Гетино-Б таблетки 300 мг

Бір таблетка құрамында Белсенді зат - тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг (245 мг тенофовир дизопроксилге баламалы) қосымша заттар: лактоза (лактоза регулар), микрокристалды целлюлоза (Авицел РН-102), желатинденген крахмал, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты қабығының құрамы: Сoat Dry 7500 AS Aqua Pink (1445/2739)* *Сoat Dry 7500 AS Aqua Pink (1445/2739) қабығының құрамы: 7500 OHA WHITE (целлюлоза, П.Е.Г. 6000, титанның қостотығы (Е171)) – 97 %, керемет қызыл (Е129) – 0.9 %, темірдің қызыл тотығы (Е172) – 0.1 %, темірдің сары тотығы (Е172) – 1.1 %. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Үлбірлі қабықпен қапталған, ашық-қызғылт түсті, дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, екі жағы да тегіс таблеткалар.

АИТВ-1 инфекциясы - ересектерде АИТВ-1 инфекциясын басқа антиретровирустық препараттармен біріктіріп емдеуде. - кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштеріне резистенттілігі немесе бірінші желінің антиретровирустық препараттарын пайдалану мүмкіндігін болдырмайтын уыттылығы бар 12 жастан 18 жасқа дейінгі балаларда АИТВ-1 инфекциясын емдеуде. В гепатиті Келесі: - бауырдың компенсацияланған ауруы, вирустың белсенді репликациясының белгілері, қан сарысуындағы аланинаминогрансфераза (АЛТ) белсенділігінің тұрақты жоғарылауы және гистологиялық расталған белсенді қабыну процесі және/немесе фиброзы бар; - ламивудинге ВВГ резистенттілігінің болуымен дәлелденген; - бауырдың декомпенсацияланған ауруы бар ересектерде созылмалы В гепатитін емдеуде. Төмендегі: - қан сарысуындағы АЛТ тұрақты жоғары белсенділігімен және гистологиялық расталған белсенді қабыну процесімен және/немесе фиброзбен расталатын, белсенді қабыну процесінің және вирустың белсенді репликациясының белгілері бар бауырдың компенсацияланған ауруына шалдыққан 12 жастан 18 жасқа дейінгі балаларда созылмалы В гепатитін емдеуде.

Әсер ету механизмі Тенофовир дизопроксил фумараты - бұл тенофовир дизопроксил ізашар дәрісінің фумарат тұзы. Тенофовир дизопроксил сіңіріледі де, нуклеозид монофосфатының (нуклеотид) аналогы болып табылатын тенофовир белсенді затына айналады. Содан кейін тенофовир белсенді метаболит-тенофовир дифосфатына айналады, ол жасуша ферменттерімен экспрессияланатын тізбекті терминатор болып табылады. Тенофовир дифосфатының жартылай шығарылу кезеңі шеткері қанның мононуклеарлы жасушаларында (PBMC) 50 сағатты және белсенді жасушаларында 10 сағатты құрайды. Тенофовир дифосфаты табиғи дезоксирибонуклеотидті субстратпен тікелей байланыстыру және ДНҚ-ға қосылғаннан кейін ДНҚ тізбегін тоқтату арқылы АИТВ-1 кері транскриптазасын және HBV полимеразасын тежейді. Тенофовир дифосфаты α, β және γ жасушалық полимеразалардың әлсіз тежегіші болып табылады. Фармакодинамикалық әсерлері АИТВ-ға қатысты деректер АИТВ-ға қатысты вирусқа қарсы белсенділік in vitro: жабайы типтегі АИТВ-1 IIIB зертханалық штаммының 50% (ЕС 50) тежелуі үшін қажетті тенофовир концентрациясы лимфоидты жасушалар желілерінде 1-6 мкмоль/л және PBMC - де В кіші түрінің бастапқы АИТВ-1 изолятына қатысты 1,1 мкмоль/л құрайды. Тенофовир моноциттердің/макрофагтардың бастапқы жасушаларында АИТВ BaL-ға қарсы және А, С, D, E, F, G мен O АИТВ-1 қосалқы түрлеріне де белсенді. Тенофовир МТ-4 жасушаларында EC 50 4,9 мкмоль/л in vitro АИТВ-2-ге қарсы белсенділік танытады. Төзімділік: кері транскриптазадағы тенофовирге және K65R мутациясына сезімталдығы төмен АИТВ-1 штаммдары in vitro және кейбір пациенттерден іріктелді (Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігін қараңыз). Антиретровирустық ем қабылдаған және K65R мутациясы бар штаммдары бар пациенттерге тенофовир дизопроксилін тағайындаудан аулақ болу керек (4.4-бөлімді қараңыз). Сонымен қатар, АИТВ-1 кері транскриптазасындағы K70E алмастыру тенофовирмен таңдалды және төмен деңгейде тенофовирге сезімталдықтың төмендеуіне әкеледі. Емделуден өткен пациенттердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулер нуклеозидті тежегіштерге төзімділігі бар АИТВ-1 штаммдарына қарсы 245 мг тенофовир дизопроксилінің анти-АИТВ белсенділігін бағалады. Нәтижелер көрсеткендей, АИТВ-сы M41L немесе L210W кері транскриптаза мутациясын қамтитын, тимидин аналогымен (ТАМ) байланысты 3 немесе одан да көп мутацияны экспрессиялаған пациенттер 245 мг тенофовир дизопроксилмен жүргізген емге төмен жауап көрсетті. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Тенофовир дизопроксилінің әсері АИТВ-1 инфекциясын жұқтырған, емделген және ем алмаған ересектерде ұзақтығы 48 апта және тиісінше 114 аптаны құраған сынақтарда көрсетілген болатын. GS-99-907 550 зерттеуіне қатысқан, емдеу курсынан өткен ересек пациенттер плацебоны немесе 24 апта бойы 245 мг тенофовир дизопроксилін қабылдаған. CD4 жасушаларының орташа бастапқы саны 427 жасуша/мм3, плазмадағы АИТВ-1 РНҚ-ның орташа бастапқы мәні 3,4 log 10 көшірме/мл құрады (пациенттердің 78% - ында вирустық жүктеме <5000 көшірме/мл болған), ал АИТВ-ны емдеудің алдыңғы кезеңінің орташа ұзақтығы 5,4 жылды құрады. 