Венклекста таблетки 10 мг

Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында Венклекста, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 10 мг белсенді зат - 10,0 мг венетоклакс; қосымша заттар - коповидон К 28, полисорбат 80, кремнийдің коллоидты қостотығы, сусыз кальций гидрофосфаты, натрий стеарилфумараты, үлбірлі жабын Опадрай II® сары (Opadry II® Yellow 85F32450): поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, темірдің сары тотығы (Е172). Венклекста, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 50 мг белсенді зат - 50,0 мг венетоклакс; қосымша заттар - Коповидон К 28, полисорбат 80, кремнийдің коллоидты қостотығы, сусыз кальций гидрофосфаты, натрий стеарилфумараты, үлбірлі жабын Опадрай II® ақшыл-сары (Opadry II® Beige 85F97497): поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің қара тотығы (Е172). Венклекста, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 100 мг белсенді зат - 100,0 мг венетоклакс; қосымша заттар - коповидон К 28, полисорбат 80, кремнийдің коллоидты қостотығы, сусыз кальций гидрофосфаты, натрий стеарилфумараты, үлбірлі жабын Опадрай II® сары (Opadry II® Yellow 85F32450): поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, темірдің сары тотығы (Е172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Венклекста, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 10 мг Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «V» және екінші жағында «10» өрнегі бар бозғылт-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар. Венклекста, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 50 мг Ұзынша пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «V» және екінші жағында «50» өрнегі бар ақшыл-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар. Венклекста, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 100 мг Ұзынша пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «V» және екінші жағында «100» өрнегі бар бозғылт-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Созылмалы лимфоциттік лейкоз / ұсақ лимфоциттерден дамитын лимфома Венклекста препараты созылмалы лимфоциттік лейкозды (СЛЛ) немесе ұсақ лимфоциттерден дамитын лимфоциттік лимфоманы (ҰЛЛ) емдегенде қолданылады. Жедел миелоидты лейкоз Венклекста препараты қатарлас аурулардың болуына байланысты немесе егде жаспен байланысты қарқынды индукциялық химиотерапия жүргізу көрсетілмеген пациенттерде алғаш рет диагностикаланған жедел миелолейкозды (ЖМЛ) емдегенде гипометилдеуші агенттермен (азацитидинмен немесе децитабинмен) немесе цитарабинмен төмен дозаларда біріктіріп қолданылады.

ATХ коды L01XX52 Әсер ету механизмі Венетоклакс В-жасушалық лимфоманың (BCL-2) антиапоптоздық ақуызының селективті тежегіші болып табылады, ол ішке қабылдаған кезде биожетімділікке ие. Созылмалы лимфоциттік лейкозы (СЛЛ) және жедел миелоидты лейкозы (ЖМЛ) бар пациенттердің жасушаларында BCL-2 экспрессиясының жоғарылағаны көрсетілген, мұнда BCL-2 ісік жасушаларының тірі қалуына ықпал етеді және химиотерапияға төзімділікпен байланысты. Венетоклакс BIM тәрізді проапоптоздық ақуыздарды жылжыту, сыртқы митохондриялық жарғақшаның өткізгіштігін арттыру және каспазаларды белсендіру арқылы BCL-2 ақуызымен тікелей байланысу арқылы апоптоз процесін қалпына келтіруге көмектеседі. Венетоклакс BCL-2 жоғары экспрессиясымен байқалатын ісік жасушаларына цитоуытты әсер етеді. Тиімділік көрсеткіші бойынша емге әсер ету мен жауаптың өзара байланысын талдау негізінде препараттың әсері мен СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттерде, сондай-ақ ЖМЛ бар пациенттерде емге жауаптың жоғары ықтималдығы арасындағы өзара байланыс байқалды. Қауіпсіздік көрсеткіші бойынша емге әсер ету мен жауаптың өзара байланысын талдау негізінде препараттың әсері мен ЖМЛ бар пациенттерде жағымсыз құбылыстардың жоғары ықтималдығы арасындағы өзара байланыс байқалды. Монотерапия түрінде қолданылатын 1200 мг дейінгі дозаларда және ритуксимабпен біріктірілімде қолданылатын 600 мг дейінгі дозаларда СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттерде әсер ету мен қауіпсіздік арасындағы өзара байланыс тіркелген жоқ. Жүрек электрофизиологиясы Бұрын емделген СЛЛ немесе ходжскиндік емес лимфомалары (ХЕЛ) бар 176 пациентте QTc аралығына Венклекста препаратының тәулігіне бір рет 1200 мг дейін қайталанған дозаларының әсерін бағалады. Венклекста препараты QTc аралығына айқын әсер етпейді (яғни > 20 мс), венетоклакс әсері мен QTc аралығының өзгеруі арасында өзара байланыс анықталмаған. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Созылмалы лимфоциттік лейкоз / ұсақ лимфоциттерден дамитын лимфома Обинутузумабпен біріктірілімде CLL14 (BO25323) — созылмалы лимфоциттік лейкозы (СЛЛ) және қатарлас медициналық жағдайы бар бұрын емделмеген пациенттерде обинутузумабпен (VEN+G) біріктірілген Венклекста препаратының хлорамбуцилмен (GClb) біріктірілген обинутузумабты қолданумен салыстырғандағы тиімділігі мен қауіпсіздігін зерделеу бойынша белсенді бақыланатын, рандомизацияланған (1:1) көпорталықты ашық зерттеу (NCT02242942) (аурулар рейтингінің жиынтық шкаласы бойынша жалпы балл (CIRS) > 6 немесе креатинин клиренсі (КК) < 70 мл/мин). Зерттеу жүргізу үшін бауыр трансаминазаларының және жалпы билирубиннің деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен ≤2 есе жоғары болуы тиіс, сондай-ақ Рихтер синдромы бар немесе көз, құлақ, мұрын және тамақ мүшелерінің жүйелерін қоспағанда, CIRS шкаласы бойынша жалпы балы 4 ағзалардың/жүйелердің кез келген басқа патологиялары бар пациенттер шығарылды. Барлық пациенттер обинутузумабты 1-күні (бірінші дозаны 1- және 2-күндері қабылдау үшін 100 мг және 900 мг-ге бөлуге болады), 1-цикл бойы 8- және 15-күні, және әрбір келесі циклдің 1-күні 1000 мг дозада қабылдады. Барлығы 6 емдеу циклі өткізілді. VEN+G емдеу тобындағы пациенттер Венклекста препаратын қабылдауды 1-циклдің 22-күні дозаны 5 апталық біртіндеп арттыру арқылы бастады және Венклекста препаратын 3-циклдің 1-күнінен бастап 12-циклдің соңғы күніне дейін тәулігіне 1 рет ішке 400 мг дозада қабылдады. GClb тобына рандомизацияланған пациенттер 1- және 15-күндері 1-ден 12-циклге дейін 0,5 мг/кг дозада хлорамбуцил қабылдады. Әр цикл 28 күнді құрады. Барлығы 432 пациент рандомизацияланды, әр топқа 216-дан. Бастапқы демографиялық көрсеткіштер мен аурудың сипаттамалары барлық топтарда ұқсас болды. Пациенттердің орташа жасы 72 жасты құрады (диапазоны: 41-ден 89 жасқа дейін), қатысушылардың 89%-ы европеоидтік нәсіл болды, 67%-ы еркек жынысты болды; пациенттердің 36% және 43%-ы Binet жіктемесі бойынша тиісінше В және C сатысында болды, және 88%-ы Шығыстың біріккен онкологиялық тобының (ECOG) шкаласы бойынша < 2 жалпы жағдайы болды. CIRS шкаласы бойынша орташа балл 8,0 болды (диапазоны: 0-ден 28-ге дейін) және КК пациенттердің 58%-ында < 70 мл/мин құрады. Пациенттердің 8%-ында 17p делеция, TP53 мутациясы 10% - ында, 11q делеция 19%-ында, ал пациенттердің 57%-ында IgVH мутацияланбаған гені анықталды. Тиімділігі Тәуелсіз Бақылау Комитетінің (ТБК) бағалауы бойынша үдеусіз тірі қалу көрсеткіші (ҮТҚ) негізінде бағаланды. ҮТҚ кейінгі бақылаудың орташа ұзақтығы 28 айды құрады (диапазоны: 0-ден 36 айға дейін). CLL14 үшін қолдану тиімділігінің нәтижелері 18-кестеде берілген. ҮТҚ үшін Каплан-Мейер қисығы 1-суретте берілген. 18-кесте. Препаратты CLL14 қолдану тиімділігінің нәтижелері Ақырғы нүкте — Венклекста + обинутузумаб (N = 216) — Обинутузумаб + хлорамбуцил (N = 216) Үдеусіз тірі қалуа Оқиғалар саны, n (%) — 29 (13) — 79 (37) Аурудың үдеуі — 14 (6) — 71 (33) Өлім — 15 (7) — 8 (4) Медиана, айлар — Қол жеткізілген жоқ — Қол жеткізілген жоқ ҚҚ (95% СА)b — 0,33 (0,22–0,51) р-мәніb — < 0,0001 Жауап жиілігіc, n (%) ОЖЖd — 183 (85) — 154 (71) 95% СА — (79, 89) — (65, 77) ТР — 100 (46) — 47 (22) ТР+ТРіd — 107 (50) — 50 (23) ІР — 76 (35) — 104 (48) СА — сенімді аралық; ҚҚ — қауіптер қатынасы; ТР — толық ремиссия; ТРі — сүйек кемігі ішінара қалпына келген толық ремиссия ; ІР — ішінара ремиссия; ЖЖЖ — жауаптың жалпы жиілігі (ТР+ТРі+ІР). a Рандомизацияның басталғаннан бастап ауру үдегенге немесе кез келген себептен болған өлімге дейін, қандай оқиға ерте басталатынына байланысты. ТБК бағалауы; Каплан-Мейер бағалауы. b ҚҚ бағалауы Binet жүйесі және географиялық аймақ бойынша сатылар бойынша стратификацияланған Кокс моделіне (пропорциялы қауіптер моделі) негізделген; сол факторлар бойынша стратификацияланған логарифмдік критерий негізіндегі р-мәні. c 2008 жылғы созылмалы лимфоциттік лейкоз жөніндегі халықаралық семинардың (IWCLL) нұсқауларына сәйкес. dр-мәні Кохран-Мантель-Хензель критерийіне сәйкес есептелген; ОЖЖ үшін p = 0,0007; (ТР+ТРі) үшін p < 0,0001. 1-сурет. Препаратты CLL14-те қолданған кезде ТБК бағалаған Каплан-Мейердің үдеусіз тірі қалу қисығы Үдеусіз тірі қалу 1-күн6 ай12 ай18 ай24 ай30 ай36 айУақыт (айлар)Қауіп тобындағы пациенттер саныҮдеусіз тірі қалу 1-күн6 ай12 ай18 ай24 ай30 ай36 айУақыт (айлар)Қауіп тобындағы пациенттер саны Талдау жүргізу кезінде жалпы тірі қалу (ЖТҚ) медианасына қол жеткізілген жоқ, пациенттердің 10%-дан азында оқиға дамыды. Кейінгі бақылау кезінде ЖТҚ ұзақтығының медианасы 28 айды құрады. Ең аз қалдық ауру (ЕҚА) аллель-спецификалы олигонуклеотид- полимеразалық тізбекті реакцияны (ASO-PCR) қолдану арқылы бағаланды. Теріс статус 104 лейкоцитке шаққанда СЛЛ-дің біреуден аз жасушасы болған кезде анықталды. Ем аяқталғаннан кейін 3 айдан соң, жауабына қарамастан және ТР-ға қол жеткізген пациенттерде ЕҚА-теріс статусқа қол жеткізу жиілігінің мәндері 19-кестеде берілген. VEN+G емдеу тобындағы ЕҚА-теріс статусы бар 134 пациентке осы бағалау ды жүргізгенде шеткергі қан талдауларының нәтижелері бойынша сүйек кемігінің тиісті үлгілері болды; оның ішінде 122 пациентте (91 %) шеткергі қан мен сүйек кемігін талдау нәтижелері бойынша ЕҚА-теріс статусы болды. 19-кесте. CLL14-те препаратпен емдеу аяқталғаннан кейін үш айдан соң ЕҚА-теріс статус деңгейі Венклекста + обинутузумаб — Обинутузумаб + хлорамбуцил ЕҚА-теріс статус деңгейі (ITT популяциясында) N — 216 — 216 Сүйек кемігі, n (%) — 123 (57) — 37 (17) 95% СА — (50, 64) — (12, 23) р-мәніа — < 0,0001 Шеткері қан, n (%) — 163 (76) — 76 (35) 95% СА — (69, 81) — (29, 42) р-мәніа — < 0,0001 ТР бар пациенттердегі ЕҚА-теріс статус деңгейі N — 100 — 47 Сүйек кемігі, n (%) — 69 (69) — 21 (45) 95% СА — (59, 78) — (30, 60) р-мәніа — 0,0048 Шеткері қан, n (%) — 87 (87) — 29 (62) 95% СА — (79, 93) — (46, 75) р-мәніа — 0,0005 СА — сенімді аралық; ТР — толық ремиссия. aхи-квадрат критерийін қолдану негізіндегі p мәні. Емдеу аяқталғаннан кейін 12 ай өткен соң шеткері қан талдауының нәтижелері бойынша ЕҚА-теріс статусы бар пациенттердің деңгейі VEN+G сызбасы бойынша ем қабылдаған пациенттерде 58 % (126/216) және GClb сызбасы бойынша ем қабылдаған пациенттер ішінде 9 % (20/216) құрады. Ритуксимабпен біріктірілімде MURANO — бұрын кемінде бір алдыңғы ем алған СЛЛ бар пациенттерде ритуксимабпен (VEN+R) біріктірілген Венклекста препаратының ритуксимабпен (B+R) біріктірілген бендамустинді қолдану арқылы салыстырғандағы тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау бойынша рандомизацияланған (1:1) көпорталықты ашық зерттеу (NCT02005471). VEN+R тобындағы пациенттер дозаларды арттырудың 5 апталық графигін аяқтады және ритуксимаб қабылдаудың 1-циклінің 1-күнінен бастап 24 ай ішінде тәулігіне 1 рет ішке 400 мг дозада Венклекста препаратын ауру үдемеген немесе қолайсыз уыттылық болмаған кезде қабылдады. Ритуксимаб 1-циклдегі емнің 1-күні вена ішіне 375 мг/м2 бастапқы дозада дозаларды 5 апталық арттырудан кейін және емдеудің 2-6 циклінің 1-күні вена ішіне 500 мг/м2 қолданылды. B+R емдеу тобына рандомизацияланған пациенттер жоғарыда сипатталған дозада ритуксимабпен біріктіріп және бұрын сипатталған сызба бойынша емдеудің 1- және 2-күндері вена ішіне 70 мг/м2 дозада 6 цикл бойы бендамустин қабылдады. Әр цикл 28 күнді құрады. Барлығы 389 пациент рандомизацияланды: 194 — VEN+R тобына және 195 — B+R тобына. Бастапқы демографиялық сипаттамалар және ауру сипаттамалары VEN+R және B+R топтарында ұқсас болды. Орташа жас 65 жасты құрады (диапазоны: 22-ден 85 жасқа дейін), пациенттердің 97%-ы европеоидтік нәсіл өкілдері болды, 74% - ы еркек жынысты және 99%-ында ECOG шкаласы бойынша < 2 жалпы жағдайы болды. Алдыңғы емдеу курстарының медианасы 1-ге тең болды (диапазоны: 1- ден 5-ке дейін); пациенттердің 59%-ы бұрын 1 емдеу курсын, 26%-ы 2 емдеу курсын және 16%-ы 3 және одан да көп емдеу курсын алды. Алдыңғы емдеу циклдері алкилдеуші агенттерді (94 %), CD20-ға антиденелерді (77 %), В-жасушалық рецепторлардың сигналдық жолының тежегіштерін (2 %) және пуриннің алдыңғы аналогтарын (81 %, флударабинді/циклофосфамидті/ ритуксимабты қоса 55%) қамтыды. Пациенттердің 24%-ында 17p делеция, TP53 мутациясы 25% - ында, 11q делеция 32%-ында, ал пациенттердің 63%-ында IgVH мутацияланбаған гені анықталды. Тиімділігі ТБК бағалауы бойынша ҮТҚ көрсеткіші негізінде бағаланды. ҮТҚ кейінгі бақылаудың орташа ұзақтығы 23,4 айды құрады (диапазоны: 0-ден 37,4+ айға дейін). MURANO зерттеуінің тиімділік нәтижелері 20-кестеде келтірілген. ҮТҚ үшін Каплан-Мейер қисығы 2-суретте берілген. 20-кесте. ТБК бағалауы бойынша MURANO зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Ақырғы нүкте — Венклекста + ритуксимаб (N = 194) — Бендамустин + ритуксимаб (N = 195) Үдеусіз тірі қалуа Оқиғалар саны, n (%) — 35 (18) — 106 (54) Аурудың үдеуі, n — 26 — 91 Өліммен аяқталу, n — 9 — 15 Медиана, айлар (95% СА) — Қол жеткізілген жоқ — 18,1 (15,8, 22,3) ҚҚ (95% СА)b — 0,19 (0,13, 0,28) р-мәніb — < 0,0001 Жауап жиілігіc, n (%) ОЖЖ — 179 (92) — 141 (72) 95% СА — (88, 96) — (65, 78) ТР+ТРі — 16 (8) — 7 (4) нІР — 3 (2) — 1 (1) ІР — 160 (82) — 133 (68) СА — сенімді аралық; ҚҚ — қауіптер қатынасы; ТР — толық ремиссия; ТРі — сүйек кемігі ішінара қалпына келген толық ремиссия; нІР — нодулярлық ішінара ремиссия; ІР — ішінара ремиссия; ЖЖЖ — жауаптың жалпы жиілігі (ТР+ТРі+нІР+ІР). aКаплан-Мейер бағалауы. bҚҚ бағалау 17p делецияның болуы, қауіп статусы, географиялық аймақ бойынша стратификацияланған Кокстың пропорциялы қауіптер моделі бойынша; сол факторлар бойынша стратификацияланған логарифмдік критерий негізіндегі р-мәні бойынша жүргізілді. c 2008 жылғы созылмалы лимфоциттік лейкоз жөніндегі халықаралық семинардың (IWCLL) нұсқауларына сәйкес. 