Вориконазол-Виста порошок 200 мг

Бір құтының ішінде: белсенді зат: вориконазол 200.00 мг қосымша заттар: гидроксипропилбетадекс (гидроксипропил бета декстрин), натрий хлориді, концентрацияланған хлорсутек қышқылы Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ түстен ақ дерлік түске дейінгі лиофилизацияланған ұнтақ.

Вориконазол-Виста - триазолдар тобындағы зеңге қарсы препарат, ол кең спектрлі әсерге ие және төменде берілген көрсетімдер бойынша ересектер мен 2 жастан асқан балаларда қолданылады: • Инвазиялық аспергиллезді емдеу. • Нейтропениясы жоқ пациенттерде кандидемияны емдеу. • Candida (соның ішінде C. krusei) зеңдерінен туындаған флуконазолға төзімді ауыр инвазиялық инфекцияларды емдеу. • Scedosporium spp. және Fusarium spp. туындаған ауыр зең инфекцияларын емдеу Вориконазол-Виста препаратын, ең алдымен, үдемелі және өмірге әлеуетті қауіп төндіретін инфекциялары бар пациенттерге тағайындау керек. Сондай-ақ, препаратты жоғары қауіп тобындағы реципиенттерде гемопоэздік дің жасушаларын аллогендік трансплантациялау (ГДЖТ) кезінде инвазиялық зең инфекцияларының алдын алу үшін тағайындау керек.

ATХ коды J02AS03 Әсер ету механизмі Вориконазол — триазол құрылымының қосылыстар тобына жататын кең спектрлі әсер ететін зеңге қарсы препарат. Вориконазолдың негізгі әсер ету механизмі зеңдік Р - 450 цитохромы негіз болған зеңдердегі эргостерол биосинтезінің негізгі кезеңі болып табылатын 14 - альфа - ланостеролдың деметилдену реакциясын бәсеңдетуге негізделеді. 14-альфа-метилстериндердің жиналуы зеңдердің жасушалық жарғақшасындағы эргостериннің кейінгі жоғалуымен байланысты және бұл процесс вориконазолдың зеңге қарсы әсерінің негізінде жатуы мүмкін. Вориконазол сүтқоректілердің Р-450 цитохромының әртүрлі ферменттік жүйелеріне қарағанда Р450 зең цитохромының ферменттеріне қатысты анағұрлым селективті екендігі көрсетілген. Фармакокинетикалық / фармакодинамикалық өзара қатынастар 10 терапевтік зерттеуде жеке пациенттердегі қан плазмасындағы орташа және максималды концентрациялардың медианасы сәйкесінше 2425 нг/мл (квартиларалық диапазон 1193-тен 4380 нг/мл-ге дейін) және 3742 нг/мл (квартиларалық диапазон 2027-ден 6302 нг/мл-ге дейін) болды. Қан плазмасындағы вориконазолдың орташа, максималды немесе минималды концентрациясы мен препараттың емдік мақсатта қолданылуымен жүргізілген зерттеулердегі тиімділігі арасындағы оң байланыс анықталған жоқ; профилактикалық мақсатта вориконазолды қолданатын зерттеулерде мұндай байланыс зерттелмеген. Клиникалық зерттеулерде алынған фармакокинетика және фармакодинамика деректерін талдау нәтижесінде плазмадағы вориконазол концентрациясы мен бауыр функциясы көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы мен көру қабілетінің бұзылуы арасында оң байланыс анықталды. Вориконазолды профилактикалық мақсатта қолданумен жүргізілген зерттеулерде дозаны түзету зерттелмеген. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі In vitro вориконазол кең спектрлі әсерлі зеңге қарсы белсенділікті көрсетеді және Candida тектес зеңдерге қарсы белсенді (соның ішінде флуконазолға төзімді C. krusei және C. glabrata және C. albicans төзімді штамдары) және барлық тесттен өткізілген Aspergillus түрлеріне қарсы фунгицидтік белсенділікке ие. Сонымен қатар, вориконазол жаңа патогендік зеңдерге, соның ішінде Scedosporium немесе Fusarium тұқымдас зеңдерге қарсы in vitro фунгицидтік белсенділікті көрсетеді, олар бар зеңге қарсы дәрілерге шектеулі сезімталдыққа ие. Ішінара немесе толық жауап ретінде анықталған клиникалық тиімділік Aspergillus spp. тұқымдас зеңдер үшін көрсетілді, оның ішінде A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Сandida тұқымдасы, соның ішінде C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis және C. tropicis; және C. dubliniensis, C. inconspicua зеңдерінің және C.guilliermondii, Scedosporium spp. түрлерінің шектеулі санына қарсы, соның ішінде S. apiospermum, S. prolificans; және Fusarium тұқымдасының зеңдері үшін. Вориконазол қолданылған басқа зең инфекцияларына (көбінесе ішінара немесе толық жауаппен) инфекциялардың жекелеген жағдайлары кірді , олар Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella. mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp тектесі, оның ішінде P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis және Trichosporon spp. тектесі, оның ішінде T. beigelii тудырды. Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora spp және Histoplasma capsulatumтектес зеңдер үшін клиникалық изоляттарға қарсы in vitro белсенділік байқалды, ал штаммдардың көпшілігі 0,05-тен 2 мкг/мл-ге дейінгі диапазонда вориконазол концентрациясымен тежелді. In vitro вориконазолдың Curvularia және Sporothrix тектес зеңдерге қатысты белсенділігі анықталды, бірақ клиникалық нанымдылығы белгісіз. Шекті мәндер Терапияны бастамас бұрын зең өсіріндісінің үлгілерін алу және инфекция қоздырғыштарын оқшаулау және идентификациялау үшін тиісті зертханалық зерттеулер (серологиялық, гистопатологиялық) жүргізу қажет. Терапияны сеппелердің және басқа зертханалық зерттеулердің нәтижелері белгілі болғанға дейін бастауға болады, алайда осы нәтижелерді алғаннан кейін инфекцияға қарсы терапияны тиісті түрде түзету керек. Адамдарда инфекцияны жиі тудыратын түрлерге C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicis, C. glabrata және C. Kruseiжатады; барлық осы түрлер үшін вориконазолдың минималды тежеуші концентрациясы (МТК) 1 мг/л-ден аз. Алайда, Candida тектес зеңдердің әртүрлі түрлеріне қатысты вориконазолдың in vitro белсенділігі әртүрлі. Атап айтқанда, флуконазолға төзімді C. glabrata изоляттары үшін вориконазолдың МТК флуконазолға сезімтал изоляттарға қарағанда пропорционалды түрде жоғары. Осыған байланысты Сandida тектес зеңдерді түр деңгейіне дейін идентификациялау керек. Зеңдердің зеңдерге қарсы препараттарға сезімталдығын анықтау бойынша зерттеу жүргізу мүмкін болған жағдайда алынған МТК мәндерін Микроорганизмдердің бактерияға қарсы дәрілерге сезімталдығын анықтау жөніндегі Еуропалық комитеттің (EUCAST) сезімталдық шектерінің критерийлерін пайдалана отырып түсіндіруге болады. EUCAST сәйкес сезімталдық шекаралары Candida және Aspergillus түрлері — Минималды тежеуші концентрациялардың (МТК) шекті мәндері (мг/л) ≤ H (сезімтал) — > У (тұрақты) Candida albicans1 — 0,06 — 0,25 Candida dubliniensis1 — 0,06 — 0,25 Candida glabrata — Деректер жеткіліксіз (ДЖ) — ДЖ Candida krusei — ДЖ — ДЖ Candida parapsilosis1 — 0,125 — 0.25 Candida tropicalis1 — 0,125 — 0.25 Candida guilliermondii2 — ДЖ — ДЖ Candida үшін қоздырғыштың түріне тәуелді емес шекті мәндер3 — ДЖ — ДЖ Aspergillus fumigatus4 — 1 — 1 Aspergillus nidulans4 — 1 — 1 Aspergillus flavus — ДЖ5 — ДЖ5 Aspergillus niger — ДЖ5 — ДЖ5 Aspergillus terreus — ДЖ5 — ДЖ5 Қоздырғыштың түріне тәуелді емес шекті мәндер 6 — ДЖ — ДЖ 1 Сезімталдықтың (С)/орташа деңгейлі сезімталдықтың (ОС) шекті нүстесінен жоғары МШК мәндері бар штаммдар сирек кездеседі немесе олар туралы әлі хабарланбаған. Осындай изоляттардың кез келгенінің идентификациясын және оның зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығын зерттеуді қайта жүргізу керек және алынған нәтиже расталған жағдайда изолят тексеру зертханасына жіберілуі керек. Ағымдағы төзімділік шегінен жоғары МИК бар расталған изоляттар үшін клиникалық жауап туралы объективті деректер алынғанға дейін бұл изоляттар тұрақты деп хабарлануы керек. МТК эпидемиологиялық шекті мәндерден төмен немесе оған тең болған кезде төменде берілген түрлерден туындаған инфекциялар кезінде 76%-ға тең клиникалық жауапқа қол жеткізілді. Осылайша, жабайы типтегі популяциялар C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis және C. tropicis сезімтал болып саналады. 2 Бұл түрлер үшін эпидемиологиялық шекті мәндер (ECOFF) жалпы алғанда C. albicans қарағанда жоғары. 3 Қоздырғыш түрлерімен байланысты емес шекті мәндер негізінен ФК/ФД тәуелділік деректері негізінде анықталды және Candida нақты түрлерінің МТК таралуына тәуелді емес. Олар тек сезімталдықтың белгілі бір шекті мәндері жоқ организмдерге арналған. 4 Техникалық белгісіздік аймағы (ТБА) 2 құрайды. "R" ретінде келесі ескертпемен тіркеу: "Кейбір клиникалық жағдайларда (инфекцияның инвазиялық емес түрлері) вориконазолды жеткілікті экспозицияны қамтамасыз ету кезінде қолдануға болады". 5 Бұл түрлер үшін ECOFF әдетте A. fumigatus қарағанда бір екі есе өсіруге жоғары. 