253 пациенттен алынған АИТВ изоляттарын базалық генотиптік талдау пациенттердің 94%-ында кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштерімен байланысты АИТВ-1-ге төзімділік мутациясы, 58% протеаза тежегіштерімен байланысты мутацияларға ие болғанын, ал 48% - ында кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштерімен байланысты мутациялар болғанын көрсетті. 24-аптада плазмадағы (DAVG 24) АИТВ-1 РНҚ-ның бастапқы log 10 деңгейіндегі уақыт бойынша орташа өлшенген өзгеріс плацебо мен 245 мг (р <0,0001) тенофовир дизопроксилінің реципиенттері үшін -0,03 log 10 көшірме/мл және -0,61 log 10 көшірме/мл құрады. 245 мг тенофовир дизопроксилінің пайдасына статистикалық маңызды айырмашылық CD4 саны үшін 24 аптада (DAVG 24) бастапқы деңгейден орташа уақыт бойынша өлшенген өзгерісте байқалды (плацебо үшін -11 жасуша/мм3 салыстырғанда 245 мг тенофовир дизопроксилі үшін +13 жасуша/мм3, p мәні= 0,0008). Тенофовир дизопроксиліне вирусқа қарсы жауап 48 апта бойы сақталды (DAVG 48 -0,57 log 10 көшірме/мл құрады, 400 немесе 50 көшірме/мл төмен АИТВ-1 РНҚ пациенттердің үлесі 41%-ды және тиісінше 18%-ды құрады). 245 мг тенофовир дизопроксилі қабылдаған сегіз (2%) пациентте алғашқы 48 апта ішінде K65R мутациясы дамыды. GS-99-903 зерттеуінің 144 апталық салыстырмалы жасырын белсенді бақыланатын фазасы барысында бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған АИТВ-1 жұқтырған ересек пациенттерде ламивудинмен және эфавирензпен бірге пайдаланған кезде ставудинмен салыстырғанда 245 мг тенофовир дизопроксилінің тиімділігі мен қауіпсіздігі бағаланды. CD4 жасушаларының орташа бастапқы саны 279 жасуша/мм3 болды, плазмадағы АИТВ-1 РНҚ-ның орташа бастапқы мәні 4,91 log 10 көшірме/мл, пациенттердің 19%-ында АИТВ - 1 симптоматикалық инфекциясы, ал 18% - ында ЖИТС болған. Пациенттер АИТВ-1 РНҚ бастапқы деңгейі және CD4 саны бойынша стратификацияланды. Пациенттердің 43% - ында бастапқы вирустық жүктеме >100 000 көшірме/мл және 39% - ында CD4 жасуша саны <200 жасуша/мл болды. Емдеу жүргізуге ниеттену талдауына сәйкес (деректердің болмауы және антиретровирустық емге (АРЕ) көшу сәтсіздік ретінде қарастырылады), 48 аптадан кейін АИТВ-1 РНҚ 400 көшірме/мл және 50 көшірме/мл төмен пациенттердің үлесі ставудин тобындағы 84% және 80%- бен салыстырғанда 245 мг тенофовир дизопроксилі тобындағы 80%-ды және тиісінше 76%-ды құраған. 144 аптадан кейін 400 көшірме/мл және 50 көшірме/мл төмен АИТВ-1 РНҚ пациенттердің үлесі ставудин тобындағы 64% және 63% - бен салыстырғанда 245 мг тенофовир дизопроксил тобында 71%-ды және сәйкесінше 68%-ды құрады. 48 апталық емдеуден кейін АИТВ-1 РНҚ санының бастапқы деңгейінен және CD4 санынан орташа өзгеріс екі емдеу тобында бірдей болды (-3,09 және -3,09 log 10 көшірме/мл; 245 мг тенофовир дизопроксилде +169 және 167 жасуша/мм3 және тиісінше ставудин топтары) 144 апталық емдеуден кейін бастапқы деңгейден орташа өзгеріс екі емдеу тобында да бірдей болып қалды (-3,07 және -3,03 log 10 көшірме/мл; 245 мг тенофовир дизопроксил және тиісінше ставудин топтарында +263 және +283 жасуша/мм3). 245 мг тенофовир дизопроксилімен емдеуге тұрақты жауап АИТВ-1 РНҚ бастапқы деңгейіне және CD4 санына қарамастан байқалды. K65R мутациясы белсенді бақылау тобына қарағанда тенофовир дизопроксил тобындағы пациенттердің сәл жоғары пайызында байқалды (2,7%-ға қарсы 0,7%). Эфавирензге немесе ламивудинге төзімділік барлық жағдайларда K65R дамуына сәйкес келді немесе сәйкес келді. Сегіз пациентте АИТВ анықталған, ол K65R 245 мг тенофовир дизопроксил тобында экспрессияланған, олардың 7 - і емдеудің алғашқы 48 аптасында, ал соңғысы 96 аптада орын алған. K65R-дің одан әрі дамуы 144 аптаға дейін байқалмады. Генотиптік және фенотиптік талдау тенофовирге төзімділіктің басқа жолдарының болуын растамады. HBV-ға қатысты деректер Пробиркадағы ВВГ вирусына қарсы белсенділік: пробиркада HBV-ге қарсы тенофовирдің вирусқа қарсы белсенділігі HepG2 2.2.15 жасушалық желісінде бағаланды. Тенофовир үшін ЕС 50 мәндері СС 50 (концентрациясы 50% цитоуыттылық)> 100 мкмоль / л мәні кезінде 0,14-тен 1,5 мкмоль / л аралығында болды. Резистенттілік: Тенофовир дизопроксиліне төзімділікпен байланысты HBV мутациялары анықталған жоқ (Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігін қараңыз). Жасушалық талдауларда ламивудин мен телбивудинге төзімділікпен байланысты rtV173L, rtL180M және rtM204I / V мутацияларын білдіретін HBV штамдары жабайы типті вируспен салыстырғанда тенофовирге 0,7–3,4 есе сезімталдығын көрсетті. Энтекавирге төзімділікпен байланысты rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V және rtM250V мутацияларын білдіретін HBV штамдары жабайы типті вируспен салыстырғанда 0,6-дан 6,9 есеге дейін тенофовирге сезімталдықты көрсетті. Адефовирмен астасқан rtA181V және rtN236T төзімділік мутацияларын экспрессиялайтын HBV штаммдары жабайы типті вирусқа қарағанда тенофовирге 2,9-10 есе көп сезімталдықты көрсетті. rtA181T мутациясы бар вирустар жабайы типтегі вирусқа қарағанда ЕО.50-ден 1,5 есе көп тенофовирге сезімтал болып қалды. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Компенсацияланған және декомпенсацияланған ауру кезінде тенофовир дизопроксилінің пайдасын көрсету HBeAg-оң және HBeAg-теріс созылмалы В гепатиті бар ересектерде вирусологиялық, биохимиялық және серологиялық жауаптарға негізделген. Емделген пациенттерге емделмеген, ламивудин, адефовир дипивоксилін қабылдаған және бастапқы деңгейде ламивудинге және / немесе адефовир дипивоксиліне төзімділік мутациясы бар пациенттер жатқызылды. Пайдасы, сондай-ақ компенсациясы бар пациенттерде гистологиялық жауаптар негізінде көрсетілді. 48 аптадан кейін бауырдың компенсацияланған ауруы бар пациенттердің клиникалық деректері (GS-US-174-0102 және GS-US-174-0103 зерттеулері) Бауырдың компенсацияланған ауруы бар ересек пациенттерде 48 апта ішінде тенофовир дизопроксилі мен адефовир дипивоксилі салыстыратын 3-фазаның екі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеулердің нәтижелері төмендегі 3-кестеде келтірілген. GS-US-174-0103 зерттеуі 266 (рандомизацияланған және емделген) HBeAg-оң пациенттерге жүргізілді, ал GS-US-174-0102 зерттеуі HBeAg бойынша теріс және HBeAb бойынша оң 375 (рандомизацияланған және емделген) пациенттерге жүргізілді. Осы екі зерттеуде де тенофовир дизопроксил тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесіне - толық жауапқа қатысты адефовир дипивоксилінен едәуір асып түскен (HBV ДНҚ < 400 көшірме/мл деңгейі ретінде анықталған және Кноделл фиброзының нашарлауынсыз, Кноделлдің некрозды қабыну бағасының кем дегенде 2 баллға жақсаруы). 245 мг тенофовир дизопроксилімен емдеу де 10 мг адефовир дипивоксилімен жүргізілген емдеумен салыстырғанда HBV ДНҚ <400 көшірме/мл пациенттердің едәуір айтарлықтай үлесімен астасқан. Екі емдеу де 48 аптада гистологиялық жауапқа қатысты ұқсас нәтижелер берді (Knodell фиброзының нашарлауынсыз, Knodell шкаласы бойынша кем дегенде 2 баллға некрозды қабыну бағасының жақсаруы ретінде анықталады) (Төмендегі кестені қараңыз). GS-US-174-0103 зерттеуінде адефовир дипивоксил тобына қарағанда тенофовир дизопроксил тобындағы пациенттердің едәуір көп бөлігі АЛТ қалыптандырды және 48-ші аптада HBsAg жоғалуға жеткізді (Төмендегі кестені қараңыз). 48-аптада компенсацияланған HBeAg-теріс және HBeAg-оң мәртебесі бар пациенттердегі тиімділік параметрлері 174-0102 зерттеу (HBeAg теріс) Параметр а — 245 мг тенофовир дизопроксилі n = 250 — 10 мг адефовир дипивоксилі 245 мг тенофовир дизопроксиліне өту n = 125 Апта — 96 млрд — 144 e — 192 г — 240 я — 288 л — 384 о — 96 с — 144 f — 192 ч (сағат) — 240 Дж — 288 ш.м. — 384 с. HBV ДНҚ (%) <400 көшірме/мл (<69 ХБ/мл) — 90 — 87 — 84 — 83 — 80 — 74 — 89 — 88 — 87 — 84 — 84 — 76 ALT (%) Қалыпқа келтірілген AЛT d — 72 — 73 — 67 — 70 — 68 — 64 — 68 — 70 — 77 — 76 — 74 — 69 Серология (%) HBeAg жоғалту/сероконверсия — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж HBsAg жоғалту / сероконверсия — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 1/1 п — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 0/0 к — 1/1 п — 1/1 п * адефовир дипивоксилімен салыстырғанда p мәні <0,05. Толық жауап HBV ДНҚ <400 көшірме/мл деңгейі және Knodell фиброзының нашарлауынсыз, кем дегенде 2-ші нүктенің некрозды қабыну жақсаруының Knodell деңгейі ретінде анықталады. b Knodell бойынша некрозды қабыну Knodell фиброзы кезінде нашарлаусыз кем дегенде 2 баллға жақсарады. c HBV ДНҚ бастапқы деңгейінің өзгеру медианасы HBV ДНҚ бастапқы деңгейі мен талдаудың анықтау шегі (LOD) арасындағы айырмашылықты көрсетеді. г АЛТ қалыптандыруды талдау үшін пайдаланылатын популяцияға тек бастапқы деңгейде СВГ-дан жоғары АЛТ бар пациенттер кірді. n / a = қолданылмайды. Тенофовир дизопроксилі анықталмаған ДНҚ HBV бар пациенттердің едәуір үлкен үлесімен байланысты болды (<169 көшірме/мл [<29 ХБ/мл]; адефовир дипивоксилімен салыстырғанда Roche Cobas Taqman HBV талдауының сандық бағалау шегі (GS- US-174-0102 зерттеуі 91%, 56% және тиісінше GS-US-174-0103 зерттеуі 69%, 9%). Тенофовир дизопроксилімен емдеуге жауапты нуклеозидтер алған (n = 51) және бұрын нуклеозидтер алмаған (n = 375) пациенттерде әрі зерттеу жүргізу кезінде бастапқы деңгейде АЛТ деңгейі қалыпты(n = 21) және АЛТ деңгейі аномальді (n = 405) пациенттерде салыстыруға болады. GS-US-174-0102 және GS-US-174-0103 біріктірілді. Нуклеозидтер қабылдаған 51 пациенттің 49-ы бұрын ламивудин алған. Нуклеозидтер қабылдаған пациенттердің жетпіс үш пайызы және нуклеозидтер қабылдамаған пациенттердің 69% - ы емделуге толық жауап берді; нуклеозидтер қабылдаған пациенттердің 90% - ы және нуклеозидтер алмаған пациенттердің 88% - ы HBV ДНҚ-ны <400 көшірме/мл басуға қол жеткізді. Бастапқы деңгейде қалыпты АЛТ бар барлық пациенттер және бастапқы деңгейде аномальді АЛТ бар пациенттердің 88% HBV ДНҚ <400 көшірме/мл басуға қол жеткізді. GS-US-174-0102 және GS-US-174-0103 зерттеулеріндегі 48 аптадан астам клиникалық деректер GS-US-174-0102 және GS-US-174-0103 зерттеулерінде 48 апта бойы салыстырмалы жасырын ем алғаннан кейін (245 мг тенофовир дизопроксилі немесе 10 мг адефовир дипивоксилі) пациенттер тенофовир дизопроксилді емдеуде үзіліс болмауы үшін уақытында қабылдаған. GS-US-174-0102 және GS-US-174-0103 зерттеулерінде пациенттердің 77%-ы және 61%-ы зерттеуге қатысуды тиісінше 384 аптаға дейін жалғастырды. 