Әсер ету механизмі
Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААЖ) белсенді гормоны ангиотензин II болып табылады, ол ангиотензин-өзгертуші ферменттің (АӨФ) әсерінен ангиотензин I-ден түзіледі. Ангиотензин II түрлі тіндердің жасуша жарғақшаларында орналасқан спецификалық рецепторлармен байланысады. Физиологиялық әсерлерінің спектрі ауқымды, атап айтқанда, артериялық қысымның реттелуіне тікелей және жанама әсер береді. Ангиотензин II күшті вазоконстриктор болып табылады және тікелей прессорлық әсер береді. Сонымен қатар ол натрийдің іркілуіне ықпал етеді және альдостерон секрециясын стимуляциялайды.
Валсартан ангиотензин II рецепторларының пероральді белсенді және спецификалық антагонисі болып табылады. Валсартан АТ1-рецепторлардың ангиотензин II белгілі әсерлеріне жауапты қосалқы типіне іріктеп әсер етеді. Валсартанның әсерінен болған АТ1-рецепторларының блокадасынан кейін қан плазмасындағы ангиотензин II деңгейлерінің жоғарылауы бос АТ2-рецепторларды стимуляциялауы мүмкін, бұл көріп отырғанымыздай, АТ1-рецепторлардың әсеріне қосымша қарсы әсер береді.
Валсартан АТ1-рецепторларға ішінара агонистік әсер бермейді. Оның AT2 рецепторымен тектестігіне қарағанда, AT1 рецепторымен тектестігі шамамен 20000 есе жоғары. Валсартан ангиотензин I-ді ангиотензин II-ге айналдыратын және брадикининді ыдырататын фермент АӨФ (= кининаза II) тежемейді. Ангиотензин II рецепторлары антагонистерінің жөтел тудыруы екіталай, өйткені олар АӨФ-ге әсер етпейді және брадикинин немесе Р субстанциясын қуаттандырмайды. Валсартан мен АӨФ тежегіші салыстырылған клиникалық зерттеулерде валсартанды қабылдаған пациенттерде құрғақ жөтелдің туындау жиілігі АӨФ тежегішін қабылдаған пациенттердегіге қарағанда едәуір төмен (р<0,05) (7,9%-ға қарсы 2,6%) болды. Клиникалық зерттеуде бұрын АӨФ тежегіштерімен емдеу аясында құрғақ жөтелді бастан өткерген пациенттерде, валсартанмен емдеу кезінде бұл асқыну 19,5%, тиазидтік диуретиктерді қабылдаған кезде — 19,0% және АӨФ тежегіштерімен ем қабылдаған 68,5% пациентте байқалған (р<0,05). Валсартан басқа гормондық рецепторларға немесе жүрек-қантамыр жүйесінің реттелуі үшін маңызды екендігі белгілі ион өзектеріне әсер етпейді.
Клиникалық тиімділігі
Артериялық гипертензия
Валсартан артериялық гипертензиясы бар пациенттерде тамыр соғысының жиілігіне әсер етпей, артериялық қысымды төмендетеді.
Пациенттердің көпшілігінде гипертензияға қарсы әсері бір рет пероральді қабылдаудан кейін 2 сағат ішінде басталады; АҚ ең көп төмендеуіне 4-6 сағаттан соң жетеді. АҚ ең көп төмендеуіне әдетте, басталғаннан кейін 2-4 аптадан соң жетеді және ұзақ емдеген кезде сақталады. Гидрохлоротиазидті бір мезгілде қолдану артериялық қысымның едәуір көп төмендеуіне алып келеді.
Валсартанды қабылдауды тоқтату артериялық қысымның жылдам жоғарылауының болмауына (тоқтату синдромы) немесе басқа жағымсыз құбылыстарға алып келеді.
Валсартан гипертензиясы бар пациенттерде жалпы холестериннің, триглицеридтердің, сарысудағы глюкозаның немесе ашқарындағы несеп қышқылының деңгейін өзгертпейді.