6 Қоздырғыштың түрлерімен байланысты емес шекті мәндер анықталған жоқ. Клиникалық қолдану тәжірибесі Осы бөлімнің шеңберінде препаратты қолданудың оң нәтижесі емдеуге толық немесе ішінара жауап ретінде айқындалады. Aspergillus тудырған инфекциялар: аспергиллезі бар және болжамы нашар пациенттердегі тиімділігі In vitro жағдайында вориконазол Aspergillus тектес әртүрлі түрлерге қарсы зеңге қарсы әсер етеді. Жедел инвазиялық аспергиллезді бастапқы емдеу кезіндегі В амфотерицинмен стандартты емдеумен салыстырғанда вориконазолдың тиімділігі және оның тірі қалуға оң әсері 12 апта бойы емделген иммунитеті әлсіреген 277 пациенттің қатысуымен ашық, рандомизацияланған, көп орталықты зерттеуде көрсетілді. Вориконазол алғашқы 24 сағат ішінде әр 12 сағат сайын 6 мг/кг жүктеме дозасы ретінде вена ішіне енгізілді, содан кейін кем дегенде 7 күн бойы әр 12 сағат сайын 4 мг/кг демеуші дозасы енгізілді. Әрі қарай, әр 12 сағат сайын 200 мг дозада пероральді қолдануға ауысуға болады. Вориконазолмен венаішілік терапияның медианалық ұзақтығы 10 күнді құрады (диапазон 2-85 күн). Венаішілік терапиядан кейін вориконазолмен пероральді терапияның медианалық ұзақтығы 76 күнді құрады ( диапазон 2-232 күн). Қанағаттанарлық жалпы жауап (бастапқы деңгейде болған барлық қатар жүретін симптомдардың, белгілердің, рентгенографиялық/бронхоскопиялық ауытқулардың толық немесе ішінара жойылуы) салыстыру препаратымен емделген пациенттердің 31% -ымен салыстырғанда вориконазолмен емделген пациенттердің 53% -ында байқалды. Вориконазолды қолдану аясында 84 күндік кезең ішінде пациенттердің тірі қалуы салыстыру препаратын қолдану аясына қарағанда статистикалық тұрғыдан айтарлықтай жоғары болды, бұл ретте вориконазолдың клиникалық және статистикалық маңызды артықшылықтары өлім басталғанға дейінгі кезең ұзақтығында да, оның уыттылығына байланысты препаратты тоқтатқанға дейінгі кезең ұзақтығында да көрсетілді. Бұл зерттеу нашар қолайсыз болжамның қауіп факторлары бар пациенттерде оң нәтиже байқалған ертерек проспективті зерттеудің нәтижелерін растады, «трансплантат қожайынға қарсы» реакциясын қоса және соның ішінде, церебральдық инфекциялар (әдетте шамамен 100% өліммен байланысты). Бұл зерттеулерде препаратты сүйек кемігі мен паренхиматозды ағзаларға трансплантация жасалғаннан кейінгі пациенттерде, қанның қатерлі аурулары, қатерлі ісіктер және ЖИТС-пен ауыратын пациенттерде мұрынның қосалқы қойнауларының аспергиллезін, церебральдық, өкпе және диссеминацияланған аспергиллезді емдеу кезінде зерттелді. Нейтропениясы жоқ пациенттердегі кандидемия Вориконазолдың В амфотерицинмен салыстырғанда тиімділігі, содан кейін флуконазолды кандидемияны бастапқы емдеу ретінде қолдану ашық салыстырмалы зерттеуде көрсетілді. Зерттеуге кандидемиясы расталған нейтропениясы жоқ (12 жастан асқан) 370 пациент қатысты, олардың 248-і вориконазол қабылдады. Вориконазол тобындағы тоғыз пациентте және амфотерицин В тобындағы 5 пациентте, содан кейін флуконазолды қолданған, микологиялық зерттеумен расталған терең тіндердің зең инфекциясы болды. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер бұл зерттеуден шығарылды. Емдеудің орташа ұзақтығы екі емдеу тобында да 15 күнді құрады. Бастапқы талдау нәтижелері бойынша емдеуге қолайлы жауап жасырын зерттеудің Деректерді талдау комитетінің (ДТК) бағалауы бойынша терапия аяқталғаннан кейін 12 аптадан соң қан мен терең тіндердің инфекцияланған жерлерінен Candida эрадикациясымен бірге инфекцияның барлық клиникалық белгілері мен симптомдарының жойылуы/төмендеуі ретінде анықталды. Терапия аяқталғаннан кейін 12 аптадан соң бағаланбаған пациенттер үшін нәтиже қолайсыз деп саналды. Осы талдау нәтижелері бойынша емдеудің қолайлы нәтижесі терапияның екі тобындағы пациенттердің 41% -ында байқалды. Ең соңғы уақыт нүктесіне (терапияны аяқтау немесе терапия аяқталғаннан кейін 2, 6 немесе 12 аптадан соң) ДТК жауабын бағалау нәтижелерін пайдаланған қайталама талдауда флуконазолды кейіннен қолданумен вориконазол және амфотерицин В терапиясына қолайлы жауаптың жиілігі сәйкесінше 65% және 71%-ды құрады. Зерттеушінің аталған уақыт нүктелерінің әрқайсысында емдеудің сәтті нәтижесін бағалау нәтижелері келесі кестеде берілген. Уақытша нүкте — Вориконазол (N = 248) — Амфотерицин В → флуконазол (N = 122) Терапияны аяқтау (ТА) — 178 (72 %) — 88 (72 %) ТА-дан кейінгі 2 апта — 125 (50 %) — 62 (51 %) ТА - дан кейінгі 6 апта — 104 (42 %) — 55 (45 %) ТА-дан кейінгі 12 апта — 104 (42 %) — 51 (42 %) Candida түрлерінен туындаған ауыр рефрактерлі инфекциялар Клиникалық зерттеуге Сandida түрлерінен туындаған ауыр рефрактерлі жүйелік инфекциялары бар 55 пациент қатысты (соның ішінде кандидемия, диссеминацияланған кандидоз және инвазиялық кандидоздың басқа түрлері), оларда бұрынғы зеңге қарсы терапия, атап айтқанда флуконазолмен емдеу тиімсіз болды. Вориконазолмен емдеуге қолайлы жауап 24 пациентте байқалды (15 пациентте толық жауап, 9 пациентте ішінара жауап). Albicans түріне жатпайтын флуконазолға төзімді штаммдармен инфекцияланған пациенттерде C. krusei инфекцияланған 3 пациенттің 3-інде (толық жауап) және C. glabrata инфекцияланған 8 пациенттің 6 -ында (5-толық жауап, 1-ішінара жауап) емдеуге қолайлы жауап байқалды. Клиникалық тиімділік туралы деректер қоздырғыштардың препаратқа сезімталдығын анықтаудың аз ғана нәтижелерімен расталды. Scedosporium және Fusarium тектес зеңдерден туындаған инфекциялар Вориконазолдың келесі сирек кездесетін зең қоздырғыштарына қарсы тиімді екендігі дәлелденді: Scedosporium spp. тектес зеңдер: вориконазол терапиясына сәтті жауап S. apiospermum тудырған инфекциясы бар 28 пациенттің 16- сында (6-ында - толық жауап, 10-ында - ішінара) және S. prolificans инфекциясы бар 7 пациенттің 2-інде (екеуі де ішінара жауап) байқалды. Сонымен қатар, сәтті жауап бірнеше микроорганизм, соның ішінде Scedosporium spp тудырған инфекциясы бар 3 пациенттің 1-інде байқалды. Fusarium spp. тектес зеңдер: 17 пациенттің жетеуі (толық жауап берген 3 пациент және ішінара жауап берген 4 пациент) вориконазолмен сәтті емделді. Осы 7 пациенттің 3-інде көз инфекциясы, 1-інде синусит және 3 -інде диссеминацияланған инфекция болды. Фузариозммен ауыратын тағы төрт пациентте бірнеше микроорганизмдер тудырған инфекция болды; олардың 2-пациентінде емдеу сәтті аяқталды. Жоғарыда аталған сирек инфекцияларды емдеу үшін вориконазолмен емделген пациенттердің көпшілігінде бұрын қолданылған зеңге қарсы емнің жақпаушылығы немесе оған төзімділік байқалды. Инвазиялық зең инфекцияларының (ИЗИ) бастапқы профилактикасы - бұрын расталған немесе күдікті ИЗИ инфекцияланбаған ГДЖ реципиенттерінде қолданған кездегі тиімділік Вориконазолды итраконазолмен ересектер мен жасөспірімдерде, бұрын расталған немесе күдікті ИЗИ инфекцияланбаған аллогендік ГДЖ реципиенттерінде ашық, салыстырмалы, көп орталықты зерттеуде бастапқы профилактика ретінде салыстырды. Емдеудің қолайлы нәтижесі ГДЖ трансплантациясынан кейін 100 күн бойы зерттелетін препаратты профилактикалық қолдануды жалғастыру мүмкіндігі (ұзақтығы > 14 күн үзіліссіз) және ГДЖ трансплантациясынан кейін 180 күн бойы расталған немесе күдікті ИЗИ-сыз тірі қалу мүмкіндігі болып саналды. Модификацияланған емдеу тобына (МЕТ) аллогенді ГДЖ 465 реципиенті кірді, пациенттердің 45% -ында жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) болды. Барлық пациенттердің 58% - ы миелоаблациялық терапиядан өтті. Зерттелетін препаратты профилактикалық қолдануды тікелей ГДЖ трансплантациясынан кейін бастады: 224 пациент вориконазол алды, ал 241 пациент итраконазол алды. Зерттелетін препаратты МЕТ-те профилактикалық қолдану ұзақтығының медианасы вориконазол үшін 96 күнді және итраконазол үшін 68 күнді құрады. Тиімділік көрсеткіштері және басқа қосымша соңғы нүктелер төмендегі кестеде берілген. Зерттеудің соңғы нүктелері — Вориконазол N = 224 — Итраконазол N = 241 — Пайыздық үлестің айырмашылығы және 95% сенімді аралық (СА) — P-мәні 180-күні емдеудің тиімділігі* — 109 (48,7 %) — 80 (33,2 %) — 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** — 0,0002** 100-күні емдеудің тиімділігі — 121 (54,0 %) — 96 (39,8 %) — 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** — 0,0006** Кем дегенде 100 күн бойы профилактикалық мақсатта зерттелетін препаратты қабылдаған пациенттер саны — 120 (53,6 %) — 94 (39,0 %) — 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) — 0,0015 180-күнге дейін тірі қалған пациенттердің саны — 184 (82,1 %) — 197 (81,7 %) — 0,4 % (–6,6 %, 7,4 %) — 0,9107 180-күні дамыған дәлелденген немесе ықтимал ИЗИ бар пациенттердің саны — 3 (1,3 %) — 5 (2,1 %) — –0,7 % (–3,1 %, 1,6 %) — 0,5390 100-күні дамыған дәлелденген немесе ықтимал ИЗИ бар пациенттердің саны — 2 (0,9 %) — 4 (1,7 %) — –0,8 % (–2,8 %, 1,3 %) — 0,4589 Зерттелетін препаратты қабылдау кезінде дамыған дәлелденген немесе ықтимал ИЗИ бар пациенттердің саны — 0 — 3 (1,2 %) — –1,2 % (–2,6 %, 0,2 %) — 0,0813 * Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі ** Пропорциялардағы айырмашылық, 95% СА және рандомизацияға түзетуден кейін алынған р-мәндер. ЖМЛ және миелоаблациялық кондициялаумен пациенттерде 180-ші күнгі емдеуден кейінгі ИЗИ зарарлану жағдайларының жиілігі және деректер бойынша 180-ші күнгі сәтті емдеу ретінде анықталған зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі сәйкесінше төмендегі кестеде берілген. ЖМЛ Зерттеудің соңғы нүктелері — Вориконазол (N = 98) — Итраконазол (N = 109) — Пайыздық үлестің айырмашылығы және 95% сенімді аралық (СА) Емдеуден кейін ИЗИ зарарлану жағдайларының жиілігі — 180-ші күн — 1 (1,0 %) — 2 (1,8 %) — –0,8 % (–4,0 %; 2,4 %)** 180-күні емдеудің тиімділігі* — 55 (56,1 %) — 45 (41,3 %) — 14,7 % (1,7 %; 27,7 %)*** * Зерттеу тиімділігінің бастапқы критерийі. ** 5% қормен кем емес тиімділік көрсетіледі. *** Арақатынастағы айырмашылық және 95% СА рандомизацияға түзетуден кейін алынған. Миелоаблациялық кондициялау Зерттеудің соңғы нүктелері — Вориконазол (N = 125) — Итраконазол (N = 143) — Пайыздық үлестің айырмашылығы және 95% сенімді аралық (СА) Емдеуден кейін ИЗИ зарарлану