Вифенд® таблетки 50 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – вориконазол, 50.000 мг, қосымша заттар – ядросы: лактоза моногидраты, желатинделген крахмал, повидон, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, қабығы: ақ опадрай (OY - LS - 28914): гипромеллоза, титанның қостотығы (E 171), лактоза моногидраты, глицерол триацетаты. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жақ бетінде «Pfizer» және екінші жақ бетінде «VOR50» таңбасы басылып жазылған, дөңгелек, екі беті дөңес, үлбірлі қабықпен қапталған, ақ немесе ақ дерлік түсті таблеткалар.

Вифенд® құрамында әсер етуші зат вориконазол бар. Вифенд® – бұл зеңге қарсы препарат. Ол инфекция туғызатын зеңдерді жояды, немесе олардың өсуін тежейді. Препарат ересектер мен 2 жастан асқан балалардағы мынадай ауруларды емдеуге қолданылады: • инвазиялық аспергиллёз (Aspergillus тектес зеңдер туындататын зең инфекциясы); • нейтропениясы жоқ пациенттердегі (яғни лейкоциттер саны қалыптан азаймаған пациенттердегі) кандидемия (Candida тектес зеңдер туындататын зең инфекциясының басқа түрі); • Candida тектес зеңдер туындататын күрделі инвазиялық инфекциялар, инфекцияны туғызатын зең флуконазолға (зеңге қарсы басқа препаратқа) сезімтал болмаған жағдайларда; • Scedosporium немесе Fusarium тектес зеңдер (зеңдердің әртүрлі екі тегі) туындататын күрделі зең инфекциялары. Вифенд® үдемелі және өмірге әлеуетті қауіп төндіретін зең инфекциялары бар пациенттерге арналған. Сүйек кемігінің трансплантациясы жасалған, жоғары қауіп тобындағы пациенттерде зең инфекцияларының профилактикасы. Препаратты дәрігердің бақылауымен ғана қолдану керек.

Вифенд – триазол тобына жататын зеңге қарсы препарат. Әсер ету механизмі Вориконазолдың негізгі әсер ету механизмі зеңдердегі эргостерол биосинтезінің негізгі сатысы болып табылатын 14 -альфа - ланостеролдың метилсіздену реакциясының Р - 450 зеңдік цитохромы арқылы тежелуіне негізделген. 14 - альфа - метилстеролдардың жинақталуы зеңдердің жасушалық жарғақшасының құрамына кіретін эргостеролдың кейінгі жойылуымен өзара байланысты; бұл процесс вориконазолдың зеңге қарсы әсер етуінің негізінде жатуы мүмкін. Вориконазол P - 450 сүтқоректілер цитохромы тұқымдасының әртүрлі ферменттеріне қарағанда Р - 450 зеңдер цитохромы тұқымдасының ферменттеріне қатысты анағұрлым селективті екендігі көрсетілген. Фармакокинетикалық-фармакодинамикалық тәуелділік Емдік 10 зерттеуде жекелеген пациенттердің қан плазмасындағы препараттың орташа және ең жоғары концентрациясының медианасы барлық зерттеуде тиісінше 2425 нг/мл (1193-тен 4380 нг/мл-ге дейінгі квартильаралық диапазон) және 3742 нг/мл (2027-ден 6302 нг/мл-ге дейінгі квартильаралық диапазон) тең болды. Оны емдік мақсаттарда қолданған зерттеулерде қан плазмасында вориконазолдың орташа, ең жоғарғы және ең төменгі концентрациялары мен препараттың тиімділігі арасындағы оң байланыс анықталмады; вориконазолды профилактикалық мақсаттарда қолданған зерттеулерде ондай байланыс зерттелген жоқ. Клиникалық зерттеулерден алынған фармакокинетика және фармакодинамика бойынша деректерді талдау нәтижесінде вориконазолдың плазмадағы концентрациялары мен бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуларының және көру бұзылыстарының арасындағы оң байланыс анықталды. Вориконазолды профилактикалық мақсаттарда қолдану зерттеулерінде дозаны түзету зерттелген жоқ. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі In vitro жағдайларында вориконазолдың зеңге қарсы әсер ету ауқымы кең және Candida тектес зеңдерге қарсы белсенді (флуконазолға төзімді C. krusei штаммдарын, сондай-ақ C. glabrata және C. albicans төзімді штаммдарын қоса) және Aspergillus тектес барлық зерттелген зеңге қатысты фунгицидтік әсерге ие. Бұдан бөлек вориконазол жаңа патогенді зеңдерге, соның ішінде бұрыннан бар зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығы шектеулі Scedosporium немесе Fusarium тектес зеңдерге қарсы фунгицидтік әсерге ие. Ішінара немесе толық жауап ретінде анықталатын клиникалық тиімділігі Aspergillus тектес зеңдерге, соның ішінде A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis және C. tropicalis қоса Candida тектес зеңдерге қатысты көрсетілген; сондай-ақ C. dubliniensis, C. inconspicua зеңдердің шектеулі санына және C. guilliermondii, Scedosporium түрлеріне, соның ішінде S. apiospermum, S. prolificans, бұдан бөлек, Fusarium тектес зеңдерге көрсетілген. Вориконазол қолданылған басқа да зеңдік инфекциялар (көбінесе ішінара немесе толық жауаппен) Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus тектес, Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus тектес, P. marneffei қоса, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis Penicillium тектес зеңдерден және T. beigelii зеңдері туындатқан инфекцияларды қоса, Trichosporon тектес зеңдерден туындаған инфекциялардың жеке жағдайларын қамтыды. Препараттың клиникалық штамдарға қатысты in vitro белсенділігі Acremonium тектес, Alternaria тектес, Bipolaris тектес, Cladophialophora және Histoplasma capsulatum тектес зеңдер үшін байқалған, сонымен қатар көптеген штаммдардың өсімі 0,05 мкг/мл-ден 2 мкг/мл-ге дейінгі вориконазол концентрациясында басылған. In vitro жағдайларында вориконазолдың Curvularia тектес және Sporothrix тектес зеңдерге қатысты белсенділігі анықталған, бірақ бұл нәтижелердің клиникалық нақтылығы белгісіз. Шекаралық мәндер Емді бастар алдында зеңдік өсірінді үлгілерін алу қажет және патогенді микроорганизмдерді-инфекцияның қоздырғыштарын бөліп алу және идентификациялау үшін басқа да тиісті зертханалық зерттеулер (серологиялық, гистопатологиялық) жүргізу керек. Емді өсірінділік және басқа зертханалық зерттеулердің нәтижелерін алғанға дейін бастауға болады, алайда осы нәтижелер алынғаннан кейін инфекцияға қарсы емдеуді тиісті түрде түзету керек. Адамдағы зең инфекцияларына жиі себеп болатын түрлерге C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata және C. krusei жатады, оған қоса осы түрлердің барлығы үшін вориконазолдың ең төменгі тежейтін концентрациясы (ЕТТК) 1 мг/л-ден төменді құрайды. Алайда Candida тектес зеңдердің әр алуан түрлеріне қатысты вориконазолдың белсенділігі бірдей емес. Атап айтқанда, вориконазолдың ЕТТК флуконазолға төзімді C. glabrata изоляттары үшін флуконазолға сезімтал изоляттарға қарағанда пропорциялы жоғары. Осыған байланысты Candida тектес зеңдерді түр деңгейіне дейін идентификациялау қажет. Зеңдердің зеңге қарсы препараттарға сезімталдығын анықтау жөніндегі зерттеулерді жүргізу мүмкін болғанда алынған ЕТТК мәндері Микроорганизмдердің бактерияға қарсы дәрілерге сезімталдығын анықтау жөніндегі еуропалық комитеттің (EUCAST) сезімталдық шегі критерийлерін пайдалану арқылы интерпретациялануы мүмкін. EUCAST сәйкес сезімталдық шектері Candida және Aspergillus түрлері — Ең төменгі тежегіш концентрацияның (ЕТТК) шектік мәндері (мг/л) ≤ С (сезімтал) — > Т (төзімді) Candida albicans1 — 0,06 — 0,25 Candida dubliniensis1 — 0,06 — 0,25 Candida glabrata — Деректер жеткіліксіз (ДЖ) — ДЖ Candida krusei — ДЖ — ДЖ Candida parapsilosis1 — 0,125 — 0.25 Candida tropicalis1 — 0,125 — 0.25 Candida guilliermondii2 — ДЖ — ДЖ Candida үшін қоздырғыштың түріне байланысты емес шектік мәндері3 — ДЖ — ДЖ Aspergillus fumigatus4 — 1 — 1 Aspergillus nidulans4 — 1 — 1 Aspergillus flavus — ДЖ5 — ДЖ5 Aspergillus niger — ДЖ5 — ДЖ5 Aspergillus terreus — ДЖ5 — ДЖ5 Қоздырғыштың түріне байланысты емес шектік мәндері 6 — ДЖ — ДЖ 1 Сезімталдықтың (С)/орташа сезімталдықтың (ОС) шектік мәнінен жоғары ЕТТК шамалары бар штаммдар сирек анықталған немесе мүлде анықталмаған. Осындай изоляттардың кез келгенін идентификациялау және оның зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығын зерттеуді екінші қайтара жүргізу керек және расталған жағдайда изоляттардың алынған нәтижесін тексеру зертханасына жіберу керек. Төзімділіктің ағымдағы шектік мәнінен жоғары ЕТТК бар дәлелденген изоляттар үшін клиникалық жауап туралы объективті деректерді алғанға дейін бұл изоляттар төзімді деп хабарлануы тиіс. 76%-ға тең клиникалық жауапқа төменде атап көрсетілген штаммдар туындатқан инфекциялар кезінде қол жеткізілді, бұл кезде ЕТТК эпидемиологиялық шектік мәндерден төмен немесе тең болды. Осылайша, жабайы типтегі C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis және C. tropicalis популяциялары сезімтал деп саналады. 