ATХ коды: C09CA03
Әсер ету механизмі
Валсартан ангиотензин II (Ang II) рецепторының күшті және спецификалық антагонисін ішке қабылдағаннан кейін белсенді болады. ІІ ангиотензиннің зерттелген әсеріне жауап беретін AT1 рецепторының қосалқы түріне таңдамалы әсер етеді. AT1 рецепторын валсартанмен бөгегеннен кейін плазмадағы ІІ ангиотензиннің жоғары концентрациясы AT1 рецепторының әсеріне қатысты антагонистік әсер ететін AT2 бөгеті жойылған рецепторын көтермелеуі мүмкін. Валсартан AT1 рецепторына қатысты тіпті ішінара антагонизм танытпайды және AT2 рецепторына қарағанда, AT1 рецепторына (шамамен 20000 есе) ұқсастығы жоғары. Валсартанның жүрек-қантамырын реттеуі үшін маңызды басқа гормондардың рецепторларын немесе ион жолдарын байланыстырғаны немесе бөгегені анықталмаған.
Валсартан Анг I-ді Анг II-ге өзгертетін және брадикининнің ыдырауын тудыратын ангиотензинконвертаза (II киназа ретінде де белгілі АӨФ) белсенділігін тежемейді. АӨФ-ға әсерінің болмауын және брадикининнің немесе P субстанциясының әлеуетті әсерінің болмауын назарға ала отырып, II ангиотензин антагонистерін қолданған кезде жөтелдің басталу ықтималдығы төмен болады. Валсартан АӨФ тежегішімен салыстырылған клиникалық зерттеулерде құрғақ жөтелдің басталу жиілігі (P<0,05) АӨФ тежегішін (тиісінше 2,6% және 7,9%) қабылдаған пациенттерге қарағанда валсартанмен емделіп жатқан пациенттерде едәуір төмен болды. Клиникалық зерттеулерде АӨФ тежегіштерімен (p<0,05) емдеу кезінде анамнезінде құрғақ жөтелі бар валсартан қабылдайтын пациенттердің 19,5%-ын және және тиазидті диуретиктерді қабылдайтын адамдардың 19,0%-ын АӨФ тежегіштерімен емнен өтіп жатқан пациенттердің 68,5%-ымен салыстырғанда жөтелдің дамуына шағым болды.
Фармакодинамикалық әсерлері
Гипертензия
Гипертензиясы бар пациенттерге валсартанды тағайындау тамыр соғуының жиілігіне әсер етпей артериялық қысымның төмендеуіне әкеледі.
Пациенттердің көпшілігінде бір реттік пероральді доза тағайындалғаннан кейін гипертензияға қарсы белсенділік 2 сағаттан кейін басталады, ал артериялық қысым 4-6 сағаттан кейін барынша төмендеуге жетеді. Гипертензияға қарсы әсер препаратты қабылдағаннан кейін 24 сағаттан артық сақталады. Бірнеше рет қолданғанда гипертензияға қарсы әсер 2 апта бойы дамиды, ең жоғарғы әсерге 4 аптадан кейін қол жеткізіледі және барлық емдеу барысында жалғасады. Гидрохлортиазидпен біріктіргенде артериялық қысымның айтарлықтай қосымша төмендеуіне қол жеткізіледі.
Валсартан қабылдауды күрт тоқтату гипертензияның немесе басқа да қолайсыз клиникалық оқиғалардың кенеттен қайтарылуына әкелмейді.
Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік
Гипертензиясы, 2-ші типті диабеті және микроальбуминуриясы бар науқастарда валсартан альбуминнің несеппен экскрециясының едәуір төмендеуіне алып келді. MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) зерттеуінде 2-ші типті қант диабеті, микроальбуминуриясы (орташа жасы 58 жас, 265 ер адам), қалыпты немесе жоғары артериялық қысымы және бүйрек функциясы сақталған (қан креатинині <120 мкмоль/л) 332 пациентте валсартанды (тәулігіне 80-160 мг), сондай-ақ амлодипинді (тәулігіне 5-10 мг) (валсартан тобында 58 мкг/мин; амлодипин тобында 55,4 мкг/мин) қолданған кезде микроальбуминурияның (МАУ) төмендеуі бағаланды. 24 аптадан кейін, екі топтағы артериялық қысымның ұқсас төмендеу қарқынына қарамастан, валсартан тобындағы науқастардың 42%-ында (-24,2 мкг/мин; 95% СА: -40,4-тен -19,1-ге дейін) және амлодипин тобындағы пациенттердің шамамен 3%-ында (-1,7 мкг/мин; 95% СА: -5,6-дан 14,9-ға дейін) МАУ анық (p<0,001) төмендеді.