2-сурет. MURANO зерттеуіндегі, ТБК бағалаған Каплан-Мейердің үдеусіз тірі қалу қисығы Үдеусіз тірі қалу Қауіп тобындағы пациенттер саныУақыт (айлар)Үдеусіз тірі қалу Қауіп тобындағы пациенттер саныУақыт (айлар) Талдау жүргізгенде екі топта да жалпы тірі қалудың медианасына 22,9 айлық бақылау медианасынан кейін қол жеткізілген жоқ. Ритуксимабтың соңғы дозасынан кейін 3 айдан соң ІР-ға немесе одан жоғарыға жеткен пациенттерде шеткергі қандағы ЕҚА-теріс статусқа қол жеткізу жиілігі VEN+R тобында 53 % (103/194) және B+R тобында 12 % (23/195) құрады. ТР/ТРі кезінде ЕҚА-теріс статусына қол жеткізу жиілігі осы уақытта VEN+R тобында 3 % (6/194) және B+R тобында 2 % (3/195) құрады. Монотерапия Бұрын ем қабылдаған, СЛЛ немесе МЛЛ бар пациенттерде Венклекста препаратымен монотерапияның тиімділігі 3 салыстырылмайтын зерттеу нәтижелеріне негізделген. M13-982 зерттеуі M13-982 (NCT01889186) — бұрын кемінде 1 емдеу курсын алған, 17р делециясы бар СЛЛ бар 106 пациенттің қатысуымен жүргізілетін ашық көпорталықты зерттеу. Зерттеу Венклекста препаратымен емдеу үшін пациенттерді іріктеуге арналған АҚШ-тың Өнімдер мен дәрі-дәрмектердің сапасын бақылау басқармасы (FDA) мақұлдаған Vysis CLL FISH диагностикалық тестінің көмегімен пациенттердің шеткергі қан үлгілерінде 17p делецияны растады. Пациенттер дозаны біртіндеп арттыру графигі аяқталғаннан кейін тәулігіне 1 рет 400 мг дозада Венклекста препаратын пероральді қабылдады. Тиімділігі ТБК бағалауы бойынша жалпы жауап жиілігінің (ЖЖЖ) көрсеткіші негізінде бағаланды. 21-кестеде зерттеу популяциясындағы бастапқы демографиялық көрсеткіштер мен аурудың сипаттамалары жинақталған. 21-кесте. M13-982 зерттеуіндегі пациенттердің бастапқы сипаттамалары Көрсеткіш — N = 106 Жасы, жылы; медианасы (диапазоны) — 67 (37–83) Европалық нәсіл, % — 97 Еркектер, % — 65 ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайы, % 0 — 40 1 — 52 2 — 8 Ісік жүктемесі, % Лимфоциттердің абсолюттік саны ≥ 25×109/л — 50 Бір немесе бірнеше ≥ 5 см лимфа түйіні — 53 Алдыңғы емдеу циклдерінің саны, медианасы (диапазоны) — 2,5 (1–10) Ауру басталғаннан кейінгі уақыт, жылдар; медианасы (диапазоны)a — 6,6 (0,1–32,1) ECOG — Онкологтардың шығыстық біріккен тобы. aN = 105. Бағалауды орындау кезінде емдеу ұзақтығы медианасы 12,1 айды құрады (диапазоны: 0-ден 21,5 айға дейін). Тиімділік нәтижелері 22-кестеде берілген. 22-кесте. M13-982 зерттеуінде 17р делециясы бар СЛЛ алдыңғы емі бар пациенттер үшін ТБК бағалауы бойынша тиімділік нәтижелері Ақырғы нүкте — Венклекста N = 106 ЖЖЖ, n (%)a — 85 (80) (95% СА) — (71, 87) ТР+ТРі, n (%) — 8 (8) ТР, n (%) — 6 (6) ТРі, n (%) — 2 (2) нІР, n (%) — 3 (3) ЖЖ, n (%) — 74 (70) СА — сенімді аралық; ТР — толық ремиссия; ТРі — сүйек кемігі ішінара қалпына келген толық ремиссия; ТБК — Тәуелсіз бақылау комитеті; нІР — нодулярлық ішінара ремиссия; ЖЖЖ — жауаптың жалпы жиілігі (ТР+ТРі+нІР+ІР). ІР — ішінара ремиссия. а 2008 жылғы созылмалы лимфоциттік лейкоз жөніндегі халықаралық семинардың (IWCLL) нұсқауларына сәйкес. Бірінші жауап пайда болғанға дейінгі уақыт медианасы 0,8 айды құрады (диапазоны: 0,1-ден 8,1 айға дейін). Деректер жинауды тоқтатудың неғұрлым кешірек күні және зерттеуші бағалаған тиімділік негізінде жауаптың ұзақтығы (ЖҰ) 2,9-дан 32,8+ айға дейін құбылды. Жауап ұзақтығының медианасына 22 айға тең кейінгі бақылау медианасы арқылы қол жеткізілген жоқ. Ең аз қалдық ауру Венклекста препаратымен емдегеннен кейін ТР немесе ТРі жеткен пациенттердің шеткергі қаны мен сүйек кемігін талдау нәтижелері бойынша бағаланды. Үш пациент (3/106) шеткергі қан мен сүйек кемігін талдау нәтижелері бойынша ЕҚА-теріс статусына қол жеткізді (104лейкоцитке шаққанда СЛЛ-дің бір жасушасынан аз). M12-175 зерттеуі M12-175 (NCT01328626) — 17р делециясы бар пациенттерді қоса, бұрын ем қабылдаған, СЛЛ немесе МЛЛ бар пациенттердің қатысуымен жүргізілетін ашық көпорталықты зерттеу. Дозаны біртіндеп арттыру аяқталғаннан кейін тәулігіне 1 рет ішке 400 мг дозада Венклекста препаратымен ем алған 67 пациентте (59 — СЛЛ және 8 — МЛЛ диагнозы бар) тиімділігі бағаланды. Пациенттер бұл дозаны ауру үдегенге немесе қолайсыз уытты әсерлер дамығанға дейін қабылдауды жалғастырды. Бағалау кезінде емдеу ұзақтығының медианасы 22,1 айды құрады (диапазоны: 0,5-тен 71,7 айға дейін). Пациенттердің жас медианасы 65 жасты құрады (диапазоны: 42-ден 84 жасқа дейін), 78%-ы еркек жынысты және 87%-ы европеоидтік нәсіл өкілдері болды. Алдыңғы ем курстарының медианасы 3 құрады (диапазоны: 1-ден 11-ге дейін). Зерттеудің басында пациенттердің 67% - ында ≥ 5 см бір немесе бірнеше лимфа түйіні болды, пациенттердің 30% - ында лейкоцитоз ≥ 25×109/л, 33% - ында құжаттап тіркелген IgVH мутацияланбаған гені болды және 21% - ында 17p делеция тіркелген. Тиімділігі 2008 жылғы созылмалы лимфоциттік лейкоз бойынша халықаралық семинардың (IWCLL) нұсқаулары негізінде және ТБК бағалауы бойынша бағаланды. ЖЖЖ деңгейі 76%-ды құрады (95% СА: 64 %, 86 %), ТР+ТРі 10%-ға тең болды; ІР деңгейі 66%-ды құрады. ТЖ медианасы 36,2 айды құрады (диапазоны: 2,4-тен 52,4 айға дейін). M14-032 зерттеуі M14-032 (NCT02141282) — ибрутинибті немесе иделалисибті қолданғанда немесе одан кейін бұрын ем алған және ауруы үдеген СЛЛ бар пациенттердің қатысуымен жүргізілетін ашық көпорталықты зерттеу. Пациенттер дозаны біртіндеп арттыру графигі аяқталғаннан кейін тәулігіне 1 рет 400 мг дозада Венклекста препаратын пероральді қабылдады. Пациенттер бұл дозаны ауру үдегенге немесе қолайсыз уытты әсерлер дамығанға дейін қабылдауды жалғастырды. Талдау жүргізу кезінде емдеу ұзақтығының медианасы 19,5 айды құрады (диапазоны: 0,1-ден 39,5 айға дейін). Ем қабылдаған 127 пациенттің ішінде (91-і ибрутинибпен алдыңғы ем алған, 36-ы иделалисибпен алдыңғы ем алған), жас медианасы 66 жасты құрады (диапазоны: 28-ден 85 жасқа дейін), 70%-ы еркек жынысты және 92%-ы европеоидтік нәсіл өкілдері болды. Алдыңғы емдеу курстары санының медианасы 4-ке тең болды (диапазоны: 1-ден 15-ке дейін). Зерттеудің басында пациенттердің 41%-ында ≥ 5 см бір немесе бірнеше лимфа түйіні болды, 31%-ында лимфоциттердің абсолюттік саны ≥ 25×109/л болды, 57%-ында IgVH мутацияланбаған гені анықталды, ал 39%-ында 17p делеция тіркелді. Тиімділігі 2008 жылғы созылмалы лимфоциттік лейкоз бойынша халықаралық семинардың (IWCLL) нұсқаулары негізінде және ТБК бағалауы бойынша бағаланды. ЖЖЖ деңгейі 70 % (95% СА: 61 %, 78%) құрады, ТР+ТРі деңгейі 5% және ІР 65% құрады. Жауап ұзақтығының медианасына 19,9 айға тең кейінгі бақылау медианасы арқылы қол жеткізілген жоқ (диапазоны: 2,9-дан 36 айға дейін). Жедел миелоидты лейкоз Венклекста препараты алғаш диагностикаланған ЖМЛ бар 75 және одан үлкен жастағы ересек пациенттерде немесе келесі критерийлердің кем дегенде біреуіне сүйене отырып, қарқынды индукциялық химиотерапияны қолдану болмайтын қатарлас аурулары бар пациенттерде зерттелді: ECOG 2-3 шкаласы бойынша бастапқы жалпы жағдай, жүректің ауыр қатарлас немесе өкпе патологиясының болуы, бауырдың орташа жеткіліксіздігі, КК < 45 мл/мин, немесе басқа қатарлас аурулар. Азацитидинмен немесе децитабинмен біріктірілімде VIALE-A зерттеуі — азацитидинмен (VEN+AZA) біріктірілген Венклекста препаратының азацитидинмен (PBO+AZA) біріктірілген плацебомен салыстырғандағы тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау бойынша көпорталықты рандомизацияланған (2:1) салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу (NCT02993523). Пациенттер Венклекста препаратын дозаны біртіндеп арттырғаннан кейін 1-ден 28-күнге дейін тәулігіне 1 рет 400 мг дозада пероральді немесе азацитидинмен біріктірілген плацебоны 75 мг/м2 дозада вена ішіне немесе тері астына 1-циклдің 1-күнінен бастап 1-ден 7-күнге дейін әрбір 28 күндік цикл қабылдады. Дозаны арттырған кезде пациенттер ІЛС профилактикасын алды және бақылау үшін ауруханаға жатқызылды. Сүйек кемігін бағалағанда 1-циклді қолданғаннан кейін цитопениямен көрінетін лейкоздың 5% - дан аз бластты жасушасының болуы ретінде анықталған ремиссия расталғаннан кейін Венклекста препаратын немесе плацебо қабылдау 14 күнге дейін кезеңде немесе нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥ 500/мкл немесе тромбоциттер саны ≥ 50×10 3/мкл деңгейіне жеткенге дейін тоқтатылды. 1-циклдің соңында резистентті ауруы бар пациенттерге сүйек кемігін бағалау 2- немесе 3-циклден кейін және клиникалық көрсетілімдер бойынша жүргізілді. Азацитидинді қолдану Венклекста препаратын немесе плацебо қабылдауды тоқтатқан күні қайта басталды. Гематологиялық уыттылықты бақылау мақсатында клиникалық зерттеу аясында азацитидин дозасын төмендету қолданылды. Пациенттер емдеуді ауру үдегенге немесе қолайсыз уытты әсерлер дамығанға дейін қабылдауды жалғастырды. Барлығы 431 пациент рандомизацияланды: 286 — VEN+AZA тобына және 145 — PBO+AZA тобына. Бастапқы демографиялық көрсеткіштер мен аурудың сипаттамалары 23-кестеде берілген. 23-кесте. ЖМЛ бар пациенттердегі бастапқы демографиялық көрсеткіштер және аурудың сипаттамалары Көрсеткіш — Венклекста + азацитидин N = 286 — Плацебо + азацитидин N = 145 Жасы, жылы; медианасы (диапазоны) — 76 (49, 91) — 76 (60, 90) Нәсілі Европалық нәсіл, % — 76 — 75 Қара нәсіл немесе афроамерикалықтар, % — 1 — 1,4 Моңғолоидтық нәсіл, % — 23 — 23 Еркектер, % — 60 — 60 ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайы, % 0–1 — 55 — 56 2 — 40 — 41 3 — 5,6 — 3,4 Сүйек кемігіндегі бластар, % < 30 % — 30 — 28 ≥ 30% - дан < 50%-ға дейін — 21 — 23 ≥ 50 % — 49 — 49 Анамнезі, % Бастапқы ЖМЛ — 75 — 76 Салдарлық ЖМЛ — 25 — 24 Анықталған цитогенетикалық қауіпа, % Орташа — 64 — 61 Жағымсыз — 36 — 39 Анықталған мутациялар, n/Nb (%) IDH1 немесе IDH2 — 61/245 (25) — 28/127 (22) IDH1 — 23/245 (9,4) — 11/127 (8,7) IDH2 — 40/245 (16) — 18/127 (14) FLT3 — 29/206 (14) — 22/108 (20) NPM1 — 27/163 (17) — 17/86 (20) TP53 — 38/163 (23) — 14/86 (16) a 2016 жылғы Ұлттық жалпы онкологиялық желінің (NCCN) нұсқауларына сәйкес. b Емдеу басталғанға дейін алынған сүйек кемігінің үлгілерін бағалауға жарамдылар саны Тиімділігі рандомизацияның басынан бастап кез келген себептен болған өлімге дейін өлшенген жалпы тірі қалу (ЖТҚ) көрсеткіші негізінде бағаланды. VEN+AZA біріктірілімі PBO+AZA-ға қарағанда ЖТҚ көрсеткіші бойынша тиімдірек болды. ЖТҚ үшін Каплан-Мейер қисығы 3-суретте берілген. VIALE-A зерттеуі тиімділігінің нәтижелері 24-кестеде берілген. 3-сурет. Жалпы тірі қалуға арналған Каплан-Мейер қисығы ЖАҒЫМСЫЗ ҚҰБЫЛЫСТАРДЫҢ БОЛМАУ ЫҚТИМАЛДЫҒЫҚауіп тобындағы пациенттер саныУақыт (айлар)ЖАҒЫМСЫЗ ҚҰБЫЛЫСТАРДЫҢ БОЛМАУ ЫҚТИМАЛДЫҒЫҚауіп тобындағы пациенттер саныУақыт (айлар) 24-кесте. VIALE-A зерттеу тиімділігінің нәтижелері Ақырғы нүкте — Венклекста + азацитидин (N = 286) — Плацебо + азацитидин (N = 145) Жалпы тірі қалу Медианаа, айлар — 14,7 — 9,6 (95% СА) — (11,9, 18,7) — (7,4, 12,7) Қауіптер қатынасыb (95% СА) — 0,66 (0,52, 0,85) р-мәніb — < 0,001 Жауап жиілігі ТР, n (%) — 105 (37) — 26 (18) (95% СА) — (31, 43) — (12, 25) р-мәніс — < 0,001 ТР ұзақтығының медианасыa, d (айлар) — 18,0 — 13,4 95% СА — (15,3, -) — (8,7, 17,6) ТР+ТРг, n (%) — 185 (65) — 33 (23) (95% СА) — (59, 70) — (16, 30) р-мәніс — < 0,001 ТР+ТРг ұзақтығының медианасыa,e (айлар) — 17,8 — 13,9 95% СА — (15,3, -) — (10,4, 15,7) СА — сенімді аралық; ҚҚ — қауіптер қатынасы; ТР — толық ремиссия; ТРг — ішінара гематологиялық қалпына келген толық ремиссия; DOCR — ТР ұзақтығы; ‑ — қол жеткізілген жоқ. ТР (толық ремиссия) нейтрофилдердің >1000/микролитр, тромбоциттердің абсолюттік саны >100000/микролитр, эритроциттерді құюдан тәуелсіз және <5% бласттары бар сүйек кемігі ретінде анықталды. Айналымдағы бласттар мен Ауэр таяқшалары бар бласттардың болмауы; экстрамедуллярлық аурудың болмауы. ТРг (ішінара гематологиялық қалпына келген толық ремиссия) сүйек кемігіндегі < 5% бласттар, ауру белгілерінің болмауы және шеткергі қан көрсеткіштерінің ішінара қалпына келуі (тромбоциттер > 50 000/микролитр және нейтрофилдердің абсолюттік саны >500/микролитр) ретінде анықталды. aКаплан-Мейер бағалауы. bҚауіптер қатынасын бағалау (PBO+AZA-мен салыстырғанда VEN+AZA) цитогенетикалық белгілері бойынша (орташа қауіп, жоғары қауіп) және рандомизацияға сәйкес жас шамасы бойынша (18-< 75, ≥ 75) стратификацияланған Кокстың пропорциялы қауіптер моделіне негізделген; сол факторлар бойынша стратификацияланған логарифмдік критерий негізіндегі p-мәні. c P-мәні жас және цитогенетикалық қауіп бойынша стратификацияланған Кохран-Мантель-Хензель критерийіне сәйкес есептелген. d ТР ұзақтығы ТР бірінші жауабы күнінен бастап морфологиялық расталған рецидивтің ең ерте пайда болған, аурудың үдеуі расталған немесе аурудың үдеуі нәтижесінде болған өлім күніне дейінгі күндер саны ретінде анықталды. e ТР+ТРг ұзақтығы ТР+ТРг бірінші жауап берген күннен бастап (ТР немесе ТРг ерте басталатынына байланысты) морфологиялық расталған рецидивтің ең ерте пайда болған күніне, ауру үдеуінің расталған немесе ауру үдеуі нәтижесінде болған өлім күніне дейінгі күндер саны ретінде анықталды. VEN+AZA сызбасы бойынша ем қабылдаған пациенттер ішінде 155 адам бастапқы жағдайда эритроциттердің және/немесе тромбоциттердің трансфузиясын қажет етті; осы пациенттер ішінде 49%-ы (76/155) бастапқы деңгейден кейінгі кезеңде қатарынан ≥56 күн бойы эритроциттер мен тромбоциттердің трансфузиясын қажет етпеді. VEN+AZA сызбасы бойынша ем қабылдаған пациенттер ішінде 131 адам бастапқы деңгейде эритроциттер мен тромбоциттердің трансфузиясын қажет етпеді, 69 %-ы (90/131) бастапқы деңгейден кейінгі кезеңде қатарынан ≥56 күн бойы трансфузияны әлі де қажет етпеді. PBO+AZA сызбасы бойынша ем қабылдаған пациенттер ішінде 81 адам бастапқы деңгейде эритроциттер және/немесе тромбоциттер трансфузиясын қажет етті; осы пациенттердің 27%-ы (22/81) ­бастапқы деңгейден кейінгі кезеңде қатарынан ≥56 күн бойы эритроциттер мен тромбоциттердің трансфузиясына мұқтаж болмады. PBO+АЗА ем алған пациенттер ішінде 64 адам бастапқы деңгейде эритроциттер мен тромбоциттердің трансфузиясын қажет етпеді, 42 % -ы (27/64) бастапқы деңгейден кейінгі кезеңде қатарынан ≥56 күн бойы трансфузияны әлі де қажет етпеді. VEN+AZA емдеу тобында ТР немесе ТРг бірінші жауабының басталу уақытының медианасы 1,0 айды құрады (диапазоны: 0,6-дан 14,3 айға дейін). M14-358 зерттеуі M14-358 (NCT02203773) — алғаш рет диагностикаланған жедел миелобластты лейкозы (ЖМЛ) бар пациенттердегі азацитидинмен (N = 84) немесе децитабинмен (N = 31) біріктірілген Венклекста препаратының тиімділігін бағалау бойынша рандомизацияланбаған ашық зерттеу. Осы пациенттердің ішінде 67-і азацитидинмен және 13-і децитабинмен біріктірілімде ем алды. Пациенттер 75 және одан үлкен жаста болды немесе қарқынды индукциялық химиотерапияны қолдануға болмайтын қатарлас аурулары болды. Пациенттер Венклекста препаратын дозаны біртіндеп арттырғаннан кейін тәулігіне 1 рет 400 мг дозада азацитидинмен (вена ішіне немесе тері астына 75 мг/м2 дозада 1-ден 7-күнге дейін әрбір 28 күндік цикл, 1-циклдің 1-күнінен бастап) немесе децитабинмен (вена ішіне 20 мг/м2 дозада 1-ден 5-күнге дейін әр 28 күндік цикл, 1-циклдің 1-күнінен бастап) біріктіріп, пероральді қабылдады. Дозаны біртіндеп арттыру кезеңінде пациенттерге ісік лизисі синдромының (ІЛС) профилактикасы жүргізілді және олар бақылау үшін ауруханаға жатқызылды. Пациенттер ауру үдегенге немесе қолайсыз уыттылыққа дейін емдеуді жалғастырды. Сүйек кемігін бағалағанда 1-циклді қолданғаннан кейін цитопениямен көрінетін лейкоздың 5% - дан аз бластты жасушасының болуы ретінде анықталған ремиссия расталғаннан кейін Венклекста препаратын қабылдау 14 күнге дейін кезеңде немесе нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥ 500/мкл немесе тромбоциттер саны ≥ 50×10 3/мкл деңгейіне жеткенге дейін тоқтатылды. Гематологиялық уыттылықты бақылау мақсатында клиникалық зерттеу аясында азацитидин дозасын төмендету қолданылды. Клиникалық зерттеуде децитабин дозасы төмендетілген жоқ. Аурудың бастапқы сипаттамалары 25-кестеде берілген. 