2Эпидемиологиялық шектік мәндер (ECOFF) бұл түрлер үшін жалпы алғанда C. Albicans қарағанда жоғарырақ. 3 Қоздырғыш түрлерімен байланысты емес шектік мәндер негізінен ФК/ФД тәуелділігінің деректері негізінде анықталды және Candida нақты түрлерінің ЕТТК таралуына тәуелді емес. Олар тек сезімталдықтың анықталған шектік мәндері жоқ организмдерге ғана арналған. 4Уақытша пайдалануға/қолдануға рұқсат/куәлік – 2. Мынадай түсініктемемен R әрпін көрсетіңіз: «Кейбір клиникалық жағдайларда (инфекцияның инвазиялық емес түрлері) вориконазол жеткілікті әсері болу шартымен пайдаланылуы мүмкін». 5 ECOFF бұл түрлер үшін жалпы алғанда A. fumigatus қарағанда екі еселік бір сұйылтуға жоғарырақ. 6 Қоздырғыш түрімен байланысты емес шектік мәндер анықталған жоқ. Клиникалық қолдану тәжірибесі Бұл бөлім аясында препаратты қолданудың оң нәтижесі емдеуге толық немесе ішінара жауап ретінде анықталады. Aspergillus туғызған инфекциялар: аспергиллёзі бар және болжамы қолайсыз пациенттердегі тиімділігі Іn vitro жағдайларында вориконазол Aspergillus тегінің әр алуан түрлеріне қарсы зеңге қарсы әсерін көрсетеді. Жедел инвазиялық аспергиллёзді бастапқы емдегенде вориконазолдың тиімділігі және оның амфотерицин В-мен стандартты еммен салыстырғанда өміршеңдікке оң ықпалы иммунитеті әлсіреген, 12 апта бойы ем алған 277 пациент қатысқан ашық, рандомизацияланған, көп орталықтық зерттеуде көрсетілді. Вориконазол алғашқы 24 сағат ішінде әр 12 сағат сайын 6 мг/кг қанықтыратын доза түрінде вена ішіне, содан соң кемінде 7 күн бойы әр 12 сағат сайын 4 мг/кг демеуші доза түрінде енгізілді. Әрі қарай препаратты пероральді түрде әр 12 сағат сайын 200 мг дозада қабылдауға көшуге мүмкіндік болды. Вориконазолмен в/і емнің медианалық ұзақтығы 10 күнді құрады (диапазоны 2–85 күн). В/і емнен кейінгі вориконазолмен пероральді емнің медианалық ұзақтығы 76 күнді құрады (диапазоны 2–232 күн). Қанағаттанарлық жалпы жауап (бастапқы деңгейде болған барлық астасқан белгілердің, симптомдардың және рентгенографиялық /бронхоскопиялық өзгерістердің толық немесе ішінара жойылуы) салыстыру препаратын алған 31 % пациентпен салыстырғанда вориконазол қабылдаған 53 % пациентте байқалды. Вориконазолды қолдану аясында пациенттердің 84 күндік кезеңдегі тіршілік қабілеті салыстыру препаратын қолдану аясындағыға қарағанда статистикалық маңызды түрде жоғары болды, осы орайда вориконазолдың өлімге дейінгі кезеңнің ұзақтығы тұрғысынан да, препаратты уыттылығына байланысты тоқтатуға дейінгі кезеңнің ұзақтығы тұрғысынан да клиникалық және статистикалық маңызды артықшылықтары көрсетілді. Бұл зерттеу «трансплантат қожайынға қарсы» реакциясын, әсіресе, церебральді инфекцияларды (әдетте 100% дерлік өліммен қатар жүретін) қоса, қолайсыз болжамның қауіп факторлары бар пациенттерде оң нәтиже алынған алдыңғы проспективті зерттеудің нәтижелерін растады. Бұл зерттеулер сүйек кемігі мен ағзалардың трансплантациясынан кейінгі пациенттердегі, гемобластоздары бар пациенттердегі, басқа қатерлі ісіктері және ЖИТС бар пациенттердегі мидың, мұрынның қосалқы қойнауларының, өкпенің аспергиллёзі жағдайларын және диссеминацияланған инфекцияны қамтыды. Нейтропениясы жоқ пациенттердегі кандидемия Вориконазолдың кандидемияның бастапқы емі ретінде кейіннен флуконазол қолданылған амфотерицин В-мен салыстырғандағы тиімділігі ашық салыстырмалы зерттеуде көрсетілді. Зерттеуге нейтропениясы жоқ расталған кандидемиясы бар (12 жастан асқан) 370 пациент қатысты, олардың 248-і вориконазол қабылдады. Вориконазол тобында тоғыз пациентте және кейіннен флуконазол қолданылған амфотерицин В тобында 5 пациентте де терең тіндердің микологиялық зерттеумен расталған зең инфекциясы болды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер бұл зерттеуге қосылған жоқ. Емдеудің медианалық ұзақтығы екі емдеу тобында да 15 күнді құрады. Деректерді талдау комитеті (ДТК) жүргізген, зерттелген дәрілік препаратқа қатысты бүркемеленген нәтижелерге баға беруге сәйкес, бастапқы талдау кезінде жағымды жауап ем аяқталғаннан (ЕА) кейін 12 апта өткенде қанда және терең тіндердің инфекцияланған бөліктерінде Candida тектес зеңдердің болмауымен инфекцияның барлық клиникалық белгілері мен симптомдарының жойылуы немесе әлсіреуі ретінде анықталды. ЕА-дан кейін 12 апта өткенде баға беруден өтпеген пациенттер емдеуге жауап бермегендер ретінде қарастырылды. Бұл талдауда жағымды жауап екі емдеу тобында да 41 % пациентте байқалды. Ең соңғы уақыт нүктесіне (ЕА немесе ЕА-дан кейін 2, 6 немесе 12 апта өткенде) жауапқа ДТК баға беруінің нәтижелері пайдаланылған екінші талдауда, вориконазолмен және кейіннен флуконазол қолданылған амфотерицин В-мен емге жағымды жауап жиілігі сәйкесінше 65 % және 71 % құрады. Аталған уақыт нүктелерінің әрқайсысында емдеудің сәтті нәтижесіне зерттеушінің баға беру нәтижелері келесі кестеде келтірілген. Уақыт нүктесі — Вориконазол (N = 248) — Амфотерицин B → флуконазол (N = 122) ЕА — 178 (72 %) — 88 (72 %) ЕА-дан кейін 2 апта — 125 (50 %) — 62 (51 %) ЕА-дан кейін 6 апта — 104 (42 %) — 55 (45 %) ЕА-дан кейін 12 апта — 104 (42 %) — 51 (42 %) Candida түрлері туындатқан ауыр рефрактерлік инфекциялар Клиникалық зерттеуге Candida түрлері туындатқан ауыр рефрактерлік жүйелі инфекциялары бар (кандидемияны, диссеминацияланған кандидозды және инвазиялық кандидоздың басқа түрлерін қоса) 55 пациент қатысты, оларда мұның алдындағы зеңге қарсы ем, атап айтқанда флуконазолмен, тиімсіз болған. Вориконазолмен емдеуге жағымды жауап 24 пациентте байқалды (15 пациентте толық жауап, 9 пациентте ішінара жауап). Флуконазолға резистентті, albicans түріне жатпайтын штамдармен инфекцияланған пациенттерде емдеуге жағымды жауап C. krusei инфекциясы бар 3 пациенттің 3-де (толық жауап), және C. glabrata инфекциясы бар 8 пациенттің 6-да (5-де — толық жауап, 1-де — ішінара жауап) байқалды. Клиникалық тиімділік туралы деректер қоздырғыштардың препаратқа сезімталдығын анықтаудың аздаған нәтижелерімен расталды. Scedosporium және Fusarium тектес зеңдер туындатқан инфекциялар Вориконазолдың келесі сирек патогендік зеңдерге қарсы тиімділігі көрсетілді. Scedosporium тектес зеңдер: вориконазолмен сәтті емдеу S. apiospermum туғызған инфекциясы бар 28 пациенттің 16-да (6-да — толық жауап, 10-да — ішінара), және S. prolificans туғызған инфекциясы бар 7 пациенттің 2-де (екі пациентте де ішінара жауап) тіркелді. Бұдан басқа, емдеуге оң жауап Scedosporium spp. қоса, біреуден көп микроорганизм туындатқан инфекциялары бар 3 пациенттің 1-де байқалды. Fusarium тектес зеңдер: 17 пациенттен жетеуі (3 пациент толық және 4 пациент ішінара жауаппен) вориконазолмен сәтті емделіп шықты. Осы 7 пациенттің 3-де көз инфекциясы, 1-де — мұрынның қосалқы қойнауларының инфекциясы және 3 пациентте — диссеминацияланған инфекция байқалды. Фузариозы