Жүрек жеткіліксіздігі
Гемодинамикасы және нейрогормондар: Гемодинамикалық зерттеуге тек, зерттеу басталғанға дейін кемінде 6 ай бойы АӨФ тежегіштерін қабылдамаған пациенттер, NYHA жіктемесі бойынша II (36,3%), III (46%) және IV (17,7%) функционалдық класқа жататын барлығы 116 пациент қатыстырылды. Бұл зерттеуде валсартан өкпе капиллярларының сыналану қысымын, қантамырлардың жүйелі қарсыласқыштығын және систолалық артериялық қысымды едәуір төмендеткен, сондай-ақ, емдеуден кейінгі 28 күн ішінде жүрек лықсытуын арттырған. Ұзақмерзімді Val-HeFT зерттеуінде плазмадағы норадреналин мен натрийуретикалық пептид BNP (мидағы натрийуретикалық пептид) деңгейлері плацебомен салыстырғанда, валсартанды қабылдағандағы бастапы деңгейімен салыстырғанда едәуір төмендеген.
Клиникалық зерттеу: Val-HeFT (жүрек жеткіліксіздігі жағдайында валсартанды зерттеу) NYHA жіктемесі бойынша II (62%) және IV (2%) функционалдық класты жүрек жеткіліксіздігі бар, сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы <40% болған 5010 пациент қатысқан көпұлттық салыстырмалы жасырын зерттеу болды. Фондық емді таңдау емдеуші дәрігерге жүктелді, және пациенттер плацебо немесе валсартанды дозасын тәулігіне екі рет 40 мг-ден ең жоғарғы жағымды немесе тәулігіне екі рет 160 мг дозасына дейін арттыра отырып қабылдау үшін рандомизацияланды. АӨФ тежегіштерімен қатарлас емдеусіз, 181 пациент плацебо қабылдады, ал 185 пациент валсартанды қабылдады. Қадағалаудың орташа мерзімі 2 жылды құрады. Бастапқы ақырғы нүктесі екеу болды, екеуі де алғашқы оқиғаға дейінгі уақыт ретінде өлшенді: жалпы өлім көрсеткіші және жүрек жеткіліксіздігімен байланысты аурулардың жиілігі, соңғысы жалпы өлім, реанимация кезінде кенеттен өлу, жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға түсу көрсеткіші немесе инотроптық немесе кемінде 4 сағат ішінде тамырды кеңейтетін препараттарды вена ішіне енгізуді қажет еткен жағдайлар ретінде анықталады.
Валсартан АӨФ тежегішімен қатарлас емді қабылдаған топта емес, АӨФ тежегішін қабылдамаған 7% пациенттен тұратын қосалқы топта жүрек жеткіліксіздігімен байланысты аурулардың жиілігін азайтқан. Келесі деректер АӨФ тежегіштерін қабылдамайтын қосалқы топқа қатысты.
Плацебо (n= 181) — Валсартан (n= 185) — Салыстырмалы қауіп (95% СА)
Жүрек жеткіліксіздігімен байланысты аурулар жиілігі (%) — 77 (42,5%) — 46 (24,9%) — 0,51 (0,35-0,73)
Жүрек жеткіліксіздігімен байланысты аурулар жиілігінің үлесі
Жалпы өлім көрсеткіші — 49 (27,1%) — 32 (17,3%) — 0,59 (0,37-0,91)
Реанимация кезінде кенеттен өлу — 2 (1,1%) — 1 (0,5%) — 0,47 (0,04-5,20)
Жүректің айқын жеткіліксіздігімен байланысты ем — 1 (0,6%) — 0 (0,0%) — -
Жүрек жеткіліксіздігімен байланысты ауруханаға түсу — 48 (26,5%) — 24 (13,0%) — 0,43 (0,27-0,71)
Жүрек-қантамр ауруларын өлу — 40 (22,1%) — 29 (15,7%) — 0,65 (0,40-1,05)
Өлімге соқтырмаған аурулардың жиілігі — 49 (27,1%) — 24 (13,0%) — 0,42 (0,26-0,69)
Плацебомен салыстырғанда, валсартанды қабылдаған пациенттерде лықсыту фракциясының артқаны және диастолада сол жақ қарыншаның ішкі диаметрінің (дСҚІД) азайғаны байқалды.
Әсерлері, әдетте, жас шамасы мен жыныс бойынша бөлінген қосалқы топтарда тұрақты болды. Қара нәсілді пациенттер тобына айтарлықтай баға беру үшін, аталған қосалқы топтағылардың саны тым аз болды.