25-кесте. Венклекста препаратымен азацитидинмен немесе децитабинмен біріктіріп ем қабылдаған ЖМЛ бар пациенттердің бастапқы сипаттамалары Көрсеткіш — Азацитидинмен біріктірілген Венклекста N = 67 — Децитабинмен біріктірілген Венклекста N = 13 Жасы, жылы; медианасы (диапазоны) — 76 (61–90) — 75 (68–86) Нәсілі Европалық нәсіл, % — 87 — 77 Қара нәсіл немесе афроамерикалықтар, % — 4,5 — 0 Моңғолоидтық нәсіл, % — 1,5 — 0 Гавайдың байырғы тұрғындары немесе Тынық мұхит аралдарының тумалары, % — 1,5 — 15 Америкалық үндістер / Алясканың байырғы тұрғындары, % — 0 — 7,7 Басқа, % — 6 — 0 Еркектер, % — 60 — 38 ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайы, % 0–1 — 64 — 92 2 — 33 — 7,7 3 — 3 — 0 Анамнезі, % Бастапқы ЖМЛ — 73 — 85 Салдарлық ЖМЛ — 27 — 15 Анықталған мутацияларa, % TP53 — 15 — 31 IDH1 немесе IDH2 — 27 — 0 FLT3 — 16 — 23 NPM1 — 19 — 15 Анықталған цитогенетикалық қауіпb, c, % Орташа — 64 — 38 Жағымсыз — 34 — 62 Бастапқы қатарлас ауруларd, % Жүректің ауыр аурулары — 4,5 — 7,7 Тыныс алу жүйесінің ауыр аурулары — 1,5 — 0 Бауырдың орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі — 9 — 0 Креатинин клиренсі < 45 мл/мин — 13 — 7,7 ECOG — Онкологтардың шығыстық біріккен тобы. а Азацитидинмен емдеу тобында талдауға арналған үлгінің жеткіліксіз саны бар 6 пациентті және децитабинмен емдеу тобында 4 пациентті қамтиды. b Ұлттық кешенді онкологиялық желі (NCCN) қағидаттарына сәйкес қауіпті категориялау (2014 нұсқа). c Митоздар азацитидинмен емдеу тобындағы 1 пациентте болған жоқ (in situ флуоресцентті будандастыру [FISH] әдісімен талдау нәтижелері бойынша жағымды қауіп алынып тасталды). d Пациенттердің бірден көп қатарлас аурулары болуы мүмкін. Тиімділік нәтижелері 26-кестеде берілген. 26-кесте. Азацитидинмен немесе децитабинмен біріктірілген Венклекста препаратымен ем қабылдаған алғаш рет диагностикаланған ЖМЛ бар пациенттердегі тиімділік нәтижелері Нәтиже көрсеткіштері — Азацитидинмен біріктірілген Венклекста N = 67 — Децитабинмен біріктірілген Венклекста N = 13 ТР, n (%) — 29 (43) — 7 (54) (95% СА) — (31, 56) — (25–81) ТРг, n (%) — 12 (18) — 1 (7,7) (95% СА) — (9,6, 29) — (0,2–36) СА — сенімді аралық; ТР — толық ремиссия; ТРі — ішінара гематологиялық қалпына келген толық ремиссия. Венклекста препаратын азацитидинмен біріктіріп қолданған кезде кейінгі бақылаудың медианасы 15,9 айды (диапазоны: 0,4-тен 40,3 айға дейін) құрады. ТР ұзақтығының медианасы 23,8 айды құрады (95% СА: 15,4, -) және ТР+ТРг ұзақтығының медианасы 26,5 айды құрады (95% СА: 17,4, -). Венклекста препаратын децитабинмен біріктіріп қолданған кезде кейінгі бақылаудың медианасы 11,0 айды (диапазоны: 0,7-ден 38,8 айға дейін) құрады. ТР ұзақтығының медианасы 12,7 айды құрады (95% СА: 1,4, -) және ТР+ТРг ұзақтығының медианасы 12,7 айды құрады (95% СА: 1,4,20,0). ТР ұзақтығы алғаш құжатталып расталған ТР басталғаннан бастап рецидивтің басталған күніне дейінгі, ауру клиникалық үдеген күнге немесе аурудың үдеуі себебінен болған өлім күніне дейінгі, уақыт ретінде қай оқиғаның алғаш басталатынына байланысты анықталды. ТР+ТРг ұзақтығы алғаш рет құжатталып расталған ТР немесе ТРг басталғаннан бастап рецидив басталған, ауру клиникалық үдеген күнге немесе аурудың үдеуі себебінен болған өлім күніне дейінгі уақыт ретінде қай оқиғаның бірінші басталатынан байланысты анықталды. Азацитидинмен біріктірілген Венклекста препаратымен емдеу тобында ТР немесе ТРг бірінші жауабының басталу уақытының медианасы 1,0 айды құрады (диапазоны: 0,7-ден 8,9 айға дейін). Децитабинмен біріктірілген Венклекста препаратымен емдеу тобында ТР немесе ТРг бірінші жауабының басталу уақытының медианасы 1,9 айды құрады (диапазоны: 0,8-ден 4,2 айға дейін). Азацитидинмен біріктірілген Венклекста препаратымен ем қабылдаған пациенттер арасында 12 % (8/67) соңында дің жасушаларының трансплантатын алды. Зерттеуге қарқынды индукциялық химиотерапияны қолдану болмайтын қатарлас аурулары анықталмаған және азацитидинмен (N = 17) немесе децитабинмен (N = 18) біріктірілген Венклекста препаратымен ем алған қосымша 35 пациент (65-тен 74 жасқа дейін) қатысты. Азацитидинмен біріктірілген Венклекста препаратымен ем қабылдаған 17 пациентте ТР деңгейі 35 % (95% СА: 14%, 62%) құрады. ТРг деңгейі 41%-ды құрады (95% СА: 18 %, 67 %). Тоғыз пациент (53%) соңынан дің жасушаларының трансплантатын алды. Децитабинмен біріктірілген Венклекста препаратымен ем қабылдаған 18 пациентте ТР деңгейі 56 % (95% СА: 31%, 79%) құрады. ТРг деңгейі 22%-ды құрады (95% СА: 6,4 %, 48 %). Төрт пациент (22 %) соңынан дің жасушаларының трансплантатын алды. Цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілімде VIALE-C — цитарабиннің төмен дозаларымен (VEN+LDAC) біріктірілген Венклекста препаратының цитарабиннің төмен дозаларымен (PBO+LDAC) біріктірілген плацебомен салыстырғандағы тиімділігі мен қауіпсіздігін зерделеу бойынша көпорталықты рандомизацияланған (2:1) салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу (NCT03069352). Пациенттер Венклекста препаратын дозаны біртіндеп арттырғаннан кейін 1-күннен бастап 28-күнге дейін тәулігіне 1 рет 600 мг дозада пероральді немесе цитарабинмен біріктірілген плацебо 20 мг/м2 дозада тері астына тәулігіне 1 рет әрбір 28 күндік циклдің 1-күнінен бастап 10-күніне дейін 1-циклдің 1-күнінен бастап қабылдады. Дозаны біртіндеп арттыру кезеңінде пациенттерге ісік лизисі синдромының (ІЛС) профилактикасы жүргізілді және олар бақылау үшін ауруханаға жатқызылды. Сүйек кемігін бағалағанда 1-циклді қолданғаннан кейін цитопениямен көрінетін лейкоздың 5% - дан аз бластты жасушасының болуы ретінде анықталған ремиссия расталғаннан кейін Венклекста препаратын немесе плацебо қабылдау 14 күнге дейін кезеңде немесе нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥ 500/мкл немесе тромбоциттер саны ≥ 50×10 3/мкл деңгейіне жеткенге дейін тоқтатылды. 1-циклдің соңында резистентті ауруы бар пациенттерге сүйек кемігін бағалау 2- немесе 3-циклден кейін және клиникалық көрсетілімдер бойынша жүргізілді. Цитарабиннің төмен дозаларын (LDAC) қолдану Венклекста препаратын немесе плацебо қабылдауды тоқтатқан күні қайта басталды. Пациенттер ауру үдегенге немесе қолайсыз уыттылыққа дейін емдеуді жалғастырды. Бастапқы демографиялық көрсеткіштер мен аурудың сипаттамалары 27-кестеде ұсынылған. 27-кесте. ЖМЛ бар пациенттердегі бастапқы демографиялық көрсеткіштер және аурудың сипаттамалары Көрсеткіш — Цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген Венклекста препараты N = 143 — Цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген плацебо N = 68 Жасы, жылы; медианасы (диапазоны) — 76 (36, 93) — 76 (41, 88) Нәсілі Европалық нәсіл, % — 71 — 69 Қара нәсіл немесе афроамерикалықтар, % — 1,4 — 1,5 Моңғолоидтық нәсіл, % — 27 — 29 Еркектер, % — 55 — 57 ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайы, % 0–1 — 52 — 50 2 — 44 — 37 3 — 4,2 — 13 Анамнезі, % Бастапқы ЖМЛ — 59 — 66 Салдарлық ЖМЛ — 41 — 34 Анықталған мутациялар, n/Na (%) TP53 — 22/112 (20) — 9/52 (17) IDH1 немесе IDH2 — 21/112 (19) — 12/52 (23) FLT3 — 20/112 (18) — 9/52 (17) NPM1 — 18/112 (16) — 7/52 (13) Анықталған цитогенетикалық қауіпb, % Қолайлы — <1 — 4 Орташа — 63 — 63 Жағымсыз — 33 — 29 a Зерттеуге қосқан кезде алынған сүйек кемігінің үлгілерін бағалауға жарамдылар саны. b 2016 жылғы Ұлттық жалпы онкологиялық желінің (NCCN) нұсқауларына сәйкес. Тиімділігі ТР деңгейі мен ТР+ТРі деңгейін қуаттандыратын деректері бар ТР ұзақтығы және трансфузияға тәуелділіктен трансфузиядан тәуелсіздікке дейінгі өту жиілігі негізінде бағаланды. VEN + LDAC емдеу тобындағы ТР деңгейі 11,1 айға тең (95% СА: 6,1, -) ТР ұзақтығының медианасымен 27% (95% СА: 20%, 35%) және PВO+LDAC емдеу тобындағы ТР деңгейі 8,3 айға тең (95% СА: 3,1, -) ТР ұзақтығының медианасымен 7,4% (95% СА: 2,4%, 16%) құрады. VEN+LDAC емдеу тобындағы ТР+ТРг деңгейі 47%-ды (95% СА: 39 %, 55 %), ал PВO+LDAC емдеу тобында VEN+LDAC емдеу тобындағы 11,1 айға тең ТР+ТРг ұзақтығы медианасымен және PBO+LDAC емдеу тобындағы 6,2 айға тең 15%-ды (95% СА: 7,3 %, 25 %) құрады. VEN+LDAC емдеу тобында ТР немесе ТРг бірінші жауабының басталу уақытының медианасы 1,0 айды құрады (диапазоны: 0,7-ден 5,8 айға дейін). VEN+LDAC сызбасы бойынша ем қабылдаған пациенттер арасында 111 адам бастапқы деңгейде эритроциттер және/немесе тромбоциттер трансфузиясын қажет етті; осы пациенттердің 33%-ы (37/111) ­бастапқы деңгейден кейінгі кезеңде қатарынан ≥56 күн бойы эритроциттер мен тромбоциттердің трансфузиясына мұқтаж болмады. VEN+LDAC сызбасы бойынша ем қабылдаған пациенттер арасында 32 адам бастапқы деңгейде эритроциттер мен тромбоциттердің трансфузиясын қажет етпеді, 50 %-ы (16/32) бастапқы деңгейден кейінгі кезеңде қатарынан ≥56 күн бойы трансфузияны әлі де қажет етпеді. PBO+LDAC сызбасы бойынша ем қабылдаған пациенттер арасында 55 адам бастапқы деңгейде эритроциттер және/немесе тромбоциттер трансфузиясын қажет етті; осы пациенттердің 13%-ы (7/55) ­бастапқы деңгейден кейінгі кезеңде қатарынан ≥56 күн бойы эритроциттер мен тромбоциттердің трансфузиясына мұқтаж болмады. PBO+LDAC ем алған пациенттер арасында 13 адам бастапқы деңгейде эритроциттер мен тромбоциттердің трансфузиясын қажет етпеді, 31 % -ы (4/13) бастапқы деңгейден кейінгі кезеңде қатарынан ≥56 күн бойы трансфузияны әлі де қажет етпеді. VEN+LDAC емдеу сызбасын қолдану PBO+LDAC салыстырғанда ЖТҚ-ның статистикалық маңызды артуына әкелген жоқ. ЖТҚ үшін қауіптер қатынасы (ҚҚ) 0,75-ды құрады (95% СА: 0,52, 1,07); p = 0,114. VEN+LDAC емдеу тобындағы ЖТҚ медианасы 7,2 айды (95% СА: 5,6, 10,1), ал PBO+LDAC емдеу тобында 4,1 айды (95% СА: 3,1, 8,8) құрады. M14-387 зерттеуі M14-387 (NCT02287233) — алдыңғы гематологиялық ауруларды емдеу үшін бұрын гипометилдеуші препараттар қабылдаған пациенттерді қоса алғанда, алғаш диагностикаланған ЖМЛ бар пациенттерде Венклекста препараттарын + цитарабиннің төмен дозаларын (VEN+LDAC) (N = 82) қолдану тиімділігін зерттеу бойынша рандомизацияланбаған ашық зерттеу. Бұл пациенттердің ішінде 61-і 75 және одан үлкен жаста болды немесе қарқынды индукциялық химиотерапияны қолдануға болмайтын қатарлас аурулары болды. Пациенттер Венклекста препаратын дозаны біртіндеп арттырғаннан кейін 1-күннен бастап 28-күнге дейін тәулігіне 1 рет 600 мг дозада пероральді цитарабинмен біріктірілімде 20 мг/м2 дозада тері астына тәулігіне 1 рет әрбір 28 күндік циклдің 1-күнінен бастап 10-күніне дейін 1-циклдің 1-күнінен бастап қабылдады. Дозаны арттырған кезде пациенттер ІЛС профилактикасын алды және бақылау үшін ауруханаға жатқызылды. Сүйек кемігін бағалағанда 1-циклді қолданғаннан кейін цитопениямен көрінетін лейкоздың 5% - дан аз бластты жасушасының болуы ретінде анықталған ремиссия расталғаннан кейін Венклекста препаратын қабылдау 14 күнге дейін кезеңде немесе нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥ 500/мкл немесе тромбоциттер саны ≥ 50×10 3/мкл деңгейіне жеткенге дейін тоқтатылды. Пациенттер емдеуді ауру үдегенге немесе қолайсыз уытты әсерлер дамығанға дейін қабылдауды жалғастырды. Бастапқы демографиялық көрсеткіштер мен аурудың сипаттамалары 28-кестеде ұсынылған. 28-кесте. Цитарабиннің төмен дозаларын біріктіріп Венклекста препаратымен ем қабылдаған ЖМЛ бар пациенттердің бастапқы сипаттамалары Көрсеткіш — Цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген Венклекста препараты N = 61 Жасы, жылы; медианасы (диапазоны) — 76 (63–90) Нәсілі Европалық нәсіл, % — 92 Қара нәсіл немесе афроамерикалықтар, % — 1,6 Моңғолоидтық нәсіл, % — 1,6 Хабарланбаған, % — 4,9 Еркектер, % — 74 ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайы, % 0–1 — 66 2 — 33 3 — 1,6 Анамнезі, % Бастапқы ЖМЛ — 54 Салдарлық ЖМЛ — 46 Анықталған мутацияларa, % TP53 — 8,2 IDH1 немесе IDH2 — 23 FLT3 — 21 NPM1 — 9,8 Анықталған цитогенетикалық қауіпb, % Орташа — 59 Жағымсыз — 34 Митоздардың болмауы — 6,6 Зерттеуге қосқан кездегі қатарлас ауруларс, % Жүректің ауыр аурулары — 9,8 Бауырдың орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі — 4,9 Креатинин клиренсі ≥ 30 немесе < 45 мл/мин — 3,3 a Талдауға арналған үлгі саны жеткіліксіз 7 пациентті қамтиды. b Ұлттық кешенді онкологиялық желі (NCCN) қағидаттарына сәйкес қауіпті санатқа бөлу (2014 нұсқа). с Пациенттердің бірден көп қатарлас аурулары болуы мүмкін. Кейінгі бақылау медианасы 7,3 айды құрады (диапазоны: 0,3-тен 54,0 айға дейін). ТР деңгейі 21 % (95% СА: 12, 34) және ТРг 21 % (95% СА: 12, 34) құрады. ТР ұзақтығының медианасы 22,9 айды құрады (95% СА: 5,1, -) және ТР+ТРг ұзақтығының медианасы 14,3 айды құрады (95% СА: 6,1, 31,2 ). VEN+LDAC сызбасы бойынша емдеу тобында ТР немесе ТРг бірінші жауабының басталу уақытының медианасы 1,0 айды құрады (диапазоны: 0,8-ден 9,4 айға дейін). Зерттеуге қарқынды индукциялық химиотерапияны қолдану болмайтын қатарлас аурулары анықталмаған және VEN+LDAC препараттарымен ем алған қосымша 21 пациент (67-ден 74 жасқа дейін) қатысты. ТР деңгейі 33%-ды құрады (95% СА: 15 %, 57 %). ТРг деңгейі 24%-ды құрады (95% СА: 8,2 %, 47 %). Бір пациент (4,8%) соңынан дің жасушаларының трансплантатын алды.