бар тағы 4 пациент бірнеше қоздырғыштармен инфекцияланған болды; осы пациенттердің 2-де емдеу нәтижесі сәтті болды. Жоғарыда көрсетілген сирек инфекцияларды емдеу үшін вориконазол қабылдаған пациенттердің көпшілігінде бұрын қолданылған зеңге қарсы емнің жақпаушылығы немесе оған төзімділік байқалды. Инвазиялық зең инфекцияларының (ИЗИ) бастапқы профилактикасы — бұрын расталған немесе күдік туғызған ИЗИ-мен инфекцияланбаған ГДЖ реципиенттеріне қолданған кездегі тиімділігі Вориконазол ашық, салыстырмалы, көп орталықты зерттеу барысында бұрын расталған немесе күдік туғызған ИЗИ-мен инфекцияланбаған ересектердің және жасөспірімдердің, аллогенді ГДЖ реципиенттерінің қатысуымен бастапқы профилактика ретінде қолданғанда итраконазолмен салыстырылды. Емдеудің жағымды нәтижесі деп зерттелетін препаратты ГДЖ трансплантациясынан кейін 100 күн бойы (ұзақтығы > 14 күндік үзіліссіз) профилактикалық қолдануды жалғастыру мүмкіндігі және ГДЖ трансплантациясынан кейін 180 күн бойы расталған немесе күдік туғызған ИЗИ-сіз тіршілік қабілеті саналды. Тағайындалған емге сәйкес модификацияланған (MITT) топта аллогенді ГДЖ 465 реципиенті саналды, мұндағы 45 % пациентте жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) болды. Барлық пациенттің ішінен 58 % адамды миелоаблативтік кондициялау күтіп тұрды. Зерттелетін препаратты профилактикалық қолдану ГДЖ трансплантациясынан кейін дереу басталды: 224 пациент вориконазолды қабылдады, және 241 пациент итраконазолды қабылдады. MITT популяциясында зерттелетін препаратты профилактикалық қолдану ұзақтығының медианасы вориконазол үшін 96 күнді және итраконазол үшін 68 күнді құрады. Тиімділік көрсеткіштері және басқа екінші ақырғы нүктелер төмендегі кестеде берілген. Зерттеудің ақырғы нүктелері — Вориконазол N = 224 — Итраконазол N = 241 — Пайыздық үлестердің айырмасы және 95 % сенім аралығы (СА) — P-мәні 180-күндегі емдеудің тиімділігі* — 109 (48,7%) — 80 (33,2%) — 16,4% (7,7%, 25,1%)** — 0,0002** 100-күндегі емдеудің тиімділігі — 121 (54,0 %) — 96 (39,8%) — 15,4% (6,6%, 24,2%)** — 0,0006** Зерттелетін препаратты профилактикалық мақсатпен кемінде 100 күн бойы қабылдаған пациенттер саны — 120 (53,6%) — 94 (39,0%) — 14,6% (5,6%, 23,5%) — 0,0015 180-күнге қарай тірі қалған пациенттер саны — 184 (82,1%) — 197 (81,7%) — 0,4% (–6,6%, 7,4%) — 0,9107 180-күнге қарай дамыған расталған немесе ықтимал ИЗИ бар пациенттер саны — 3 (1,3%) — 5 (2,1%) — –0,7% (–3,1%, 1,6%) — 0,5390 100-күнге қарай дамыған расталған немесе ықтимал ИЗИ бар пациенттер саны — 2 (0,9%) — 4 (1,7%) — –0,8% (–2,8%, 1,3%) — 0,4589 Зерттелетін препаратты қабылдаған кезде дамыған расталған немесе ықтимал ИЗИ бар пациенттер саны — 0 — 3 (1,2%) — –1,2% (–2,6%, 0,2%) — 0,0813 * Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі ** Рандомизацияға енгізілген түзетуден кейін алынған қатынастар айырмасы, 95 % СА және p-мәні Емдеуден кейін 180-Күнге қарай ИЗИ жағдайларының жиілігі және 180-күндегі деректер бойынша сәтті емдеу деп анықталатын зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі ЖМЛ және миелоаблативтік кондициялау бар пациенттерде сәйкесінше төмендегі кестеде берілген. ЖМЛ Зерттеудің ақырғы нүктелері — Вориконазол (N = 98) — Итраконазол (N = 109) — Пайыздық үлестердің айырмасы және 95 % сенім аралығы (СА) Емдеуден кейін ИЗИ жұқтыру жағдайларының жиілігі —180-күн — 1 (1,0%) — 2 (1,8%) — –0,8% (–4,0%; 2,4%)** 180-күндегі емдеудің тиімділігі* — 55 (56,1%) — 45 (41,3%) — 14,7% (1,7%; 27,7%)*** * Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі ** 5 % артығымен алғанда тиімділігі кем еместігі көрсетілді *** Рандомизацияға түзетуден кейін алынған пайыздық үлестер айырмасы, 95 % СА Миелоаблативтік кондициялау Зерттеудің ақырғы нүктелері — Вориконазол (N = 125) — Итраконазол (N = 143) — Пайыздық үлестердің айырмасы және 95 % сенім аралығы (СА) Емдеуден кейін ИЗИ жұқтыру жағдайларының жиілігі —180-күн — 2 (1,6%) — 3 (2,1%) — –0,5% (–3,7%; 2,7%)** 180-күндегі емдеудің тиімділігі* — 70 (56,0%) — 53 (37,1%) — 20,1% (8,5%; 31,7%)*** * Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі ** 5 % артығымен алғанда тиімділігі кем еместігі көрсетілді *** Рандомизацияға түзетуден кейін алынған пайыздық үлестер айырмасы, 95 % СА ИЗИ салдарлық профилактикасы — бұрын расталған немесе күдік туғызған ИЗИ-мен инфекцияланған, ГДЖ трансплантациясы үшін реципиенттерге қолданған кездегі тиімділігі Вориконазолды салдарлық профилактика ретінде қолдану ашық, салыстырмалы емес, көп орталықты зерттеуде ересек пациенттердің, бұрын расталған немесе күдік туғызған ИЗИ-мен инфекцияланған аллогенді ГДЖ реципиенттерінің қатысуымен зерттелді. Бастапқы ақырғы нүкте ретінде ГДЖ трансплантациясынан кейін алғашқы жыл ішінде расталған немесе күдік туғызған ИЗИ-мен инфекциялану жиілігі пайдаланылды. MITT популяциясы бұрын ИЗИ инфекцияланған 40 пациенттен тұрды, оның ішінде аспергиллёзбен 31 пациент, кандидозбен 5 пациент және басқа ИЗИ-мен 4 пациент бар. Зерттелетін препаратты профилактикалық қолдану ұзақтығының медианасы MITT популяциясында 95,5 күнді құрады. Расталған немесе күдік туғызған ИЗИ ГДЖ трансплантациясынан кейін алғашқы жыл ішінде 7,5% (3/40) пациентте дамыды, оның ішінде кандидемияның бір жағдайы, сцедоспориоздың бір жағдайы (екі инфекция да бұрыннан бар ИЗИ қайталануы ретінде) және зигомикоздың бір жағдайы болды. 180-күндегі тіршілік қабілеті 80,0% (32/40), ал 1 жыл өткен соң 70,0% (28/40) құрады. Емнің ұзақтығы Клиникалық зерттеулерде 705 пациент вориконазолды 12 аптадан астам уақыт қабылдады, олардың 164-і вориконазолды 6 айдан артық қабылдады. Балалар 2-ден < 18 жасқа дейінгі елу үш (53) балалар жасындағы пациент вориконазолмен екі проспективті ашық салыстырмалы емес көпорталықты клиникалық зерттеуде ем алды. Бір зерттеуге болуы мүмкін, расталған немесе ықтимал инвазиялық аспергиллёзі (ИА) бар 31 пациент қамтылды, олардың ішінен 14 пациентте расталған немесе ықтимал ИЗИ болды және MITT тиімділік талдауларына қосылды. Екінші зерттеу кандидемиямен көрінетін инвазиялық кандидозы (КИК) және өңеш кандидозы (ӨК) бар, бастапқы ем немесе «құтқару емі» қажет болған 22 пациентті қамтыды, олардың 17-і MITT тиімділік талдауларына қосылды. ИА бар пациенттерде жалпы жауаптың жиілік көрсеткіштері 6 аптадан кейін 64,3% (9/14) құрады, 2-ден < 12 жасқа дейінгі пациенттер арасында жалпы жауап көрсеткіші 40% (2/5) құрады және 2-ден < 18 жасқа дейінгі пациенттер арасында 77,8% (7/9) құрады. КИК бар пациенттер үшін ЕА сәтіндегі жаһандық жауап 85,7% (6/7) құрады, және ӨК бар пациенттерде ЕА сәтіндегі жаһандық жауап 70% (7/10) құрады. Жауаптың жалпы жиілігі (КИК және ӨК біріктірілген) 2-ден < 12 жасқа дейінгі балалар үшін 88,9% (8/9) құрады және 2-ден < 18 жасқа дейінгі дейінгілер үшін 62,5% (5/8) құрады. QTc аралығын бағалау бойынша клиникалық зерттеулер Вориконазолдың және кетоконазолдың үш пероральді дозасының QTc аралығына ықпалына баға беру үшін препаратты дені сау еріктілерге бір реттік қолданумен плацебо-бақыланатын, рандомизацияланған, айқаспалы зерттеу жүргізілді. QTc аралығының плацебоға қатысты түзетілген орташа ең жоғары ұзаруы бастапқы деңгеймен салыстырғанда 800 мг, 1200 мг және 1600 мг вориконазолды қолданғаннан кейін сәйкесінше 5,1 мсек, 4,8 мсек және 8,2 мсек құрады, және кетоконазолды 800 мг дозада қолданғаннан кейін 7,0 мсек құрады. Зерттеуге қатысушылардың ешқайсысында QTc аралығының ұзаруы бастапқы деңгеймен салыстырғанда ≥ 60 мсек құраған жоқ. Аралықтың әлеуетті клиникалық маңызы бар 500 мсек шектік мәнінен жоғары ұзарған жағдайлары болған жоқ.