96, 144, 192, 240, 288 және 384 апталарда вирустың бәсеңдеуі, биохимиялық және серологиялық реакциялар тенофовирмен дизопроксилімен емдеуді жалғастырған кезде сақталды (Төмендегі кестені қараңыз). Емнің 96, 144, 192, 240, 288 және 384 апталарында компенсацияланған HBeAg-теріс нәтижесі бар пациенттерде тиімділік параметрлері 174-0102 зерттеу (HBeAg теріс) Параметр а — 245 мг тенофовир дизопроксилі n = 250 — 10 мг адефовир дипивоксилі 245 мг тенофовир дизопроксиліне өту n = 125 Апта — 96 млрд — 144 e — 192 г — 240 я — 288 л — 384 о — 96 с — 144 f — 192 ч (сағат) — 240 Дж — 288 ш.м. — 384 с. HBV ДНҚ (%) <400 көшірме/мл (<69 ХБ/мл) — 90 — 87 — 84 — 83 — 80 — 74 — 89 — 88 — 87 — 84 — 84 — 76 ALT (%) Қалыпқа келтірілген AЛT d — 72 — 73 — 67 — 70 — 68 — 64 — 68 — 70 — 77 — 76 — 74 — 69 Серология (%) HBeAg жоғалту/сероконверсия — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж — д/ж HBsAg жоғалту / сероконверсия — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 1/1 п — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 0/0 к — 1/1 п — 1/1 п a Ұзақ мерзімді бағалау алгоритмінің (LTE талдауы) негізінде - бөлгішке хаттамада айқындалған соңғы нүктеге байланысты 384 аптаға дейін кез келген уақытта зерттеуді тоқтатқан пациенттер, сондай-ақ 384 аптаны аяқтаған пациенттер қосылады. b 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, кейіннен 48 апта ашық емдеу. с 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 48 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. г АЛТ қалыптандыруды талдау үшін пайдаланылатын популяцияға тек бастапқы деңгейде СВГ-дан жоғары АЛТ бар пациенттер кірді. е 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, кейіннен 96 апта ашық емдеу. f 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 96 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. g 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, кейіннен 144 апта ашық емдеу. h 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 144 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. * 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, содан кейін 192 апта ашық емдеу. j 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 192 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. k Бұл топтағы бір пациент 240 апталық келу кезінде алғаш рет HBsAg-теріс болды және деректер жинау тоқтатылған кезде зерттеуге қатысуды жалғастырды. Алайда, субъектіде HBsAg жоғалуы келесі келген кезінде толығымен расталды. i 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, кейіннен 240 апта ашық емдеу. m 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 240 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. n Ұсынылған цифрлар ашық тенофовир-дизопроксилге (KM-тенофовир дизопроксилі) эмтрицитабинді қосқаннан кейін жиналған деректерді қоспағанда, Каплан-Мейер талдауына негізделген жиынтық пайыздарды білдіреді. o 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, кейіннен 336 апта ашық емдеу. p 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 336 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. n / a = қолданылмайды. Ашық емдеу 96, 144, 192, 240, 288 және 384 апталарында компенсацияланған HBeAg-оң нәтижесі бар пациенттерде тиімділік параметрлері 174-0103 зерттеуі (HBeAg-оң) Параметр а — 245 мг тенофовир дизопроксилі n = 176 — 10 мг адефовир дипивоксилі 245 мг тенофовир дизопроксиліне өту n = 90 Апта — 96 млрд — 144 e — 192 ч (сағат) — 240 Дж — 288 ш.м. — 384 о — 96 с — 144 f — 192 я — 240 мың — 288 п — 384 с. HBV ДНҚ (%) <400 көшірме/мл (<69 ХБ/мл) — 76 — 72 — 68 — 64 — 61 — 56 — 74 — 71 — 72 — 66 — 65 — 61 ALT (%) Қалыпқа келтірілген AЛT d — 60 — 55 — 56 — 46 — 47 — 47 — 65 — 61 — 59 — 56 — 57 — 56 Серология (%) HBeAg жоғалту/сероконверсия — 26/23 — 29/23 — 34/25 — 38/30 — 37/25 — 30/20 — 24/20 — 33/26 — 36/30 — 38/31 — 40/31 — 35/24 HBsAg жоғалту / сероконверсия — 5/4 — 8/6 г — 11/8 г — 11/8 л — 12/8 л — 15/12 л — 6/5 — 8/7 г — 8/7 г — 10/10 л — 11/10 л — 13/11 л a Ұзақ мерзімді бағалау алгоритмінің (LTE талдауы) негізінде - бөлгішке хаттамада айқындалған соңғы нүктеге байланысты 384 аптаға дейін кез келген уақытта зерттеуді тоқтатқан пациенттер, сондай-ақ 384 аптаны аяқтаған