Дозалау режимі Ісік лизисі синдромының (ІЛС) даму қаупін төмендету мақсатында Венклекста препаратының бірінші дозасын қабылдағанға дейін ІЛС даму қаупінің деңгейін анықтайтын пациент-спецификалы факторларды бағалауды жүзеге асыру және пациенттерде сусызданудың профилактикасын және антигиперурикемиялық препараттармен емдеуді жүргізу керек. Пациенттерге Венклекста таблеткаларын шамамен бір уақытта сумен іше отырып, тамақпен бірге қабылдау қажет. Жұтуды жеңілдету үшін таблеткаларды шайнауға, ұсақтауға немесе сындыруға жол берілмейді. Созылмалы лимфоциттік лейкоз / ұсақ лимфоциттерден дамитын лимфома Венклекста препаратын қолданудың барлық сызбалары дозаны арттырудың 5 апталық кезеңінен басталады. Дозаны арттырудың 5 апталық сызбасы ісік жүктемесін (ісік көлемін) біртіндеп азайту, сондай-ақ ІЛС қаупін азайту үшін әзірленген. Венклекста препаратының дозасын арттырудың 5 апталық сызбасы Венетоклакс 1-кестеде көрсетілгендей ұсынылатын тәуліктік 400 мг дозаға жеткенге дейін 5 апта бойы дозаны апта сайын арттыру сызбасына сәйкес қолданылуы керек. 1-кесте. СЛЛ / ҰЛЛ бар пациенттерде дозаны арттыру фазасындағы дозалау сызбасы ВЕНКЛЕКСТА Тәуліктік дозасы 1-апта — 20 мг 2-апта — 50 мг 3-апта — 100 мг 4-апта — 200 мг 5-апта және одан кейінгі — 400 мг Обинутузумабпен біріктірілген Венклекста Венклекста препаратын жалпы алғанда 12 циклге (әрқайсысы 28 күн) тағайындау керек: обинутузумабпен біріктірілімде 6 цикл, содан кейін монотерапия ретінде 6 цикл. 1-циклдің бірінші күні обинутузумабты 100 мг дозада қабылдауды бастайды, содан кейін бірінші немесе екінші күні 900 мг қабылдайды. 1000 мг дозаны 1-циклдің 8 және 15-күндері және келесі бес циклдің бірінші күнінде қабылдайды (барлығы 6 цикл). 1-циклдің 22-күні 5 апта ішінде Венклекста препаратын дозаны арттыру сызбасына сәйкес қабылдауды бастайды (1-кестені қараңыз). Сызбаға сәйкес дозаны арттыру аяқталғаннан кейін пациенттер Венклекста препаратын 3-циклдің бірінші күнінен бастап 12-циклдің соңғы күніне дейін күніне 1 рет 400 мг дозада қабылдауды жалғастыруы тиіс. Ритуксимабпен біріктірілген Венклекста препараты Ритуксимабты қабылдау пациент Венклекста препаратының дозасын арттырудың 5 апталық кезеңін аяқтағаннан кейін (1-кестені қараңыз) және Венклекста препаратын 7 күн ішінде 400 мг дозада қолданғаннан кейін басталады. Ритуксимаб әрбір 28 күндік циклдің бірінші күні 6 цикл бойы 1-циклде 375 мг/м2 дозада және 2-6-циклде 500 мг/м2 вена ішіне енгізеді. Пациенттерге ритуксимабты қолданудың 1-циклінің 1-күнінен бастап 24 ай бойы тәулігіне бір рет 400 мг дозада Венклекста препаратын қабылдауды жалғастыру керек. Венклекста препаратымен монотерапия Венклекста препаратының ұсынылатын дозасы пациент дозаны арттырудың 5 апталық кезеңін аяқтағаннан кейін тәулігіне бір рет 400 мг құрайды. Венклекста препаратын ауру үдегенге немесе жақпайтын уыттылық дамығанға дейін тәулігіне бір рет ішке қабылдау керек. Жедел миелоидты лейкоз Венклекста препаратының дозасы және дозаны арттыру онымен біріктірілімде қолданылатын дәріге байланысты. Венклекста препаратын дозалау сызбасы (дозаны 3 және 4-күні арттыру кезеңін қоса алғанда) 2-кестеде берілген. 1-циклдің 1-күнінде Венклекста препаратын келесі біріктіріліммен қабылдау басталады: • Азацитидинмен 75 мг/м2 вена ішіне немесе тері астына күніне бір рет әрбір 28 күндік циклдің 1-7 күндері; НЕМЕСЕ • Декитабинмен 20 мг/м2 вена ішіне күніне бір рет әрбір 28 күндік циклдің 1-5 күндері; НЕМЕСЕ • Цитарабинмен 20 мг/м2 тері астына күніне бір рет әрбір 28 күндік циклдің 1-10 күндерінде. 2-кесте. ЖМЛ бар пациенттерде дозаны арттыру фазасындағы дозалау сызбасы ВЕНКЛЕКСТА Тәуліктік дозасы 1-күн — 100 мг 2-күн — 200 мг 3-күн — 400 мг 4-күн және одан кейінгі — 400 мг пероральді әрбір 28 күндік циклдің күнінде бір рет азацитидинмен немесе децитабинмен біріктіріп қолданған кезде — 600 мг пероральді әрбір 28 күндік циклдің күнінде бір рет цитарабиннің аз дозасымен біріктіріп қолданған кезде Венетоклаксты азацитидинмен, децитабинмен немесе цитарабинмен төмен дозаларда біріктіріп қолдану ауру үдегенге немесе жақпайтын уыттылық дамығанға дейін жалғасады. Қосымша ақпарат алу үшін азацитидинді, децитабинді немесе цитарабинді төмен дозаларда қолдану туралы нұсқаулықты қараңыз Ісік лизисі синдромының қауіптерін бағалау және профилактикасы Венклекста препаратын қабылдайтын пациенттерде ісік лизисі синдромы (ІЛС) дамуы мүмкін. ІЛС қаупін төмендету мақсатында Венклекста препаратын алғаш қолданар алдында пациент үшін ІЛС қаупі деңгейінің спецификалық факторларын бағалау және пациенттерге профилактикалық гидратация жүргізу және антигиперурикемиялық дәрілерді тағайындау қажет. Созылмалы лимфоциттік лейкоз /ұсақ лимфоциттерден дамитын лимфома Венклекста препараты ісік өлшемінің тез кішіреюіне әкелуі мүмкін, бұл дозаны арттырудың бастапқы 5 апталық фазасында ІЛС даму қаупін туындатады. Венклекста препаратының бірінші дозасын қабылдағаннан кейін 6-8 сағаттан соң және дозаны әр арттырған сайын ІЛС-ке тән қанның биохимиялық көрсеткіштерінің өзгерістері болуы мүмкін, бұл дереу емдеуді қажет етеді. ІЛС емді тоқтатқаннан кейін Венклекста препаратын қолдануды қайта бастаған кезде де туындауы мүмкін. Емді тоқтатқаннан кейін Венклекста препаратының дозасын түзету туралы ақпарат 4 және 5-кестелерде берілген. ІЛС қаупі көптеген факторларға, соның ішінде ісік жүктемесіне, қатарлас ауруларға және бүйрек функциясының төмендеуіне (креатинин клиренсі (КК) 80 мл/мин төмен) байланысты. Спленомегалия ІЛС жалпы қаупін туындатуы мүмкін. Венклекста препаратын қолдануды бастар алдында барлық пациенттерде радиографиялық зерттеуді (мысалы, КТ), қанның биохимиялық көрсеткіштерін (калий, несеп қышқылы, фосфор, кальций, креатинин деңгейлері) талдауды қамтитын ісік жүктемесін бағалау жүргізіледі және анықталған ауытқуларды жою жүзеге асырылады. Ісік жүктемесі төмендеген сайын қауіп төмендеуі мүмкін. Төменде 3-кестеде ісік жүктемесін анықтау нәтижелері негізінде Венклекста препаратын қолдану барысында ІЛС профилактикасының және бақылаудың ұсынылатын шаралары сипатталады. Амбулаториялық, сондай-ақ стационарда профилактика және мониторинг сызбаларын түпкілікті анықтамас бұрын пациенттің барлық қатарлас ауруларын ескеру қажет. Венклекста препаратын қолдануды қайта бастамас бұрын, дозаны арттырған кезде емдеуді 1 аптадан астам кезеңге не дозаны арттыру аяқталғаннан кейін 2 аптадан астам кезеңге тоқтатқаннан кейін ІЛС даму қаупін қайта бағалауды жүргізу қажет. Қажет болған жағдайда профилактика және мониторинг жүргізу қажет. 3-кесте. СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттерде ісік жүктемесінің көлемі негізіндегі ІЛС профилактикасының ұсынылатын шаралары Ісік жүктемесі — Профилактикасы — Қанның биохимиялық көрсеткіштерін бақылауc, d Сусызданудың профилактикасыа — Антигиперу-рикемиялық препараттарb — Бағалауды орындау режимі мен жиілігі Төмен — Барлық ЛТ < 5 см ЖӘНЕ ЛАС < 25 x 109/л — Ішке (1,5–2 л) — Аллопуринол — Амбулаториялық 20 және 50 мг бірінші дозаны қабылдағанда: дозаны енгізгенге дейін, 6-8 және 24 сағ Дозаны одан кейін арттырған кезде: енгізгенге дейін Орташа — Кез келген ЛТ 5 см-ден < 10 см дейін НЕМЕСЕ ЛАС ≥ 25 x 109/л — Ішке (1,5–2 л) және вена ішіне қосымша енгізуді қарастырған жөн — Аллопуринол — Амбулаториялық 20 және 50 мг бірінші дозаны қабылдаған кезде: дозаны енгізгенге дейін, 6–8 және 24 сағ Дозаны одан кейін арттырған кезде: енгізгенге дейін 20 және 50 мг бірінші дозаны қабылдаған кезде: КК < 80 мл/мин пациенттерде ауруханаға жатқызу мүмкіндігі қарастырылады; стационар жағдайында бақылау төменде сипатталған Жоғары — кез келген ЛТ ≥ 10 см дейін НЕМЕСЕ ЛАС ≥ 25 x 109/л ЖӘНЕ кез келген ЛТ ≥ 5 см — Ішке (1,5–2 л) және вена ішіне (жағымдылығына байланысты 150-200 л/сағ) — Аллопуринол; егер несеп қышқылының деңгейі бастапқы деңгейде жоғарыласа, расбуриказаны қолдануды қарастырған жөн — Стационарда 20 және 50 мг бірінші дозаны қабылдағанда: дозаны енгізгенге дейін, 4, 8, 12 және 24 сағ Амбулаториялық Дозаны одан кейін арттырған кезде: дозаны енгізгенге дейін, 6–8 және 24 сағ ЛАС — лимфоциттердің абсолюттік саны; КК — креатинин клиренсі; ЛТ — лимфа түйіні. aПациенттерге дозаны арттыру фазасына дейін 2 күн бұрын және оның ішінде, әсіресе дозаны енгізгенге дейін және оны енгізу күндерінде, басында және дозаны әрбір келесі арттырғанда күн сайын су ішу тағайындалады. Жеткілікті мөлшерде су іше алмайтын пациенттерге жоғалтқан сұйықтықтың орнын толтыру үшін вена ішіне инфузиялық ем тағайындалады. bВенклекста препаратын қолдану басталғанға дейін 2-3 күн бұрын аллопуринол немесе ксантиноксидаза тежегіші тағайындалады. cҚанның биохимиялық көрсеткіштері (калий, несеп қышқылы, фосфор, кальций және креатинин деңгейлері) анықталады; оларды динамикада бағалау жүзеге асырылады. dІЛС қаупі бар пациенттерде қанның биохимиялық көрсеткіштеріне 6-8 сағаттан кейін және дозаны одан кейін арттырған кезде 24 сағаттан соң мониторинг жүргізіледі Жедел миелоидты лейкоз Азацитидинмен немесе децитабинмен біріктірілген Венклекста препаратының тәуліктік дозасын арттыру 3 күнді немесе төмен дозаларда цитарабинмен біріктірілімде 4 күнді құрайды (2-кестені қараңыз). Төменде көрсетілген профилактика шараларын сақтау керек: • Барлық пациенттерде Венклекста препаратын қолдануды бастамас бұрын лейкоциттердің деңгейі 25 × 109/л-ден төмен болуы тиіс. Емдеуді бастамас бұрын циторедукция қажет болуы мүмкін. • Венклекста препаратының бірінші дозасын қабылдар алдында барлық пациенттерге жоғалтқан сұйықтықтың орнын тиісінше толтыру және антигиперурикемиялық дәрілерді қолдану және дозаны арттыру фазасы барысында жалғастыру керек. • Қанның биохимиялық параметрлері (калий, несеп қышқылы, фосфор, кальций және креатинин) бағаланады және Венклекста препаратымен емдеу басталғанға дейін бұрыннан бар бұзылуларды түзетеді. • ІЛС қатысты қанның биохимиялық көрсеткіштерін бақылау бірінші дозаны қабылдағанға дейін, дозаны арттыру кезеңі барысында әрбір жаңа дозадан кейін 6-8 сағат өткен соң, сондай-ақ соңғы дозаға қол жеткізгеннен кейін 24 сағат өткен соң жүзеге асырылады. • ІЛС қауіп факторлары бар пациенттерде (оның ішінде айналымдағы бластты жасушалар, сүйек кемігіне түсетін жоғары лейкоздық жүктеме, емдеуге дейін лактатдегидрогеназаның (ЛДГ) жоғары деңгейі, бүйрек функциясының төмендеуі) зертханалық көрсеткіштерді күшейтілген бақылауды және Венклекста препаратының бастапқы дозасын төмендетуді қоса алғанда, қосымша шаралар мүмкіндігін қарастыру керек. Уытты әсеріне байланысты дозаны өзгерту Созылмалы лимфоциттік лейкоз / ұсақ лимфоциттерден дамитын лимфома Венклекста препаратын қолданумен байланысты уытты әсері кезінде дозаны өзгертудің ұсынылатын тәсілдері 4-кестеде және 5-кестеде берілген. Егер препаратты қабылдаудағы үзіліс дозаны арттыру фазасының алғашқы 5 аптасы ішінде 1 аптадан астам немесе осы фаза аяқталғаннан кейін 2 аптадан астам уақытты құраса, препаратты қабылдауды төмендетілген дозамен қайта бастау қажет екендігін (мысалы, дозаны арттыру сызбасының барлық немесе кейбір деңгейлерінен қайта өту) анықтау үшін ІЛС қаупін қайта бағалау қажет. 4-кесте. СЛЛ/ҰЛЛ кезінде уытты әсеріа кезінде Венклекста препаратының дозасын өзгертудің ұсынылатын тәсілдері Жағымсыз құбылыс — Жиілігі — Әсері Ісік лизисінің синдромы Қанның биохимиялық талдауы Қанның биохимиялық параметрлерінің өзгеруі немесе ІЛС бар екенін көрсететін симптомдар — Кез келген — Келесі күні дозаны тоқтату. Егер құбылыс соңғы дозадан кейін 24-48 сағат ішінде кетсе, емдеуді ұқсас дозада қайта бастау керек. Егер қанның биохимиялық көрсеткіштерінің қандай да бір өзгерісі 48 сағат ішінде жойылмаса, препаратты төмендетілген дозада қабылдау қайта басталады (5-кестені қараңыз). ІЛСb кез келген клиникалық көріністерінде препаратты қабылдау жағымсыз құбылыстарды жойғаннан кейін төмендетілген дозада қайта басталады (5-кестені қараңыз). Гематологиялық емес уытты көріністер Гематологиялық емес уытты көріністердің 3 немесе 4 дәрежелері — Бірінші жағдай — Венклекста препаратын қабылдауды тоқтату Уыттылық 1-дәрежесіне дейін немесе бастапқы деңгейге дейін кеткеннен кейін Венклекста препаратымен емдеуді ұқсас дозада қайта бастауға болады. Дозаны өзгерту қажет емес. Екінші және одан кейінгі жағдайлар — Венклекста препаратын қабылдауды тоқтату Құбылысы кеткен пациентте Венклекста препаратымен емдеуді қайта бастағаннан кейін дозаны төмендету бойынша, 5-кестеде берілген клиникалық нұсқауларды сақтау. Дәрігердің қалауы бойынша дозаны одан да төмендетуге болады. Гематологиялық уытты көріністер Инфекция немесе қызба кезіндегі 3-дәрежелі нейтропения немесе 4-дәрежелі гематологиялық уытты көріністер (лимфопенияны қоспағанда) — Бірінші жағдай — Венклекста препаратын қабылдауды тоқтату Нейтропениямен байланысты инфекциялар қаупін Венклекста препаратымен бірге төмендету үшін клиникалық көрсетілімдер бойынша гранулоциттік колониястимуляциялайтын факторды (Г-КСФ) енгізуге болады. Уыттылық 1-дәрежесіне дейін немесе бастапқы деңгейге дейін кеткеннен кейін Венклекста препаратымен емдеуді ұқсас дозада қайта бастауға болады. Екінші және одан кейінгі жағдайлар — Венклекста препаратын қабылдауды тоқтату Г-КСФ қолдануды клиникалық көрсетілімдер бойынша қарастыру. Құбылысы кеткен пациентте Венклекста препаратымен емдеуді қайта бастағаннан кейін дозаны төмендету бойынша, 5-кестеде берілген клиникалық нұсқауларды сақтау. Дәрігердің қалауы бойынша дозаны одан да төмендетуге болады. Дозаны 2 аптадан астам уақыт бойы 100 мг-ден кем деңгейге дейін төмендетуді қажет ететін пациенттерде Венклекста препаратын тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. aЖағымсыз реакциялар NCI CTCAE 4.0 нұсқадағы номенклатурасының көмегімен бағаланды. bКлиникалық ІЛС клиникалық салдары бар зертханалық ІЛС ретінде анықталады, мысалы, бүйректің жедел жеткіліксіздігі, жүрек ырғағының бұзылуы немесе кенеттен болған өлім және/немесе құрысулар ретінде. 5-кесте. СЛЛ/ҰЛЛ кезінде Венклекста препаратын қолдану барысында уытты әсеріне байланысты дозаны төмендету Емдеуді тоқтатқан сәттегі доза, мг — Емдеуді қайта бастау дозасы (мг)a,b 400 — 300 300 — 200 200 — 100 100 — 50 50 — 20 20 — 10 aДозаны арттыру фазасы кезінде дозаны арттырар алдында 1 апта бойы төмендетілген дозаны пайдалануды жалғастыру керек. bЕгер препаратты қабылдаудағы үзіліс дозаны арттыру фазасының алғашқы 5 аптасы ішінде 1 аптадан астам немесе осы фаза аяқталғаннан кейін 2 аптадан астам уақытты құраса, препаратты қабылдауды төмендетілген дозамен қайта бастау қажет екендігін анықтау үшін ІЛС қаупін қайта бағалау қажет. Жедел миелоидты лейкоз Емнің бірінші циклінің соңында ремиссияның барын бағалау қажет. Қажет болған жағдайда емдеуден кейін және емдеу кезінде сүйек кемігінің көрсеткіштерін бағалау және цитопенияны жойғанға дейін гематологиялық көрсеткіштерді бақылау ұсынылады. Кейбір жағымсыз реакцияларды емдеу үшін немесе гематологиялық көрсеткіштерді қалпына келтіру үшін Венклекста препаратын қабылдауды уақытша немесе толық тоқтату қажет болуы мүмкін. 