ATХ коды C02KX04
Әсер ету механизмі
Эндотелин (ЕТ)-1 және оның рецепторлары (ЕТА және ЕТВ) вазоконстрикция, фиброз, пролиферация, гипертрофия және қабыну сияқты алуан түрлі әсерлер делдалдары болып табылады. ӨАГ сияқты патологиялық жай-күйлерде ЕТ жергілікті жүйесі аса жоғары белсенді жағдайда болады және тамыр гипертрофиясын дамытуға және ағзаларды зақымдауға қатысады.
Мацитентан in vitro ЕТВ рецепторларымен салыстырғанда, ЕТА рецепторларына қатысты 100 есе дерлік ауқымды селективтілік иеленетін және әрі ЕТА, әрі ЕТВ рецепторларына да әсер ететін, пероральді қабылдау кезінде белсенді болатын эндотелинге рецепторлар антагонисі болып табылады. Мацитентан жоғары афинділік иеленеді және адамдағы өкпе артерияларының тегіс бұлшықет жасушаларында ЕТ рецепторларын ұзақ уақыт бойы бөгейді. Бұл әсері тегіс бұлшықет жасушаларының вазоконстрикциясына және пролиферациясына әкелетін екіншілік мессенджерлер жүйесінің эндотелин арқылы белсендірілуін болдырмайды.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
ӨАГ бар пациенттердегі тиімділігі
Рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықтық, плацебо-бақыланатын, қатар топтардағы клиникалық оқиғалар бағаланатын 3 фазаның зерттеуінде (AC-055-302/SERAPHIN) асқынулар немесе өлімге ұшырау жиілігіне қатысты ұзақ мерзімді әсерін бағалау мақсатында симптоматикалық ӨАГ бар 742 пациент 3 топқа (плацебо [250 пациент]; мацитентан 3 мг [250 пациент] және мацитентан 10 мг [242 пациент] күніне бір рет) рандомизацияланды.
Бастапқы деңгейде зерттеуге қосылған пациенттердің көпшілігі (64%) ӨАГ емдеуіне арналған спецификалық препараттың тұрақты дозасын қабылдады: фосфодиэстеразаның пероральді тежегіштері (61%) және/немесе ингаляциялық/пероральді простаноидтар (6%).
Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі салыстырмалы жасырын емдеудің аяқталуына дейінгі кезеңде ауруға шалдығудың немесе өлімге ұшыраудың алғашқы жағдайының пайда болу уақыты болды. Ондай жағдайларға өлім, артериялық септостомия, өкпені трансплантациялау немесе вена ішіне (в/і) немесе тері астына (т/к) простаноидтар енгізудің басталуы немесе өзге де ӨАГ нашарлауы жатады. ӨАГ ағымындағы «басқа нашарлау» дегеніміз келесі элементтердің үшеуінің түгел болуын білдіреді: бастапқы деңгейден, кем дегенде, 15% 6 минутта (6MWD) өтетін қашықтықтың тұрақты төмендеуі; ӨАГ симптомдарының өршуі (ДДҰ ФК нашарлауы немесе жүректің оң жақ бөлімдерінің жеткіліксіздігі) және ӨАГ емдеуі үшін жаңа препаратты қосу қажеттілігі. Барлық жағдайларды емдеу типі бойынша жасырын өткізілетін тәуелсіз сараптама комитеті растады.
Пациенттердің өмір сүру статусын қадағалау зерттеу аяқталуына (ЗА) дейін жалғасты. ЗА тиімділіктің негізгі критерийіне сәйкес келетін оқиғалардың алдын ала белгіленген санына жетуден кейін жүзеге асырылды. Емдеудің аяқталуынан (ЕА) бастап ЗА дейінгі кезеңде пациенттердің мацитентанды 10 мг дозада ашық режимде немесе ӨАГ емдеуге арналған баламалы препаратты алуы мүмкін болды. Жалпы салыстырмалы жасырын емдеу ұзақтығының медианасы 115 аптаға созылды (мацитентанды, көп дегенде, 188 аптаға дейін қолдану).
Барлық пациенттердің орта жасы 46 жаста болды (12-ден 85 жасқа дейін, оның ішінде 18 жасқа дейін 20 пациент, 18-ден 74 жасқа дейін 706 пациент және 75 жастағы және одан асқан 16 пациент); пациенттердің көпшілігін еуропалық нәсілді тұлғалар (55%) құрады, басым бөлігі әйелдер (77%) болды. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДҰ) жіктеуі бойынша ӨАГ функционалдық класы (ФК), тиісінше, пациенттердің 52%, 46% және 2% бөлігінде II, III және IV болып белгіленді.