пациенттер қосылады. b 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, кейіннен 48 апта ашық емдеу. с 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 48 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. г АЛТ қалыптандыруды талдау үшін пайдаланылатын популяцияға тек бастапқы деңгейде СВГ-дан жоғары АЛТ бар пациенттер кірді. е 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, кейіннен 96 апта ашық емдеу. f 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 96 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. g Ұсынылған цифрлар ашық тенофовир-дизопроксилге (KM-ІТТ) эмтрицитабинді қосқаннан кейін жиналған деректерді қоса алғанда, Каплан-Мейер талдауына негізделген жиынтық пайыздарды білдіреді. h 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, кейіннен 144 апта ашық емдеу. • 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 144 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. j 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, кейіннен 192 апта ашық емдеу. k 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 192 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. i Ұсынылған цифрлар ашық тенофовир-дизопроксилге (KM-тенофовир дизопроксилі) эмтрицитабинді қосқаннан кейін жиналған деректерді қоспағанда, Каплан-Мейер талдауына негізделген жиынтық пайыздарды білдіреді. m 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, кейіннен 240 апта ашық емдеу. n 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 240 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. o 48 апта тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау, кейіннен 336 апта ашық емдеу. p 48 апта адефовир дипивоксилін, содан кейін 336 апта ашық тенофовир дизопроксилін салыстырмалы жасырын қабылдау. 240-аптада GS-US-174-0102 және GS-US-174-0103 зерттеулеріне қатысуды жалғастырған 489 пациенттің 331-і үшін бастапқы деректер мен бауыр биопсиясының деректері қол жетімді болды (Төмендегі 6-кестені қараңыз). Бастапқы деңгейде циррозы жоқ пациенттердің тоқсан бес пайызында (225/237) және бастапқы деңгейде циррозы бар пациенттердің 99% - ында (93/94) өзгерістер болмаған немесе фиброздың жақсаруы болған (Ishak фиброзын бағалау). Бастапқы деңгейде циррозы бар 94 пациенттің (Ishak фиброзының бағасы: 5-6), 26% (24) Ishak фиброзының шкаласында өзгерістер болған жоқ және 72% (68) 240-шы аптада цирроздың регрессиясы болған, Ishak фиброзының бағасы кем дегенде 2 баллға төмендеді. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда 240 аптада компенсацияланған HBeAg-теріс және HBeAg-оң субъектілері бар субъектілердегі гистологиялық жауап (%) 174-0102 зерттеуі (HBeAg теріс) — 174-0103 зерттеуі (HBeAg оң) 245 мг тенофовир дизопроксилі n = 250 c — 10 мг адефовир дипивоксилі 245 мг тенофовир дизопроксиліне өту n = 125 күн — 245 мг тенофовир дизопроксилі n = 176 c — 10 мг адефовир дипивоксилі 245 мг тенофовир дизопроксиліне өту n = 90 күн Гистологиялық жауап a, b (%) — 88 [130/148] — 85 [63/74] — 90 [63/70] — 92 [36/39] а Гистологиялық талдау үшін пайдаланылатын популяцияға 240-шы аптаға дейін бауыр биопсиясының қол жетімді деректері бар пациенттер ғана кірді (жоқ = алынып тасталды). Эмтрицитабинді қосқаннан кейін жауап алынып тасталады (екі зерттеуде барлығы 17 субъект). b Кноделл бойынша фиброзды бағалау қалыпты болып, Кноделл шкаласы бойынша некроқабыну бағалаудың кем дегенде 2 баллға жақсаруы c 48 апталық салыстырмалы жасырын тенофовир дизопроксилі, кейіннен 192 аптаға дейін ашық емдеу. d 48 апталық салыстырмалы жасырын адефовир дипивоксилі, содан кейін 192 апталық ашық тенофовир дизопроксилі. АИТВ коинфекциясы бар пациенттердегі клиникалық деректер және ламивудинді қабылдаудың алдыңғы тәжірибесі Бұрын ламивудин қабылдаған, АИТВ-1 және созылмалы В гепатитімен коинфекциясы бар ересек пациенттерде 245 мг тенофовир дизопроксилі рандомизацияланған 48 апталық салыстырмалы жасырын бақыланатын зерттеуде (ACTG 5127 зерттеуі) тенофовир тобына рандомизацияланған пациенттерде бастапқы деңгейде қан сарысуындағы HBV ДНҚ орташа деңгейі 9,45 log 10 көшірме/мл құрады. 245 мг тенофовир дизопроксилімен емдеу 48 апта ішінде деректері -5,74 log 10 көшірме/мл болған пациенттерде бастапқы деңгеймен салыстырғанда сарысулық HBV ДНҚ орташа өзгеруімен байланысты болды (n = 18). Сонымен қатар, пациенттердің 61% - ында АЛТ деңгейі 48 аптада қалыпты болды. Вирустың тұрақты репликациясы бар пациенттердегі клиникалық деректер (GS-US-174-0106 зерттеуі) 245 мг тенофовир дизопроксилі немесе 245 мг тенофовир дизопроксилі плюс 200 мг эмтрицитабин тиімділігі мен қауіпсіздігі HBeAg-оң және HBeAg-теріс ересек пациенттерде рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде (GS-US-174-0106 зерттеуі) 24 аптадан астам уақыт бойы 10 мг адефовир дипивоксилін қабылдау кезінде тұрақты виремия (HBV ДНҚ ≥ 1000 көшірме/мл) бағаланды. Тенофовир дизопроксилімен емдеу тобына рандомизацияланған