жағдайларының жиілігі — 180-ші күн — 2 (1,6 %) — 3 (2,1 %) — –0,5 % (–3,7 %; 2,7 %)** 180-күні емдеудің тиімділігі* — 70 (56,0 %) — 53 (37,1 %) — 20,1 % (8,5 %; 31,7 %)*** * Зерттеу тиімділігінің бастапқы критерийі. ** 5% қормен кем емес тиімділік көрсетіледі. *** Арақатынастағы айырмашылық және 95% СА рандомизацияға түзетуден кейін алынған. ИЗИ қайталама профилактикасы – алдын ала расталған немесе күдікті инвазиялық зең инфекциясы бар гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялау үшін реципиенттерде қолданған кездегі тиімділік. Вориконазол алдын ала расталған немесе күдікті ИЗИ-мен гемопоэздік дің жасушаларының аллогенді трансплантациясының ересек реципиенттерінде ашық, салыстыруға келмейтін, көп орталықты зерттеуде қайталама профилактика құралы ретінде зерттелді. Тиімділіктің бастапқы критерийі гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясынан кейінгі бірінші жыл ішінде алдын ала расталған немесе күдікті инвазиялық зең инфекцияларының даму жиілігі болды. Емдеуге сәйкес модификацияланған топқа алдын ала инвазиялық зең инфекциялары бар 40 пациент кірді, оның ішінде аспергиллезбен ауыратын 31 пациент, кандидозбен ауыратын 5 пациент және басқа инвазиялық зең инфекциясы бар 4 пациент. МЕТ-те зерттелетін препараттың алдын алудың орташа ұзақтығы 95,5 күнді құрады. Алдын ала расталған немесе күдікті инвазиялық зең инфекциялары гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялаудан кейінгі бірінші жыл ішінде пациенттердің 7,5% -ында (3/40) пайда болды, соның ішінде кандидемияның бір жағдайы, сцедоспориоздың бір жағдайы (екеуі де бұрынғы инвазиялық зең инфекциясының қайталануы болды). 180-күнге қарай тірі қалу коэффициенті 80,0 %-ды (32/40), ал 1 жыл ішінде 70,0 %-ды (28/40) құрады. Емдеу ұзақтығы Клиникалық зерттеулерде 705 пациент вориконазолмен 12 аптадан астам ем қабылдады, ал 164 пациент вориконазолды 6 айдан астам қабылдады. Балалар Балалар жасындағы 53 пациент (2 жастан <18 жасқа дейін) вориконазолмен екі проспективті, ашық, салыстырмалы емес көп орталықты клиникалық зерттеулерде емделді. Бір зерттеуге ықтимал, расталған немесе ықтимал инвазиялық аспергиллезі (ИА) бар 31 пациент енгізілді, олардың 14-пациентінде расталған немесе ықтимал ИА болды және МЕТ тиімділігін талдауға енгізілді. Екінші зерттеуге бастапқы терапияны немесе «құтқару терапиясын» қажет ететін кандидемия (ИКК) және өңеш кандидозын (КК) қоса алғанда, инвазиялық кандидозы бар 22 пациент енгізілді, олардың 17-сі МЕТ тиімділігін талдауға енгізілді. ИА бар пациенттерде 6 аптадан кейін жалпы жауап беру жиілігі 64,3 %-ды (9/14) құрады, жалпы жауап көрсеткіші 2 жастан < 12 жасқа дейінгі пациенттер арасында 40 %-ды (2/5) және 12 жастан < 18 жасқа дейінгі пациенттер арасында 77,8 %-ды (7/9) құрады. ИКК бар пациенттер үшін КТ сәтіндегі жалпы жауап 85,7 %-ды (6/7) құрады, ал КП бар пациенттерде КТ сәтіндегі жалпы жауап 70 %-ды (7/10) құрады. Жауаптың жалпы жиілігі (ИКК және КП біріктірілген) 2 жастан < 12 жасқа дейінгі балалар үшін 88,9%-ды (8/9) және < 12 жастан 18 жасқа дейінгі балалар үшін 62,5%-ды (5/8) құрады. QTc аралығын бағалау бойынша клиникалық зерттеулер Вориконазол мен кетоконазолдың үш пероральді дозасының QTc аралығына әсерін бағалау үшін сау еріктілерге препаратты бір рет қолданумен плацебо-бақыланатын, рандомизацияланған, айқас зерттеу жүргізілді. Плацебоға қатысты түзетілген QTc аралығының бастапқы деңгеймен салыстырғанда орташа максималды ұзаруы сәйкесінше 800 мг, 1200 мг және 1600 мг вориконазолды қолданғаннан кейін 5,1 мсек, 4,8 мсек және 8,2 мсек және кетоконазолды 800 мг дозада қолданғаннан кейін 7,0 мсек болды. Бірде бір зерттеу тобындағы бірде бір пациентте QTc аралығының ұзаруы бастапқы деңгеймен салыстырғанда ≥ 60 мсек болған жоқ. Бірде бір пациентте 500 мсек ықтимал клиникалық маңызды шекті мәннен асатын аралық байқалған жоқ.

Дозалау режимі Гипокалиемия, гипомагниемия және гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылуларды бақылау керек және қажет болған жағдайда вориконазолмен емдеу басталғанға дейін және емдеу кезінде түзету керек. Емі Ересектерде қолдану Вориконазол-Виста препаратын вена ішіне тағайындауды бірінші күні тепе-теңдік жағдайына жақын плазмадағы концентрацияға жету үшін белгіленген жүктеме дозасынан бастау керек. Перлральді қабылдау кезіндегі жоғары биожетімділігін ескере отырып (96%), клиникалық көрсетімдер кезінде вена ішіне енгізуден пероральді қабылдауға ауысу ұсынылады. Дозалау бойынша ұсынымдар туралы толық ақпарат келесі кестеде берілген: Вена ішіне — Пероральді Дене салмағы 40 кг немесе одан жоғары пациенттер* — Дене салмағы 40 кг-дан аз пациенттер* Жүктеме дозалары (алғашқы 24 сағат) — Әр 12 сағат сайын 6 мг/кг — Әр 12 сағат сайын 400 мг — Әр 12 сағат сайын 200 мг Демеуші дозалар (емдеу басталғаннан кейін 24 сағаттан соң) — Тәулігіне екі рет 4 мг/кг — Тәулігіне 2 рет 200 мг — Тәулігіне 2 рет 100 мг * Бұл 15 жастағы және одан үлкен жастағы пациенттерге де қатысты. Емдеу ұзақтығы Емдеу ұзақтығы пациенттің клиникалық және микологиялық реакциясына байланысты мүмкіндігінше қысқа болуы керек. Вориконазолды 180 күннен (6 ай) ұзақ уақыт қолдану препаратты қолданудың пайдасы мен қаупінің арақатынасын мұқият бағалауды қажет етеді. Ересектердегі дозаны түзету Тәулігіне екі рет вена ішіне 4 мг/кг дозада Вориконазол-Виста препаратының жақпаушылығы кезінде дозаны тәулігіне екі рет 3 мг/кг дейін азайту қажет. Егер пациенттің емдеуге реакциясы жеткіліксіз болса, демеуші дозаны пероральді қабылдау үшін тәулігіне екі рет 300 мг-ға дейін арттыруға болады. Дене салмағы 40 кг-дан аз пациенттер үшін пероральді дозаны күніне екі рет 150 мг-ға дейін арттыруға болады. Егер пациент жоғары дозамен емдеуге шыдай алмаса, пероральді дозаны тәулігіне екі рет (немесе дене салмағы 40 кг-дан аз пациенттер үшін тәулігіне екі рет 100 мг) 200 мг демеуші дозаға дейін кезең-кезеңімен 50 мг-дан азайтыңыз. Алдын алу мақсатында қолданған жағдайда дозалау режимі төменде берілген. Балаларда (2 жастан <12 жасқа дейін) және дене салмағы төмен кіші жастағы жасөспірімдерде (дене салмағы < 50 кг болатын 12 жастан 14 жасқа дейін) қолдану Вориконазол-Виста дәрілік препараты балаларға арналған дозамен бірдей дозада тағайындалады, өйткені кіші жастағы жасөспірімдерде вориконазолдың метаболизмі ересектерге қарағанда балалардағы метаболизмге ұқсас. Ұсынылған дозалау режимі келесідей: Вена ішіне — Пероральді Жүктеме дозалары (алғашқы 24 сағат) — Әр 12 сағат сайын 9мг/кг — Ұсынылмайды Демеуші дозалар (емдеу басталғаннан кейін 24 сағаттан соң) — Тәулігіне екі рет 8 мг/кг — Тәулігіне екі рет 9 мг/кг (ең жоғары доза тәулігіне екі рет 350 мг) Ескертпе. Популяциялық фармакокинетикалық талдау негізінде 2 жастан <12 жасқа дейінгі иммунитеті төмен 112 бала және 12 жастан <17 жасқа дейінгі иммунитеті төмен 26 жасөспірім. Емдеуді вена ішіне енгізуден бастау ұсынылады, ал пероральді қабылдауды елеулі клиникалық жақсаруға қол жеткізгеннен кейін ғана қарастыру керек. Айта кету керек, 8 мг/кг венаішілік доза вориконазолдың экспозициясын 9 мг/кг пероральді дозаға қарағанда шамамен 2 есе жоғары етеді. Барлық басқа жасөспірімдер (12-14 жас және ≥50 кг; дене салмағына қарамастан 15-17 жас) Вориконазолды ересектерге тағайындаған сияқты тағайындау керек. Балаларда (2 жастан <12 жасқа дейін) және дене салмағы төмен кіші жастағы жасөспірімдерде (дене салмағы < 50 кг болатын 12 жастан 14 жасқа дейін) дозаны түзету Егер пациенттің емдеуге реакциясы жеткіліксіз болса, венаішілік дозаны 1 мг/кг қадаммен арттыруға болады. Егер пациент емдеуге шыдамаса, венаішілік дозаны 1 мг/кг азайту керек. Препаратты бауыр немесе бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар 2 жастан <12 жасқа дейінгі балаларда қолдану зерттелмеген. Ересектер мен балалардағы алдын алу Алдын алуды трансплантация күнінен бастау керек және оны 100 күнге дейін жасауға болады. Алдын алу нейтропениямен немесе иммуносупрессиямен анықталатын инвазиялық зең инфекциясының (ИЗИ) даму қаупіне байланысты мүмкіндігінше қысқа болуы керек. Алдын алу трансплантациядан кейін 180 күнге дейін созылуы мүмкін, егер иммуносупрессия ұзаққа созылса немесе «трансплантат қожайынға қарсы» (ТҚҚ) ауруы пайда болса. Дозалау режимі Алдын алу үшін ұсынылатын дозалау режимі тиісті жас топтарында емдеу үшін ұсынылатынмен бірдей (дозалау режимі жоғарыдағы кестелерде сипатталған). Алдын алу ұзақтығы Вориконазолды 180 күннен астам қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі клиникалық зерттеулерде жеткілікті зерттелмеген. Алдын алу үшін вориконазолды 180 күннен (6 ай) артық қолдану пайда/қауіп арақатынасын мұқият бағалауды қажет етеді. Емдеу және алдын алу қолданылған жағдайда Дозаны түзету Профилактикалық қолдану үшін емдеумен байланысты тиімділік немесе жағымсыз құбылыстар болмаған жағдайда дозаны түзету ұсынылмайды. Емдеумен байланысты жағымсыз құбылыстар пайда болған жағдайда, вориконазолды тоқтату және зеңге қарсы баламалы дәрілерді қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету Егер вориконазолдың демеуші дозасы тәулігіне екі рет вена ішіне 5 мг/кг дейін жоғарылатылса, онымен бірге рифабутин немесе фенитоин тағайындалуы мүмкін. Эфавирензді вориконазолмен бір мезгілде тағайындауға болады, егер вориконазолдың демеуші дозасын әр 12 сағат сайын 400 мг-ға дейін жоғарылатса және эфавиренцтің дозасын 50% - ға, яғни тәулігіне бір рет 300 мг-ға дейін төмендетсе. Вориконазолмен емдеуді тоқтатқан кезде эфавиренздің бастапқы дозасын қалпына келтіру керек. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі Бүйрек функциясының орташа және ауыр бұзылулары бар пациенттерде (креатинин клиренсі <50 мл/мин) сульфобутил эфирінің β-циклодекстрин натрийі жинақталады. Бұл пациенттерге вориконазолды пероральді тағайындау керек, егер пациент үшін қауіп пен пайда арақатынасы вориконазолды вена ішіне енгізуді ақтайтын жағдайларды қоспағанда. Мұндай пациенттерде сарысулық креатинин деңгейін мұқият бақылау керек, егер ол жоғарыласа, вориконазолмен пероральді емдеуге ауысуды қарастырған жөн. Вориконазол клиренсі 121 мл/мин гемодиализ барысында шығарылады. Төрт сағаттық гемодиализ сеансы вориконазол дозасының едәуір бөлігінің шығуына алып келмейді және оны түзетуді қажет етпейді. Сульфобутил эфирінің β-циклодекстрин натрийі 55 мл/мин клиренсімен гемодиализ барысында шығарылады. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі Жүктеме дозасының стандартты дозасын қолдану ұсынылады, бірақ вориконазол қабылдайтын, бауырдың ауырлығы жеңіл және орташа дәрежелі циррозы бар пациенттерде (Чайлд-Пью бойынша А және В класстары) демеуші дозаны екі есе азайту ұсынылады. Вориконазол бауырдың ауыр созылмалы циррозы бар пациенттерде (Чайлд-Пью бойынша С класы) зерттелмеген. Бауыр функциясы көрсеткіштерінің (аспартатаминотрансаминаза [АСТ], аланинаминотрансаминаза [АЛТ], сілтілі фосфатаза [СФ] немесе қалыптың жоғарғы шегінен 5 есе асатын жалпы билирубин) ауытқулары бар пациенттерде вориконазолдың қауіпсіздігі туралы шектеулі деректер бар. Вориконазолды қолдану бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауымен және бауырдың зақымдануының клиникалық белгілерімен қатар жүрді, мысалы, сарғаю, сондықтан бауыр функциясының айқын бұзылуы бар пациенттерге вориконазолды күтілетін пайдасы ықтимал қауіптен асатын жағдайларда ғана тағайындау керек. Бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде препараттың уыттылық белгілерін анықтау мақсатында емдеуді тұрақты бақылаумен жүргізу қажет. Балалар 2 жасқа дейінгі балаларда вориконазолдың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қазіргі уақытта қолжетімді деректер «ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар (қажет болған жағдайда)» бөлімінде сипатталған, бірақ оларды басшылыққа ала отырып дозалау бойынша ұсынымдар жасау мүмкін емес. Енгізу әдісі мен жолы Вена ішіне енгізер алдында Вориконазол-Виста препаратын еріту керек, содан кейін сұйылту керек. Болюсті енгізуге арналмаған. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Вориконазол-Виста дәрілік затын сағатына 3 мг / кг максималды жылдамдықпен 1-3 сағат ішінде енгізу ұсынылады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Деректер жоқ. Тоқтату симптомдарының қаупі туралы деректер жоқ Вориконазол-Виста препаратын қолданар алдында дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінен консультация алу ұсынылады.

Әсер ететін затқа немесе «Құрамы» бөлімінде берілген қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық. CYP3A4 субстраттарымен, терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, пимозидпен, хинидинмен немесе ивабрадинмен бір мезгілде қолдану, өйткені бұл дәрілік заттардың плазмадағы концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және «пируэт» типті тахикардияның сирек жағдайларына әкелуі мүмкін. Рифампицинмен, карбамазепинмен, фенобарбиталмен және шайқурай препараттарымен бір мезгілде қолдану, өйткені бұл дәрілік заттар плазмадағы вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай төмендетуі мүмкін. Вориконазолдың стандартты дозаларын тәулігіне бір рет 400 мг немесе одан жоғары дозада эфавирензбен бірге қолдануға болмайды, өйткені бұл дозалардағы эфавиренз сау адамдардың қан плазмасындағы вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай төмендетеді. Вориконазол сонымен қатар плазмадағы эфавиренздің концентрациясын едәуір арттырады. Ритонавирдің жоғары дозаларымен бір мезгілде қолдану (тәулігіне екі рет 400 мг және одан жоғары), өйткені бұл дозада ритонавир сау адамдардың қан плазмасындағы вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай төмендетеді. CYP3A4 субстраттары болып табылатын қастауыш алкалоидтарымен (эрготамин, дигидроэрготамин) бір мезгілде қолдану, өйткені бұл дәрілік заттардың қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауы эрготизмге әкелуі мүмкін. Сиролимуспен бір мезгілде қолдану, өйткені вориконазол қан плазмасындағы сиролимустың концентрациясын едәуір арттыра алады. Вориконазолды налоксеголмен, CYP3A4 субстратымен бірге қолдану, өйткені қан плазмасындағы налоксегол концентрациясының жоғарылауы апиындарды тоқтату симптомдарын тудыруы мүмкін. Вориконазолды толваптанмен бірге қолдану, өйткені вориконазол сияқты CYP3A4 күшті тежегіштері толваптанның қан плазмасындағы концентрациясын едәуір арттырады. Вориконазолды луразидонмен бірге қолдану, өйткені луразидон әсерінің едәуір артуы ауыр жағымсыз реакцияларға әкелуі мүмкін. Емдеудің басында және венетоклакс дозасын титрлеу кезеңінде венетоклакспен бірге қолдану, өйткені вориконазол қан плазмасындағы венетоклакстың концентрациясын едәуір арттырып, ісік лизисі синдромының қаупін арттыруы мүмкін.

Ең жиі кездесетін жағымсыз реакциялар көру қабілетінің бұзылуы, қызба, бөртпе, құсу, жүрек айну, диарея, бас ауыруы, шеткергі ісіну, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің ауытқуы, тыныс алудың бұзылуы және іштің ауыруы болды. Жағымсыз реакциялар негізінен орташа және жеңіл ауырлық дәрежесінде болды. Өте жиі: - Шеткері ісіну - Бас ауыруы - Көру қабілетінің бұзылуы - Респираторлық дистресс - Диарея - Құсу - Іштің ауыруы - Жүрек айнуы - Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы - Бөртпе - Пирексия Жиі: - Синусит - Терінің жалпақ жасушалы обыры (ТЖО) (соның ішінде in situ ТЖО немесе Боуэн ауруы) - Агранулоцитоз - Панцитопения - Тромбоцитопения - Лейкопения - Анемия - Гипогликемия - Гипокалиемия - Гипонатриемия - Депрессия - Елестеулер - Мазасыздық - Ұйқысыздық - Қозу - Сананың шатасуы - Талма - Тремор - Гипертония - Парестезия - Ұйқышылдық - Бас айналу - Торқабыққа қан құйылу - Қарыншаүстілік аритмия - Тахикардия - Брадикардия - Артериялық гипотензия - Флебит - Жедел респираторлық дистресс-синдром - Өкпенің ісінуі - Хейлит - Диспепсия - Іш қату - Гингивит - Сарғаю - Холестаздық сарғаю - Гепатит - Эксфолиативті дерматит - Алопеция - Макулопапулалы бөртпе - Қышу - Эритема - Фотоуыттылық - Арқаның ауыруы - Бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, гематурия - Кеудедегі ауырсыну - Беттің ісінуі - Астения - Қалтырау - Қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы Жиі емес: - Жалған жарғақшалы колит - Сүйек кемігінің жеткіліксіздігі - Лимфаденопатия - Эозинофилия - Аса жоғары сезімталдық - Бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі - Гипотиреоз - Мидың ісінуі - Энцефалопатия - Экстрапирамидалық бұзылыс - Шеткергі нейропатия - Атаксия - Гипестезия - Дисгевзия - Көру жүйкесінің тарапынан бұзылу - Көру жүйкесі дискісінің ісінуі - Көзалма кризі - Диплопия - Склерит - Блефарит - Гипоакузия - Бас айналу - Құлақ шулау - Қарыншалар фибрилляциясы - Қарыншалық экстрасистолия - Қарыншалық тахикардия - Электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы - Қарыншаүстілік тахикардия - Тромбофлебит - Лимфангит - Перитонит - Панкреатит - Ісінген тіл - Дуоденит - Гастроэнтерит - Глоссит - Бауыр функциясының жеткіліксіздігі - Гепатомегалия - Холецистит - Холелитиаз - Стивенс-Джонсон синдромы - Пурпура - Есекжем - Аллергиялық дерматит - Папулалы бөртпе - Макулалық бөртпе - Экзема - Артрит - Периостит - Бүйректік түтікшелі некроз - Протеинурия - Нефрит - Инфузия орнындағы реакция - Тұмауға ұқсас ауру - Қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы - Қандағы холестерин деңгейінің жоғарылауы Сирек: - Қанның диссеминацияланған тамырішілік ұюы - Анафилактоидтық реакция - Гипертиреоз - Бауыр энцефалопатиясы - Гийен-Барре синдромы - Нистагм - Көру жүйкесінің атрофиясы - Мөлдірқабықтың бұлыңғырлануы - Пируэттік тахикардия (torsades de pointes) - Толық атриовентрикулярлық блокада - Гис шоғыры тармағының блокадасы - Түйінді ырғақ - Уытты эпидермалық некролиз - Эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция (DRESS) - Ангионевроздық ісіну - Актиниялық кератоз - Псевдопорфирия - Көп формалы эритема - Псориаз - Дәрілік бөртпе Жиілігі белгісіз: - Терінің қызыл жегісі - Секпілдер - Лентиго Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Көру қабілетінің бұзылуы Көру бұзылыстарының даму механизмі белгісіз, бірақ олардың пайда болуы препараттың торқабыққа әсерімен байланысты болуы мүмкін. Тіркеуден кейінгі қолдану кезеңінде көру мүшесі тарапынан ұзаққа созылған жағымсыз реакциялар жағдайлары туралы хабарланды. Дерматологиялық реакциялар Егер пациентте бөртпе пайда болса, оны мұқият бақылау және зақымданулар өршіген жағдайда вориконазолды қабылдауды тоқтату керек. Секпілдер, лентиго және актиниялық кератоз сияқты фотосезімталдық реакциялары туралы хабарланды, әсіресе ұзақ мерзімді емдеген кезде. Ұзақ уақыт бойы вориконазол қабылдаған пациенттерде терінің жалпақ жасушалы обырының (соның ішінде in situ ТЖО немесе Боуэн ауруы) даму жағдайлары туралы хабарланды; ісіктің пайда болу механизмі анықталмаған. Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері Вориконазолды қолданған кезде басқа ауыр аурулары бар пациенттерде ауыр гепатоуыттылық жағдайлары байқалды. Гепатоуыттылық сарғаю, гепатит және өлімге әкелетін бауыр функциясының жеткіліксіздігі ретінде көрінді. Инфузияға реакциялар Сау еріктілерге вориконазолды вена ішіне енгізу кезінде анафилактоидты реакциялар байқалды, соның ішінде қан кернеу, қызба, тершеңдік, тахикардия, кеуденің қысылу сезімі, ентігу, естен тану, жүрек айну, қышу және бөртпе. Симптомдар инфузия басталғаннан кейін бірден пайда болды. Балалар Маркетингтен кейінгі деректер тері реакциялары (әсіресе эритема) ересектермен салыстырғанда балаларда жиі кездесуі мүмкін екенін көрсетеді. Вориконазолды тіркелмеген препарат бағдарламасы аясында жеке тәртіпте қабылдаған 2 жасқа дейінгі 22 пациентте келесі жағымсыз реакциялар тіркелді (олар үшін вориконазолмен байланысты жоққа шығаруға болмайды): фотосезімталдық реакциялары (1), аритмия (1), панкреатит (1), қандағы билирубиннің жоғарылауы (1), бауыр ферменттерінің белсенділігінің жоғарылауы (1), бөртпе (1) және көру жүйкесі дискісінің ісінуі (1). Тіркеуден кейінгі кезеңде балалардағы панкреатит жағдайлары туралы хабарланды. Күмәнді жағымсыз дәрілік реакциялар туралы хабарлау ДП «пайдақауіп» арақатынасын үздіксіз мониторингтеуді қамтамасыз ету мақсатында препаратты тіркеуден кейін жағымсыз дәрілік реакциялар туралы хабарлау маңызды. Медициналық қызметкерлерге ҚР жағымсыз реакциялар туралы ұлттық хабарландыру жүйесі арқылы дәрілік препараттың кез келген күмәнді жағымсыз реакциялары туралы мәлімдеуге кеңес беріледі: Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттеулер барысында байқаусызда артық дозаланудың 3 жағдайы туралы хабарланды. Барлық жағдайлар вориконазолдың ұсынылғаннан бес есе көп дозасын вена ішіне қабылдаған балаларда байқалды. Жалғыз жағымсыз реакция 10 минутқа созылған көз қарығу болды. Вориконазолға антидот белгісіз. Вориконазол 121 мл/мин клиренсімен гемодиализге ұшырайды. Сульфобутил эфирінің β-циклодекстрин натрийі 55 мл/мин клиренсімен гемодиализ кезінде шығарылады. Артық дозаланған жағдайда гемодиализ вориконазол мен сульфобутил эфирінің β-циклодекстрин натрийінің организмнен шығарылуына ықпал етуі мүмкін.

Аса жоғары сезімталдық Вориконазолды басқа азол препараттарына аса жоғары сезімталдығы бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек. Емдеу ұзақтығы Вена ішіне енгізуге арналған Вориконазол-Виста препаратымен емдеу ұзақтығы 6 айдан аспауы тиіс. Жүрек-қантамырлық бұзылулар Вориконазол QTc аралығының ұзаруымен байланысты. Вориконазол қабылдаған және анамнезінде кардиоуытты химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия және оған ықпал етуі мүмкін қатар қабылданған дәрілік заттар сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде torsades de pointes сирек жағдайлары болды. Вориконазолды әлеуетті проаритмиялық жағдайлары бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек, мысалы: • QTc аралығының туа біткен немесе жүре пайда болған ұзаруы. • Кардиомиопатия, әсіресе жүрек функциясының жеткіліксіздігі болған кезде. • Синустық брадикардия. • Бар симптоматикалық аритмия. • QTc аралығын ұзартатыны белгілі қатарлас дәрілік препарат. Гипокалиемия, гипомагниемия және гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылуларды бақылау керек және қажет болған жағдайда вориконазолмен емдеу басталғанға дейін және емдеу кезінде түзету керек. Дені сау еріктілердің қатысуымен зерттеу жүргізілді, онда QTc аралығының ұзақтығына вориконазолдың бір реттік дозаларының, стандартты тәуліктік дозалардан 4 есе жоғары дозаларға дейін әсері бағаланды. Аралықты 500 мсек ықтимал клиникалық маңызды шекті мәннен жоғары ұзарту жағдайлары анықталған жоқ. Инфузияға реакциялар Вориконазолды вена ішіне енгізу кезінде инфузиялық реакциялар, негізінен гиперемия және жүрек айнуы байқалды. Симптомдардың ауырлығына байланысты емдеуді тоқтату туралы ойлану керек. Гепатоуыттылық Клиникалық зерттеулерде вориконазолмен емдеу кезінде бауырдың ауыр реакцияларының жағдайлары байқалды (клиникалық гепатитті, холестаз және бауыр функциясының күрт басталған жеткіліксіздігін қоса, соның ішінде өлімге әкелетін). Бауырдың тарапынан жағымсыз құбылыстары негізінен ауыр негізгі аурулары бар пациенттерде (негізінен қатерлі гематологиялық аурулар) байқалатыны анықталды. Бауыр тарапынан өтпелі реакциялар, соның ішінде гепатит пен сарғаю, басқа анықталған қауіп факторлары жоқ пациенттерде байқалды. Бауыр функциясы әдетте емдеуді тоқтатқаннан кейін қалпына келеді. Бауыр функциясының мониторингі Вориконазол қабылдаған пациенттер гепатоуыттылық белгілерін анықтау үшін мұқият бақылауда болуы керек. Клиникалық бақылау вориконазолмен емдеудің басында және емдеудің бірінші айында кем дегенде апта сайын бауыр функциясын зертханалық бағалауды (атап айтқанда, AСТ және AЛT деңгейін анықтау) қамтуы керек. Емдеу ұзақтығы мүмкіндігінше қысқа болуы керек; дегенмен, егер пайда мен тәуекелді бағалау негізінде емдеу жалғасатын болса, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінде өзгерістер болмаса, мониторинг жиілігін ай сайынға дейін азайтуға болады. Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің едәуір жоғарылаған кезде вориконазолды тоқтату керек, егер дәрігердің қорытындысы бойынша пациентті емдеудің қаупі мен пайдасының арақатынасы оны қабылдауды жалғастыруды ақтамаса. Бауыр функциясына мониторинг жүргізуді балаларда да, ересектерде де жүргізу керек. Ауыр дерматологиялық жағымсыз реакциялар • Фотоуыттылық Сонымен қатар, вориконазолды қолдану эфелидтер, лентиго, актиниялық кератоз және псевдопорфирия сияқты фотоуытты реакциялардың дамуымен қатар жүрді. Фотосенсибилизациялық дәрілерді (мысалы, метотрексат және т.б.) бір мезгілде қолданғанда тері реакцияларының/уыттылығының ықтимал жоғарылау қаупі бар. Барлық пациенттерге, соның ішінде балаларға, вориконазолмен емдеу кезінде тікелей күн сәулесінің әсерінен аулақ болу және қорғаныс киімдері мен күннен қорғайтын жоғары факторы бар (SPF) күннен қорғайтын крем сияқты шараларды қолдану ұсынылады. • Терінің жалпақ жасушалы обыры (ТЖО) Анамнезінде фотоуыттылық реакциялары бар пациенттерде терінің жалпақ жасушалы обыры (ТЖО) (соның ішінде ТЖО in situ немесе Боуэн ауруы) жағдайлары туралы хабарланды. Фотоуыттылық реакциялары пайда болған жағдайда, басқа бейін маманынан кеңес алу керек, вориконазолды тоқтату және зеңге қарсы балама препараттарды қолдану мүмкіндігін қарастыру керек, ал пациентті дерматологқа жіберу керек. Алайда, егер вориконазолмен емдеуді жалғастыру қажет болса, обыралды зақымдануларды ерте анықтау мен емдеуді қамтамасыз ету үшін дерматологиялық бағалауды жүйелі және тұрақты түрде жүргізу керек. Вориконазолды терінің обыралды зақымдануы немесе жалпақ жасушалы обыр анықталған жағдайда тоқтату керек (төменде «Ұзақ емдеу» бөлімін қараңыз). • Терінің ауыр жағымсыз реакциялары Вориконазолды қолдану кезінде терінің ауыр жағымсыз реакциялары (SCAR), соның ішінде Стивенс-Джонсон синдромы (SJS), уытты эпидермалық некролиз (TEN) және эозинофилиямен және өмірге қауіп төндіретін немесе өлімге әкелетін жүйелі симптомдармен (DRESS) дәрілік реакция туралы хабарланды. Егер пациентте бөртпе пайда болса, оны мұқият бақылау және зақымданулар өршіген жағдайда вориконазолды қабылдауды тоқтату керек. Бүйрекүсті безі тарапынан жағымсыз реакциялар Вориконазолды қоса, азолдарды қабылдайтын пациенттерде бүйрекүсті безі функциясы жеткіліксіздігінің қайтымды жағдайлары туралы хабарланды. Бүйрекүсті безі функциясының жеткіліксіздігі азолдарды кортикостероидтармен бір мезгілде немесе онсыз қабылдаған пациенттерде тіркелді. Кортикостероидтарсыз азолдарды қабылдаған пациенттерде бүйрекүсті безі функциясының жеткіліксіздігі азолдардың стероидогенезді тікелей тежеуімен байланысты. Кортикостероидтарды қабылдайтын пациенттерде вориконазолмен байланысты CYP3A4 метаболизмінің тежелуі кортикостероидтардың артық мөлшеріне және бүйрекүсті безі функциясының тежелуіне әкелуі мүмкін. Кортикостероидтармен бір мезгілде вориконазол қабылдаған пациенттерде бүйрекүсті безі функциясының жеткіліксіздігімен немесе онсыз Кушинг синдромы туралы да хабарланды. Вориконазолмен және кортикостероидтармен ұзақ уақыт емделетін пациенттерді (мысалы, будесонид және мұрынішілік кортикостероидтар сияқты ингаляциялық кортикостероидтарды қоса) емдеу кезінде де, вориконазолды қабылдауды тоқтатқаннан кейін де бүйрекүсті безі қыртысының функциясының бұзылуына мұқият бақылау керек. Пациенттерге Кушинг синдромының немесе бүйрекүсті безі функциясы жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдары пайда болған жағдайда дереу медициналық көмекке жүгіну керектігі туралы нұсқау беру керек. Ұзақ мерзімді емдеу Вориконазолды 180 күннен (6 ай) артық ұзақ уақыт қолданғанда (терапия немесе алдын алу мақсатында) тәуекел мен пайда арақатынасын мұқият бағалау қажет, сондықтан дәрігерлер вориконазолды қолдану ұзақтығының шектеулерін қарастыруы