттеуге қатысқан 150 пациенттің 41 пациенті де қатарлас гипертензияға қарсы ем алған. Пациенттерге олардың салмақ санаттарына байланысты бастапқы және қолдау дозалары берілді. Дене салмағы >18-ден <35 кг-ға дейін, ≥35-тен <80 кг-ға дейін және ≥80-ден <160 кг-ға дейінгі пациенттер 40 мг, 80 мг және 160 мг алды, ал бір аптадан кейін дозалар тиісінше 80 мг, 160 мг және 320 мг-ға дейін титрленді. Қамтылған пациенттердің жартысы (50,0%, n=75) СБА ауырған, бұл ретте пациенттердің 29,3%-у (44) 2-ші сатыдағы СБА (ШСЖ 60-89 мл/мин/1,73 м2) немесе 3-ші сатыдағы (ШСЖ 30-59 мл) /мин / 1, 73м2) байқалған. Систолалық артериялық қысымның орташа төмендеуі 14,9 мм сын.бағ. барлық пациенттерде (бастапқы деңгейі 133,5 мм сын. бағ.), 18,4 мм сын. бағ. СБА бар пациенттерде (бастапқы деңгейі 131,9 мм сын.бағ. ) және 11,5 мм сын. бағ. СБА жоқ пациенттерде (бастапқы деңгейі 135,1 мм сын. бағ.) болды.
Жалпы АҚ бақылауға қол жеткізген пациенттердің пайызы (систолалық және диастолалық АҚ <95 процентиль) СБА жоқ топпен (72,2%) салыстырғанда СБА тобында (79,5%) сәл жоғары болды.
6 жасқа дейінгі балалардағы клиникалық тәжірибе
1 жастан 5 жасқа дейінгі 291 пациентте үш клиникалық зерттеу жүргізілді. Бұл зерттеулерге 1 жасқа дейінгі балалар кірмеген.
90 пациенттің қатысуымен жүргізілген бірінші зерттеуде жауаптың дозаға тәуелділігін көрсету мүмкін болмады, бірақ 75 пациенттің қатысуымен жүргізілген екінші зерттеуде валсартанның жоғарырақ дозалары АҚ елеулі төмендеуімен байланысты болды. Үшінші зерттеу дене салмағына 0,25 мг/кг немесе 4 мг/кг доза үшін рандомизацияланған гипертониясы, БСА бар немесе онсыз, 1 жастан 5 жасқа дейінгі 126 балада валсартан дозасының әсерін бағалау мақсатында 6 апталық рандомизацияланған жасырын салыстырмалы зерттеу болды. Соңғы нүктеде 0,25 мг/кг валсартанмен салыстырғанда 4,0 мг/кг валсартан қабылдағанда орташа систолалық артериялық қысымның (ОСАҚ)/орташа диастолалық артериялық қысымның (ОДАҚ) төмендеуі 8,5/6,8 мм сын. бағ. және 4,1 / 0,3 мм сын. бағ. тиісінше; (р=0,0157 / р<0,0001) болды. Сол сияқты, СБА кіші тобында 0,25 мг/кг (9,2/6,5 мм сын. бағ. қарсы 1,2/+1,3 мм сын.бағ.) салыстырғанда валсартан 4,0 мг/кг қабылдаған кезде MSBP/MDBP төмендеуі де байқалды.