пациенттердің бастапқы 57%-ы эмтрицитабинмен плюс тенофовир дизопроксилімен емдеу тобына рандомизацияланған пациенттердің 60%-ымен салыстырғанда бұрын ламивудин алған. Жалпы алғанда, 24-аптада тенофовир дизопроксилімен емдеу эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксилін (p=0,672) алған пациенттердің 69% - мен (36/52) салыстырғанда HBV ДНҚ < 400 көшірме/мл (<69 ХБ/мл) бар пациенттердің 66% - ына (35/53) әкелді. Сонымен қатар, тенофовир дизопроксилін қабылдаған пациенттердің 55% - ында (29/53) анықталмаған HBV ДНҚ (<169 көшірме/мл [<29 ХБ/мл]; эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксилін қабылдаған пациенттердің 60%-бен (31/52) салыстырғанда Roche Cobas TaqMan HBV талдауын сандық бағалау шегі (p = 0,504). 24-ші аптадан кейін емдеу топтары арасындағы салыстыруды түсіндіру қиын, өйткені зерттеушілер емді ашық эмтрицитабинге және тенофовир дизопроксиліне дейін күшейтуге мүмкіндік алды. HBV моноинфекциясы бар пациенттерде тенофовир дизопроксилімен бірге эмтрицитабинмен битерапияның пайдасы/қаупінің арақатынасын бағалау үшін ұзақ мерзімді зерттеулер жалғасуда. 48 аптадан кейін бауырдың декомпенсацияланған ауруы бар пациенттердегі клиникалық деректер (GS-US-174-0108 зерттеуі) GS-US-174-0108 зерттеуі - бауырдың декомпенсацияланған ауруы бар пациенттерде тенофовир дизопроксилі (n = 45), эмтрицитабиннің плюс тенофовир дизопроксилі (n = 45) және энтекавирдің (n = 22) қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалайтын рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, белсенді бақыланатын зерттеу. Тенофовир дизопроксилімен емдеу тобында пациенттерде CPT орташа балы 7,2 болды, HBV ДНҚ орташа деңгейі 5,8 log 10 көшірме/мл және бастапқы деңгейде орташа сарысулық АЛТ 61 Б/л болды. Пациенттердің қырық екі пайызы (19/45) бұрын ламивудинді кемінде 6 ай қабылдаған, пациенттердің 20%-ы (9/45) бұрын адефовир дипивоксилі алған және 45 пациенттің 9-ы (20%) ламивудин және/немесе адефовир қабылдаған, дипивоксилге төзімділік мутациялары бастапқы деңгейде. Қауіпсіздіктің бастапқы нүктелеріне жағымсыз құбылысқа байланысты емдеуді тоқтату және сарысулық креатининнің ≥ 0,5 мг/дл расталған жоғарылауы немесе сарысулық фосфаттың <2 мг/дл расталған құрамы кірді. CPT ≤ 9, 74% (29/39) тенофовир дизопроксилі және эмтрицитабин тобының 94%-ы (33/35) плюс тенофовир дизопроксилі көрсеткіші бар пациенттерде 48 апта емделгеннен кейін HBV ДНҚ <400 көшірме/мл деңгейіне жетті. Жалпы алғанда, осы зерттеу нәтижесінде алынған мәліметтер тенофовир дизопроксилімен эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксилін салыстыру туралы түпкілікті қорытынды жасауға тым шектеулі (Төмендегі кестені қараңыз). 48-аптадағы декомпенсацияланған пациенттердегі қауіпсіздік және тиімділік параметрлері 174-0108 зерттеуі Параметр — 245 мг тенофовир дизопроксилі (n = 45) — Эмтрицитабин 200 мг / 245 мг тенофовир дизопроксилі (n = 45) — Энтекавир (0,5 мг немесе 1 мг) n = 22 Жағымдылықтың бұзылуы (емдеу нәтижесінде туындаған ЖҚ байланысты зерттелетін препаратты қабылдауды біржола тоқтату) п (%) а — 3 (7%) — 2 (4%) — 2 (9%) Сарысулық креатининнің бастапқы деңгейден ≥ 0,5 мг / дл расталған жоғарылауы немесе сарысулық фосфаттың <2 мг/дл расталған деңгейі п (%) б — 4 (9%) — 3 (7%) — 1 (5%) HBV ДНҚ n (%) <400 көшірме/мл п (%) — 31/44 (70%) — 36/41 (88%) — 16/22 (73%) ALT n (%) Қалыпты АЛТ — 25/44 (57%) — 31/41 (76%) — 12/22 (55%) CPT бастапқы деңгейден ≥ 2 тармаққа төмендеуі п (%) — 7/27 (26%) — 12/25 (48%) — 5/12 (42%) Бастапқы деңгеймен салыстырғанда CPT көрсеткішінің орташа өзгеруі — -0,8 — -0,9 — -1,3 Бастапқы деңгеймен салыстырғанда MELD көрсеткішінің орташа өзгеруі — -1,8 — -2,3 — -2,6 а біріктірілген тенофовирді энтекавирмен салыстырғандағы салыстыру шамасы = 0,622, b тенофовир және энтекавир топтары бар біріктірілген топтарды салыстыру кезіндегі р-мәні = 1.000. GS-US-174-0108 зерттеуінде 48 аптадан астам клиникалық тәжірибе Тенофовир дизопроксилін алған субъектілердің талдауын (21/42) пайдалана отырып, эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксилін алған субъектілердің 76%-ы (28/37) және энтекавир алған субъектілердің 52%-ы (11/21) 168 аптада HBV ДНҚ <400 көшірме/мл жетті. Ламивудинге резистентті ВВГ бар пациенттерді 240 аптадан кейін емдеу тәжірибесі (GS-US-174-0121 зерттеуі). 245 мг дозадағы тенофовир дизопроксилінің тиімділігі мен қауіпсіздігі бауырдың компенсацияланған ауруы, виремиясы (HBV ДНҚ≥ 1000 ХБ/мл) және ламивудинге төзімділіктің генотиптік дәлелі (rtM204I / V +/- rtL180M) бар HBeAg-оң және HBeAg-теріс пациенттерде (n = 280) рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде (GS-US-174-0121) бағаланды. Олардың тек бесеуі ғана бастапқы деңгейде адефовирге төзімділік мутациясына ие болды, 141 және тиісінше 139 ересек пациент тенофовир дизопроксилімен және эмтрицитабинмен плюс тенофовир дизопроксилімен емдеу тобына рандомизацияланды. Екі емдеу тобындағы бастапқы демографиялық мәліметтер ұқсас болды: бастапқы деңгейде субъектілердің 52,5%-ы HBeAg-теріс, 47,5% - HBeAg-оң болды, HBV ДНҚ орташа деңгейі 6,5 log 10 көшірме/мл, ал АЛТ-ның орташа деңгейі сәйкесінше 79 көшірме/мл құрады. 