Бұдан әрі валсартан (The Valsartan Reduction of Proteinuria) әсерінен протеинурияның төмендеуін зерттеуде гипертониялық ауруы бар (АҚ=150/88 мм сынап бағ), 2-ші типті диабеті, альбуминуриясы бар (орташа мәні 102 мкг/мин, 20-700 мкг/мин) және бүйрек функциясы сақталған (сарысу креатинині 80 мкмоль/л) 391 пациентте МАУ төмендетудегі валсартан тиімділігі зерттелді. Пациенттер әрқайсысы тәулігіне 160, 320 немесе 640 мг валсартанды 30 апта ішінде қабылдаған үш топқа бөлінді. Зерттеу мақсаты гипертензиясы және 2-ші типті қатар жүретін қант диабеті бар науқастарда МАУ төмендету үшін валсартанның оңтайлы дозасын анықтау болды. 30 аптадан кейін 160 мг валсартан тобында бастапқы мәннен (95% СА: 22-47%) -36%-ға дейін және 320 мг валсартан тобында (95% СА: 31-54%) -44%-ға дейін анық пайыздық өзгеріс байқалды. 160-320 мг валсартан гипертензиясы және 2-ші типті қатар жүретін диабеті бар науқастарда МАУ клиникалық елеулі төмендетуін туындататыны туралы қорытынды жасалды.
Жақында бастан өткерген миокард инфарктісі
The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) – жедел миокард инфарктісі және белгілері, симптомдары немесе іркілген жүрек жеткіліксіздігінің және/немесе сол жақ қарыншаның систолалық дисфункциясымен радиологиялық расталған (радионуклидті вентрикулография кезінде ≤40% немесе эхокардиография немесе вентрикулография кезінде ≤35% лықсу фракциясының төмендеуі ретінде көрінген) белгілері, симптомдары бар 14703 пациентті қамтитын рандомизацияланған бақыланатын көп орталықты салыстырмалы жасырын зерттеу болып табылады. Миокард инфарктісінің симптомдары туындағаннан кейін 12 сағаттан 10 күнге дейінгі мерзімде әрқайсысы валсартан, каптоприл немесе олардың біріктірілімін қабылдаған пациенттер үш топқа бөлінді. Орташа емдеу ұзақтығы 2 жылды құрады. Барлық себептерден өлімнің орын алуы бастапқы соңғы нүкте болдв.
Валсартан, каптоприл сияқты, миокард инфарктісінен кейінгі барлық себептерден өлімнің төмендеуіне әкелетін тиімділікті көрсетті. Ол валсартан (19,9%), каптоприл (19,5%) және валсартан + каптоприл (19,3%) топтарынан ерекшеленген жоқ дерлік. Валсартан мен каптоприлдің біріктірілімі каптоприлді жеке қолдану алдында басымдыққа ие болған жоқ. Валсартан мен каптоприлдің жасқа, жынысқа, нәсілге, негізгі еміне немесе негізгі ауруға байланысты барлық себептерден өлімге әсер етуінің айырмашылығы байқалған жоқ. Бұдан басқа, валсартан жүрек-қантамыр өлімін азайтып, оның басталуына дейінгі уақытты, жүрек жеткіліксіздігі, миокард инфарктісінің қайталануы, жүректің тоқтауы мен фатальдық емес инсульт себебінен реанимациялау (қосымша біріктірілген соңғы нүкте) бойынша ауруханаға жатқызу жиілігін арттырды.
Ем алып жатқан, инфаркттен кейінгі пациенттерде валсартанды қолдану қауіпсіз болды. Бүйрек функциясына келетін болсақ, сарысулық креатинин құрамының екі еселенуі валсартан тобындағы науқастардың 4,2%-да, валсартан және каптоприл тобындағы науқастардың 4,8%-да және каптоприлмен ем қабылдаған науқастардың 3,4%-да байқалды. Бүйрек функциясының бұзылуына байланысты валсартан тобындағы пациенттердің 1,1%-ында, валсартан және каптоприл тобындағы науқастардың 1,3%-ында және каптоприл қабылдаған науқастардың 0,8%-ында емді тоқтату қажет болды. Миокард инфарктісін бастан өткерген науқастарды тексеруге бүйрек функциясын анықтау енгізілуі тиіс.
Бета-блокаторларды валсартан мен каптоприл біріктірілімімен, тек валсартанды немесе тек каптоприлді қолданған кезде барлық себептерден өлімнің, жүрек-қантамырлары өлімінің немесе сырқаттанушылықтың айырмашылықтары анықталған жоқ. Алынған емге қарамастан, бета-блокаторды алған пациенттер арасында өлім төмен болды, бұл осы топтағы пациенттердің осы зерттеуде сақталған белгілі бета-блокаторларының артықшылықтарына байланысты.