Дозалау режимі Әрқашан препаратты дәрігер ұсынғандай қабылдау керек. Егер пациентте препаратты қолдануға қатысты күдік болса, дәрігермен немесе фармацевтпен кеңесу керек. Дәрігер дене салмағына және инфекциялық аурудың типіне қарай дозаны анықтайды. Төменде препараттың ересектерге арналған (оның ішінде егде жастағы пациенттерге арналған) ұсынылатын дозалары көрсетілген: Таблеткалар Дене салмағы 40 кг және одан көп пациенттер — Дене салмағы 40 кг-ден аз пациенттер Алғашқы 24 сағаттағы доза — әр 12 сағат сайын 400 мг — Алғашқы 24 сағат ішінде әр 12 сағат сайын 200 мг (Қанықтыратын доза) — алғашқы 24 сағ Емдеу басталған соң 24 сағаттан кейінгі доза — 200 мг тәулігіне 2 рет — 100 мг тәулігіне 2 рет (Демеуші доза) Емдеудің әсеріне байланысты дәрігер тәуліктік дозаны тәулігіне екі рет 300 мг дейін арттыруы мүмкін. Бауырдың ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі циррозында дәрігер препараттың дозасын азайтуы мүмкін. Балалар мен жасөспірімдерде қолдану Төменде препараттың балалар мен жасөспірімдер үшін ұсынылатын дозалары көрсетілген: Таблеткалар 2-ден < 12 жасқа дейінгі балалар және 12-ден 14 жасқа дейінгі дене салмағы 50 кг-ден аз жасөспірімдер — 12-ден 14 жасқа дейінгі, дене салмағы кемінде 50 кг жасөспірімдер және 14 жастан асқан барлық жасөспірім Алғашқы 24 сағаттағы доза (Қанықтыратын доза) — Емдеуді препаратты инфузия жолымен енгізуден бастайды — Алғашқы 24 сағат ішінде әр 12 сағат сайын 400 мг Емдеу басталған соң 24 сағаттан кейінгі доза (Демеуші доза) — 9 мг/кг тәулігіне 2 рет (ең жоғарғы доза тәулігіне 2 рет 350 мг құрайды) — 200 мг тәулігіне 2 рет Емдеудің әсеріне байланысты дәрігер тәуліктік дозаны арттыруы немесе азайтуы мүмкін. Зең инфекцияларының профилактикасы үшін Вифенд® препаратын қабылдаған кезде ересекке немесе балаға, егер ересекте немесе балада емдеуге байланысты жағымсыз әсерлер пайда болса, емдеуші дәрігер оны тоқтатуы мүмкін. Енгізу әдісі мен жолы Ішке қабылдауға арналған. Таблеткаларды тамақтан кемінде 1 сағат бұрын немесе тамақтан кейін кемінде 1 сағаттан соң қабылдау қажет. Таблетканы тұтастай, су ішіп жұту керек. • Балалар таблеткаларды жұта алатын болса ғана, оларға оны беруге болады. Емдеу ұзақтығы Емнің ұзақтығы пациенттердегі клиникалық және микологиялық жауапты ескере отырып, барынша қысқа болуы тиіс. Вориконазолды ұзақ қолданған кезде (180 күннен астам уақыт бойы (6 ай)) пайда мен қауіп арақатынасын мұқият бағалау қажет. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Вифенд® препаратының таблеткаларын күн сайын белгілі бір уақытта тұрақты қабылдау маңызды. Бір дозаны қабылдауды өткізіп алған кезде келесі дозаны графикке сәйкес қабылдау қажет. Өткізіп алған дозаны қабылдаудың орнын толтыру үшін екі есе дозаны қабылдамау керек. Тоқтату синдромы қаупінің болуына көрсетілім Барлық дозаны өз уақытында қабылдау препараттың тиімділігін едәуір арттыруы мүмкін екені көрсетілген. Осыған байланысты Вифенд® препаратын қабылдауды жоғарыда сипатталған нұсқауларға және тағайындалуына сәйкес, дәрігер емдеуді тоқтатқанға дейін жалғастыру маңызды. Вифенд® препаратын қабылдауды дәрігер емдеуді тоқтатпайынша жалғастыра беру керек. Препаратты уақытынан бұрын қабылдауды тоқтатуға болмайды, өйткені мұндай жағдайда пациентте инфекция емделмеген күйде қалуы мүмкін. Иммундық жүйесі әлсіреген немесе емделуі қиын инфекциялары бар пациенттерге, қайталанудың алдын алу үшін ұзақ емдеу қажет болуы мүмкін. Дәрігер емдеуді тоқтатқаннан кейін, пациенттерде ешқандай өзгерістер болмауы тиіс. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі кеңестер Осы дәрілік препаратты қолдану туралы қосымша сұрақтар болса, дәрігермен немесе фармацевтпен немесе мейіргермен кеңесу керек.

Вифенд® препаратын төменде көрсетілген жағдайларда қолданбау керек. – Вориконазолға немесе осы дәрілік препараттың қандай да бір басқа компонентіне аллергия болғанда (компоненттері «Қосымша мәліметтер» бөлімінде тізбеленген). Қазіргі уақытта немесе бұрын рецептурасыз препараттарды және өсімдік препараттарын қоса, кез келген басқа дәрілік препараттарды қабылдағаныңызды дәрігерге немесе фармацевтке хабарлау ерекше маңызды. Вифенд® препаратымен емделу кезеңінде төменде аталған препараттарды қабылдауға болмайды: • терфенадин (аллергияны емдеуге арналған препарат); • астемизол (аллергияны емдеуге арналған препарат); • цизаприд (асқазан ауруларын емдеуге арналған препарат); • пимозид (психикалық ауруларды емдеуге арналған препарат); • хинидин (жүрек ырғағының бұзылыстарын емдеуге арналған препарат); • ивабрадин (жүректің созылмалы жеткіліксіздігін емдеуге арналған препарат); • рифампицин (туберкулезді емдеуге арналған препарат); • эфавиренз (АИТВ-инфекцияны емдеуге арналған препарат) тәулігіне 1 рет 400 мг және одан жоғары дозаларда; • карбамазепин (құрысуларды емдеуге арналған препарат); • фенобарбитал (ауыр ұйқысыздықты және құрысуларды емдеуге арналған препарат); • қастауыш алкалоидтары (мысалы, эрготамин, дигидроэрготамин; бас сақинасын емдеуге арналған препараттар); • сиролимус (ағзалардың трансплантациясын бастан өткерген пациенттерге қолданылатын препарат); • ритонавир (АИТВ-инфекцияны емдеуге арналған препарат) тәулігіне 2 рет 400 мг және одан жоғары дозаларда; • шайқурай препараттары (өсімдік тектес препараттар); • налоксегол (іш қатуды, атап айтқанда «апиындар» деп аталатын ауырсынуды басатын препараттар туындатқанды (мысалы, морфин, оксикодон, фентанил, трамадол, кодеин) емдеу үшін қолданылады); • толваптан (гипонатриемияны (қандағы натрийдің төмен деңгейі) емдеу үшін немесе бүйректің поликистозы бар пациенттерде бүйрек функциясының нашарлауын бәсеңдету үшін қолданылады); • луразидон (депрессияны емдеу үшін қолданылады); • финеренон (бүйректің созылмалы ауруларын емдеу үшін қолданылады); • венетоклакс (созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерді емдеуге арналған препарат - СЛЛ).

Бұл препарат, барлық басқа дәрілік заттар сияқты, жағымсыз әсерлерді туғызуы мүмкін, әйтсе де пациенттердің барлығында емес. Жағымсыз әсерлердің көпшілігі, егер олар пайда болса, жеңіл ауырлық дәрежесінде және уақытша сипатта болады. Алайда олардың кейбіреулері ауыр болуы және медициналық жәрдемді қажет етуі мүмкін. Күрделі жағымсыз әсерлер — олар пайда болған кезде Вифенд® препаратын қабылдауды тоқтату керек және тез арада дәрігерге қаралу керек • бөртпе • сарғаю; бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің өзгеруі • панкреатит Басқа жағымсыз әсерлер Өте жиі • көру бұзылулары (анық көрмеуді, түстерді ажыратудың өзгеруін, жарықты көріп қабылдаудың аномалиялық жақпаушылығын қоса, көру өзгерістері, дальтонизм, көру мүшесі тарапынан бұзылыстар, көру аясында жарық көзінің айналасында түрлі-түсті шеңберлердің болуы, ақшам соқырлық, көру тұрақсыздығы, ұшқындарды көру, көріну аурасы, көз жітілігінің төмендеуі, көру айқындығы, әдеттегі көру аясы бөлігінің жойылуы, көз алдындағы дақтар) • қызба • бөртпе • жүрек айнуы, құсу, диарея • бас ауыру • аяқ-қолдың ісінуі • асқазанның ауыруы • тыныс алудың қиындауы • бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы Жиі • мұрын маңы қойнауларының шырышты қабығының қабынуы, қызылиектің қабынуы, қалтырау, әлсіздік • қанның қызыл (кейде иммунитетпен байланысты) және/немесе ақ жасушаларының (кейде қызбамен қатар жүретін) кейбір типтерінің саны азаюы, оның ішінде ауыр түрі, тромбоциттер деп аталатын, қанның ұюына көмектесетін жасушалар санының азаюы • қандағы глюкозаның төмен деңгейі, қандағы калийдің төмен деңгейі, қандағы натрийдің төмен деңгейі • үрейлілік, депрессия, сананың шатасуы, үрейлі қозу, ұйқысыздық, елестеулер • құрысу ұстамалары, тремор немесе бұлшықеттердің бақыланбайтын қозғалысы, шаншу немесе тері сезімдерінің бұзылуы, бұлшықет тонусының жоғарылауы, ұйқышылдық, бас айналу • көзге қан құйылу • жүрек ырғағының бұзылулары, оның ішінде жүрек ырғағының айқын жиілеуі немесе баяулауы, естен тану • артериялық қысымның төмендеуі, веналардың қабынуы (бұл тромб түзілуімен байланысты болуы мүмкін) • тыныс алудың жедел қиындауы, кеуденің ауыруы, беттің (ауыз қуысының, еріннің және көз айналасының) ісінуі, өкпеге сұйықтық жиналуы • іш қату, қорытпау, еріннің қабынуы • сарғаю, бауырдың қабынуы және бауырдың зақымдануы • тері бөртпесі, ол күлдіреуіктердің көп мөлшерде түзілуіне және терінің айқын қабыршақтануына әкелуі мүмкін және конфлюэнтті шағын томпайған ісіктер шыққан терідегі жалпақ қызыл аймақтармен сипатталады, терінің қызаруы • қышыну • шаштың түсуі • арқаның ауыруы • бүйрек функциясының жеткіліксіздігі, несепте қанның пайда болуы, бүйрек функциясы көрсеткіштерінің өзгеруі • күнге күю немесе жарықтың немесе күннің әсерінен кейінгі терінің ауыр реакциясы - тері обыры Жиі емес • тұмау тәрізді симптомдар, асқазан-ішек жолының тітіркенуі және қабынуы, асқазан-ішек жолының антибиотикпен астасқан диареяны туғызатын қабынуы, лимфатамырлардың қабынуы • құрсақтың ішкі қабырғасына төселген және құрсақ қуысының ағзаларын жауып тұратын жұқа тіннің қабынуы • лимфатүйіндердің үлкеюі (кейде ауыратын), сүйек кемігі жеткіліксіздігі, эозинофилдер санының артуы • бүйрекүсті безі функциясының төмендеуі, қалқанша безі жеткіліксіздігі • ми функциясының бұзылуы, паркинсонизм, қолдың басы мен табандардың ұюына, ауыруына, шаншу немесе күйдіру сезіміне әкелетін жүйкелердің зақымдануы • тепе-теңдік пен қимыл үйлесімінің проблемалары • мидың ісінуі • көзге қосарланып көріну, мыналарды қоса, көздің күрделі аурулары: көз бен қабақтың ауыруы және қабынуы, көзалма қозғалысының бұзылуы, көрудің бұзылуына әкелетін көру жүйкесінің зақымдануы, көру жүйкесі дискісінің ісінуі • жанасу сезімталдығының төмендеуі • дәм сезудің бұзылуы • естудің бұзылуы, құлақтың шуылдауы, вертиго • кейбір ішкі ағзалардың — ұйқы безінің және он екі елі ішектің қабынуы, тілдің ісінуі және қабынуы • бауыр көлемінің үлкеюі, бауыр жеткіліксіздігі, өтқалта ауруы, өтқалтадағы тастар • буындардың қабынуы, тері астындағы веналардың қабынуы (бұл тромбтың түзілуімен байланысты болуы мүмкін) • бүйректің қабынуы, несепте ақуыздың болуы, бүйректің зақымдануы • жүректің өте жылдам ырғағы немесе жүректің жиырылуын өткізіп алу, кейде тұрақсыз электрлік импульстармен байқалатын • Электрокардиограмма (ЭКГ) көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы • қандағы холестерин деңгейінің жоғарылауы, қандағы мочевина концентрациясының артуы • теріде және шырышты қабықтарда, әсіресе ауызда ауыртатын күлдіреуіктер мен ойықжаралардың пайда болуымен қатар жүретін терінің өмірге қауіпті жай-күйлерін қоса, терінің аллергиялық реакциялары (кейде ауыр), терінің қабынуы, есекжем, терінің қызаруы және тітіркенуі, терінің қызыл немесе күлгін түссізденуі, ол тромбоциттердің саны азаюынан туындауы мүмкін, экзема • инфузия орнындағы реакция • аллергиялық реакция немесе күшейген иммундық жауап • сүйектің айналасындағы тіндердің қабынуы • артрит Сирек • қалқанша безінің аса жоғары белсенділігі • ми функциясының бұзылуы, ол бауыр ауруының күрделі асқынуы болып табылады • көру жүйкесіндегі көптеген талшықтардың жойылуы, мөлдірқабықтың күңгірттенуі, көздің еріктен тыс қозғалуы • буллезді жарыққа сезімталдық • организмнің иммундық жүйесі шеткері жүйке жүйесінің бір бөлігіне шабуылдайтын ауру • жүрек ырғағының немесе өткізгіштігінің бұзылуы (кейде өмірге қауіп төндіреді) • өмірге қауіп төндіретін аллергиялық реакциялар • қан ұюының бұзылуы • терінің аллергиялық реакциялары (кейде ауыр), оның ішінде дерманың, теріасты тінінің, шырышты қабықтың және шырышасты тіндерінің жылдам домбығуы (ісіну), қалыңдаған гиперемиялы терінің күміс түстес тері қабыршақтары бар қышитын немесе ауыратын бөліктері, терінің және шырышты қабықтардың тітіркенуі, эпидермистің көп бөлігінің, терінің сыртқы қабатының, терінің неғұрлым терең қабаттарынан ажырауын туғызатын терінің өмірге қауіп төндіретін жай-күйлері • терінің кішкентай құрғақ қабыршақты бөліктері, кейде жуан, бұдырлары немесе «мүйіздері» бар • бауыр энцефалопатиясы, Гийен-Барре синдромы, нистагм Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) • секпіл және пигментті дақтар Басқа да жиілігі белгісіз маңызды жағымсыз әсерлер, бірақ олардың пайда болғаны туралы дәрігерге дереу хабарлау керек: • терінің қызыл, қабыршақтанған дақтары немесе сақиналы зақымданулары, олар терілік қызылжегі деп аталатын аутоиммундық аурудың симптомы болуы мүмкін Вифенд® препараты бауыр мен бүйрек функциясын бұзатыны белгілі болғандықтан, дәрігер осы ағзалардың функциясын қан талдауларының көрсеткіштері бойынша бақылауы тиіс. Егер асқазан ауырса немесе нәжістің консистенциясы өзгерсе, дәрігерге қаралу керек. Вифенд® препаратын ұзақ қолданғанда тері обыры дамыған жағдайлар туралы хабарланды. Күнге күю немесе жарықтың немесе күннің әсерінен кейінгі терінің ауыр реакциясы балаларда байқалды. Егер ересекте немесе балада жоғарыда сипатталған тері реакциялары дамыса, дәрігер пациентті дерматологқа жіберуі мүмкін, ол кеңес бергеннен кейін тұрақты бақылау қажеттілігі туралы шешім қабылдауы мүмкін. Бауыр ферменттерінің деңгейі жоғарылауы да балаларда жиірек байқалды. Егер сипатталған жағымсыз әсерлердің қандай да біреуі ұзақ уақыт бойы сақталса немесе жайсыздық туындатса, бұл туралы дәрігерге хабарлау керек. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Егер тағайындалғаннан көбірек таблетка қабылданып қойса, дереу медициналық жәрдемге жүгіну керек (мысалы, жақын маңдағы аурухананың жедел жәрдем бөлімшесіне). Вифенд® препаратының таблеткалары бар қаптаманы өзіңізбен алып жүру керек. Вифенд® препаратымен артық дозаланған кезде жарыққа патологиялық жақпаушылық пайда болуы мүмкін.

Вифенд® препаратын қолданар алдында емдеуші дәрігерге, фармацевтке немесе мейіргерге келесі жағдайларда хабарласу қажет: • басқа азолдарға аллергиялық реакциялар; • қазіргі кезде немесе бұрын бауыр ауруы болғанда. Бауыр ауруы кезінде дәрігер Вифенд® препаратын төменірек дозада тағайындауы мүмкін. Вифенд® препаратымен емделу кезеңінде дәрігер бауыр функциясын қан талдауының көрсеткіштері бойынша бақылауы тиіс; • кардиомиопатия, жүрек ырғағының бұзылғаны, жүректің жиырылу жиілігінің төмендегені немесе электрокардиограммада (ЭКГ) қалыптан тыс өзгеріс – «QTc аралығының ұзарғаны» анықталғанда. Емделу кезеңінде күннің жарығынан және тікелей күн сәулесінің әсерінен сақтануыңыз керек. Күн сәулесі түсетін дене бөліктерін жауып тұратын киімді кию, және күн сәулесінен қорғау коэффициенті жоғары (SPF) күннен қорғайтын құралдарды пайдалану маңызды, өйткені емделу кезінде терінің УК сәулелерге сезімталдығы артуы мүмкін. Бұл сезімталдықты метотрексат сияқты терінің күн сәулесіне сезімталдығын арттыратын басқа дәрілік препараттар одан әрі күшейтуі мүмкін. Бұл сақтандыру шаралары балаларға да қатысты. Егер Вифенд® препаратымен емделу кезеңінде • келесі өзгерістердің біреуі пайда болса, мұны дәрігерге дереу хабарлау қажет: • күнге күю; • терінің ауыр дәрежедегі бөртпесі немесе терідегі күлдіреуіктер; • сүйектердің ауыруы. Жоғарыда сипатталған тері реакциялары дамыса, дәрігер дерматологқа жіберуі мүмкін, ол кеңес бергеннен кейін тұрақты бақылау қажеттілігі туралы шешім қабылдауы мүмкін. Сирек жағдайларда Вифенд® препаратын ұзақ уақыт қолданғанда тері обыры дамуы мүмкін. «Бүйрекүсті безі жеткіліксіздігі» белгілері дамығанда, мұндайда бүйрекүсті безі кортизол сияқты стероидты гормондарды жеткілікті мөлшерде өндірмейді, бұл созылмалы және ұзақ уақыт қажу, бұлшықет әлсіздігі, тәбеттің болмауы, салмақтың азаюы, іштің ауыруы сияқты симптомдарға әкелуі мүмкін, емдеуші дәрігерге хабарлау қажет. Кушинг синдромының симптомдары пайда болғанда, онда организмде кортизол деп аталатын гормон тым көп өндіріледі, бұл дене салмағының артуы, иық арасындағы аймақта май тіндерінің жиналуы, дөңгелек бет, іштің, жамбас, сүт безі және қол терісінің қараюы, терінің жұқаруы, қанталауларға бейімділіктің жоғарылауы, қандағы қанттың жоғары деңгейі, шаштың шамадан тыс өсуі және шамадан тыс терлеу сияқты симптомдарды тудыруы мүмкін, ол туралы емдеуші дәрігерге хабарлау қажет. Емдеуші дәрігер бауыр және бүйрек функциясын қан талдауларының көрсеткіштері бойынша бақылауы тиіс. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолдану Вифенд® препаратын 2 жасқа толмаған балаларда қолдануға болмайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Вифенд® препараты анық көрмеуді және жарыққа сезімталдықтың жоғарылауын туғызуы мүмкін. Ондай реакциялар дамыған кезде автокөлік құралдарын басқаруға және құралдармен механизмдермен жұмыс істеуге болмайды. Сипатталған өзгерістер пайда болған кезде дәрігерге хабарласу керек. Вифенд® құрамында лактоза бар Бұл дәрілік препараттың құрамында лактоза бар, сондықтан сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға қолдануға болмайды. Кейбір қанттардың жақпаушылығы болса, Вифенд® препаратын қабылдар алдында дәрігермен кеңесу қажет. Вифенд® құрамында натрий бар Бұл дәрілік препараттың құрамында 1 таблеткасында 1 ммоль-ден аз (23 мг) натрий бар, яғни натрийсіз препарат деп саналады.