6-кестеде қызба немесе инфекция болған немесе болмаған кезде 4-дәрежелі нейтропения (нейтрофилдердің абсолюттік саны < 500/микролитр) немесе ауырлығы 4-дәрежелі тромбоцитопения (тромбоциттер саны < 25 000/микролитр) кезінде дозаны өзгерту жөніндегі нұсқаулықтар берілген. 6-кесте. ЖМЛ кезінде Венклекста препаратын қолдану барысында уытты әсерінеa байланысты дозаны өзгертудің ұсынылатын тәсілдері Жағымсыз құбылыс — Пайда болуы — Дозаны түрлендіру Гематологиялық уытты көріністер Қызба немесе инфекция болған кезде немесе болмаған кезде ауырлығы 4-дәрежелі нейтропения немесе ауырлығы 4-дәрежелі тромбоцитопения — Ремиссияға қол жеткізгеннен кейін — Көптеген жағдайларда ремиссияға жеткенге дейін цитопенияның даму қаупіне байланысты Венклекста препаратын және азацитидинді немесе децитабинді төмен дозаларда бір мезгілде қабылдауды тоқтатпаған жөн. Ремиссияға жеткеннен кейінгі, кем дегенде 7 күнге жалғасатын бірінші жағдай — Венклекста препаратымен және азацитидинмен, децитабинмен немесе цитарабинмен төмен дозаларда біріктірілген емнің келесі циклін кейінге қалдыру және гематологиялық көрсеткіштерді бақылау қажет. Нейтропения кезінде клиникалық қажеттілік жағдайында гранулоциттік колониястимуляциялайтын факторды (Г-КСФ) қолдануға болады. Уытты құбылыстар 1 немесе 2-дәрежесіне дейін жойылғанға дейін, Венклекста препаратымен емді сол дозада азацитибинмен немесе децитабинмен немесе цитарабинмен төмен дозаларда біріктіріп қайта бастауға болады. Ремиссияға жеткеннен кейінгі, 7 күн немесе одан да көп уақытқа жалғасатын кейінгі жағдайлар — Венклекста препаратымен және азацитидинмен, децитабинмен немесе цитарабинмен төмен дозаларда біріктірілген емнің келесі циклін кейінге қалдыру және гематологиялық көрсеткіштерді бақылау қажет. Нейтропения кезінде клиникалық қажеттілік жағдайында гранулоциттік колониястимуляциялайтын факторды (Г-КСФ) қолдануға болады. Уытты құбылыстар 1 немесе 2 дәрежесіне дейін жойылғандықтан, Венклекста препаратымен емді азацитибинмен немесе децитабинмен немесе цитарабинмен төмен дозаларда біріктіріп, сол дозада қайта бастауға болады, бірақ Венклекста препаратын қолдану ұзақтығын әрбір келесі цикл бойы 7 күнге қысқартуға болады, мысалы, 28 күннің орнына 21 күн Гематологиялық емес уытты көріністер 3 немесе 4 дәрежелі гематологиялық емес уытты көріністер — Кез келген көрініс — Егер демеуші ем нәтижесінде кетпесе, Венклекста препаратын қабылдауды тоқтату керек. Уыттылық 1-дәрежесіне дейін немесе бастапқы деңгейге дейін кеткеннен кейін Венклекста препаратымен емдеуді ұқсас дозада қайта бастауға болады. a Сүйек кемігінің көрсеткіштерін бағалауды қарастыру ұсынылады. CYP3A күшті немесе орташа тежегіштерімен немесе P-gp тежегіштерімен бір мезгілде қолданған кезде дозаны өзгерту 7-кестеде CYP3A күшті немесе орташа тежегіштерін немесе P-gp тежегіштерін бір мезгілде қолданғанда дозаны арттыру фазасының басында, барысында немесе оны аяқтағаннан кейін Венклекста препаратын қолдануға болмайтын жағдайлар немесе дозаны өзгерту тәсілдері сипатталған. CYP3A орташа немесе күшті тежегішін немесе Р-гликопротеин тежегішін қабылдауды тоқтатқаннан кейін 2-3 күннен соң Венклекста препаратын препараттарды бір мезгілде қабылдау басталғанға дейін пайдаланылған дозада қабылдауды қайта бастайды. 7-кесте. Венклекста препаратының CYP3A және P-gp тежегіштерімен әлеуетті өзара әрекеттесуін түзету Қатарлас препарат — Емдеудің басталуы және дозаны арттыру фазасы — Тұрақты тәуліктік доза (дозаны арттыру фазасы)a Позаконазол — СЛЛ/ҰЛЛ — Қолдануға болмайды — Венклекста препаратының дозасы 70 мг дейін немесе одан төмен төмендейді ЖМЛ — 1-күн — 10 мг 2-күн — 20 мг 3-күн — 50 мг 4-күн — 70 мг CYP3A басқа күшті тежегіші — СЛЛ/ҰЛЛ — Қолдануға болмайды — Венклекста препаратының дозасы 100 мг дейін немесе одан төмен төмендейді ЖМЛ — 1-күн — 10 мг 2-күн — 20 мг 3-күн — 50 мг 4-күн — 100 мг CYP3A орташа тежегіші — Венклекста препаратының дозасы кем дегенде 50% - ға төмендейді P-gp тежегіші aСЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттерде 7-кестеде сипатталғандай дәрі-дәрмекпен баламалы емдеу немесе Венклекста препаратының дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Пациенттердің ерекше топтары Балаларда қолдану 18 жасқа дейінгі балаларда Венклекста препаратын қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған, сондықтан қолдануға болмайды Егде жастағы пациенттер Егде жастағы адамдар (65 және одан үлкен жастағы) үшін дозаны түзету қажет емес. Монотерапия кезінде немесе Венклекста препаратын біріктіріп қолданғанда 65 кіші жастағы пациенттерде және 65 және одан үлкен жастағы пациенттерде қауіпсіздік және тиімділік бейінінде клиникалық маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде арнайы клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа дәрежелі бұзылуы (КК мәні ≥30 мл/мин) бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. ЖМЛ және бүйректің ауыр ауырлық дәрежесіндегі жеткіліксіздігі бар 6 пациентте (КК ≥15 мл/мин және <30 мл/мин) венетоклакстың фармакокинетикалық көрсеткіштеріне әсері байқалған жоқ. Қолда бар клиникалық тәжірибе шектеулі. Бүйректің ауыр ауырлық дәрежесіндегі жеткіліксіздігі бар (КК <30 мл/мин) бар пациенттер үшін немесе диализдегі пациенттер үшін ұсынылған доза анықталмаған. Бүйрек функциясы төмендеген пациенттерде (КК <80 мл/мин) венетоклакспен емдеудің басында ІЛС даму қаупін төмендету үшін анағұрлым қарқынды профилактика және мониторинг қажет болуы мүмкін. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша С класы) бар пациенттер үшін Венклекста препаратының бір реттік тәуліктік дозасын 50%-ға азайту қажет; және жағымсыз реакцияларды анықтау үшін осы пациенттерді ерекше мұқият қадағалау қажет. Енгізу әдісі мен жолы Ішке. Пациенттерге Венклекста таблеткаларын шамамен бір уақытта сумен іше отырып, тамақпен бірге қабылдау қажет. Жұтуды жеңілдету үшін таблеткаларды шайнауға, ұсақтауға немесе сындыруға жол берілмейді. 10 мг, 50 мг және 100 мг дозалары баламалы дозаларда қабылдаған кезде бір-бірін өзара алмастырады. Мысалы, қажет болған жағдайда пациенттер 100 мг дозадағы Венклекста препаратының 1 таблеткасының орнына 50 мг-ден 2 таблетка немесе 10 мг-ден 10 таблетка қабылдай алады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер пациент Венклекста препаратының дозасын әдеттегі қабылдау уақытынан қабылдауға 8 сағаттан аз уақытқа кешігіп қалса, өткізіп алған дозаны мүмкіндігінше ертерек қабылдап, әдеттегі күнделікті дозалау режимін қайта бастау керек. Егер пациент дозаны қабылдауды 8 сағаттан артық уақытқа кешіктірсе, онда бұл дозаны өткізіп жіберіп, келесі күні әдеттегі емдеу сызбасына оралу керек. Егер пациент дозаны қабылдағаннан кейін құсса, бұл күні ол қосымша дозаны қабылдамауы керек. Кезекті жоспарланған дозаны келесі күні әдеттегі уақытында қабылдау қажет. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне кеңес алу үшін жүгіну жөніндегі нұсқаулар Әрқашан дәрі-дәрмекті медицина қызметкерінің нұсқауларына сәйкес қабылдаңыз.

- Әсер етуші затқа немесе 6.1-бөлімде берілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық. - Ісік лизисі синдромының қаупін арттыру мүмкіндігіне байланысты СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттерде дозаны арттыру фазасының басында және барысында CYP3A күшті тежегіштерімен Венклекста препаратын бір мезгілде қолдану. - Жүктілік және бала емізу кезеңі. - Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Келесі клиникалық маңызды жағымсыз реакциялар қолдану жөніндегі нұсқаулықта сипатталған: • ісік лизисінің синдромы; • нейтропения; • инфекциялар. Клиникалық зерттеулер деректері Клиникалық зерттеулер әртүрлі жағдайларда жүргізілетіндіктен, қолданылатын әртүрлі препараттар үшін жағымсыз реакциялардың жиілік көрсеткіштері тікелей салыстырылмауы мүмкін, сонымен қатар практикада байқалатын жағымсыз реакциялардың жиілік көрсеткіштерін көрсете алмауы мүмкін. СЛЛ/ҰЛЛ үшін жағымсыз реакциялар туралы деректер Венклекста препаратын M13-982, M14-032 және M12-175 зерттеулерінде монотерапия ретінде және CLL14 және MURANO зерттеулерінде обинутузумабпен немесе ритуксимабпен біріктіріп қолдануға негізделген. СЛЛ/ҰЛЛ кезінде Венклекста препаратын қолдану қауіпсіздігін бағалауға арналған бұл іріктеме үшін ең жиі кездесетін жағымсыз реакциялар (> 20%) нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, жүрек айну, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, жөтел, сүйек-бұлшықет ауыруы, шаршау және ісіну болды. ЖМЛ үшін жағымсыз реакциялар туралы деректер M14-358, VIALE-A және VIALE-C зерттеулерінде децитабинмен, азацитидинмен немесе цитарабинмен төмен дозада Венклекста препаратын біріктіріп қолдануға негізделген. Қауіпсіздігін бағалауға арналған бұл іріктеме үшін ең жиі кездесетін жағымсыз реакциялар (кез келген зерттеуде > 30%) жүрек айну, диарея, тромбоцитопения, іш қату, нейтропения, фебрильді нейтропения, шаршау, құсу, ісіну, пирексия, пневмония, ентігу, қан кету, анемия, бөртпе, іштің ауыруы, сепсис, сүйек-бұлшықет ауыруы, бас айналу, жөтел, мұрын-жұтқыншақтың ауыруы және гипотензия болды. Обинутузумабпен біріктірілген Венклекста Венетоклакстың қауіпсіздігі бұрын емделмеген СЛЛ бар пациенттерде 3-фазадағы белсенді бақыланатын ашық рандомизацияланған зерттеуде обинутузумабпен және хлорамбуцилмен (GClb) (N=214) салыстырғанда обинутузумабпен біріктірілімде (VEN+G) (N=212) бағаланды. (VEN+G) үшін рандомизацияланған пациенттер 6 цикл бойы обинутузумабпен біріктіріп Венклекста препаратымен, одан кейін қосымша 6 цикл бойы монотерапия ретінде Венклекста препаратымен ем алды. Пациенттер Венклекста препаратының бірінші дозасын 1-циклдің 22-күні дозаны арттырудың 5 апталық сызбасы аясында қабылдады, дозаны арттыру сызбасы аяқталғаннан кейін Венклекста препаратын күн сайын 400 мг дозада 12 цикл бойы ішке қабылдауды жалғастырды. Зерттеуді жүргізу үшін аурулардың жиынтық рейтинг шкаласы (CIRS) бойынша > 6 жалпы балл немесе креатинин клиренсі (КК) < 70 мл/мин қажет болды, бауыр трансаминазалары мен жалпы билирубин деңгейлері қалыптың жоғарғы шегінен ≤2 есе жоғары болуы керек, сондай-ақ жалпы балы CIRS шкаласы бойынша 4 құрайтын, көз, құлақ, мұрын және тамақ мүшелерінің жүйелерін қоспағанда, ағзалардың/жүйелердің кез келген жеке патологиясы бар пациенттер алынып тасталды. Венетоклаксты қолдану ұзақтығының медианасы 10,5 айды (1-ден 13,5 айға дейін) және обинутузумаб циклдер санының медианасы VEN+G тобында 6 құрады. Ауыр жағымсыз реакциялар туралы VEN+G пациенттердің 49% -ы үшін, фебрильді нейтропения мен пневмонияға байланысты неғұрлым жиі (әрқайсысының 5%-ы) хабарланды. Ауру үдемеген кезде дамыған және соңғы емдеудің 28 күні ішінде пайда болған, өлімге әкелетін жағымсыз реакциялар (4/212) пациенттердің 2% - ы үшін, инфекцияға байланысты неғұрлым жиі хабарланды. VEN+G тобында жағымсыз әсерлер пациенттердің 16% - ында емдеуді тоқтатуға, 21% - ында дозаны төмендетуге, 74% - ында емдеуді тоқтатуға әкелді. Нейтропения пациенттердің 2% - ында Венклекста препаратымен емдеуді тоқтатуға, 13% - да дозаны төмендетуге, 41% - да дозаны тоқтатуға әкелді. 8-кестеде CLL14 зерттеуінде сипатталған жағымсыз әсерлер берілген. 8-кесте. CLL14 зерттеуінде VEN+G емін алған пациенттерде тіркелген жағымсыз реакциялар (≥10%) Ағзалар жүйесінің класына сәйкес жағымсыз реакциялар — Обинутузумабпен біріктірілген Венклекста (N=212) — Хлорамбуцилмен біріктірілген обинутузумаб (N=214) Барлық дәрежелер,% — ≥3-дәреже, % — Барлық дәрежелер,% — ≥3-дәреже, % Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Нейтропенияa — 60 — 56 — 62 — 52 Анемияa — 17 — 8 — 20 — 7 Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Диарея — 28 — 4 — 15 — 1 Жүрек айну — 19 — 0 — 22 — 1 Іш қату — 13 — 0 — 9 — 0 Құсу — 10 — 1 — 8 — 1 Жалпы бұзылулар және енгізу орнындағы бұзылулар Шаршауа — 21 — 2 — 23 — 1 Инфекциялық және паразиттік аурулар Жоғарғы тыныс жолдарының инфекцияларыа — 17 — 1 — 17 — 1 aЖағымсыз құбылыстардың бірнеше терминдерін қамтиды. VEN+G емін қабылдаған пациенттердің <10% - ында хабарланған басқа клиникалық маңызды жағымсыз реакциялар (барлық дәрежелері) төменде көрсетілген. Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар: фебрильді нейтропения (6%). Инфекциялық және паразиттік аурулар (әртүрлі терминдерді қоса, барлығы): пневмония (9%), несеп шығару жолдарының инфекциясы (6%), сепсис а (4%). Зат алмасу мен тамақтану тарапынан бұзылулар: ісік лизисі синдромы (1%). VEN+G аяқталғаннан кейін монотерапия ретінде Венклекста препаратымен емдегенде ≥10% -да кездескен жағымсыз реакция нейтропения (26%) болды. Пациенттердің ≥2% - ында кездескен ≥3-дәрежелі жағымсыз реакциялар нейтропения (23%) және анемия (2%) болды. 9-кестеде CLL14 зерттеуі үшін зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары көрсетілген. 9-кесте. CLL14 зерттеуінде VEN+G емі кезіндегі зертханалық көрсеткіштердің қалыптан жаңа ауытқулары немесе олардың нашарлауы (≥10%) Зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуларыа — Обинутузумабпен біріктірілген Венклекста (N=212) — Хлорамбуцилмен біріктірілген обинутузумаб (N=214) Барлық дәрежелер, % — 3 немесе 4-дәреже, % — Барлық дәрежелер,% — 3 немесе 4-дәреже, % Қанның жалпы талдауы Лейкопения — 90 — 46 — 89 — 41 Лимфопения — 87 — 57 — 87 — 51 Нейтропения — 83 — 63 — 79 — 56 Анемия — 53 — 15 — 46 — 11 Қанның биохимиялық талдауы Қандағы креатининнің көп мөлшері — 80 — 6 — 74 — 2 Гипокальциемия — 67 — 9 — 58 — 4 Гиперкалиемия — 41 — 4 — 35 — 3 Гипоальбуминемия — 52 — 4 — 38 — 8 Гиперурикемия — 38 — 38 — 38 — 38 аЗертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуларын қамтиды, олар бастапқы деңгеймен салыстырғанда жаңа екенін немесе нашарлағанын көрсетті немесе нашарлағаны белгісіз. VEN+G емін алған пациенттердің ≥2% - ында дамыған зертханалық көрсеткіштердің 4-дәрежелі ауытқулары нейтропенияны (32%), лейкопенияны және лимфопенияны (10%), тромбоцитопенияны (8%), гипокальциемияны (8%), гиперурикемияны (7%), қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауын (3%), гиперкальциемияны (3%) және гипокалиемияны (2%) қамтыды. Ритуксимабпен біріктірілген Венклекста Ритуксимабпен (VEN+R) (N=194) біріктірілген Венклекста препаратының ритуксимабпен (B+R) (N=188) біріктірілген бендамустинмен салыстырғандағы қауіпсіздігі бұрын кем дегенде бір емді (MURANO) қабылдаған СЛЛ бар пациенттерде 3-фазадағы ашық рандомизацияланған зерттеуде бағаланды. VEN+R тобындағы пациенттер дозаны арттырудың 5 апталық графигін аяқтады және Венклекста препаратын тәулігіне 1 рет ритуксимабпен біріктіріп, 6 цикл бойы ішке 400 мг дозада қабылдады, содан кейін дозаны арттыру кезеңі аяқталғаннан кейін барлығы 24 ай ішінде Венклекста препаратын монотерапия ретінде қабылдады. Деректерді талдау кезінде Венклекста препаратының әсер етуінің орташа ұзақтығы 22 айды құрады және ритуксимаб циклдері санының медианасы VEN+R үшін 6 құрады. VEN+R қабылдаған пациенттердің 46% - ында ең жоғары жиіліктегі (≥5%) ауыр жағымсыз реакциялар пневмония (9%) туралы хабарланды. Ауру үдемеген кезде дамыған және Венклекста препаратын соңғы қолданғаннан 30 күн ішінде және/немесе ритуксимабты соңғы қолданғаннан 90 күн ішінде пайда болған, өліммен аяқталатын жағымсыз реакциялар пациенттердің 2% - ында (4/194) хабарланды. VEN+R тобында жағымсыз әсерлер пациенттердің 16% - ында емдеуді тоқтатуға, 15% - ында дозаны төмендетуге, 71% - ында емдеуді тоқтатуға әкелді. Нейтропения пациенттердің 46% - ында Венклекста препаратымен емдеуді тоқтатуға әкелді. 