Жүрек жеткіліксіздігі
Гемодинамика және нейрогормондар
116 пациенттің гемодинамикалық зерттеуіне (36,3% -да NYHA бойынша II класс, 46%-да NYHA бойынша III класс және 17,7%-да NYHA бойынша IV класс ауруы болған) зерттеуге енгізілгенге дейін кемінде алты ай бойы АӨФ тежегіштерін қабылдамаған пациенттер ғана кірді. Бұл зерттеуде валсартан өкпе капиллярларының тығындалу қысымын (ӨКТҚ), жүйелік қантамырларының кедергісін (ӨҚК) және систолалық артериялық қысымды(САҚ) айтарлықтай төмендетіп, 28 күндік емдеуден кейін жүрек лықсуын (ЖЛ) арттырды. Val-HeFT ұзақ мерзімді зерттеуде плазмадағы норадреналин мен натриуретикалық ми пептидінің (НМП) деңгейі плацебомен салыстырғанда валсартан тобындағы бастапқы деңгеймен салыстырғанда айтарлықтай төмендеді.
Клиникалық зерттеу
Val-HeFT - стандартты ем қабылдаған және сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы <40% және сол жақ қарыншаның ішкі диастолалық диаметрі >2,9 см/м2 жүрек жеткіліксіздігі бар (II ФК NYHA – 62%, III ФК – 36%, IV ФК – 2%) 5010 науқаста валсартанның сырқаттанушылық пен өлімге әсерін рандомизацияланған плацебо-бақыланатын көп орталықты клиникалық зерттеу болып табылады. Стандартты емге АӨФ тежегіштері (93%), диуретиктер (86%), дигоксин (67%) және бета-блокаторлар (36%) енді. Орташа бақылау ұзақтығы шамамен 2 жылды құрады. Зерттеуде валсартанның орташа тәуліктік дозасы – 254 мг. Зерттеуде екі бастапқы соңғы нүкте болды: барлық себептерден өлім (өлімге дейінгі уақыт) және өлім, сәтті реанимациялаумен кенеттен қайтыс болу, жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу немесе ауруханаға жатқызусыз төрт немесе одан да көп сағат ішінде инотроптық немесе тамыр кеңейткіш дәрілерді вена ішіне тағайындау сияқты анықталатын, жүрек жеткіліксіздігі (аурудың алғашқы көрінуіне дейінгі уақыт) ауруы мен өлімді қамтитын біріктірілген өлім.
Барлық себептерден өлім валсартан (19,7%) және плацебо (19,4%) тобында ұқсас болды. Жүрек жеткіліксіздігіне байланысты бірінші ауруханаға жатқызу қаупінің 27,5%-ға (95% СА: 17-37%) төмендеуі оның басты артықшылығы болды (18,5% қарсы 13,9%). Плацебо пайдасына нәтижелер (жалпы өлім және плацебо тобындағы аурулар валсартан тобында 25,4% қарсы 21,9% құрады) АӨФ тежегіштерімен, бета-блокаторлармен және валсартанмен үш еселік ем қабылдаған пациенттерде байқалды.
Аурудың ең төмен көрсеткіштері АӨФ тежегіштерін (n=366) қабылдамаған пациенттердің қосалқы тобында анықталды. Бұл қосалқы топта барлық себептерден өлім валсартанды пайдалану кезінде плацебомен салыстырғанда анық 33%-ға төмен болды (95% СА: -6%-дан 58%-ға дейін) (валсартан тобында 17,3%, плацебо тобындағы 27,1%-ға қарсы). Сондай-ақ өлім мен сырқаттанушылықтың жалпы қаупінің 44%-ға нақты төмендеуі байқалды (валсартан тобында 24,9%, плацебо тобындағы 42,5%-ға қарсы).
Бета-блокаторларсыз АӨФ тежегіштерін қабылдаған пациенттерде валсартан (21,8%) және плацебо (22,5%) топтарындағы барлық себептерден өлім анық ерекшеленген жоқ. Өлім мен сырқаттанушылықтың жалпы қауіпі валсартан тобында плацебомен (тиісінше 31,0% және 36,3%) салыстырғанда 18,3% (95% СА: 8-28%) анық төмендеді.