Зерттелетін қауымдағы ең көп жиі этиология идиопатиялық немесе тұқым қуалайтын ӨАГ (57%) болды, екінші орында - дәнекер тін аурулары себеп болатын ӨАГ (31%), жүректің компенсацияланған қарапайым туа біткен ақауымен байланысты ӨАГ (8%) және басқа этиологиялық факторлармен (дәрілік препараттар мен уыттар [3%] және АИТВ [1%]) астасқан ӨАГ (1%).
Талданатын соңғы нүктелер
Мацитентанмен 10 мг дозада емдеу, плацебомен салыстырғанда, ЕА дейінгі кезеңдегі асқынулардың/өлімге ұшыраудың құрамдас көрсеткіші қаупінің 45% төмендеуіне (қауіп қатынасы [ҚҚ] 0.55; 97.5% СА: 0.39-0.76; біржақты лог-ранг критерий мәні р < 0.0001) әкелді [1 сурет және 1 кесте]. Емдеу әсері ерте анықталды және тұрақты сипатта болды.
Негізгі бағалау көрсеткішіне қатысты 10 мг дозадағы мацитентан тиімділігі жасы, жынысы, этностық тегі, географиялық аймағы, ауру этиологиясы және оларда монотерапия немесе ӨАГ емдеуге арналған басқа препараттармен біріктірілімде ем жүргізілу-жүргізілмеуі бойынша ерекшеленген қосалқы топтарда, сондай-ақ ДДҰ ФК әртүрлі қосалқы топтарда (I/II және III/IV) тұрақты сипатта болды.
1 сурет. SERAPHIN зерттеуіндегі алғашқы ауруға шалдығу – өлімге ұшырау жағдайы үшін Каплан-Мейер қисықтары
Емдеу басталуынан бергі айлар
Суретте: – жағдайлар болмаған пациенттер % (Каплан-Мейер)
Қауіп тобындағы пациенттер саны
ГЕРЦИТЕМ 10 мг 242 208 187 171 155 91 41 Плацебо 250 188 160 135 122 64 23 Жағдайлар нәтижелеріне қысқаша шолу 1 кесте. Соңғы нүктелер және статистикалық деректер Құбылыстары бар пациенттер Зерттелетін препараттарды салыстыру: 10 мг мацитентан, плацебомен салыстырғанда Плацебо (N = 250) Мацитентан 10 мг (N = 242) Қауіптің абсолютті төмендеуі Қауіптің салыстырмалы төмендеуі (97.5% СА) HRa (97.5% СА Лог-ранг-критерий, p мәні Асқыну/өлім құбылысыb 53% 37% 16% 45% (24%; 61%) 0.55 [0.39; 0.76]. <0.0001 Өліммен аяқталған оқиғаларc n (%) 19 (7.6%) 14 (5.8%) 2% 36% (-42%; 71%) 0.64 [0.29; 1.42]. 0.20 ӨАГ ағымының нашарлауы n (%) 93 (37.2%) 59 (24/4%) 13% 49% (27%; 65%) 0.51 [0.35; 0 73]. <0.0001 Простаноидтарды в/і – т/а енгізуді бастау n (%) 6 (2.4%) 1 (0.4%) 2% a = Кокс пропорционалды қауіптер моделі негізінде b = 36 айдан өткен соң осы жағдаймен пациенттер % = 100 × (1 - KM критерийі) c= Алдыңғы нашарлауға қарамастан ЗА дейін кез келген себептен болатын өлім. Мацитентанмен 10 мг дозада емдеу аясында ЗА дейінгі кез келген себеппен өлім жағдайларының саны, плацебо тобындағы 44-пен салыстырғанда, 35 болды (ҚҚ 0.77; 97.5% СА: 0.46-1.28). Мацитентанды 10 мг дозада қабылдаған пациенттерде ЕА дейін ӨАГ себеп болатын өлім мен ӨАГ себебінен ауруханаға түсу қаупі, плацебомен салыстырғанда (84 жағдай), 50% (50 жағдай) төмендеді (ҚҚ 0.50; 97.5% СА: 0.34-0.75; лог-рангтік p < 0.0001). 36 ай өткен соң, плацебо тобындағы пациенттердің 44.6%-ы және 10 мг дозада мацитентан алған топтағы пациенттердің 29.4%-ы (қауіптің абсолюттік төмендеуі = 15.2%) ӨАГ себебімен ауруханаға жатқызылды немесе ӨАГ ауруымен байланысты себептерден қайтыс болды. Симптоматикалық соңғы нүктелер — 135 — 122 — 64 — 23
ГЕРЦИТЕМ 10 мг 242 — 208 — 187 — 171 — 155 — 91 — 41
Плацебо 250 — 188 — 160 — 135 — 122 — 64 — 23
Жағдайлар нәтижелеріне қысқаша шолу 1 кесте.