240 апталық емдеуден кейін тенофовир дизопроксилін алу үшін рандомизацияланған 141 пациенттің 117-де (83%) HBV ДНҚ <400 көшірме/мл болды, ал 79 пациенттің 51-де (65%) АЛТ қалыпқа келтірілді. Эмтрицитабинмен және тенофовир дизопроксилімен 240 апта емдеуден кейін 139 субъектінің 115-інде (83%) HBV ДНҚ <400 көшірме/мл болды, ал 83 субъектінің 59-ында (71%) АЛТ қалыпқа келтірілді. Тенофовир дизопроксилі тобына рандомизацияланған HBeAg-оң субъектілерінің арасында 65 субъектінің 16-сында (25%) HBeAg жоғалуы орын алды, ал 65 субъектінің 8-інде (12%) 240 аптаға дейін дизопроксилмен анти-HBe сероконверсиясы болды, 68 субъектінің 13-інде (19%) HBeAg жоғалуы болып, ал 68 субъектінің 7-і (10%) 240 аптаға дейін анти-HBe сероконверсиясы орын алды. Тенофовир дизопроксиліне рандомизацияланған екі субъектте 240-шы аптада HBsAg жоғалуы орын алды, бірақ анти-HBs-ке сероконверсиясы болмады. Эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил тобы үшін рандомизацияланған бес субъектінде HBsAg жоғалуы орын алды, осы 5 субъектінің 2-інде анти-HBs-ке сероконверсиясы байқалды. Клиникалық тиімділігі Төрт жүз жиырма алты HBeAg-теріс (GS-US-174-0102, n = 250) және HBeAg-оң (GS-US-174-0103, n = 176) бастапқыда тенофовир дизопроксилімен салыстырмалы жасырын емдеу үшін рандомизацияланған, содан кейін тенофовир дизопроксилімен ашық емдеуге ауыстырылған пациенттер бастапқы деңгеймен салыстырғанда HBV полимеразасының генотиптік өзгерістері бағаланды. Генотиптік бағалау 48 аптада HBV ДНҚ > 400 көшірме/мл болған барлық пациенттерде (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4) , 288 (n = 6) және 384 (n = 2) жүргізілді, тенофовир дизопроксилімен жүргізілген монотерапия тенофовир дизопроксиліне төзімділікпен байланысты мутациялар дамымағанын көрсетті. Екі жүз он бес HBeAg-теріс (GS-US-174-0102, n = 125) және HBeAg-оң (GS-US-174-0103, n = 90) бастапқыда адефовир дипивоксилімен салыстырмалы жасырын емдеу үшін рандомизацияланған, содан кейін ашық емдеуге ауыстырылған пациенттер. Белгіні тенофовир дизопроксилімен емдеуді бастапқы деңгеймен салыстырғанда HBV полимеразасының генотиптік өзгерістері үшін бағаланды. Генотиптік бағалау 48 аптада HBV ДНҚ > 400 көшірме/мл болған барлық пациенттерде (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1) , 288 (n = 1) және 384 (n = 2) жүргізілген, тенофовир дизопроксилімен жүргізілген монотерапия тенофовир дизопроксиліне төзімділікпен байланысты мутациялар дамымағанын көрсетті. GS-US-174-0108 зерттеуінде 45 пациент (бастапқы деңгейде ламивудинге және / немесе адефовир дипивоксиліне төзімділік мутациясы бар 9 пациентті қоса алғанда) 168 аптаға дейінгі мерзімге тенофовир дизопроксилін алды. Жұптасқан бастапқы және өңделген HBV изоляттарының генотиптік деректері 48-аптада HBV ДНҚ> 400 көшірме/мл болатын 6/8 пациентке қол жетімді болды. Бұл изоляттарда тенофовир дизопроксиліне төзімділігімен байланысты аминқышқылдық алмастырулар анықталған жоқ. 48 аптадан кейін тенофовир дизопроксилі тобындағы 5 субъектіге генотиптік талдау жүргізілді. Тенофовир дизопроксиліне төзімділікпен байланысты аминқышқылдарының алмастырғыштары бірде-бір субъектіде табылған жоқ. GS-US-174-0121 зерттеуінде бастапқы деңгейде ламивудинге резистенттілік алмастырылған 141 пациент 240 аптаға дейін тенофовир дизопроксилін алды. Тенофовир дисопроксилін қабылдаған соңғы сәтте виремия көрінісін (HBV ДНҚ> 400 көшірме/мл) бастан кешірген 4 пациент болды. Олардың ішінде 4 пациенттің 2-уі үшін жұптық бастапқы деректердің реттілігі және HBV изоляттарымен емдеу туралы деректер қолжетімді болды. Бұл изоляттарда тенофовир дизопроксиліне төзімділігімен байланысты аминқышқылдық алмастырулар анықталған жоқ. Педиатриялық зерттеуде (GS-US-174-0115) 52 пациент (бастапқы деңгейде ламивудинге төзімділік мутациясы бар 6 пациентті қоса алғанда) бастапқыда жасырын тенофовир дизопроксилін 72 аптаға дейін алды, содан кейін 52 пациенттің 51-і ашық тенофовир дизопроксиліне көшті (тенофовир дизопроксил тобы). Генотиптік бағалау осы топтағы барлық пациенттерде 48 аптада (n = 6), 72 аптада (n = 5), 96 аптада (n = 4), 144 аптада (n = 2) және 192 аптада (n = 3) HBV ДНҚ > 400 көшірме/мл жүргізілді. Елу төрт пациент (бастапқы деңгейде ламивудинге төзімділік мутациясы бар 2 пациентті қоса алғанда) бастапқыда 72 апта бойы плацебомен жасырын ем қабылдады, ал 54 пациенттің 52-сі тенофовир дизопроксилін (PLB тобы-тенофовир дизопроксил) алған. Генотиптік бағалау HBV ДНҚ> 400 көшірме/мл осы топтағы барлық пациенттерде 96 аптада (n = 17), 144 аптада (n = 7) және 192 аптада (n = 8) жүргізілді. Бұл изоляттарда тенофовир дизопроксиліне төзімділігімен байланысты аминқышқылдық алмастырулар анықталған жоқ. Балалар Педиатриялық зерттеуде (GS-US-174-0144) тенофовир дизопроксилін қабылдаған пациенттерден бастапқы жұптық деректер бойынша және HBV изоляттарымен емдеу бойынша генотиптік деректер плазмадағы HBV ДНҚ > 400 көшірме/мл бар 10-пациенттің 9-ы үшін қолжетімді болды. 