Val-HeFT жалпы іріктеуінде валсартан қабылдаған пациенттер NYHA бойынша жүрек жеткіліксіздігі класының, ентігу, қажу, ісіну және сырылдарды қамтитын оның белгілері мен симптомдары, плацебомен салыстырғанда, анық төмендегенін көрсетті. Валсартан қабылдаған науқастардың өмір сүру сапасы жақсы болды, бұл плацебомен салыстырғанда жүрек жеткіліксіздігі кезіндегі өмір сүру сапасының Миннесоталық сауалнамасы баллдарының бастапқы мәндерімен салыстырғанда соңғы нүктедегі өзгеріспен көрсетілген. Сондай-ақ, валсартанмен ем қабылдаған науқастарда соңғы нүктедегі плацебомен салыстырғанда лықсу фракциясының анық ұлғаюы және бастапқы мәндермен салыстырғанда сол жақ қарыншаның ішкі диастоликалық диаметрінің төмендеуі байқалды.
АӨФ тежегіштері мен II ангиотензин рецепторлары блокаторларының біріктірілімін қолдану екі ірі рандомизацияланған бақыланатын ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial және VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) зерттеулерін жүргізу кезінде зерделенді.
ONTARGET зерттеуі кардиоваскулярлық, цереброваскулярлық патологиясы бар немесе анамнезінде 2-ші типті қант диабеті бар, нысана-ағзалардың дәлелденген зақымдануымен ұштасқан науқастарда жүргізілді. VA NEPHRON-D -2-ші типті қант диабеті және диабеттік нефропатиясы бар науқастарда жүргізілген зерттеу болып табылады.
Бұл зерттеулер көрсетілген біріктірілімнің бүйрек және/немесе жүрек-қантамырлары нәтижелері мен өлімге елеулі жағымды әсерінің жоқ екенін көрсетті. Бір мезгілде монотерапиямен салыстырғанда гиперкалиемия, бүйректің жедел зақымдануы және/немесе гипотензия қаупінің артуы байқалған жоқ. Ұқсас фармакодинамикалық қасиеттерін ескере отырып, нәтижелерді сондай-ақ басқа да АӨФ тежегіштері мен II ангиотензин рецепторларының блокаторларына да қолдануға болады.
Диабеттік нефропатиясы бар науқастарда АӨФ тежегіштері мен II ангиотензин рецепторларының блокаторлары бір мезгілде қолданылмауы тиіс.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – 2-ші типті қант диабеті мен бүйректің созылмалы аурулары, жүрек-қантамырлары аурулары немесе олардың екеуі де бар науқастарда АӨФ тежегіштерімен немесе II ангиотензин рецепторларының блокаторларымен стандартты емге алискиренді қосудың артықшылықтарын тексеруге арналған зерттеу. Зерттеу қолайсыз нәтижелер қаупі жоғары болуына байланысты мерзімінен бұрын аяқталды. Алискирен тобында плацебомен салыстырғанда жүрек-қантамырлары ауруы, инсульт, сондай-ақ жағымсыз құбылыстар (гиперкалиемия, гипотензия және бүйрек функциясының бұзылуы) салдарынан өлім жағдайлары жиі болды.
Балалар және жасөспірімдер
Гипертензия
Валсартанның гипертензияға қарсы әсері 6 жастан 18 жасқа дейінгі 561 пациентті және 1 жастан 6 жасқа дейінгі 165 пациентті қамтитын төрт рандомизацияланған қосарлы мәнсіз клиникалық зерттеулерде бағаланды.
Зерттеулерге енгізілген балаларда гипертензияға әлеуетті ықпал ететін ең көп таралған қатар жүретін аурулар бүйрек және несеп-жыныстық бұзылулары болды.
6 жастан асқан балалардағы клиникалық тәжірибе
Гипертензиясы бар 6 жастан 16 жасқа дейінгі 261 баланың қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеуде салмағы 35 кг-ден төмен пациенттер тәулігіне таблеткалар түрінде 10, 40 немесе 80 мг валсартан (төмен, орташа және жоғары доза) қабылдады. Салмағы 35 кг және одан да жоғары пациенттер тәулігіне таблеткалар түрінде 20, 80 және 160 мг валсартан (төмен, орташа және жоғары доза) қабылдады. 2 аптадан кейін валсартан дозаға тәуелді әсерімен систолалық және диастолалық қысымды төмендетті.
Жалпы алғанда, валсартан дозасының үш деңгейі (төмен, орташа және жоғары) бастапқы мәнмен салыстырғанда систолалық артериялық қысымды тиісінше 8, 10, 12 мм с.б.-на анық төмендетті. Пациенттер валсартанның бұрынғы дозасын алуды жалғастырғандар және плацебо ала бастағандар болып қайта бөлінді. Валсартанның орташа және жоғары дозасын қабылдауды жалғастырған пациенттерде систолалық артериялық қысым плацебо тобына қарағанда 4 және 7 мм с.б.-на төмен болды. Валсартанның төмен дозасын қабылдаған пациенттерде систолалық артериялық қысымның деңгейі плацебо тобындағыға ұқсас жақындады. Жалпы, валсартанның дозаға тәуелді гипертензияға қарсы әсері барлық демографиялық қосалқы топтарда өзгеріссіз болды.