Егер дәрігер тағайындамаса, Вифенд® препаратын жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Бала туа алатын әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануы тиіс. Вифенд®препаратын қабылдағанда жүктілік анықталған кезде дереу дәрігерге қаралу қажет. Жүктілік, бала емізу, болуы мүмкін жүктілік кезінде, сондай-ақ оны жоспарлағанда осы препаратты қолданар алдында дәрігермен немесе фармацевтпен кеңесу қажет.

Рецептісіз босатылатын препараттарды қоса, кез келген басқа дәрілік препараттарды қолданып жүргеніңіз, таяуда қолданғаныңыз немесе қолдануыңыз мүмкін екені жөнінде емдеуші дәрігерге мәлімдеу қажет. Вориконазол Р - 450 цитохромы изоферменттерінің (СҮР2С19, СҮР2С9 және СҮР3А4) әсер етуімен метаболизденеді және олардың белсенділігін тежейді. Осы изоферменттердің тежегіштері немесе индукторлары, тиісінше, қан плазмасындағы вориконазол концентрацияларының жоғарылауын немесе төмендеуін туғызуы мүмкін, сондай-ақ вориконазолдың Р – 450 цитохромының осы изоферменттерімен метаболизденетін заттардың плазмалық концентрацияларын жоғарылату ықтималдығы бар, атап айтқанда, CYP3A4 изоферменті метаболиздейтін заттар үшін, себебі AUC артуы субстратқа байланысты болса да, вориконазол CYP3A4 күшті тежегіші болып табылады (төмендегі кестені қараңыз). Вориконазолды QTс аралығын ұзартуға қабілетті дәрілік заттармен сақтықпен қолдану керек, себебі сирек жағдайларда бұл “пируэт” типті көпформалы қарыншалық пароксизмалы тахикардияның (torsades de pointes) туындауына әкелуі мүмкін. Сондай-ақ вориконазолды CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін заттармен (бұған кейбір антигистаминді препараттар, хинидин, цизаприд, пимозид және ивабрадин жатады) бірге қолдануға болмайды, ол олардың қан плазмасындағы концентрацияларын арттыруы мүмкін. Дәрілік заттардың өзара әрекеттесу кестесі Вориконазол мен басқа дәрілік заттардың арасындағы өзара әрекеттесулер төмендегі кестеде келтірілген (шартты белгілер: тәулігіне бір рет — «1 р./тәу.», тәулігіне екі рет — «2 р./тәу.», тәулігіне үш рет — «3 р./тәу.» және анықталмаған — «А/Н», емдік класс бойынша реттелген). Әрбір фармакокинетикалық параметр үшін бағыттағыштың бағыты орташа геометриялық мәндер арақатынасының 90 % сенім аралығына негізделген және 80–125 % диапазонының «шегінде» (↔), «төмен» (↓) немесе «жоғары» (↑) дегенді білдіреді. Жұлдызша (*) екіжақты өзара әрекеттесуді көрсетеді. AUC, AUCt және AUC0– дозалау аралығы бойындағы, сәйкесінше нөлдік уақыт белгісінен анықтауға болатын алғашқы концентрацияға дейінгі және нөлдік уақыт белгісінен шексіздікке дейінгі фармакокинетикалық қисық астындағы ауданды білдіреді. Дәрілік зат — Өзара әрекеттесу Геометриялық орташаның өзгерістері (%) — Бір мезгілде қолданғандағы нұсқаулар Антацидтер Циметидин (400 мг 2 р./тәу.) [CYP450 спецификалық емес тежегіші; асқазанның рН деңгейін жоғарылатады] — Вориконазолдың Cmax 18 % Вориконазолдың AUC23 % — Дозаны түзету қажет емес Омепразол (40 мг 1 р./тәу.)* [CYP2C19 тежегіші; CYP2C19 және CYP3A4 субстраты] — Омепразолдың Cmax 116 % Омепразолдың AUC280 % Вориконазолдың Cmax 15 % Вориконазолдың AUC41 % Вориконазол СҮР2С19 субстраттары болып табылатын протон сорғысының басқа тежегіштерінің метаболизмін де тежеуі мүмкін, бұл қан плазмасында осы дәрілік заттар концентрациясының артуына әкелуі мүмкін — Вориконазол дозасын түзету ұсынылмайды. Омепразолды 40 мг немесе одан жоғары дозада қабылдаған пациенттерге вориконазолды тағайындаған кезде омепразол дозасын екі есе азайту ұсынылады Ранитидин (150 мг 2 р./тәу.) [асқазан рН арттырады] — Вориконазолдың Cmax және AUC↔ — Дозаны түзету қажет емес Аритмияға қарсы препараттар Дигоксин (0,25 мг 1 р./тәу.) [P-гликопротеин субстраты] — Дигоксиннің Cmax ↔ Дигоксиннің AUC↔ — Дозаны түзету қажет емес Хинидин [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, бұл хинидиннің жоғары концентрациялары қан плазмасында QTс аралығының ұзаруына және, сирек жағдайларда, “пируэт” типті көпформалы пароксизмалы қарыншалық тахикардияның (torsades de pointes) туындауына әкелуі мүмкін — Қолдануға болмайды Бактерияға қарсы препараттар Флуклоксациллин [CYP450 индукторы] — Қан плазмасындағы вориконазол концентрациясының елеулі төмендегені туралы хабарланды — Егер вориконазол мен флуклоксациллинді бірге қолданбау мүмкін болмаса, оның ықтимал төмендеуіне байланысты вориконазолдың тиімділігін бақылау қажет (мысалы, емдік дәрілік мониторинг көмегімен); вориконазол дозасын арттыру қажет болуы мүмкін Макролидтер тобындағы антибиотиктер Азитромицин (500 мг 1 р./тәу.) Эритромицин (1 г 2 р./тәу.) [CYP3A4 тежегіші] — Вориконазолдың Cmax және AUC ↔ Вориконазолдың Cmax және AUC↔ Вориконазолдың эритромицин немесе азитромицин метаболизміне әсері белгісіз — Дозаны түзету қажет емес Рифабутин [CYP450 күшті индукторы] 300 мг 1 р./тәу. 300 мг тәулігіне 1 р. (вориконазолмен 350 мг 2 р./тәу. дозада бірге)* 300 мг тәулігіне 1 р. (вориконазолмен 400 мг 2 р./тәу. дозада бірге)* — Вориконазолдың Cmax 69 % Вориконазолдың AUC78 % 2 р./тәу. 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда, Вориконазолдың Cmax 4 % Вориконазолдың AUC32 % Рифабутиннің Cmax 195 % , Рифабутиннің AUC331 % 2 р./тәу. 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда, Вориконазолдың Cmax 104 % Вориконазолдың AUC87 % — Күтілетін пайдасы ықтимал қаупінен асатын жағдайлардан бөлек, вориконазол мен рифабутинді бірге қолданбау керек. Вориконазолдың демеуші дозасын 2 р./тәу. вена ішіне 5 мг/кг дейін немесе 2 р./тәу. пероральді 200 мг-ден 350 мг дейін арттыруға болады (дене салмағы 40 кг-ден аз пациенттерде пероральді 100 мг-ден 200 мг дейін). Рифабутин мен вориконазолды бірге қолданғанда қанның жалпы талдауы көрсеткіштерін бақылау, сонымен қатар рифабутинге жағымсыз реакциялардың даму тұрғысынан бақылау (мысалы, увеит) мұқият бақылау ұсынылады Рифампицин (600 мг 1 р./тәу.) [CYP450 күшті индукторы] — Вориконазолдың Cmax 93 % Вориконазолдың AUC96 % — Қолдануға болмайды Ісікке қарсы препараттар Гласдегиб [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы гласдегиб концентрацияларын жоғарылатып, QTc аралығының ұзару қаупін арттыруы мүмкін — Егер препараттарды бірге қолдануды болдырмау мүмкін болмаса, ЭКГ-ны жиі монитронигілеу ұсынылады Третиноин [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол третиноин концентрацияларын арттыруы және жағымсыз реакциялардың (мидың жалған ісігі, гиперкальциемия) туындау қаупін арттыруы мүмкін — Вориконазолмен емдегенде және оны тоқтатқаннан кейін третиноин дозасын түзету ұсынылады Тирозинкиназа тежегіштері (басқалармен қатар, акситинибті, бозутинибті, кабозантинибті, церитинибті, кобиметинибті, дабрафенибті, дазатинибті, нилотинибті, сунитинибті, ибрутинибті, рибоциклибті қоса) [CYP3A4 субстраттары] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы CYP3A4 метаболизденетін тирозинкиназа тежегіштерінің концентрацияларын едәуір арттыруы мүмкін — Егер препараттарды бірге қолдануды болдырмау мүмкін болмаса, тирозинкиназа тежегішінің дозасын төмендету және мұқият клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады Венетоклакс [CYP3A субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасында венетоклакстың концентрацияларын елеулі арттыруы ықтимал — Вориконазолды венетоклакспен бірге қолдану қолдану басында және венетоклакс дозасын таңдау кезеңінде қарсы көрсетілімді. Тұрақты күнделікті қабылдағанда препаратты қолдану жөніндегі нұсқауларға сәйкес венетоклакс дозасын төмендету қажет; препараттың уыттылық белгілері тұрғысынан мұқият бақылау ұсынылады Қабіршөп алкалоидтары (басқалармен қатар, винкристин мен винбластинді қоса) [CYP3A4 субстраттары] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы қабіршөп алкалоидтарының концентрацияларын арттыруы және нейроуыттылықты туындатуы ықтимал — Қабіршөп алкалоидтарының дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек Антикоагулянттар Варфарин (300 мг 2 р./тәу. дозадағы вориконазолмен бірге 30 мг бір реттік доза) [CYP2C9 субстраты] Басқа пероральді кумариндер (басқалармен қатар, фенпрокумонды, аценокумаролды қоса) [CYP2C9 және CYP3A4 субстраттары] — Протромбин уақытының барынша ұзаруы шамамен 2 есе болды. Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасында кумариндердің концентрацияларын жоғарылатуы мүмкін, бұл протромбин уақытының ұзаруына әкелуі мүмкін — Протромбин уақытына немесе басқа тиісті коагуляция көрсеткіштеріне мұқият бақылау жасау ұсынылады; және антикоагулянттар дозаларын сәйкесінше түзету қажет Құрысуға қарсы препараттар Карбамазепин және ұзақ әсер ететін барбитураттар (басқалармен қатар, фенобарбиталды, мефобарбиталды қоса) [CYP450 күшті индукторлары] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, карбамазепин мен ұзақ әсер ететін барбитураттар қан плазмасындағы вориконазолдың концентрацияларын айтарлықтай төмендетуі ықтимал — Қолдануға болмайды Фенитоин [CYP2C9 субстраты және CYP450 күшті индукторы] 300 мг 1 р./тәу. 300 мг тәулігіне 1 р. (вориконазолмен 400 мг 2 р./тәу. дозада бірге)* — Вориконазолдың Cmax 49 % Вориконазолдың AUC69 % Фенитоиннің Cmax 67 % Фенитоиннің AUC81 % 2 р./тәу. 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда, Вориконазолдың Cmax 34 % Вориконазолдың AUC39 % — Күтілетін пайдасы ықтимал қаупінен асатын жағдайлардан бөлек, вориконазол мен фенитоинді бірге қолданудан аулақ болу керек. Фенитоиннің қан плазмасындағы деңгейін мұқият бақылау ұсынылады. Фенитоинді вориконазолмен бірге қолдануға болады, егер вориконазолдың демеуші дозасы вена ішіне 2 р./тәу. 5 мг/кг дейін немесе пероральді 2 р./тәу. 200 мг-ден 400 мг дейін арттырылса (дене салмағы 40 кг-ден аз пациенттерде пероральді 2 р./тәу. 100 мг-ден 200 мг дейін) Диабетке қарсы препараттар Сульфонилмочевина препараттары (басқалармен қатар, толбутамидті, глипизидті, глибуридті қоса) [CYP2C9 субстраттары] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол сульфонилмочевина препараттарының қан плазмасындағы концентрацияларын арттыруы және гипогликемияны тудыруы мүмкін — Қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылау ұсынылады. Сульфонилмочевина препараттарының дозасын төмендету мүмкіндігін қарастырған жөн Зеңге қарсы препараттар Флуконазол (200 мг 1 р./тәу.) [CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші] — Вориконазолдың Cmax 57 % Вориконазолдың AUC79 % Флуконазолдың Cmax А/Н Флуконазолдың AUC А/Н — Вориконазол мен флуконазолдың дозасын және/немесе қолдану жиілігін қандай төмендету осы әсердің жойылуына әкелетіні белгісіз. Флуконазолдан кейін дереу вориконазолды қолданған кезде вориконазолды қолданумен байланысты жағымсыз реакциялардың даму тұрғысынан бақылауды жүзеге асыру ұсынылады Антигистаминдік препараттар Астемизол [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, бұл астемизолдың жоғары концентрациялары қан плазмасында QTс аралығының ұзаруына және, сирек жағдайларда, “пируэт” типті көпформалы пароксизмалы қарыншалық тахикардияның (torsades de pointes) туындауына әкелуі мүмкін — Қолдануға болмайды Терфенадин [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, бұл терфенадиннің жоғары концентрациялары қан плазмасында QTс аралығының ұзаруына және, сирек жағдайларда, “пируэт” типті көпформалы пароксизмалы қарыншалық тахикардияның (torsades de pointes) туындауына әкелуі мүмкін — Қолдануға болмайды АИТВ-ны бақылауға арналған препараттар Индинавир (800 мг 3 р./тәу.) [CYP3A4 тежегіші және субстраты] — Индинавирдің Cmax ↔ Индинавирдің AUC ↔ Вориконазолдың Cmax ↔ Вориконазолдың AUC ↔ — Дозаны түзету қажет емес Ритонавир (протеаза тежегіші) [CYP450 күшті индукторы; CYP3A4 тежегіші, әрі субстраты] Жоғары доза (400 мг 2 р./тәу.) Төмен доза (100 мг 2 р./тәу.)* — Ритонавирдің Cmax және AUC ↔ Вориконазолдың Cmax 66 % Вориконазолдың AUC82 % Ритонавирдің Cmax 25 % Ритонавирдің AUC13 % Вориконазолдың Cmax 24 % Вориконазолдың AUC39 % — Вориконазолды және ритонавирді жоғары дозаларда (2 р./тәу. 400 мг және жоғары) бірге қолдануға болмайды. Вориконазол қолдануды пайда мен қауіп арақатынасы ақтап шығатын жағдайларды қоспағанда, вориконазол мен ритонавирді төмен дозаларда (100 мг 2 р./тәу) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек АИТВ протеазасының басқа тежегіштері (басқалармен қатар, саквинавирді, ампренавирді және нелфинавирді қоса)* [CYP3A4 субстраттары мен тежегіштері] — Клиникалық зерттеулер жүргізілмеген. In vitro зерттеулердің нәтижелері вориконазол АИТВ протеазасы тежегіштерінің метаболизмін тежеуі мүмкіндігін, ал АИТВ протеазасы тежегіштері өз кезегінде вориконазолдың метаболизмін тежеуі мүмкіндігін көрсетеді — Уытты әсерінің және/немесе препарат тиімділігінің жоқтығы белгілерін анықтау, сондай-ақ дозаны түзету мақсатында мұқият бақылау қажет болуы мүмкін Эфавиренз (кері транскриптазаның нуклеозидтік емес тежегіштері (КТНЕТ)) [CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты] Эфавиренз 1 р./тәу. 400 мг дозада вориконазолмен 2 р./тәу. 200 мг дозада бір мезгілде* Эфавиренз 1 р./тәу. 300 мг дозада вориконазолмен 2 р./тәу. 400 мг дозада бір мезгілде* — Эфавиренздің Cmax 38 % Эфавиренздің AUC 44 % Вориконазолдың Cmax 61 % Вориконазолдың AUC77 % 2 р./тәу. 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда, Эфавиренздің Cmax ↔ Эфавиренздің AUC 17 % 2 р./тәу. 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда, Вориконазолдың Cmax 23 % Вориконазолдың AUC7 % — Вориконазолды эфавирензбен 400 мг 1 р./тәу. немесе одан жоғары стандартты дозаларда қолдануға болмайды. Егер вориконазолдың демеуші дозасы тәулігіне 2 р./тәу. 400 мг-ге дейін арттырылса, ал эфавиренз дозасы 1 р./тәу. 300 мг-ге дейін төмендетілсе, вориконазол эфавирензбен бір мезгілде қолданылуы мүмкін. Вориконазолмен емді тоқтатқаннан кейін эфавирензді бастапқы дозада қолдану керек Кері транскриптазаның нуклеозидтік емес басқа тежегіштері (КТНЕТ) (басқалармен қатар, делавирдинді, невирапинді қоса)* [CYP3A4 субстраттары мен тежегіштері немесе CYP450 индукторлары] — Клиникалық зерттеулер жүргізілмеген. In vitro зерттеулердің нәтижелері КТНЕТ вориконазол метаболизмін тежеуі мүмкін, ал вориконазол КТНЕТ метаболизмін тежеуі мүмкін екенін көрсетеді. Эфавиренздің вориконазолға әсері туралы деректер вориконазол метаболизмінің КТНЕТ әсерімен индукциялануы мүмкін екені туралы қорытынды шығаруға мүмкіндік береді. — Уытты әсерінің және/немесе препарат тиімділігінің жоқтығы белгілерін анықтау, сондай-ақ дозаны түзету мақсатында мұқият бақылау қажет болуы мүмкін Нейролептиктер Луразидон [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы луразидон концентрацияларын едәуір арттыруы мүмкін — Қолдануға болмайды Пимозид [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, бұл пимозидтің жоғары концентрациялары қан плазмасында QTс аралығының ұзаруына және, сирек жағдайларда, “пируэт” типті көпформалы пароксизмалы қарыншалық тахикардияның (torsades de pointes) туындауына әкелуі мүмкін — Қолдануға болмайды Вирусқа қарсы препараттар Летермовир [CYP2C9 және CYP2C19 индукторы] — Вориконазолдың Cmax 39 % ↓ Вориконазолдың AUC0-12 44 %↓ Вориконазолдың C12 51 % ↓ — Егер вориконазол мен летермовирді бір мезгілде қолданбау мүмкін болмаса, вориконазол тиімділігінің төмендеу тұрғысынан бақылауды қамтамасыз ету қажет Бензодиазепиндер [CYP3A4 субстраттары] Мидазолам (бір рет 0,05 мг/кг вена ішіне) Мидазолам (бір рет 7,5 мг пероральді) Басқа бензодиазепиндер (басқалармен қатар, триазоламды, альпразоламды қоса) — Жарияланған бір тәуелсіз зерттеу деректеріне сәйкес, мидазоламның AUC0– 3,7 есе Жарияланған бір тәуелсіз зерттеу деректеріне сәйкес, мидазоламның Cmax 3,8 есе мидазоламның AUC0–10,3 есе Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы CYP3A4 