10-кестеде MURANO-да хабарланған жағымсыз реакциялар берілген. 10-кесте. MURANO зерттеуінде VEN+R емін алған пациенттерде тіркелген жағымсыз реакциялар (≥10%) Ағзалар жүйесінің класына сәйкес жағымсыз реакциялар — Ритуксимабпен біріктірілген Венклекста (N=194) — Ритуксимабпен біріктірілген бендамустин (N=188) Барлық дәрежелер,% — ≥3-дәреже, % — Барлық дәрежелер,% — ≥3-дәреже, % Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Нейтропенияa — 65 — 62 — 50 — 44 Анемияa — 16 — 11 — 23 — 14 Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Диарея — 40 — 3 — 17 — 1 Жүрек айну — 21 — 1 — 34 — 1 Іш қату — 14 — <1 — 21 — 0 Инфекциялық және паразиттік аурулар Жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары — 39 — 2 — 23 — 2 Пневмонияa — 10 — 7 — 14 — 10 Жалпы бұзылулар және енгізу орнындағы бұзылулар Шаршауа — 22) — 2 — 26 — <1 aЖағымсыз құбылыстардың бірнеше терминдерін қамтиды VEN+R емін қабылдаған пациенттердің <10% - ында хабарланған басқа клиникалық маңызды жағымсыз реакциялар (барлық дәрежелері) төменде көрсетілген. Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар: фебрильді нейтропения (4%). Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар: құсу (8%). Инфекциялар және паразиттік аурулар: сепсис (<1%). Зат алмасу мен тамақтану бұзылулары: ісік лизисі синдромы (3%). Венклекста препаратымен монотерапия кезінде венетоклакс + ритуксимабпен біріктірілген емдеу аяқталғаннан кейін ≥10% пациенттерде ең жиі жағымсыз реакциялар диарея (19%), нейтропения (16%) және төменгі тыныс жолдарының инфекциясы (11%) болды; ең жиі 3 немесе 4 дәрежелі жағымсыз реакциялар (≥2% пациенттер) нейтропения (12%) және анемия (3%) болды. 11-кестеде MURANO зерттеуі үшін зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары көрсетілген. 11-кесте. MURANO зерттеуінде VEN+R емі кезіндегі зертханалық көрсеткіштердің қалыптан жаңа ауытқулары немесе олардың нашарлауы (≥10%) Зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуларыа — Ритуксимабпен біріктірілген Венклекста (N=194) — Бендамустин + Ритуксимаб(N=188) Барлық дәрежелер,% — 3 немесе 4-дәреже, % — Барлық дәрежелер,% — 3 немесе 4-дәреже, % Қанның жалпы талдауы Лейкопения — 89 — 46 — 81 — 35 Лимфопения — 87 — 56 — 79 — 55 Нейтропения — 86 — 64 — 84 — 59 Анемия — 50 — 12 — 63 — 15 Тромбоцитопения — 49 — 15 — 60 — 20 Қанның биохимиялық талдауы Қандағы креатининнің көп мөлшері — 77 — <1 — 78 — 1 Гипокальциемия — 62 — 5 — 51 — 2 Гиперурикемия — 36 — 36 — 33 — 33 Гиперкалиемия — 24 — 3 — 19 — 2 аЗертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуларын қамтиды, олар бастапқы деңгеймен салыстырғанда жаңа екенін немесе нашарлағанын көрсетті немесе нашарлағаны белгісіз. VEN+R емін алған пациенттердің ≥2% - ында дамыған зертханалық көрсеткіштердің 4-дәрежелі ауытқулары нейтропенияны (31%), лимфопенияны (16%), лейкопенияны (6%), тромбоцитопенияны (6%), гиперурикемияны (4%), гипокальциемияны (2%), гипогликемияны (2% ) және гипермагнеземияны (2%) қамтыды. Монотерапия Венклекста препаратының қауіпсіздігі үш зерттеуде (M13-982, M14-032 және M12-175) дозаны арттыру графигінен кейін күніне бір рет 400 мг дозада Венклекста препаратын қабылдаған 352 пациенттің біріктірілген деректеріне негізделген. Деректерді талдау сәтінде Венклекста препаратын қолдану ұзақтығының медианасы 14,5 айды (0-ден 50 айға дейін) құрады. Пациенттердің 52% - ы 60 аптадан астам уақыт бойы Венклекста препаратын қабылдады. Біріктірілген деректер негізінде, жас медианасы 66 жасты құрады (28-ден 85 жасқа дейін), 93% - ы ақ нәсіл өкілдері, 68% - ы еркектер болды. Алдындағы ем желілері санының медианасы 3 құрады (0-ден 15-ке дейін). Жағымсыз әсерлер пациенттердің 9%-ында емдеуді тоқтатуға, 13% - ында дозаны төмендетуге, 36% - ында емдеуді тоқтатуға әкелді. Препаратты тоқтатуға әкелген ең жиі кездесетін жағымсыз реакциялар тромбоцитопения және аутоиммундық гемолиздік анемия болды. Ең жиі кездесетін жағымсыз реакция (≥5%), дозаның төмендеуіне немесе Венклекста препаратын қолдануды тоқтатуға әкелген, нейтропения (8%) болды. 12-кестеде аталған зерттеулерде байқалған жағымсыз реакциялар туралы деректер келтірілген. 12-кесте. Венетоклаксты монотерапия ретінде қолданған кезде бұрын емделген СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттердің ≥10% -ында (барлық дәрежелері) немесе ≥5% - ында (≥3-дәрежелі) тіркелген жағымсыз реакциялар Ағзалар жүйесінің класына сәйкес жағымсыз реакциялар — Барлық ауырлық дәрежесі,%N=352 — ≥ 3-дәреже, %N=352 Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Нейтропенияa — 50 — 45 Анемияa — 33 — 18 Тромбоцитопенияa — 29 — 20 Лимфопения c — 11 — 7 Фебрильді нейтропения — 6 — 6 Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Диарея — 43 — 3 Жүрек айну — 42 — 1 Іштің ауыруыа — 18 — 3 Құсу — 16 — 1 Іш қату — 16 — <1 Мукозитa — 13 — <1 Жалпы бұзылулар және енгізу орнындағы бұзылулар Шаршауа — 32 — 4 Ісінуа — 22 — 2 Пирексия — 18 — <1 Инфекциялық және паразиттік аурулар Жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясыа — 36 — 1 Пневмонияa — 14 — 8 Төменгі тыныс жолдарының инфекциясыa — 11 — 2 Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан бұзылулар Сүйек-бұлшықеттің ауыруыа — 29 — 2 Буындардың ауыруыa — 12 — <1 Тыныс алу, кеуде және көкірекорта ағзалары тарапынан бұзылулар Жөтела — 22 — 0 Ентігуа — 13 — 1 Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар Бөртпеа — 18 — <1 Жағымсыз реакциялар Онкология ұлттық институтының (NCI) жағымсыз құбылыстарының 4.0 нұсқадағы жалпы терминологиялық критерийлерін пайдалану арқылы бағаланды. aЖағымсыз құбылыстардың бірнеше терминдерін қамтиды. 13-кестеде емдеу кезеңінде байқалған, зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары немесе олардың нашарлауы ұсынылған. Венклекста препаратын монотерапия ретінде қолданғанда байқалған зертханалық көрсеткіштердің 4-дәрежелі ең жиі (>5%) ауытқулары нейтропенияны (33%), лейкопенияны (11%), тромбоцитопенияны (15%) және лимфопенияны (9%) қоса гематологиялық ауытқулар болды. 13-кесте. Венклекста препаратымен монотерапия ретінде емдегенде алдындағы емі бар СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттердің ≥40% -ында (барлық дәрежелері) немесе ≥10%-ында (3 немесе 4 дәрежелер) тіркелген зертханалық көрсеткіштердің қалыптан жаңа ауытқулары немесе олардың нашарлауы Зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары — Венклекста (N = 352) Барлық дәрежелера, % — 3 немесе 4-дәрежелер, % Қанның жалпы талдауы Лейкопения — 89 — 42 Нейтропения — 87 — 63 Лимфопения — 74 — 40 Анемия — 71 — 26 Тромбоцитопения — 64 — 31 Қанның жалпы талдауы Гипокальциемия — 87 — 12 Гипергликемия — 67 — 7 Гиперкалиемия — 59 — 5 АСТ деңгейінің жоғарылауы — 53 — 3 Гипоальбуминемия — 49 — 2 Гипофосфатемия — 45 — 11 Гипонатриемия — 40 — 9 аЗертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуларын қамтиды, олар бастапқы деңгеймен салыстырғанда жаңа екенін немесе нашарлағанын көрсетті немесе нашарлағаны белгісіз. СЛЛ/ҰЛЛ кезіндегі маңызды жағымсыз реакциялар Ісік лизисінің синдромы Ісік лизис синдромы Венклекста препаратымен емдеуді бастағанда анықталған ең маңызды қауіп болып табылады. CLL14 Обинутузумабпен бірге венетоклакспен емделген пациенттерде ІЛС даму жиілігі 1 % (3/212) құрады. ІЛС барлық үш жағдайы басылды және пациенттерді зерттеуден шығаруына әкелмеді. Обинутузумабты енгізу екі жағдайда ІЛС жағдайларына байланысты тоқтатылды. MURANO Ритуксимабпен бірге венетоклакспен емделген пациенттерде ІЛС даму жиілігі 3 % (6/194) құрады. Зерттеуге 389 пациенттің 77-сі кіріктірілгеннен кейін хаттамаға ІЛС-тің ұсынылатын профилактикасын жүргізуді және ІЛС дамуын бақылау шараларын қамтитын түзетулер енгізілді («Дозалау режимі және қолдану әдісі» бөлімін қараңыз). ІЛС барлық жағдайлары венетоклакс дозасын арттыру фазасында туындады және екі күн ішінде басылды. Барлық 6 пациент 400 мг венетоклакстың ұсынылатын тәуліктік дозасына қол жеткізе отырып, дозаны арттыру фазасын аяқтады. Дозаны арттырудың қолданыстағы 5 апталық сызбасы және ІЛС профилактикасы және бақылау шаралары негізінде ем қабылдаған қалған пациенттерде ІЛС клиникалық белгілері байқалмады («Дозалау режимі және қолдану әдісі» бөлімін қараңыз). Зертханалық көрсеткіштердің ІЛС-мен байланысты қалыптан ауытқу жиілігі 11-кестеде көрсетілген. Монотерапия (M13-982 және M14-032) Препаратты 2.1 және 2.2 бөлімдерінде сипатталғандай қабылдаған СЛЛ бар 168 пациентте ІЛС жиілігі 2 % құрады. Барлық құбылыстар зертханалық расталған ІЛС болды (24 сағат ішінде 2 немесе одан да көп критерийді қанағаттандыратын зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары: калий мөлшері > 6 ммоль/л, несеп қышқылы > 476 мкмоль/л, кальций < 1,75 ммоль/л немесе фосфор > 1,5 ммоль/л; немесе ІЛС құбылыстары ретінде тіркелді) және лимфа түйінінің (түйіндері) өлшемі кем дегенде 5 см немесе ЛАС мәні 25 × 109/л аз емес пациенттерде туындады. Барлық пациенттерде бұл құбылыс 5 күн ішінде кетті. ІЛС бар пациенттердің еш біреуінде бүйректің жедел жеткіліксіздігінің, жүрек ырғағы бұзылуының немесе кенеттен болған өлімнің және/немесе құрысулардың клиникалық көрінісі байқалмады. Барлық пациенттерде КК мәні ≥ 50 мл/мин болды. ІЛС-мен байланысты зертханалық көрсеткіштердің ауытқулары гиперкалиемия (барлық дәрежелердің 17%, ≥3-дәрежесінің 1%), гиперфосфатемия (барлық дәрежелердің 14%, ≥3-дәрежесінің 2%), гипокальциемия (барлық дәрежелердің 16%, ≥3-дәрежесінің 2%) және гиперурикемия (барлық дәрежелердің 10%, <1%-дәрежесі ≥3) болды. Дозаны арттыру фазасы неғұрлым қысқа (2-3 апта) және бастапқы дозасы неғұрлым жоғары, дозаны іріктеу бойынша 1-фазадағы клиникалық зерттеулердің басында ІЛС жиілігі 2 өлім жағдайын және 1 диализді қажет ететін бүйректің жедел жеткіліксіздігінің 3 жағдайын қоса, 13% (10/77; 5 зертханалық ІЛС , 5 клиникалық ІЛС ) құрады. Қолда бар тәжірибе негізінде, ІЛС даму қаупі, дозалау режимі, ІЛС профилактика және бақылау шаралары қайта қаралды («Дозалау режимі және қолдану әдісі» бөлімін қараңыз). ЖМЛ бар пациенттерге арналған қауіпсіздік бейінінің қысқаша түйіндемесі Азацитидинмен біріктірілген Венклекста Азацитидинмен (VEN+AZA) (N=283) біріктірілген венетоклакстың азацитидинмен (PBO+AZA) (N=144) біріктірілген плацебомен салыстырғандағы қауіпсіздігі алғаш рет диагностикаланған ЖМЛ (VIALE-A) бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген салыстырмалы жасырын рандомизацияланған зерттеуде бағаланды. Венклекста препараты 75 және одан үлкен жастағы ересек пациенттерде немесе келесі критерийлердің кем дегенде біреуіне сүйене отырып, қарқынды индукциялық химиотерапияны қолдану болмайтын қатарлас аурулары бар пациенттерде зерттелді: ECOG 2-3 шкаласы бойынша бастапқы жалпы жағдай, жүректің ауыр қатарлас немесе өкпе патологиясының болуы, бауырдың орташа жеткіліксіздігі, КК < 45 мл/мин, немесе басқа қатарлас аурулар. Пациенттер Венклекста препаратын дозаны біртіндеп арттырғаннан кейін тәулігіне 1 рет 400 мг дозада пероральді немесе азацитидинмен біріктірілген плацебоны 75 мг/м2дозада вена ішіне немесе тері астына 1-ден 7-күнге дейін әрбір 28 күндік цикл қабылдады. Емдеу ұзақтығының медианасы азацитидинмен біріктірілген венетоклакс тобында 7,6 айды (диапазоны <0,1-ден 30,7 айға дейін) құрады. Азацитидинмен біріктірілген венетоклакс тобында пациенттердің 83% - ында ауыр жағымсыз реакциялардың дамығаны туралы хабарланды, олардың ең жиі кездесетіні (≥ 5 %) фебрильді нейтропения (30 %), пневмония (22 %), сепсис (зеңдік түрін қоспағанда, 19 %) және қан кету (6%) болды. Венетоклакс дозасының төмендеуіне әкелген ең жиі хабарланған жағымсыз реакция пневмония болды. ≥5% пациенттерде венетоклакс емін уақытша тоқтатуға әкелген ең жиі хабарланған жағымсыз реакциялар фебрильді нейтропения (20 %), нейтропения (20 %), пневмония (14 %), сепсис (зеңдік түрін қоспағанда, 11%) және тромбоцитопения (10%) болды. Сүйек кемігін лейкобласттардан тазарта алған пациенттердің ішінде 53% - ы < 500/мкл нейтрофилдердің абсолюттік санына қол жеткізу үшін емдеуді уақытша тоқтатты. 14-кестеде VIALE-A зерттеуі барысында тіркелген жағымсыз реакциялар ұсынылған. 