Миокард инфарктісін бастан өткергеннен кейінгі кезең
VALIANT зерттеуі (валсартан жедел миокард инфарктісі кезінде) сол жақ қарынша жеткіліксіздігінің және/немесе сол жақ қарыншаның систолалық дисфункциясының (радионуклидтік вентрикулография деректері бойынша ≤ 40% немесе эхокардиография немесе вентрикулярлық контрастылы ангиография деректері бойынша ≤35% фракция лықсытуы ретінде өлшенетін) симптоматикалық немесе радиологиялық белгілерімен, жедел миокард инфарктісін бастан өткергеннен кейінгі 14703 пациент қатысқан рандомизацияланған, бақыланатын, көпұлттық, салыстырмалы жасырын клиникалық зерттеу болды. Пациенттер миокард инфарктісі симптомдары пайда болғаннан кейінгі 12 сағаттан 10 күнге дейін мерзім ішінде келесі үш емдеу тобының біреуіне рандомизацияланды: валсартан (бастапқы дозасы тәулігіне 2 рет 20 мг, ең жоғары жағымды, тәулігіне 2 рет 160 мг дозасына дейін арттырумен), АӨФ тежегіші каптоприл (бастапқы дозасы тәулігіне 3 рет 6,25 мг, ең жоғары жағымды, тәулігіне 3 рет 50 мг дозасына дейін арттырумен) немесе валсартан мен каптоприлдің біріктірілімі. Біріктірілген ем тобында бастапқы валсартанның дозасы тәулігіне 2 рет 20 мг құрады және ең жоғары жағымды, тәулігіне тәулігіне 2 рет 80 мг дозасына дейін арттырылды; каптоприл монотерапия кезіндегідей дозаланған. Қадағалаудың орташа кезеңі екі жылды құрады. Монотерапия кезінде валсартанның орташа тәуліктік дозасы 217 мг құрады. Базалық емі ацетилсалицил қышқылын (91%), бета-блокаторларды (70%), АӨФ тежегіштерін (40%), тромболитиктерді (35%) және статиндерді (34%) қамтыды. Зерттеудегі популяцияның 69%-ы ерлерден және 94% еуропалық нәсіл өкілдерінен құралды; 53%-ы 65 жас шамасында және одан үлкен болды. Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі жалпы өлім көрсеткіші болды.
Валсартан да каптоприл сияқты, миокард инфарктісін бастан өткергеннен кейінгі жалпы өлім көрсеткішін азайтуда тиімді болды. Жалпы өлім көрсеткіші емдеудің барлық үш тобында бірдей болды: валсартан (19,9%), каптоприл (19,5%), валсартан + каптоприл (19,3%). Валсартан мен каптоприлдің біріктірілімі монотерапия ретіндегі каптоприлмен салыстырғанда қосымша артықшылықтарды көрсетпеді. Жас шамасы, жыныс, нәсіл, базистік ем және қатарлас аурулар бойынша айырмашылықтар болмады. Валсартан жүрек-қантамыр аураларынан өлу, жүрек жеткіліксіздігі мен қайталанған миокард инфарктісіне байланысты ауруханаға түсу, жүректің тоқтап қалуынан кейінгі реанимация және өлімге соқтырмаған миокард инфарктісі (аралас екінші ақырғы нүкте көрсеткішін азайтуда, сондай-ақ, осы оқиғалардың кез келгеніне дейінгі уақытты ұзартуда тиімді болды. Жалпы өлім көрсеткішінде, жүрек-қантамыр ауруларынан өлу немесе аурулардың жиілігінде бета-блокаторлардың валсартанмен, каптоприлмен немесе біріктірілген еммен бір мезгілде тағайындалуымен байланысты айырмашылықтар байқалмады. Зерттеліп отырған препаратқа байланыссыз, өлім көрсеткіші бета-блокаторларды қабылдамаған пациенттерде жоғары болды, бұл бета-блокаторлардың белгілі артықшылығы осы зерттеуде де көрініс бергенін көрсетіп отыр. Екінші жағынан, валсартанмен, каптоприлмен немесе олардың біріктірілімімен емдеудің пайдасы бета-адреноблокаторларды қабылдаған пациенттерде сақталған.