керек. Вориконазолды ұзақ уақыт қолдануға байланысты терінің жалпық жасушалы обыры (ТЖО) (in situ ТЖО немесе Боуэн ауруын қоса) туралы хабарланды. Трансплантацияға ұшыраған пациенттерде фтор мен сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауымен инфекциялық емес периостит туралы хабарланды. Егер пациентте қаңқа ауруы пайда болса және рентгенологиялық деректер периоститтің бар екенін дәлелдесе, басқа бейін дәрігерлерімен кеңескеннен кейін вориконазолды қабылдауды тоқтату туралы мәселені қарастыру керек. Көру тарапынан жағымсыз реакциялар Көру ағзаларының тарапынан ұзақ мерзімді жағымсыз реакциялар, соның ішінде бұлыңғыр көру, көру жүйкесінің невриті және көру жүйкесі дискісінің ісінуі туралы хабарланды. Бүйрек тарапынан жағымсыз реакциялар Бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі вориконазолмен емделген ауыр науқас пациенттерде байқалды. Вориконазол қабылдайтын пациенттер бір мезгілде нефроуытты дәрілік заттарды қабылдап, бүйрек функциясының төмендеуіне әкелетін қатар жүретін ауруларға шалдығуы мүмкін. Бүйрек функциясына мониторинг Пациенттерді бүйрек функциясы бұзылуының дамуына бақылау керек. Ол үшін зертханалық зерттеулер жүргізу керек, атап айтқанда креатининнің сарысулық деңгейін анықтау керек. Ұйқы безінің функциясына мониторинг Жедел панкреатиттің қауіп факторлары бар пациенттер, әсіресе балалар (мысалы, жақында алған химиотерапия, гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы [ГДЖТ]) вориконазолмен емдеу кезінде мұқият бақылауда болуы керек. Бұл клиникалық жағдайда сарысулық амилазаға немесе липазаға мониторинг жүргізу мүмкіндігін қарастыруға болады. Алдын алу Вориконазолды қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстар (гепатоуыттылық, фотоуыттылық және ТЖО қоса алғанда ауыр тері реакциялары, көру қабілетінің ауыр немесе ұзақ бұзылуы және периостит) пайда болған кезде препаратты қабылдауды тоқтатудың және зеңге қарсы баламалы препараттарды қолданудың орындылығын қарастыру қажет. Фенитоин (CYP2C9 субстраты және CYP450 қуатты индукторы) Фенитоинді вориконазолмен бір мезгілде қолданғанда фенитоинның деңгейіне мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Пайдасы қауіптен асатын жағдайларды қоспағанда, вориконазол мен фенитоинді бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Эфавиренз (CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты) Вориконазолды эфавирензбен бір мезгілде қолданған кезде вориконазолдың дозасын әр 12 сағат сайын 400 мг-ға дейін арттыру керек, ал эфавиренцтің дозасын әр 24 сағат сайын 300 мг-ға дейін төмендету керек. Глаздегиб (CYP3A4 субстраты) Вориконазолмен бірге қолданғанда қан плазмасындағы гласдегиб концентрациясының жоғарылауы және QTc аралығының ұзару қаупінің жоғарылауы күтіледі. Егер бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, жиі ЭКГ мониторингі ұсынылады. Тирозинкиназа тежегіштері (CYP3A4 субстраты) Вориконазолды CYP3A4 метаболизденетін тирозинкиназа тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда, қан плазмасындағы тирозинкиназа тежегіштерінің концентрациясының жоғарылауы және жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупінің жоғарылауы күтіледі. Егер препараттарды бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, тирозинкиназа тежегішінің дозасын төмендету және мұқият клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады. Рифабутин (CYP450 қуатты индукторы) Рифабутинді вориконазолмен бір мезгілде қолданғанда жалпы қан талдауының көрсеткіштеріне және рифабутинге (мысалы, увеит) жағымсыз реакцияларға мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Пайдасы қауіптен асатын жағдайларды қоспағанда, вориконазол мен рифабутинді бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Ритонавир (CYP450 қуатты индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты) Вориконазолды және ритонавирдің төмен дозаларын (100 мг тәулігіне екі рет) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек, пациент үшін пайдасы/қаупін бағалау вориконазолды қолдануды ақтайтын жағдайларды қоспағанда. Эверолимус (CYP3A4 субстраты, P-gp субстраты) Вориконазолды эверолимуспен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені вориконазол эверолимустың концентрациясын едәуір арттырады деп болжануда. Қазіргі уақытта бұл жағдайда дозалау бойынша ұсынымдар беру үшін деректер жеткіліксіз. Метадон (CYP3A4 субстраты) Метадонды вориконазолмен бір мезгілде қолданғанда метадонмен байланысты жағымсыз реакциялар мен уыттылық белгілеріне, соның ішінде QT аралығының ұзаруын жиі бақылау ұсынылады, өйткені метадон деңгейі вориконазолды бір мезгілде қолданғаннан кейін жоғарылайды. Метадон дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Қысқа әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраты) Вориконазолмен бір мезгілде қолданғанда альфентанил, фентанил және құрылымы бойынша альфентанилге ұқсас және CYP3A4 (мысалы, суфентанил) метаболизденетін басқа да қысқа әсер ететін апиындардың дозасын төмендетуді қарастырған жөн. Альфентанилді вориконазолмен бірге қолданғанда альфентанилдің жартылай шығарылу кезеңі 4 есе артатындықтан, сондай-ақ бір тәуелсіз зерттеудің жарияланған деректеріне сәйкес фентанил мен вориконазолды бір мезгілде қолдану фентанилдің AUC 0-∞ орташа мәнінің жоғарылауына әкелгенін ескере отырып, апиындарды қолданумен байланысты жағымсыз реакцияларға жиі мониторинг жүргізу қажет болуы мүмкін (соның ішінде тыныс алу функциясына ұзағырақ мониторинг жүргізуді қоса). Ұзақ әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраты) Вориконазолмен бір мезгілде қолданғанда оксикодонның және CYP3A4 метаболизденетін ұзақ әсер ететін басқа апиындардың (мысалы, гидрокодон) дозасын төмендету мүмкіндігін қарастырған жөн. Апиындарды қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларға жиі мониторинг жүргізу қажет болуы мүмкін. Флуконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші) Пероральді қолдануға арналған вориконазолды және пероральді қолдануға арналған флуконазолды бірлесіп қолдану сау еріктілерде вориконазолдың C max және AUC айтарлықтай артуына әкелді. Вориконазол мен флуконазолдың дозасын және/немесе қолдану жиілігін қандай төмендету осы әсердің жоғалуына әкелуі мүмкін екені белгісіз. Егер вориконазол флуконазолдан кейін дәйекті түрде қолданылса, вориконазолмен байланысты жағымсыз реакцияларға мониторинг жүргізу ұсынылады. Арнайы сақтандырулар Балалар Екі жасқа дейінгі балаларда қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Вориконазол екі және одан үлкен жастағы балаларға арналған. Балаларда бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылау жиілігі байқалды. Бауыр функциясын балаларда да, ересектерде де бақылау керек. Пероральді қабылдау кезінде биожетімділігі сіңірілуі бұзылған және осы жас үшін дене салмағы өте төмен 2 жастан <12 жасқа дейінгі балаларда шектелуі мүмкін. Бұл жағдайда вориконазолды вена ішіне енгізу ұсынылады. • Тері тарапынан елеулі жағымсыз реакциялар (ТЖО қоса). Фотоуыттылық реакцияларының жиілігі балаларда жоғары. Жалпақ жасушалы обырдың дамуы туралы хабарланғандықтан, пациенттердің бұл тобында фотоқорғаныстың қатаң шаралары қажет. Лентиго немесе эфелидтер сияқты фотоқартаюдан зардап шегетін балаларға тіпті емдеуді тоқтатқаннан кейін де күн сәулесінен аулақ болу және дерматологиялық бақылау жүргізу ұсынылады. Натрий Бұл дәрілік препараттың бір құтысында 225,6 мг натрий бар. Препаратты тұзсыз диетаны ұстанатын пациенттерге сақтықпен тағайындау қажет. Циклодекстриндер Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған ұнтақ құрамында циклодекстриндер (әр құтыда 2400 мг циклодекстриндер бар, бұл 20 мл қалпына келтірілгенде 120 мг/мл-ге тең) бар, олар әсер ететін заттың және басқа дәрілік заттардың қасиеттеріне (мысалы, уыттылығына) әсер етуі мүмкін. Дәрілік препаратты әзірлеу және қауіпсіздігін бағалау кезінде циклодекстриндердің қауіпсіздік аспектілері ескерілді. Циклодекстриндер бүйрек арқылы шығарылатындықтан, бүйректің орташа және ауыр дисфункциясы бар пациенттерде циклодекстриннің жинақталуы мүмкін. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Вориконазол автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне орташа әсер етеді. Бұл уақытша және қайтымды көру өзгерістерін тудыруы мүмкін, соның ішінде бұлыңғыр көру, көру арқылы қабылдаудың өзгеруін/күшеюін және/немесе көз қарығуды қоса. Егер бұл симптомдар пайда болса, пациенттер автокөлік жүргізу немесе механизмдермен жұмыс істеу сияқты ықтимал қауіпті әрекеттерден аулақ болу керек.

Жүктілік Жүкті әйелдерде вориконазолды қолдану туралы мәліметтер жеткіліксіз. Жануарларға жүргізілген зерттеу репродуктивті уыттылықты анықтады. Адам үшін ықтимал қаупі белгісіз. Вориконазолды жүктілік кезінде қолдануға болмайды, тек ана үшін пайдасы шарана үшін ықтимал қауіптен асып түсетін жағдайларды қоспағанда. Репродуктивтік жастағы әйелдер Репродуктивтік жастағы әйелдер вориконазолмен емдеу кезінде үнемі контрацепцияның тиімді құралдарын қолдануы керек. Бала емізу Вориконазолдың емшек сүтіне шығарылуы зерттелмеген. Вориконазальды емдеудің басында бала емізуді тоқтату керек. Фертильділік Егеуқұйрықтарға жүргізілген зерттеуде аталықтар мен аналықтардың репродуктивтік функциясының бұзылуы байқалмады.