Соңғы нүктелер және статистикалық деректер — Құбылыстары бар пациенттер — Зерттелетін препараттарды салыстыру: 10 мг мацитентан, плацебомен салыстырғанда
Плацебо (N = 250) — Мацитентан 10 мг (N = 242) — Қауіптің абсолютті төмендеуі — Қауіптің салыстырмалы төмендеуі (97.5% СА) — HRa (97.5% СА — Лог-ранг-критерий, p мәні
Асқыну/өлім құбылысыb — 53% — 37% — 16% — 45% (24%; 61%) — 0.55 [0.39; 0.76]. — <0.0001
Өліммен аяқталған оқиғаларc n (%) — 19 (7.6%) — 14 (5.8%) — 2% — 36% (-42%; 71%) — 0.64 [0.29; 1.42]. — 0.20
ӨАГ ағымының нашарлауы n (%) — 93 (37.2%) — 59 (24/4%) — 13% — 49% (27%; 65%) — 0.51 [0.35; 0 73]. — <0.0001
Простаноидтарды в/і – т/а енгізуді бастау n (%) — 6 (2.4%) — 1 (0.4%) — 2%
a = Кокс пропорционалды қауіптер моделі негізінде
b = 36 айдан өткен соң осы жағдаймен пациенттер % = 100 × (1 - KM критерийі)
c= Алдыңғы нашарлауға қарамастан ЗА дейін кез келген себептен болатын өлім.
Физикалық жүктемені көтеру қабілеті екінші соңғы нүкте ретінде бағаланды.
Мацитентанмен 10 мг дозада 6 ай емделуден кейін плацебоға түзетумен 6 MWD, орта есеппен, 22 метр ұзаруы байқалды (97.5% СА: 3 - 41; p = 0.0078). Функционалдық класына сәйкес 6 MWD бағалау III/IV ФК бар пациенттерде плацебо-түзетілген қашықтықтың, орта есеппен, 37 метр (97.5% СА: 5-тен 69 дейін) және I/II ФК бар пациенттерде 12 метр (97.5% СА: 8-ден 33 дейін) ұзаруымен қатар жүрді. Зерттеу барысында мацитентанды қолдану есебінен жеткен 6MWD ұзаруы тұрақты сипатта болды.
Мацитентанмен 10 мг дозада 6 ай бойы емдеу ДДҰ ФК 74% плацебоға қатысты жақсаруына әкелді (қауіп қатынасы 1.74; СА 97.5%: 1.10-нан 2.74 дейін; р = 0.0063).
Мацитентан 10 мг дозада SF-36 сауалнамасы бойынша бағаланған өмір сүру сапасын жақсартуға ықпал етті.
Гемодинамикалық соңғы нүктелер
Гемодинамикалық көрсеткіштерді бағалау 6 айлық емдеуден кейін пациенттердің қосалқы тобында (плацебо [N = 67], мацитентан 10 мг [N = 57]) жүргізілді. Мацитентан 10 мг қабылдаған пациенттерде өкпелік тамыр кедергісінің төмендеу медианасы 36.5% (97.5% СА: 21.7-ден 49.2% дейін) құрады, ал жүрек индексінің артуы, плацебомен салыстырғанда, 0.58 л/мин/м2 (97.5% СА: 0.28-0.93 л/мин/м2) сәйкес келеді.
ӨAГ бойынша ұзақ мерзімді деректер
SERAPHIN зерттеуінің салыстырмалы жасырын фазасында 10 мг дозада мацитентан қабылдаған 242 пациентті ұзақ мерзімді қадағалау кезінде, олардың 182-сі ашық режимдегі кеңейтілген зерттеуде (SERAPHIN OL) мацитентанмен емделуді жалғастырды (салыстырмалы жасырын/ашық режимдегі қауым), 1, 2, 5, 7 және 9 жыл өткен соң Каплан-Мейер тіршілік қабілетінің қисығы, тиісінше, 95%, 89%, 73%, 63% және 53% құрады. Орташа қадағалау уақыты 5,9 жылға созылды.
Балалар
Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік педиатриялық қауымның бір немесе бірнеше қосалқы жиынында өкпелік артериялық гипертензиясын емдеу кезінде мацитентан зерттеулерінің нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды (балаларда қолдану жөніндегі ақпарат үшін 4.2 бөлімін қараңыз).