14-кесте. VIALE-A зерттеуіндегі азацитидинмен біріктірілген плацебомен салыстырғанда венетоклаксты азацитидинмен біріктіріп қабылдаған пациенттердегі барлық ауырлық дәрежесі үшін кемінде 5% жиірек немесе 3 немесе 4 ауырлық дәрежесі үшін кемінде 2% жиірек кездескен жағымсыз реакциялар (≥ 10%) Организм жүйелері бойынша жағымсыз реакциялар — Венетоклакс + азацитидин (N=283) — Плацебо + азацитидин(N=144) Кез келген дәреже(%) — 3 немесе 4 ауырлық дәрежесі (%) — Кез келген дәреже(%) — 3 немесе 4 ауырлық дәрежесі (%) Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Фебрильді нейтропения — 42 — 42 — 19 — 19 Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Жүрек айну — 44 — 2 — 35 — < 1 Диареяa — 43 — 5 — 33 — 3 Құсуb — 30 — 2 — 23 — < 1 Стоматитc — 18 — 1 — 13 — 0 Іштің ауыруыd — 18 — <1 — 13 — 0 Жалпы бұзылулар және енгізу орнындағы бұзылулар Шаршауf — 31 — 6 — 23 — 2 Ентігуg — 27 — <1 — 19 — 0 Инфекциялық және паразиттік аурулар Сепсисl (зеңдік түрін қоспағанда) — 22 — 22 — 16 — 14 Несеп шығару жолдарының инфекциясыm — 16 — 6 — 9 — 6 Зат алмасу және тамақтану бұзылулары Тәбеттің төмендеуіj — 25 — 4 — 17 — < 1 Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар Бөртпеk — 25 — 1 — 15 — 0 Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан бұзылулар Сүйек-бұлшықеттің ауыруые — 36 — 2 — 28 — 1 Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Бас айналуo — 17 — <1 — 8 — <1 Тыныс алу, кеуде және көкірекорта ағзалары тарапынан бұзылулар Диспноэn — 18 — 4 — 10 — 2 Қантамырлар тарапынан бұзылулар Қан құйылуh — 27 — 7 — 24 — 3 Артериялық гипотензияi — 12 — 5 — 8 — 3 a Оның ішінде диарея және колит. b Оның ішінде құсу және қан құсу. c Оның ішінде стоматит, ойықжаралы стоматит, шырышты қабықтың қабынуы, хейлит, афтозды ойықжара, глоссит және ойықжаралы глоссит. d Оның ішінде іш аймағының ауыруы, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, іштің төменгі бөлігінің ауыруы, іш аймағындағы жайсыздық. e Оның ішінде артралгия, арқаның ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы, сүйек-бұлшықет ауыруы, сүйектердің ауыруы, миалгия, мойынның ауыруы, кеуденің кардиологиялық емес сипаттағы ауыруы, артрит, кеуденің сүйек-бұлшықеттік ауыруы, сүйек-бұлшықеттің қозғалмауы, омыртқаның ауыруы, сүйек-бұлшықет жайсыздығы. f Оның ішінде шаршау және астения. g Оның ішінде шеткері ісіну, ісіну, жайылған ісіну, қабақтың ісінуі, беттің ісінуі, пенистің ісінуі, периорбиталық ісіну, ісіңкілік. h Оның ішінде мұрыннан қан кету, гематурия, конъюнктиваға қан құйылу, қан түкіру, геморроидальді қан кету, қынаптан қан кету, церебральді қан кету, асқазан-ішектен қан кету, бұлшықеттен қан кету, теріден қан кету, асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігінен қан кету, анустан қан кету, көзден қан кету, асқазаннан қан кету, қан құйылу, үрпі каналынан қан кету, геморрагиялық диатез, геморрагиялық инсульт, геморрагиялық васкулит, асқазан-ішек жолының төменгі бөліктерінен қан кету, шырышты қабықтардан қан кету, жыныстық мүшеден қан кету, операциядан кейінгі қан кету, тік ішектен қан кету, торқабыққа қан құйылу, шоктан қан кету, жұмсақ тіндерге қан құйылу, субдуральді қан кету, тілден қан кету, үрпіден қан кету, тамыр тесілген жерден қан кету, шыны тәрізді денеге қан құйылу, жарақаттардан қан кету. i Оның ішінде гипотензия және ортостаздық гипотензия. j Оның ішінде тәбеттің төмендеуі және гипофагия. k Оның ішінде бөртпе, макула-папулезді бөртпе, макулалық бөртпе, дәрілік бөртпе, папулезді бөртпе, пустулезді бөртпе, экзема, эритематозды бөртпе, қышытин бөртпе, безеу тәрізді дерматит, қызылша тәрізді бөртпе, дерматит, астеатоздық экзема, эксфолиативті бөртпе және периваскулярлық дерматит. l Оның ішінде сепсис, Escherichia, Escherichia туындатқан сепсис, бактериемия, сепсистік шок, Staphylococcus, Staphylococcus туындатқан бактериемия, сепсис, Klebsiella, Klebsiella туындатқан бактериемия, сепсис, стрептококктық бактериемия, энтерококктық бактериемия, псевдомональді бактериемия, псевдомональді сепсис, уросепсис, бактериялық сепсис, кандидамикоздық сепсис, клостридиалық сепсис, энтерококктық сепсис, нейтропениялық және стрептококктық сепсис. m Оның ішінде үрпі каналының инфекциясы, үрпі каналының Escherichia туындатқан инфекциясы, цистит, үрпі каналының энтерококктық инфекциясы, үрпі каналының бактериялық инфекциясы, жедел пиелонефрит және үрпі каналының псевдомональді инфекциясы. n Оның ішінде ентігу, физикалық жүктеме жасағанда ентігу және жайшылықта ентігу. o Оның ішінде вертиго және бас айналу. 14-кестенің шарттарын қанағаттандырмайтын ≥10% жиіліктегі немесе <10% жиіліктегі басқа клиникалық маңызды жағымсыз реакциялар (кез келген ауырлық дәрежесіндегі) төменде келтірілген. Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар: холецистит/холелитиазa (4 %). Инфекциялық және паразиттік аурулар: пневмонияb (33 %). Зертханалық және аспаптық зерттеулердің нәтижелері: дене салмағының төмендеуі (13 %). Зат алмасу мен тамақтану тарапынан бұзылулар: ісік лизисі синдромы (1%). Жүйке жүйесі тарапынан бұзылу: бас ауыруы c (11 %). a Келесі терминдерді қамтиды: жедел холецистит, холелитиаз, холецистит және созылмалы холецистит. b Келесі терминдерді қамтиды: пневмония, өкпе инфекциясы, зең пневмониясы, клебсиеллезді пневмония, атипиялы пневмония, төменгі тыныс жолдарының инфекциясы, вирустық пневмония, төменгі тыныс жолдарының зең инфекциясы, гемофильді пневмония, пневмококктық пневмония, респираторлық-синцитиальді вирустық пневмония. c Бас ауыруын және кернеуді қамтиды. 15-кестеде VIALE-A зерттеуі үшін зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары көрсетілген. 15-кесте. VIALE-A зерттеуіндегі PBO+AZA-мен салыстырғанда барлық ауырлық дәрежелері үшін кемінде 5% жиірек немесе 3 немесе 4 ауырлық дәрежесі үшін кемінде 2% жиірек кездескен, VEN+AZA емінде ЖМЛ бар пациенттердегі зертханалық көрсеткіштердің қалыптан жаңа ауытқулары немесе олардың нашарлауы (≥10%) Зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары — Азацитидинмен біріктірілген Венклекста — Плацебо + Азацитидин Барлық дәрежелер,% — 3 немесе 4-дәреже, % — Барлық дәрежелер,% — 3 немесе 4-дәреже, % Қанның жалпы талдауы Нейтрофилдер санының азаюы — 98 — 98 — 88 — 81 Тромбоциттер санының азаюы — 94 — 88 — 94 — 80 Лимфоциттер санының азаюы — 91 — 71 — 72 — 39 Гемоглобин концентрациясының төмендеуі — 61 — 57 — 56 — 52 Қанның биохимиялық талдауы Билирубиннің көп мөлшері — 53 — 7 — 40 — 4 Кальций мөлшерінің азаюы — 51 — 6 — 39 — 9 Натрий мөлшерінің азаюы — 46 — 14 — 47 — 8 Сілтілі фосфатазаның көп мөлшері — 42 — 1 — 29 — <1 Бикарбонат мөлшерінің азаюы — 31 — <1 — 25 — 0 Көрсеткішті есептеу үшін пайдаланылған бөлгіш PBO+AZA тобында 85-тен 144-ке дейін және емдеуден кейін кем дегенде бір мәні бар пациенттердің санына байланысты VEN+AZA тобында 125-тен 283-ке дейін өзгерді. Азацитидинмен немесе децитабинмен біріктірілген Венклекста Азацитидинмен (N=67) немесе децитабинмен (N=13) біріктірілген венетоклакстың қауіпсіздігі ЖМЛ алғаш рет диагностикаланған пациенттердің қатысуымен жүргізілген рандомизацияланбаған зерттеу (M14-358) барысында бағаланды. Пациенттер 75 және одан үлкен жаста болды немесе келесі критерийлердің кем дегенде біреуіне негізделген, қарқынды индукциялық химиотерапияны қолдану болмайтын қатарлас аурулары бар пациенттер: ECOG 2-3 шкаласы бойынша бастапқы жалпы жағдай, жүректің ауыр қатарлас немесе өкпе патологиясының болуы, бауырдың орташа жеткіліксіздігі, КК < 45 мл/мин, немесе басқа қатарлас аурулар. Пациенттер Венклекста препаратын дозаны біртіндеп арттырғаннан кейін тәулігіне 1 рет 400 мг дозада азацитидинмен (вена ішіне немесе тері астына 75 мг/м2 дозада 1-ден 7-күнге дейін әрбір 28 күндік цикл) немесе децитабинмен (вена ішіне 20 мг/м2 дозада 1-ден 5-күнге дейін әр 28 күндік цикл) біріктіріп, пероральді қабылдады. Азацитидин Венклекста препаратын азацитидинмен біріктіріп қолдану ұзақтығының медианасы 6,5 айды құрады (диапазоны 0,1-ден 38,1 айға дейін). Осы клиникалық зерттеуде азацитидинмен біріктірілген Венклекста препаратын қолданудың қауіпсіздігі VIALE-А зерттеуіндегі осындаймен салыстырылмалы болды. Децитабин Децитабинмен біріктірілген Венклекста препаратын қолдану ұзақтығының медианасы 8,4 айды құрады (диапазоны 0,5-тен 39 айға дейін). Пациенттердің 85% - ында ауыр жағымсыз құбылыстар тіркелді. Ең жиі таралған ауыр жағымсыз реакциялар (≥10 %) сепсис (зеңдік түрін қоспағанда, 46%), фебрильді нейтропения (38%) және пневмония (31%) болды. Өліммен аяқталатын бір (8%)жағымсыз реакция (бактеремия) ем басталғаннан кейін 30 күн ішінде байқалды. Пациенттердің 38% - ында жағымсыз құбылыстарға байланысты венетоклакспен емдеу тоқтатылды. Препаратты қабылдауды тоқтатуға әкелген ең жиі жағымсыз реакция (≥5%) пневмония (8%) болды. Пациенттердің 15% - ында жағымсыз құбылыстарға байланысты венетоклакс дозасы төмендетілді. Препарат дозасының төмендеуіне әкелген ең жиі жағымсыз реакция (≥5%) нейтропения (15%) болды. Пациенттердің 69% - ында жағымсыз құбылыстарға байланысты венетоклакспен емдеу уақытша тоқтатылды. Емдеуді уақытша тоқтатуға әкелген ең жиі жағымсыз реакциялар (≥ 10%) нейтропения (38%), фебрильді нейтропения (23%), лейкопения (15%) және пневмония (15%) болды. Ең жиі жағымсыз реакциялар (≥30 %) фебрильді нейтропения (69 %), шаршау (62 %), іш қату (62 %), сүйек-бұлшықеттің ауыруы (54 %), бас айналу (54 %), жүрек айну (54 %), іштің ауыруы (46 %), пневмония (46 %), диарея (46%), сепсис (зеңдік түрін қоспағанда, 46 %), жөтел (38 %), пирексия (31 %), артериялық гипотензия (31 %), орофарингеальді ауырсыну (31%), ісіну (31%) және құсу (31%) болды. Зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ең жиі ауытқулары (≥30 %) нейтрофилдер санының азаюы (100%), лимфоциттер санының азаюы (100%), лейкоциттер санының азаюы (100%), тромбоциттер санының азаюы (92%), кальций деңгейінің төмендеуі (85%), гемоглобин деңгейінің төмендеуі (69%), глюкоза деңгейінің жоғарылауы (69%), магний деңгейінің төмендеуі (54%), калий деңгейінің төмендеуі (46%), билирубин деңгейінің жоғарылауы (46%), альбумин деңгейінің төмендеуі (38%), сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы (38%), натрий деңгейінің төмендеуі (38%), АЛТ деңгейінің жоғарылауы (31%), креатинин деңгейінің жоғарылауы (31%) және калий деңгейінің жоғарылауы (31%) болды. Цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген Венклекста VIALE-C клиникалық зерттеуі Цитарабиннің төмен дозаларымен (N=68) біріктірілген венетоклакстың цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген (VEN+LDAC) (N=142) плацебомен салыстырғандағы қауіпсіздігі алғаш рет анықталған ЖМЛ бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген VIALE-C салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған зерттеу барысында бағаланды. Пациенттер 75 және одан үлкен жаста болды немесе келесі критерийлердің кем дегенде біреуіне негізделген, қарқынды индукциялық химиотерапияны қолдану болмайтын қатарлас аурулары бар пациенттер: ECOG 2-3 шкаласы бойынша бастапқы жалпы жағдай, жүректің ауыр қатарлас немесе өкпе патологиясының болуы, бауырдың орташа жеткіліксіздігі, КК < 45 мл/мин, немесе басқа қатарлас аурулар. Пациенттер дозаны 4 күндік арттыру фазасы аяқталғаннан кейін тері астына 20 мг/м2 дозадағы цитарабинмен біріктірілген Венклекста препаратын тәулігіне 1 рет 600 мг дозада пероральді әрбір 28 күндік циклдің 1-10-күндері немесе цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген плацебо қабылдады. Емдеу ұзақтығының медианасы цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген венетоклакс тобында 3,9 айды (диапазоны <0,1-ден 17,1 айға дейін) құрады. Цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген венетоклакс тобындағы пациенттердің 65% - ында пневмонияның (17%), фебрильді нейтропенияның (16%) және сепсистің (зеңдік түрін қоспағанда, 12 %) ең жиі кездесетін (≥10%) құбылыстарымен көрінетін ауыр жағымсыз реакциялар тіркелді. Пациенттердің 23% - ында өліммен аяқталатын жағымсыз реакциялар тіркелді, олардың ең жиі кездесетіні (≥ 5%) пневмония (6%) және сепсис (зеңдік түрін қоспағанда, 7 %). Цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген венетоклакс тобында жағымсыз реакциялардың дамуы пациенттердің 25% - ында емдеуді тоқтатуға, пациенттердің 9% - ында венетоклакс дозасын төмендетуге және пациенттердің 63% - ында емдеуді уақытша тоқтатуға әкелді. Цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген венетоклакс тобында емдеуді тоқтатуға себеп болған ең жиі хабарланған жағымсыз реакция (>2%) пневмония болды (6 %). Пациенттердің ≥1% - ында дозаны азайтуды қажет ететін ең жиі хабарланған жағымсыз реакциялар пневмония (1 %) және тромбоцитопения (1%) болды. Емдеуді уақытша тоқтатуды қажет ететін ең жиі хабарланған жағымсыз реакциялар (≥ 5%) нейтропения (20%), тромбоцитопения (15%), пневмония (8%), фебрильді нейтропения (6 %) және сепсис (зеңдік түрін қоспағанда, 6%) болды. Сүйек кемігін лейкобласттардан тазарта алған пациенттердің ішінде 37% - ы < 500/мкл нейтрофилдердің абсолюттік санына қол жеткізу үшін емдеуді уақытша тоқтатты. 16-кестеде VIALE-С зерттеуі барысында тіркелген жағымсыз реакциялар ұсынылған. 16-кесте. VIALE-С зерттеуіндегі цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген плацебомен салыстырғанда венетоклаксты цитарабиннің төмен дозаларымен біріктіріп қабылдаған пациенттердегі барлық ауырлық дәрежесі үшін кемінде 5% жиірек немесе 3 немесе 4 ауырлық дәрежесі үшін кемінде 2% жиірек кездескен жиі жағымсыз реакциялар (≥ 10%) Организм жүйелері бойынша жағымсыз реакциялар — Цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген венетоклакс (N=142) — Цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген плацебо (N=68) Кез келген дәреже(%) — 3 немесе 4 (%) ауырлық дәрежесі — Кез келген дәреже(%) — 3 немесе 4 (%) ауырлық дәрежесі Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Фебрильді нейтропения — 32 — 32 — 29 — 29 Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Жүрек айну — 42 — 1 — 31 — 0 Диарея — 28 — 3 — 16 — 0 Құсу — 25 — < 1 — 13 — 0 Іштің ауыруыа — 15 — <1 — 9 — 3 Стоматитb — 15 — 1 — 6 — 0 Инфекциялық және паразиттік аурулар Пневмонияc — 29 — 19 — 21 — 21 Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Бас ауыру — 11 — 0 — 6 — 0 Қантамырлар тарапынан бұзылулар Қан құйылуd — 27 — 8 — 16 — 1 Гипотонияe — 11 — 5 — 4 — 1 Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан бұзылулар Сүйек-бұлшықеттің ауыруыf — 23 — 3 — 18 — 0 Жалпы бұзылулар және енгізу орнындағы бұзылулар Шаршауg — 22 — 2 — 21 — 0 a Оның ішінде іш аймағының ауыруы, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, іштің төменгі бөлігінің ауыруы, іш аймағындағы жайсыздық. b Оның ішінде стоматит, ойықжаралы стоматит, шырышты қабықтың қабынуы, афтозды ойықжара, глоссит және тілдің ойықжаралануы. c Оның ішінде пневмония, өкпе инфекциясы, төменгі тыныс жолдарының инфекциясы, микоздық пневмония, төменгі тыныс жолдарының зең инфекциясы, зең организмдері P. jirovecii туындатқан плазмажасушалық пневмония, аспирациялық пневмония, цитомегаловирустық пневмония, псевдомональді пневмония. d Оның ішінде эпистаксис, конъюнктиваға қан құйылу, қан түкіру, асқазан-ішек жолына қан құйылу, қызылиектің қанауы, ауызға қан құйылу, жоғарғы асқазан-ішек жолына қан құйылу, гематурия, торқабыққа қан құйылу, катетер-қан құйылу, миға қан құйылу, асқазаннан қан кету, геморрагиялық гастрит, бассүйек ішіне қан құйылу, тері астына қан құйылу, ерінге қан құйылу, шырышты қабыққа қан құйылу, жұтқыншақтан қан кету, операциядан кейінгі қан кету, өкпелік альвеолалық қан кету, өкпеден қан кету, тіс пульпасына қан құйылу, жатырдан қан кету және тамыр арқылы жететін жерден қан кету. e Оның ішінде гипотония және ортостаздық гипотензия. f Оның ішінде арқаның ауыруы, артралгия, аяқ-қолдың ауыруы, сүйек-бұлшықеттің ауыруы, миалгия, мойынның ауыруы, кеуденің жүректік емес ауыруы, артрит, сүйектердің ауыруы, кеуденің сүйек-бұлшықеттік ауыруы және омыртқаның ауыруы. g Оның ішінде шаршау және астения. 16-кестенің шарттарын қанағаттандырмайтын ≥10% жиіліктегі немесе <10% жиіліктегі басқа клиникалық маңызды жағымсыз реакциялар (кез келген ауырлық дәрежесіндегі) төменде келтірілген. Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар: холецистит/холелитиазa (1 %). Инфекциялық және паразиттік аурулар: сепсисb (зеңдік түрін қоспағанда, 15 %), несеп шығару жолдарының инфекциясы (8 %). Зертханалық және аспаптық зерттеулердің нәтижелері: дене салмағының төмендеуі (9 %). Зат алмасу мен тамақтану тарапынан бұзылулар: тәбеттің төмендеуі (19 %), ісік лизисі синдромы (6%). Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар: бас айналуd (9%) Тыныс алу, кеуде және көкірекорта ағзалары тарапынан бұзылулар: диспноэe (10 %). a Келесі терминдерді қамтиды: жедел холецистит, холецистит. b Келесі терминдерді қамтиды: сепсис, сепсистік шок, бактериемия, нейтропениялық сепсис, стафилококктық бактериемия, стрептококктық бактериемия, бактериялық сепсис, Escherichia бактериемиясы, псевдомональді бактериемия, стафилококктық сепсис. c Несеп шығару жолдарының инфекциясын және несеп шығару жолдарының Escherichia инфекциясын қамтиды. d Бас айналу мен вертигоны қамтиды. е Ентігуді және физикалық жүктеме кезінде ентігуді қамтиды. 17-кесте. VIALE-С зерттеуіндегі PBO+LDAC салыстырғанда барлық ауырлық дәрежелері үшін кемінде 5% жиірек немесе 3 немесе 4 ауырлық дәрежесі үшін кемінде 2% жиірек кездескен, VEN+LDAC емінде ЖМЛ бар пациенттердегі зертханалық көрсеткіштердің қалыптан жаңа ауытқулары немесе олардың нашарлауы (≥10%) Зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары — Цитарабинмен төмен дозадаларда біріктірілген Венклекста — Плацебо + төмен дозалардағы Цитарабин Барлық дәрежелер,% — 3 немесе 4-дәреже, % — Барлық дәрежелер,% — 3 немесе 4-дәреже, % Қанның жалпы талдауы Нейтрофилдер санының азаюы — 95 — 92 — 82 — 71 Тромбоциттер санының азаюы — 97 — 95 — 92 — 90 Лимфоциттер санының азаюы — 92 — 69 — 65 — 24 Гемоглобин концентрациясының төмендеуі — 63 — 57 — 57 — 54 Қанның биохимиялық талдауы Билирубиннің көп мөлшері — 61 — 7 — 38 — 7 Альбумин мөлшерінің азаюы — 61 — 6 — 43 — 4 Калий мөлшерінің азаюы — 56 — 16 — 42 — 14 Кальций мөлшерінің азаюы — 53 — 8 — 45 — 13 Глюкозаның көп мөлшері — 52 — 13 — 59 — 9 АСТ көп мөлшері — 36 — 6 — 37 — 1 Сілтілі фосфатазаның көп мөлшері — 34 — 1 — 26 — 1 АЛТ көп мөлшері — 30 — 4 — 26 — 1 Натрий мөлшерінің азаюы — 11 — 3 — 6 — 1 Көрсеткішті есептеу үшін пайдаланылған бөлгіш PBO+AZA тобында 85-тен 144-ке дейін және емдеуден кейін кем дегенде бір мәні бар пациенттердің санына байланысты VEN+AZA тобында 125-тен 283-ке дейін өзгерді. M14-387 клиникалық зерттеуі Венклекста препаратын цитарабиннің төмен дозаларымен (N=61) біріктіріп қолданудың тиімділігі алғаш рет диагностикаланған ЖМЛ бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген M14-387 рандомизацияланбаған ашық зерттеуінде зерттелді. Пациенттер 75 және одан үлкен жаста болды немесе келесі критерийлердің кем дегенде біреуіне негізделген, қарқынды индукциялық химиотерапияны қолдану болмайтын қатарлас аурулары бар пациенттер: ECOG 2-3 шкаласы бойынша бастапқы жалпы жағдай, жүректің ауыр қатарлас немесе өкпе патологиясының болуы, бауырдың орташа жеткіліксіздігі, КК < 45 мл/мин, немесе басқа қатарлас аурулар. Пациенттер дозаны біртіндеп арттырғаннан кейін әрбір 28 күндік циклдің 1-10-күндері тері астына 20 мг/м2 дозадағы цитарабинмен біріктірілген Венклекста препаратын тәулігіне 1 рет 600 мг дозада пероральді қабылдады. Осы клиникалық зерттеуде цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген Венклекста препаратын қолданудың қауіпсіздігі VIALE-С зерттеуіндегі осындаймен салыстырылмалы болды. Күтілетін дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz және AbbVie Biopharmaceuticals GmbH компаниясының Қазақстан Республикасындағы өкілдігі: Алматы қ., 050040, Тимирязев көш., 28в, «Алатау Гранд» БО, тел.: +7 727 222 14 18, факс.: +7 727 398 94 88, эл. пошта: kz_ppd_pv@abbvie.com

Венклекста препараты үшін арнайы антидот жоқ. Артық дозаланған пациенттер үшін мұқият бақылау және талапқа сай демеуші емді қамтамасыз ету талап етіледі; дозаны арттыру фазасында Венклекста препаратын қабылдауды тоқтатады және уыттылықтың басқа түрлерімен қатар ісік лизисі синдромының белгілері мен симптомдарының пайда болуын мұқият бақылайды. Венетоклакс таралуының үлкен көлемін және оның ақуыздармен едәуір байланысуын назарға ала отырып, диализдің организмнен венетоклакстың айтарлықтай шығарылуына әкелуі екіталай.

Арнайы сақтандырулар Ісік лизисінің синдромы Өлім жағдайларын және диализді қажет ететін бүйрек жеткіліксіздігі жағдайларын қоса, Ісік лизисінің синдромы (ІЛС) пациенттерде Венклекста препаратын қолданғанда байқалды. Венклекста препараты ісік өлшемінің тез кішіреюін туындатуы мүмкін, бұл барлық пациенттер үшін дозаны қабылдау басында және арттыру фазасы барысында, сондай-ақ СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттерде дозаны тоқтатқаннан кейін Венклекста препаратын қолдануды қайта бастаған кезде ІЛС даму қаупін туындатады. Венклекста препаратының бірінші дозасын қабылдағаннан кейін 6-8 сағаттан соң және дозаны әр арттырған сайын ІЛС-ке тән қанның биохимиялық көрсеткіштерінің өзгерістері болуы мүмкін, бұл дереу емдеуді қажет етеді. 20 мг Венклекста препаратының бір дозасынан кейін өліммен аяқталған жағдайларды қоса алғанда, ІЛС дамығаны туралы хабарланды. СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттерде дозаны арттыру, ІЛС профилактикасы және бақылау кезеңінде ІЛС туындау жиілігі 2% құрады. Венклекста препаратын обинутузумабпен немесе ритуксимабпен біріктіріп қолданған кезде ІЛС жиілігі өзгерген жоқ. Препараттың дозасын 2-3 аптада арттыру кезеңінде және СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттерде бастапқы дозаның неғұрлым жоғары кезінде ІЛС жиілігі 13% - ды құрады, өліммен аяқталу және бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары байқалды. Дозалауды арттырудың ағымдағы 3 күндік графигін және ІЛС профилактикасы және мониторингілеу шараларын ұстанған ЖМЛ бар пациенттерде азацитидинмен біріктірілген Венклекста препаратын қабылдаған пациенттерде ІЛС жиілігі 1,1%-ды құрады. Дозалауды арттырудың 4 күндік графигін және ІЛС профилактикасын және мониторингілеуін ұстанған ЖМЛ бар пациенттерде ІЛС жиілігі 5,6% құрады және цитарабиннің төмен дозаларымен біріктірілген Венклекста препаратын қабылдаған пациенттерде өлім нәтижелері мен бүйрек жеткіліксіздігін қамтыды. ІЛС қаупі көптеген факторларға, соның ішінде ісік жүктемесіне, қатарлас ауруларға (әсіресе бүйрек функциясының төмендеуіне) және СЛЛ кезіндегі спленомегалияға байланысты («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Барлық пациенттерде ІЛС даму қаупін бағалап, оларға гидратация мен гипоурикемиялық препараттарды қоса алғанда, ІЛС тиісті профилактикасын тағайындау керек. Қанның биохимиялық көрсеткіштерін бақылау және ауытқуларды тез түзету қажет. Қауіптің жалпы деңгейінің жоғарылауына қарай неғұрлым қарқынды шараларды қолдану керек (венаішілік гидратация, жиі бақылау, ауруханаға жатқызу). Қажет болған жағдайда препаратты қолдануды тоқтата тұрады; Венклекста препаратын қабылдауды қайта бастаған кезде дозаны түзету жөніндегі нұсқаулықты қарау керек («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Венклекста препаратын P-gp тежегіштерімен немесе CYP3A күшті немесе орташа тежегіштерімен бір мезгілде қолдану венетоклакс әсерін арттырады және дозаны қабылдау басында және арттыру фазасының барысында ІЛС қаупін арттыруы мүмкін. СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттерге Венклекста препаратын CYP3A күшті тежегіштерімен бір мезгілде тиімділікті арттырудың 5 апталық фазасының басында және ішінде қолдануға болмайды. ЖМЛ бар пациенттер үшін дозаны арттырудың 3 немесе 4 күндік фазасының басында және ішінде CYP3A күшті тежегіштерімен бір мезгілде тағайындағанда Венклекста препаратының дозасын азайту керек. СЛЛ/ҰЛЛ немесе ЖМЛ бар пациенттер үшін CYP3A4 орташа тежегіштерімен немесе P-gp тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда Венклекста препаратының дозасын азайту керек. Нейтропения ЖМЛ бар пациенттерде нейтрофилдердің бастапқы саны азацитидинмен, децитабинмен немесе цитарабинмен біріктірілген венклекстаны төмен дозаларда қабылдаған пациенттердің 95-100%-ында нашарлады. Нейтропения емдеудің келесі циклдерінде қайта туындауы мүмкін. Емдеудің барлық кезеңінде қанның клиникалық талдауының көрсеткіштерін бақылау қажет. Ауыр нейтропения жағдайында Венклекста препаратымен емдеуді тоқтату және қайта бастау туралы ақпарат СЛЛ арналған 4-кестеде және ЖМЛ арналған 6-кестеде ұсынылған. Инфекцияның кез келген белгілері пайда болған жағдайда микробқа қарсы препараттарды қолдануды, сондай-ақ өсу факторларын қолдануды қоса алғанда, демеуші шараларды қолдану мүмкіндігін қарастыру қажет (оның ішінде Г-КСФ). Ауыр инфекциялар Венклекста препаратын қабылдаған пациенттерде пневмонияны, сепсисті қоса алғанда (оның ішінде өліммен аяқталған) ауыр инфекциялардың дамыған жағдайлары туралы хабарланды («Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімін қараңыз). Қызбаның және инфекцияның кез келген симптомдарының пайда болуына пациенттердің жағдайын мониторингілеу және одан кейін жылдам медициналық көмек көрсету қажет. Қажет болған жағдайда Венклекста препаратын қабылдауды тоқтату қажет. Вакцинация Тірі аттенуирленген вакциналарды В-лимфоциттер популяциясы қалпына келгенше Венклекста препаратын қолданғанға дейін, қолданған кезде және одан кейін енгізуге болмайды. Венклекста препаратымен емдеген кезде немесе одан кейін тірі аттенуирленген вакциналармен иммунизацияның қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Пациенттерге вакцинацияның тиімділігі төмен болуы мүмкін екендігі туралы ескерту керек. Құрсақішілік дамуға уытты әсері Жануарларды бақылау негізінде, сондай-ақ әсер ету механизмін ескере отырып, Венклекста препараты жүкті әйелдерде қолданған кезде құрсақішілік дамуға теріс әсер етуі мүмкін. Тышқандардағы құрсақішілік даму зерттеулері көрсеткендей, буаз жануарларға венетоклаксты 400 мг ұсынылатын тәуліктік доза кезінде пациенттерде байқалатын баламалы әсерлер кезінде енгізу имплантациядан кейінгі өлімге және ұрық салмағының төмендеуіне әкеледі. Репродукциялық жастағы әйелдерге Венклекста препаратымен емдеу барысында және соңғы дозаны қабылдағаннан кейін кемінде 30 күн бойы тиімді контрацепцияны пайдалануды ұсынған жөн. Жүкті әйел пациенттерге шарана үшін ықтимал қаупі туралы хабарлау керек. Венклекста препаратымен емді дексаметазонмен бортезомибке қосқан кезде көптеген миеломасы бар пациенттердің өлім-жітімінің жоғарылауы Қайталанатын немесе рефрактерлі көптеген миеломасы бар пациенттерде Венклекста препаратын дексаметазонмен бортезомибке қосу өлім-жітімнің артуына әкелді, оларды қолданғанда Венклекста препараты көрсетілмеген. Дексаметазонмен бортезомибпен біріктірілген Венклекста препаратымен көптеген миеломасы бар пациенттерді емдеу бақыланатын клиникалық сынақтардан тыс ұсынылмайды.

Жүктілік Жүкті әйелдерде Венклекста препаратын қолдануға қатысты препаратты қабылдаумен байланысты қауіптер туралы ақпарат алуға мүмкіндік беретін деректер жоқ. Егер Венклекста препараты жүктілік кезінде қолданылса немесе пациент Венклекста препаратын қабылдағанда жүкті болып қалса, онда оған шарана үшін ықтимал қаупі туралы хабарлау керек. Венклекста препараты шаранаға жағымсыз әсер етуі мүмкін. Жүктілікті анықтау тесті Венклекста препаратын қолдануды бастағанға дейін репродукциялық жастағы әйелдерге жүктілікті анықтау тесті жүргізіледі. Лактация Емшек сүтінде Венклекста препаратының болатыны, Венклекста препаратының бала емізгенде балаға немесе сүттің өндірілуіне әсер ететіні туралы деректер жоқ. Емшектегі балалардағы ықтимал ауыр жағымсыз реакциялардың ықтималдығын ескере отырып, әйелдерге Венклекста препаратымен емдеу кезеңінде және соңғы дозаны қолданғаннан кейін 1 апта ішінде бала емізу ұсынылмайды. Контрацепция Репродукциялық жастағы әйелдерге Венклекста препаратымен емдеу кезеңінде және соңғы дозаны қабылдағаннан кейін тағы кемінде 30 күн бойы контрацепцияның тиімді құралдарын пайдалануды ұсынған жөн. Бедеулік Жануарлардағы бақылаулар негізінде, Венклекста препаратымен емдеу кезінде еркектің фертильділігі бұзылуы мүмкін. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Венклекста препаратының көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсері жөнінде зерттеулер жүргізілген жоқ. Венклекста препараты көлік құралдарын жүргізу және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе болмашы әсер етеді.

CYP3A күшті немесе орташа тежегіштері немесе P-gp тежегіштері CYP3A күшті немесе орташа тежегіштерімен немесе Р-гликопротеин тежегіштерімен бір мезгілде қолдану Cmax және AUCinf жоғарылатады, бұл СЛЛ қаупін қоса алғанда, Венклекста препаратының уыттылығын күшейтуі мүмкін. Дозаны қолдану басында және арттырған кезде СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттерде CYP3A күшті тежегіштерін бір мезгілде қолдануға болмайды. Тұрақты күнделікті дозаны қабылдайтын (оны арттыру фазасынан кейін) СЛЛ/ҰЛЛ бар пациенттерде баламалы препараттарды қолдану немесе Венклекста препаратының дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру керек, сондай-ақ препарат уыттылығының пайда болу белгілерін мұқият бақылау қажет. ЖМЛ бар пациенттерде Венклекста препаратының дозасын түзету және уыттылық белгілерінің пайда болуын мұқият бақылау керек. CYP3A орташа немесе күшті тежегішін немесе Р-гликопротеин тежегішін қабылдауды тоқтатқаннан кейін 2-3 күннен соң Венклекста препаратын препараттарды бір мезгілде қабылдау басталғанға дейін пайдаланылған сол дозада қабылдауды қайта бастайды. Венклекста препаратымен емдеу кезеңінде құрамында грейпфрут, тәрәнжі және кербезгүлтәрізді жұлдызжеміс (карамбола) бар өнімдерді пайдаланудан аулақ болу керек, өйткені бұл жемістердің құрамында CYP3A тежегіштері бар. CYP3A изоферментінің күшті немесе орташа индукторлары CYP3A күшті индукторымен бір мезгілде қолдану венетоклакстың Cmax және AUCinf төмендетеді, бұл Венклекста препараты тиімділігінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін. CYP3A күшті немесе орташа индукторларымен Венклекста препаратын қатар қолданудан аулақ болу керек. Венклекста препаратының басқа дәрілік заттарға әсері Варфарин Венклекста препаратын бір мезгілде қолдану варфариннің Cmax және AUCinf арттырады, бұл қан кету қаупін арттыруы мүмкін. Варфаринді Венклекста препаратымен бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) мұқият бақылау қажет. Р-gp субстраттары Венклекста препаратын бір мезгілде қолдану Р-гликопротеин субстраттарының Cmax және AUCinf арттырады, бұл осы субстраттардың уыттылығын арттыруы мүмкін. Венклекста препаратын және Р-гликопротеин субстраттарын бір мезгілде қолданудан аулақ болу қажет. Егер препараттарды бір мезгілде қолдануды болдырмау мүмкін болмаса, Р-гликопротеин субстратының дозасын Венклекста препаратын қабылдағанға дейін кемінде 6 сағат бұрын қабылдау қажет.

Сақтау мерзімі 10 мг және 50 мг таблеткалар - 2 жыл. 100 мг таблеткалар - 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30оС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!