Вориконазол метаболизденеді және P450 цитохром, CYP2C19, CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің белсенділігін тежейді. Осы изоферменттердің тежегіштері немесе индукторлары сәйкесінше қан плазмасындағы вориконазолдың концентрациясын жоғарылатуы немесе төмендетуі мүмкін, сонымен қатар вориконазолдың осы CYP450 изоферменттерімен метаболизденетін заттардың плазмалық концентрациясын жоғарылату мүмкіндігі бар, атап айтқанда CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін заттар үшін, өйткені вориконазол CYP3A4 күшті тежегіші болып табылады, дегенмен AUC жоғарылауы субстратқа байланысты (төмендегі кестені қараңыз). Егер басқаша көрсетілмесе, дәрілік заттардың өзара әрекеттесуін зерттеу тепе-теңдік концентрациясына жеткенге дейін тәулігіне екі рет 200 мг дозада вориконазолды бірнеше рет пероральді қабылдаумен сау ер жынысты ересектердің қатысуымен жүргізілді. Бұл нәтижелер халықтың басқа топтары мен енгізу жолдары үшін маңызды. Вориконазолды QTc аралығын ұзартатыны белгілі дәрілерді бір уақытта қабылдайтын пациенттерге сақтықпен тағайындау керек. Вориконазол сонымен қатар CYP3A4 изоферменттерін (кейбір антигистаминдік препараттар, хинидин, цизаприд, пимозид және ивабрадин) метаболиздейтін заттардың қан плазмасындағы концентрациясын арттыра алатын болса, бір мезгілде қолдануға болмайды. Өзара әрекеттесу кестесі Вориконазол мен басқа дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі төмендегі кестеде берілген (тәулігіне бір рет «QD», тәулігіне екі рет «BID», тәулігіне үш рет «TID» ретінде және «ND» ретінде анықталмайды). Әрбір фармакокинетикалық параметр үшін көрсеткі бағыты 80-125% диапазонында ( ↔ ), төмен (↓) немесе жоғары (↑) шегінде орташа геометриялық қатынастың 90% сенімділік аралығына негізделген. Жұлдызша (*) екіжақты өзара әрекеттесуді көрсетеді. AUC τ, AUC t және AUC 0-∞ өлшеуді анықтауға болатын сәтке дейін және сәйкесінше нөлден шексіздікке дейінгі дозалау аралығындағы ағымдағы қисық астындағы ауданды білдіреді. Кестедегі өзара әрекеттесулер келесі ретпен берілген: дозаны түзетуді және мұқият клиникалық және/немесе биологиялық бақылауды қажет ететіндер және соңында маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі жоқ, бірақ терапияның осы саласында клиникалық қызығушылық тудыруы мүмкін қолдануға болмайтын жағдайлар. Дәрілік препарат (өзара әрекеттесу механизмі) — Өзара әрекеттесу Орташа геометриялық өзгеріс (%) — Біріктіріп қолдану бойынша ұсынымдар Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин және ивабрадин (CYP3A4 субстраттары) — Тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, бұл дәрілік заттардың қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және «пируэт» типті тахикардияның сирек жағдайларына әкелуі мүмкін. — Қолдануға болмайды. Карбамазепин және ұзақ әсер ететін барбитураттар, соның ішінде фенобарбитал, мефобарбитал (CYP450 қуатты индукторлары) — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, карбамазепин мен ұзақ әсер ететін барбитураттар қан плазмасындағы вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай төмендетуі мүмкін. — Қолдануға болмайды. Эфавиренз (нуклеозидті емес кері транскриптаза тежегіші) [CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты] 400 мг QD эфавиренз 200 мг BID вориконазолмен біріктірілімде* 300 мг QD эфавиренз 400 мг BID вориконазолмен біріктірілімде* — Cmax ефавиренз ↑ 38 % AUCτ ефавиренз ↑ 44 % Cmax вориконазол ↓ 61 % AUCτ вориконазол ↓ 77 % QD 600 мг дозада эфавирензбен салыстырғанда: Cmax ефавиренз ↔ AUCτ ефавиренз ↑ 17 % Тәулігіне 2 рет 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда: Cmax вориконазол ↑ 23 % AUCτ вориконазол ↓ 7 % — Эфавиренздің 400 мг QD немесе одан жоғары дозаларымен вориконазолдың стандартты дозаларын қолдануға болмайды. Вориконазолды эфавирензбен бір мезгілде тағайындауға болады, егер вориконазолдың демеуші дозасы 400 мг BID дейін жоғарыласа, ал эфавиренцтің дозасы 300 мг QD дейін төмендесе. Вориконазолмен емдеуді тоқтатқан кезде эфавиренцтің бастапқы дозасын қалпына келтіру керек. Қастауыш алкалоидтары (эрготамин мен дигидроэрготаминді қоса) [CYP3A4 субстраттары] — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қастауыш алкалоидтарының плазмадағы концентрациясының жоғарылауына және нәтижесінде эрготизмге әкелуі мүмкін. — Қолдануға болмайды. Луразидон (CYP3A4 субстраты) — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы луразидонның концентрациясын айтарлықтай арттыруы мүмкін. — Қолдануға болмайды. Налоксегол (CYP3A4 субстраты) — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы налоксеголдың концентрациясын айтарлықтай арттыруы мүмкін. — Қолдануға болмайды. Рифабутин (CYP450 қуатты индукторы) 300 мг QD 300 мг QD (350 мг BID вориконазолмен бір мезгілде)* 300 мг QD (400 мг BID вориконазолмен бір мезгілде)* — Cmax вориконазол ↓ 69 % AUCτ вориконазол ↓ 78 % BID 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда: Cmax вориконазол ↓ 4 % AUCτ вориконазол ↓ 32 % C max рифабутин ↑ 195 % AUCτ рифабутин ↑ 331 % BID 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда: C max вориконазол ↑ 104 % AUCτ вориконазол ↑ 87 % — Пайдасы қауіптен асатын жағдайларды қоспағанда, вориконазол мен рифабутинді бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Вориконазолдың демеуші дозасын вена ішіне BID 5 мг/кг дейін немесе пероральді BID 200-ден 350 мг-ға дейін арттыруға болады (дене салмағы 40 кг-дан аз пациенттерде пероральді BID 100-ден 200 мг-ға дейін). Рифабутинді вориконазолмен бір мезгілде қолданғанда жалпы қан талдауының көрсеткіштеріне және рифабутинге (мысалы, увеит) жағымсыз реакцияларға мұқият бақылау жүргізу ұсынылады. Рифампицин (CYP450 қуатты индукторы) 600 мг QD — Cmax вориконазол ↓ 93 % AUCτ вориконазол ↓ 96 % — Қолдануға болмайды. Ритонавир (протеаза тежегіші) [CYP450 қуатты индукторы; CYP3A4 субстратының тежегіші] Жоғары дозалар (400 мг 2 BID) Төмен дозалар (100 мг BID)* — C max тa AUC τ ритонавир ↔ Cmax вориконазол ↓ 66 % AUCτ вориконазол ↓ 82 % Cmax ритонавир ↓ 25 % AUCτ ритонавир ↓ 13 % Cmax вориконазол ↓ 24 % AUCτ вориконазол ↓ 39 % — Вориконазолды және ритонавирдің жоғары дозаларын (400 мг және одан жоғары BID) бірге қолдануға болмайды. Вориконазолды және ритонавирдің төмен дозаларын (100 мг BID) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек, пациент үшін пайдасы/қаупін бағалау вориконазолды қолдануды ақтайтын жағдайларды қоспағанда. Шайқурай препараттары [CYP450 индукторы; Р-гликопротеин индукторы] 300 мг TID (400 мг вориконазолдың бір реттік дозасымен бір мезгілде қолданғанда) — Жарияланған бір тәуелсіз зерттеудің мәліметтеріне сәйкес, AUC0- вориконазол 59 %-ға — Қолдануға болмайды Толваптан (CYP3A субстраты) — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы толваптанның концентрациясын айтарлықтай арттыруы мүмкін. — Қолдануға болмайды Венетоклакс (CYP3A субстраты) — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы венетоклакстың концентрациясын айтарлықтай арттыруы мүмкін. — Вориконазолды венетоклакспен емдеудің басында және дозасын титрлеу кезеңінде бір мезгілде қолдануға болмайды. Күнделікті біркелкі дозалау кезінде венетоклаксты тағайындау жөніндегі нұсқауларға сәйкес венетоклакс дозасын азайту қажет; Уыттылық белгілеріне мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Флуконазол (200 мг QD) [CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші] — Cmax вориконазол 57 %-ғаAUC вориконазол 79 %-ға Cmax флуконазол NDAUC флуконазол ND — Вориконазол мен флуконазолдың дозасын және/немесе қолдану жиілігін қандай төмендету осы әсердің жоғалуына әкелуі мүмкін екені белгісіз. Вориконазолды флуконазолдан кейін бірден қолданған кезде, вориконазолды қолданумен байланысты жағымсыз реакцияларға мониторинг жүргізу ұсынылады. Фенитоин [CYP2C9 субстраты және CYP450 қуатты индукторы] 300 мг QD 300 мг QD (400 мг BID вориконазолмен бірге)* — Cmax вориконазол 49 %-ғаAUC вориконазол 69 %-ға Cmax фенитоин 67 %-ғаAUC фенитоин 81 %-ға BID 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда, Cmax вориконазол 34 %-ғаAUC вориконазол 39 %-ға — Пайдасы қауіптен асатын жағдайларды қоспағанда, вориконазол мен фенитоинді бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Қан плазмасындағы фенитоин деңгейіне мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады. Фенитоинді вориконазолмен бір мезгілде тағайындауға болады, егер вориконазолдың демеуші дозасы вена ішіне BID 5 мг/кг дейін немесе пероральді BID 200-ден 400 мг-ға дейін (дене салмағы 40 кг-дан аз пациенттерде пероральді BID 100-ден 200 мг-ға дейін) жоғарыласа. Летермовир (CYP2C9 және CYP2C19 индукторы) — Cmax вориконазол ↓ 39 %-ға AUC0–12 вориконазол ↓ 44 %-ға C12 вориконазол ↓ 51 %-ға — Егер вориконазол мен летермовирді бірге қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, вориконазолдың тиімсіздігіне мониторинг жүргізу қажет. Флуклоксациллин (CYP450 индукторы) — Плазмадағы вориконазол концентрациясының айтарлықтай төмендеуі туралы хабарланды. — Егер вориконазолды флуклоксациллинмен бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, вориконазолдың тиімділігінің жоғалуын бақылау қажет (мысалы, препаратты терапевтік бақылау арқылы); вориконазолдың дозасын арттыру қажет болуы мүмкін. Глаздегиб (CYP3A4 субстраты) — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы глаздегибтің концентрациясын жоғарылатуы және QTc аралығының ұзару қаупін арттыруы мүмкін. — Егер бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, жиі ЭКГ мониторингі ұсынылады. Тирозинкиназа тежегіштері (соның ішінде: акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб) [CYP3A4 субстраттары] — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол CYP3A4 метаболизденетін тирозинкиназа тежегіштерінің плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін. — Егер бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, тирозинкиназа тежегішінің дозасын төмендету және мұқият клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады. Антикоагулянттар: Варфарин (300 мг BID дозасында вориконазолмен бірге 30 мг бір реттік доза) [CYP2C9 субстраты] Басқа пероральді кумариндер (соның ішінде: фенпрокумон, аценокумарол) [CYP2C9 және CYP3A4 субстраттары] — Протромбин уақытының максималды артуы шамамен 2 есе болды. Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне байланысты, вориконазол қан плазмасындағы кумариндердің концентрациясын жоғарылатуы мүмкін, бұл протромбин уақытының ұлғаюына әкелуі мүмкін. — Протромбин уақытына немесе басқа қолайлы антикоагулянттық тестілерге мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады; антикоагулянттардың дозасын тиісті түрде түзету керек. Ивакафтор (CYP3A4 субстраты) — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол жағымсыз реакциялардың күшею қаупімен қан плазмасындағы ивакафтордың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. — Ивакафтордың дозасын азайту ұсынылады. Бензодиазепиндер (CYP3A4 субстраттары): Мидазолам (вена ішіне 0,05 мг/кг бір реттік доза) Мидазолам (бір реттік доза 7,5 мг пероральді доза) Басқа бензодиазепиндер (соның ішінде: триазолам, альпразолам) — Бір жарияланған тәуелсіз зерттеудің деректеріне сәйкес, AUC0- мидазолам 3,7 есе Жарияланған бір тәуелсіз зерттеудің мәліметтеріне сәйкес, C max мидазолам 3,8 есе AUC0-мидазолам 10,3 есе Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол CYP3A4 метаболизденетін басқа бензодиазепиндердің плазмалық концентрациясын жоғарылатуы мүмкін, бұл өз кезегінде ұзақ седативтік әсерге әкелуі мүмкін. — Бензодиазепиндердің дозасын төмендету мүмкіндігін қарастырған жөн. Иммунодепрессанттар (CYP3A4 субстраттары): Сиролимус (2 мг бір реттік доза) Эверолимус [сонымен қатар P gp субстраты] Циклоспорин (циклоспоринді ұзақ уақыт бойы алатын бүйрек трансплантаты функциясы тұрақты реципиенттерде) Такролимус (бір реттік доза 0,1 мг / кг) — Бір жарияланған тәуелсіз зерттеудің деректеріне сәйкес, Cmax сиролимус 6,6 есеAUC0- сиролимус 11 есе Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасындағы эверолимустың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Cmax циклоспорин 13 %-ғаAUC циклоспорин 70 %-ға Cmax такролимус 17 %-ғаAUCt такролимус 221 %-ға — Вориконазол мен сиролимусты бір мезгілде қолдануға болмайды. Вориконазолды эверолимуспен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені вориконазол эверолимустың концентрациясын едәуір арттырады деп күтіледі. Циклоспоринді қабылдаған пациенттерде вориконазолмен емдеу басталған жағдайда циклоспориннің дозасын екі есе азайту және циклоспориннің деңгейін мұқият бақылау ұсынылады. Циклоспорин деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықпен байланысты. Вориконазолды тоқтатқан кезде циклоспориннің деңгейін мұқият бақылау және қажет болған жағдайда дозаны арттыру қажет. Такролимусты қабылдаған пациенттерде вориконазолмен емдеуді бастаған кезде такролимустың дозасын бастапқы дозаның үштен біріне дейін төмендетіп, такролимустың деңгейін мұқият бақылау ұсынылады. Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықпен байланысты. Вориконазолды тоқтатқан кезде такролимустың деңгейін мұқият бақылау және қажет болған жағдайда дозаны арттыру қажет. Ұзақ әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраттары) Оксикодон (10 мг бір реттік доза) — Жарияланған бір тәуелсіз зерттеудің мәліметтеріне сәйкес, Cmax оксикодон 1,7 есеAUC0- оксикодон 3,6 есе — Оксикодонның және CYP3A4 метаболизденетін басқа ұзақ әсер ететін апиындардың (мысалы, гидрокодон) дозасын төмендету мүмкіндігін қарастырған жөн. Апиындарды қолданған кезде туындайтын жағымсыз құбылыстарды жиі бақылау қажет болуы мүмкін. Метадон (32-100 МГ QD) (CYP3A4 субстраты) — Cmax R-метадон (белсенді) 31 %-ғаAUC R-метадон (белсенді) 47 %-ғаCmax S-метадон 65 %-ғаAUC S-метадон 103 %-ға — Жағымсыз реакцияларды жиі бақылау және метадонның уыттылық белгілерін, соның ішінде QTc аралығының ұзаруын анықтау ұсынылады. Метадон дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Қабынуға қарсы стероид емес препараттар (ҚҚСП) [CYP2C9 субстраттары] Ибупрофен (бір реттік доза 400 мг) Диклофенак (бір реттік доза 50 мг) — Cmax S-ибупрофен 20 %-ғаAUC0- S-ибупрофен 100 %-ға Сmax диклофенак 114 %-ғаAUC0- диклофенак 78 %-ға — ҚҚСП-дан туындаған жағымсыз реакциялар мен уыттылық белгілерін жиі бақылау ұсынылады. ҚҚСП дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Омепразол (40 мг QD)* [CYP2C19 тежегіші; CYP2C19 және CYP3A4 субстраты] — Cmax омепразол 116 %-ғаAUC омепразол 280 %-ға Cmax вориконазол 15 %-ғаAUC вориконазол 41 %-ға CYP2C19 субстраттары болып табылатын басқа протон сорғысының тежегіштері де вориконазолмен тежелуі мүмкін, бұл осы дәрілік заттардың қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. — Вориконазолдың дозасын түзету ұсынылмайды. Омепразолды 40 мг немесе одан жоғары дозада қабылдаған пациенттерде вориконазолмен емдеу басталған жағдайда омепразолдың дозасын екі есе азайту ұсынылады. Ішілетін контрацептивтер* [CYP3A4 субстраты; CYP2C19 тежегіші] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг QD) — Cmax этинилэстрадиол 36 %-ғаAUC этинилэстрадиол 61 %-ға Cmax норэтистерон 15 %-ғаAUC норэтистерон 53 %-ға Cmax вориконазол 14 %-ғаAUC вориконазол 46 %-ға — Пероральді контрацептивтерді қолданумен, сондай-ақ вориконазолды қолданумен байланысты жағымсыз реакцияларға мониторинг жүргізу ұсынылады. Қысқа әсер ететін апиындар [CYP3A4 субстраттары] Альфентанил (қатарлас налоксонмен бірге 20 мкг / кг бір реттік доза) Фентанил (бір реттік доза 5 мкг/кг) — Жарияланған бір тәуелсіз зерттеудің мәліметтеріне сәйкес, AUC0- алфентанил 6 есе Жарияланған бір тәуелсіз зерттеудің мәліметтеріне сәйкес, AUC0- фентанил 1,34 есе — Құрылымы бойынша альфентанилге ұқсас және CYP3A4 метаболизденетін (мысалы, суфентанил) алфентанил, фентанил және басқа қысқа әсер ететін апиындардың дозасын төмендету мүмкіндігін қарастырған жөн. Тыныс алудың тежелуіне және апиындарды қолдануға байланысты басқа да жағымсыз реакцияларға кеңейтілген және жиі бақылау жүргізу ұсынылады. Статиндер (мысалы, ловастатин) [CYP3A4 субстраттары] — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол CYP3A4 метаболизденетін қан плазмасындағы статиндерді жоғарылатуы мүмкін, бұл өз кезегінде рабдомиолизге әкелуі мүмкін. — Егер вориконазолды CYP3A4 метаболизденетін статиндермен бір мезгілде қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, статиндердің дозасын төмендету мүмкіндігін қарастырған жөн. Сульфонилмочевина препараттары (мысалы, толбутамид, глипизид, глибурид) [CYP2C9 субстраттары] — Тиісті клиникалық зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол плазмадағы сульфонилмочевина препараттарының концентрациясын жоғарылатып, гипогликемияны тудыруы мүмкін. — Қандағы глюкоза деңгейіне мұқият бақылау жүргізу ұсынылады. Сульфонилмочевина препараттарының дозасын азайту мүмкіндігін қарастыру керек. Қабыршөп алкалоидтары (мысалы, винкристин және винбластин)[CYP3A4 субстраттары] — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол плазмадағы қабыршөп алкалоидтарының концентрациясын жоғарылатып, нейроуыттылыққа әкелуі мүмкін. — Қабыршөп алкалоидтарының дозасын азайту мүмкіндігін қарастыру керек. АИТВ протеазасының басқа тежегіштері (мысалы, саквинавир, ампренавир және нелфинавир)*[CYP3A4 субстраттары мен тежегіштері] — Клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. In vitro зерттеу нәтижелері вориконазол АИТВ протеаза тежегіштерінің метаболизмін тежей алатынын, ал АИТВ протеаза тежегіштері өз кезегінде вориконазолдың метаболизмін тежей алатынын көрсетеді. — Уыттылық белгілерін және/немесе препараттың тиімділігінің болмауын анықтау үшін мұқият бақылау жүргізу, сондай-ақ дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Басқа нуклеозидті емес кері транскриптаза тежегіштері (НЕКТТ) (мысалы, делавирдин, невирапин)* [Субстраттар, CYP3A4 тежегіштері немесе CYP450 индукторлары] — Клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. In vitro зерттеу нәтижелері НЕКТТ вориконазолдың метаболизмін тежей алатынын, ал вориконазол НЕКТТ метаболизмін тежей алатынын көрсетеді. Эфавиренздің вориконазолға әсер ету нәтижелері вориконазолдың метаболизмі НЕКТТ әсерінен күшеюі мүмкін екенін көрсетеді. — Уыттылық белгілерін және/немесе препараттың тиімділігінің болмауын анықтау үшін мұқият бақылау жүргізу, сондай-ақ дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Третиноин [CYP3A4 субстраты] — Тиісті зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол третиноиннің концентрациясын жоғарылатып, жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупін арттыруы мүмкін (мысалы, бассүйекішілік идиопатиялық гипертензия және гиперкальциемия). — Вориконазолмен емдеу кезінде және оны тоқтатқаннан кейін третиноиннің дозасын түзету ұсынылады. Циметидин (400 мг BID) [асқазанның рН деңгейін жоғарылататын CYP450 спецификалық емес тежегіші] — Cmax вориконазол 18 %-ғаAUC вориконазол 23 %-ға — Дозаны түзету қажет емес Индинавир (800 мг TID) [CYP3A4 тежегіші және субстрат] — Cmax индинавир ↔AUC индинавир ↔ Cmax вориконазол ↔AUC вориконазол ↔ — Дозаны түзету қажет емес Макролидті антибиотиктер Эритромицин (1 г BID) [CYP3A4 тежегіші] Азитромицин (500 мг QD) — Cmax және AUC вориконазол ↔ Cmax және AUC вориконазол ↔ Вориконазолдың эритромицинге немесе азитромицинге әсері белгісіз. — Дозаны түзету қажет емес Микофенол қышқылы (1 г бір реттік доза) [УДФ-глюкуронилтрансфераза субстраты] — Cmax микофенол қышқылы ↔AUCt микофенол қышқылы ↔ — Дозаны түзету қажет емес Кортикостероидтар Преднизолон (60 мг бір реттік доза) [CYP3A4 субстраты] — Cmax преднизолон 11 %-ғаAUC0- преднизолон 34 %-ға — Дозаны түзету қажет емес. Вориконазолмен және кортикостероидтармен ұзақ уақыт ем қабылдайтын пациенттерді (мысалы, будесонид және мұрынішілік кортикостероидтар сияқты ингаляциялық кортикостероидтарды қоса) емдеу кезінде де, вориконазолды қабылдауды тоқтатқаннан кейін де бүйрекүсті безі қыртысының функциясының бұзылуына мұқият бақылау керек. Ранитидин (150 мг BID) [асқазанның рН деңгейін жоғарылатады] — Cmax және AUC вориконазол ↔ — Дозаны түзету қажет емес

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25 оС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Қалпына келтірілген ерітіндіні 25 о С-ден аспайтын температурада немесе 2-8 о С температурада 72 сағат бойы сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!