метаболизденетін басқа бензодиазепиндердің концентрациясын арттыруы мүмкін, бұл ұзақ седативті әсерді туындатуы мүмкін — Бензодиазепиндердің дозасын төмендету мүмкіндігін қарастырған жөн Жүрек-қантамырлық препараттар Ивабрадин [CYP3A4 субстраттары] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, бұл ивабрадиннің жоғары концентрациялары қан плазмасында QTс аралығының ұзаруына және, сирек жағдайларда, «пируэт» типті көпформалы пароксизмалы қарыншалық тахикардияның (torsades de pointes) туындауына әкелуі мүмкін — Қолдануға болмайды Муковисцидоз кезіндегі жарғақша арқылы өту реттегішінің стимуляторлары Ивакафтор [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы ивакафтордың концентрацияларын жағымсыз реакциялардың даму қаупінің артуымен жоғарылатуы ықтимал — Ивакафтор дозасын төмендету ұсынылады Қастауыш туындылары Қастауыш алкалоидтары (басқалармен қатар, эрготамин мен дигидроэрготаминді қоса) [CYP3A4 субстраттары] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы қастауыш алкалоидтарының концентрацияларын арттыруы және эрготизмді туындатуы ықтимал — Қолдануға болмайды АІЖ моторикасының стимуляторлары Цизаприд [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, бұл цизапридтің жоғары концентрациялары қан плазмасында QTс аралығының ұзаруына және, сирек жағдайларда, «пируэт» типті көпформалы пароксизмалы қарыншалық тахикардияның (torsades de pointes) туындауына әкелуі мүмкін — Қолдануға болмайды Өсімдіктен алынған препараттар Шілтер жапырақты шайқурай препараттары [CYP450 индукторы; P гликопротеин индукторы] 300 мг 3 р./тәу. (вориконазолдың 400 мг бір реттік дозасымен бірге) — Жарияланған бір тәуелсіз зерттеу деректеріне сәйкес, Вориконазолдың AUC0– 59 % — Қолдануға болмайды Иммунодепрессанттар [CYP3A4 субстраттары] Циклоспорин (ұзақ уақыт бойы циклоспорин қабылдайтын бүйрек трансплантатының функциясы тұрақты реципиенттерде) Эверолимус [сонымен қатар P гликопротеин субстраты] Сиролимус (бір рет 2 мг) Такролимус (бір рет 0,1 мг/кг) — Циклоспориннің Cmax 13 % Циклоспориннің AUC70 % Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол эверолимустың қан плазмасындағы концентрацияларын едәуір арттыруы ықтимал. Жарияланған бір тәуелсіз зерттеу деректеріне сәйкес, Сиролимустың Cmax 6,6 есе Сиролимустың AUC0– 11 есе Такролимустың Cmax 117 % Такролимустың AUCt 221 % — Бұрыннан циклоспорин қабылдап жүрген пациенттерге вориконазолмен емді бастаған жағдайда циклоспорин дозасын екі есе азайту және оның деңгейін бақылау ұсынылады. Циклоспориннің жоғары деңгейлері нефроуыттылықтың дамуына әкелді. Вориконазолды тоқтатқаннан кейін циклоспорин деңгейлерін мұқият бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек. Вориконазол мен эверолимусты бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені вориконазол эверолимус концентрациясын едәуір арттыруы мүмкін деп күтіледі. Вориконазол мен сиролимусты бірге қолдануға болмайды. Бұрыннан такролимус қабылдап жүрген пациенттерге вориконазолмен емді бастаған жағдайда такролимус дозасын бастапқы дозадан үштен біріне дейін азайту және оның деңгейін мұқият бақылау ұсынылады. Такролимустың жоғары деңгейлері нефроуыттылықтың дамуына әкелді. Вориконазолды тоқтатқаннан кейін такролимус деңгейлерін мұқият бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек Микофенол қышқылы (бір рет 1 г) [уридин-5'-дифосфат (УДФ) -глюкуронилтрансфераза субстраты] — Микофенол қышқылының Cmax ↔ Микофенол қышқылының AUCt ↔ — Дозаны түзету қажет емес Гиполипидемиялық препараттар/ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері Статиндер (мысалы, ловастатин) [CYP3A4 субстраттары] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы CYP3A4 метаболизденетін статиндердің концентрацияларын арттыруы ықтимал, бұл өз кезегінде рабдомиолизге әкелуі мүмкін — Егер вориконазолды CYP3A4 метаболизденетін статиндермен бірге қолданбау мүмкін болмаса, статин дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек Минералокортикоидты (МР) рецепторлардың селективті стероидты емес антагонистері Финеренон [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол финеренонның қан плазмасындағы концентрацияларын едәуір арттыруы ықтимал — Қолдануға болмайды Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП) [CYP2C9 субстраттары] Ибупрофен (бір рет 400 мг) Диклофенак (бір рет 50 мг) — S-ибупрофеннің Cmax 20 % S-ибупрофеннің AUC0–100 % Диклофенактың Cmax 114 % Диклофенактың AUC0– 78 % — ҚҚСП туындатқан жағымсыз реакциялардың және уыттылық белгілерінің даму тұрғысынан жиі бақылау ұсынылады. ҚҚСП дозасын азайту қажет болуы мүмкін Апиындар Ұзақ әсер ететін апиындар [CYP3A4 субстраттары] Оксикодон (бір рет 10 мг) — Жарияланған бір тәуелсіз зерттеу деректеріне сәйкес, оксикодонның Cmax 1,7 есе оксикодонның AUC 0– 3,6 есе — Оксикодонның және CYP3A4 метаболизденетін ұзақ әсер ететін апиындардың (мысалы, гидрокодонды) дозаларын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Апиындарды қолдануға байланысты жағымсыз реакциялардың даму тұрғысынан жиі бақылау қажет болуы мүмкін Метадон (1 р./тәу. 32–100 мг) [CYP3A4 субстраты] — R-метадонның (белсенді) Cmax 31 % R-метадонның (белсенді) AUC 47 % S-метадонның Cmax 65 % S-метадонның AUC103 % — QTc аралығының ұзаруын қоса, жағымсыз реакциялардың және метадонның уыттылық белгілерінің даму тұрғысынан жиі бақылау ұсынылады. Метадонның дозасын азайту қажет болуы мүмкін Қысқа әсер ететін апиындар [CYP3A4 субстраттары] Алфентанил (налоксонмен бір мезгілде бір рет 20 мкг/кг) Фентанил (бір рет 5 мкг/кг) — Жарияланған бір тәуелсіз зерттеу деректеріне сәйкес, алфентанилдің AUC0–6 есе Жарияланған бір тәуелсіз зерттеу деректеріне сәйкес, фентанилдің AUC0–1,34 есе — Алфентанилдің, фентанилдің және құрылымы жағынан альфентанилге ұқсайтын және CYP3A4 метаболиздейтін (мысалы, суфентанил) басқа қысқа әсер ететін апиындардың дозаларын төмендету мүмкіндігін қарастыру қажет. Тыныс алу функциясының бәсеңдеу белгілерін және апиындарды қолданумен байланысты басқа да жағымсыз құбылыстарды анықтау мақсатында кеңейтілген әрі жиі бақылау жүргізу ұсынылады Апиынды рецепторлардың антагонистері Налоксегол [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы налоксеголдың концентрацияларын елеулі арттыруы ықтимал — Қолдануға болмайды Пероральді контрацептивтер Пероральді контрацептивтер* [CYP3A4 субстраты; CYP2C19 тежегіші] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 р./тәу.) — Этинилэстрадиолдың Cmax 36 % Этинилэстрадиолдың AUC61 % Норэтистеронның Cmax 15 % Норэтистеронның AUC 53% Вориконазолдың Cmax 14 % Вориконазолдың AUC46 % — Вориконазолды қолдануға байланысты жағымсыз реакциялардың дамуын бақылаудан басқа, пероральді контрацептивтерді қолдануға байланысты жағымсыз реакциялардың дамуын бақылауды жүзеге асыру ұсынылады Стероидтар Кортикостероидтар Преднизолон (бір рет 60 мг) [CYP3A4 субстраты] — Преднизолонның Cmax 11 % Преднизолонның AUC 0– 34 % — Дозаны түзету қажет емес. Вориконазолмен және кортикостероидтармен (ингаляциялық кортикостероидтарды, мысалы будесонид және интраназальді кортикостероидтарды қоса) ұзақмерзімді ем алып жүрген пациенттер ем кезінде де, вориконазолды тоқтатқаннан кейін де бүйрекүсті безі қыртысының дисфункциясы дамуына қатысты мұқият бақылауда болуы тиіс Вазопрессин рецепторларының антагонистері Толваптан [CYP3A субстраты] — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол толваптанның қан плазмасындағы концентрацияларын едәуір арттыруы ықтимал — Қолдануға болмайды

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Дәрілік препараттарды кәріз жүйесіне немесе тұрмыстық қалдықтармен бірге тастамаңыз. Фармацевттен Сізге керек емес препараттарды қалай дұрыс жою керектігі туралы сұраңыз. Бұл шаралар қоршаған ортаны қорғауға көмектеседі. Сақтау шарттары 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!