Гипертензиясы бар 6 жастан 18 жасқа дейінгі 300 баланың қатысуымен жүргізілген басқа клиникалық зерттеулерде критерийлерге сәйкес келетін науқастар 12 апта ішінде валсартан немесе эналаприл таблеткаларын қабылдағандар болып бөлінген. Салмағы 18-ден 35 кг-ге дейінгі балалар 80 мг валсартан немесе 10 мг эналаприл; салмағы 35-80 кг – 160 мг валсартан немесе 20 мг эналаприл, салмағы 80 кг-ден астам - 320 мг валсартан немесе 40 мг эналаприл қабылдады. Валсартан (15 мм с.б.) және эналаприл (14 мм с.б.) алған пациенттерде систолалық артериялық қысымның төмендеуі салыстырмалы болды (дерексіз айырмашылық - p<0,0001). Мұндай нәтижелер диастолалық қысым үшін де байқалды – валсартан және эналаприл үшін тиісінше 9,1 мм с.б. және 8,5 мм с.б. төмендеді.
Гипертония ауруы бар 6 жастан 17 жасқа дейінгі 150 бала қатысқан үшінші ашық клиникалық зерттеуде тиісті сипаттамалары бар пациенттер (жасы, жынысы және бойы бойынша систолалық АҚ деңгейі ≥95 процентиль) қауіпсіздік пен көтерімділікті бағалау үшін 18 ай ішінде валсартан қабылдады. Осы зерттеуге қатысқан 150 пациенттің 41-і қатар жүретін гипертензияға қарсы препараттар қабылдады. Пациенттер дене салмағының санатын ескере отырып, бастапқы және демеуші дозаларды қабылдады.
Дене салмағы 18-ден 35 кг-ге дейін, 35-тен 80 кг-ге дейін және 80-ден 160 кг-ге дейін пациенттер тиісінше 40, 80 және 160 мг қабылдады, ал бір аптадан кейін дозалар тиісінше 80, 160 және 320 мг-ге дейін титрленді. Зерттеуге енгізілген пациенттердің жартысынан көбінде (50,0%, n = 75) СБА, 29,3% (44) 2 сатылы СБА (ШСЖ 60-89 мл/мин/1,73 м2) немесе 3 сатылы (ШСЖ 30-59 мл/мин/1,73 м2) болды. Барлық пациенттерде систолалық артериялық қысымның орташа төмендеуі 14,9 мм с.б. құрады. (бастапқы деңгей 133,5 мм с.б.), СБА бар пациенттерде - 18,4 мм с.б. (бастапқы деңгей 131,9 мм с.б.) және СБА жоқ пациенттерде - 11,5 мм с.б. (бастапқы деңгей 135,1 мм с.б.). АҚ жалпы бақылауына қол жеткізген пациенттердің үлесі (систолалық және диастолалық АҚ <95-ші процентильдің төмендеуі) СБА жоқ топпен (72,2%) салыстырғанда СБА бар топта сәл жоғары болды (79,5%).
6 жастан кіші балалардағы клиникалық тәжірибе
1 жастан 6 жасқа дейінгі науқастарда, тиісінше 90 және 75 пациентті қамтыған екі клиникалық зерттеу жүргізілді. Бұл зерттеулерге 1 жастан кіші балалар қосылған жоқ. Алғашқы зерттеуде плацебомен салыстырғанда валсартанның тиімділігі расталды, бірақ емдеу нәтижесінің препарат дозасына тәуелділігі көрсетілмеген. Екінші зерттеуде валсартанның жоғары дозалары АҚ-ның едәуір төмендеуін тудырды, алайда нәтиженің дозаға тәуелділігі статистикалық анықтыққа қол жеткізбеді және плацебомен салыстырғанда емдеудегі айырмашылық елеусіз болды.
Осы сәйкессіздіктер салдарынан валсартан осы жас тобында ұсынылмайды (4.8 бөлімді қараңыз).
Еуропалық Дәрілік заттар жөніндегі агенттігі жүрек жеткіліксіздігі бар, оның ішінде миокард инфарктісін бастан өткерген балалар тобын валсартанды зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен босатты. Педиатрияда пайдалану туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімді қараңыз.