Балалар (артериялық гипертензия)
Валсартанның гипертензияға қарсы әсері 6 жастан 18 жасқа дейінгі 561 баладағы және 1 жастан 6 жасқа дейінгі 165 баладағы рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын төрт клиникалық зерттеуде бағаланды. Бүйрек және несеп шығару жолдарының аурулары, сондай-ақ, семіздік, аталған зерттеулерге кірістірілген балалардағы гипертензияның анағұрлым кең таралған себептері болды.
6 жас шамасындағы және одан үлкен балалардағы клиникалық тәжірибе
6 жастан 16 жасқа дейінгі гипертониялық ауруы бар 261 бала қатысқан клиникалық зерттеуде дене салмағы <35 кг пациенттер үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар түріндегі валсартанды күніне 10, 40 немесе 80 мг-ден (төмен, орташа және жоғары дозаларын) қабылдады, ал дене салмағы ≥35 кг пациенттер күніне үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар түріндегі валсартанды 20, 80 немесе 160 мг-ден (төмен, орташа және жоғары дозаларын) қабылдады. 2 аптадан соң валсартан систолалық артериялық қысымды да, диастолалық артериялық қысымды да дозасына тәуелді төмендетті. Жалпы алғанда, валсартан дозасының үш (төмен, орташа және жоғары) деңгейі систолалық артериялық қысымды бастапқы деңгейімен салыстырғанда едәуір, сәйкесінше 8, 10 және 12 мм сн.бағ. төмендеткен. Пациенттер не валсартанның осы дозасында қалу, не болмаса плацебоға көшу үшін қайтадан рандомизацияланды. Валсартанның орташа және жоғары дозаларын қабылдауды жалғастырған пациенттерде, систолалық артериялық қысым дозалау аралығының соңында 4 және 7 мм сн.бағ болды, бұл сәйкесінше, плацебо қабылдаған пациенттердегіге қарағанда төмен. Валсартанның төмен дозаларын қабылдаған пациенттерде дозалау аралығының соңында систолалық артериялық қысым, плацебо қабылдаған пациенттердегі осындаймен салыстырымды болды. Жалпы алғанда, валсартанның гипертензияға қарсы дозаға тәуелді әсері барлық демографиялық қосалқы топтарда бірдей болды.
6 жастан 18 жасқа дейінгі гипертониялық ауруы бар 300 пациент кірістірілген басқа клиникалық зерттеуде қолайлы пациенттер 12 апта бойы үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар түріндегі валсартанмен немесе эналаприлмен емделу үшін рандомизациялады. Дене салмағы ≥18 кг және <35 кг пациенттер сәйкесінше 80 мг валсартан мен 10 мг эналаприлді қабылдады; дене салмағы ≥35 кг және <80 кг пациенттер сәйкесінше 160 мг валсартан немесе 20 мг эналаприлді, ал дене салмағы ≥80 кг пациенттер сәйкесінше 320 мг валсартан немесе 40 мг эналаприлді қабылдады. Систолалық артериялық қысымның төмендетілуі валсартанды (15 мм сн.бағ.) және эналаприлді (14 мм сн.бағ.) қабылдаған пациенттерде салыстырымды болды (азғантай тиімділігі p мәні үшін <0,0001). Диастолалық артериялық қысым үшін валсартанды қолданғанда 9,1 мм сн.бағ. және эналаприлді қолданғанда 8,5 мм сн.бағ. төмендеуімен бірізді нәтижелер байқалды.
6 жасқа дейінгі балалардағы клиникалық тәжірибе
1 жастан 6 жасқа дейінгі пациенттерде, сәйкесінше, 90 және 75 пациенттің қатысуымен екі клиникалық зерттеу жүргізілді. Бұл зерттеулерге 1 жасқа дейінгі балалар кірістірілмеді. Бірінші зерттеу плацебомен салыстырғанда валсартанның тиімділігін растады, бірақ доза-реакция тәуелділігін көрсету мүмкін болмады. Екінші зерттеуде валсартанның жоғарырақ дозалары артериялық қысымның айқынырақ төмендеуімен астасқан, бірақ доза-реакция тәуелділігі статистикалық маңызды дәрежеге жетпеді, ал плацебомен салыстырғанда, емдеудегі айырмашылық елеулі болмады. Осы сәйкессіздіктерге байланысты, валсартан аталған жас тобы үшін ұсынылмайды (4.7 бөлімін қараңыз).