48 аптаға қарай бұл изоляттарда тенофовир дизопроксиліне төзімділігімен байланысты аминқышқылдық алмастырулар анықталған жоқ. АИТВ-1: GS-US-104-0321 зерттеуінде 12-ден <18 жастағы ем қабылдаған АИТВ-инфекциясын жұқтырған 87 пациент 48 аптаның ішінде оңтайландырылған ая режимімен (ОАР) үйлесімде тенофовир дизопроксилін (n = 45) немесе плацебо (n = 42) алған. Зерттеудің шектеулеріне байланысты 24-ші аптада плазмадағы АИТВ-1 РНҚ деңгейлері негізінде плацебоға қарағанда тенофовир дизопроксилдің артықшылығы көрсетілмеген. Дегенмен, жасөспірімдер үшін оң нәтиже ересектер үшін деректерді экстраполяциялау және салыстырмалы фармакокинетикалық деректер негізінде күтіледі. Тенофовир дизопроксилін немесе плацебо қабылдаған пациенттерде бел омыртқасының СМТ орташа Z-көрсеткіші -1,004 және -0,809 болды, ал бастапқы деңгейде бүкіл дененің СМТ орташа Z-көрсеткіші -0,866 және тиісінше -0,584 құраған. 48-аптадағы орташа өзгерістер (салыстырмалы жасырын фазаның соңы) бел омыртқаның СМТ Z-көрсеткіші -0,215 және -0,165 құрады, тенофовир дизопроксилі мен сәйкесінше плацебо топтары үшін бүкіл дененің СМТ Z-көрсеткіші -0,254 және -0,179 құрады. СМТ орташа өсу жылдамдығы плацебо тобымен салыстырғанда тенофовир дисопроксил тобында аз болды. 48-ші аптада тенофовир дизопроксил тобындағы алты жасөспірімде және плацебо тобындағы бір жасөспірімде бел омыртқасының СМТ айтарлықтай жоғалуы орын алды (жоғалу ретінде > 4% анықталған). Тенофовир дизопроксилімен 96 апталық емдеу курсын алған 28 пациенттің арасында СМТ Z-көрсеткіші бел омыртқасы үшін -0,341-ге және бүкіл дене үшін -0,458-ге төмендеді. GS-US-104-0352 зерттеуінде құрамында ставудин немесе зидовудин бар схемаларда тұрақты вирусологиялық бәсеңдеген 2 жастан <12 жасқа дейінгі емделуден өткен 97 пациент ставудинді немесе зидовудинді тенофовир дизопроксиліне (n = 48) ауыстыру немесе 48 апта ішінде бастапқы режим бойынша (n = 49) емдеуді жалғастыру үшін рандомизацияланды. 48-аптада тенофовир дизопроксилімен емдеу тобындағы пациенттердің 83%-ында және ставудинмен немесе зидовудинмен емдеу тобындағы пациенттердің 92% - ында АИТВ-1 РНҚ концентрациясы <400 көшірме/ мл болды. 48-аптада <400 көшірме/мл сақталған пациенттер үлесінің айырмашылығына негізінен тенофовир дизопроксилімен емдеу тобында емді тоқтатудың айтарлықтай саны әсер етті. Жоқ деректер жойылған кезде. Педиатриялық пациенттерде СМТ төмендегені туралы хабарланды. Тенофовир дизопроксилін, ставудинді немесе зидовудинді қабылдаған пациенттерде бел омыртқасының СМТ орташа Z-көрсеткіші -1,034 және -0,498 болды, ал бастапқы деңгейде бүкіл дененің СМТ орташа Z-көрсеткіші -0,471 және тиісінше -0,386 құраған. 48-аптадағы орташа өзгерістер (рандомизацияланған фазаның соңы) бел омыртқаның СМТ Z-көрсеткіші -0,032 және -0,087 құрады, тенофовир дизопроксилі мен сәйкесінше ставудин, зидовудин топтары үшін бүкіл дененің СМТ Z-көрсеткіші -0,184 және -0,027 құрады. 48 аптада бел омыртқасының сүйек массасының орташа өсу жылдамдығы тенофовир дизопроксилімен емдеу тобында және ставудинмен немесе зидовудинмен емдеу тобында ұқсас болды. Сүйек массасының жалпы өсімі ставудинмен немесе зидовудинмен емдеу тобымен салыстырғанда тенофовирмен дизопроксилімен емдеу тобында аз болды. Тенофовир дизопроксилін алған бір субъект және ставудин немесе зидовудин алмаған субъект 48-аптада бел омыртқасының СМТ айтарлықтай (>4%) төмендеуі орын алды. СМТ-ның Z-көрсеткіштері 96 апта ішінде тенофовир дизопроксилімен емделген 64 субъектіде бел омыртқасы үшін -0,012-ге және бүкіл дене үшін -0,338-ге төмендеді. СМТ-ның Z-көрсеткіштері бойы мен салмағын ескере отырып, түзетілмеген. GS-US-104-0352 зерттеуінде тенофовир дизопроксилін қабылдаған 89 педиатриялық пациенттің (9,0%) 8-і бүйрек тарапынан жағымсыз әсерлеріне байланысты зерттелетін препаратты қабылдауды тоқтатты. Бес субъектіде (5,6%) проксимальді бүйрек тубулопатиясына клиникалық сәйкес келетін зертханалық деректер байқалды, олардың 4-уі тенофовир дизопроксилімен емдеуді тоқтатты (тенофовир дизопроксил экспозициясының медианасы 331 аптаны құраған). Созылмалы В гепатиті: GS-US-174-0115 зерттеуінде созылмалы HBV инфекциясы бар 12 жастан <18 жасқа дейінгі HBeAg-теріс және HBeAg-оң 106 пациент [HBV ДНҚ 5 көшірме/мл ≥ 10, сарысудағы АЛТ деңгейінің жоғарылығы (≥ 2 x ULN) немесе анамнезінде соңғы 24 айда сарысудағы АЛТ деңгейінің жоғарылығы] 245 мг тенофовир дизопроксилмен (n = 52) немесе плацебомен (n = 54) 72 апта бойы емдеді. Субъектілер тенофовир дисопроксилін алмаған болуы керек, бірақ интерферон немесе HBV-ге қарсы нуклеозидпен/нуклеотидпен пероральді емді қамтитын, кез-келген басқа тенофовир дизопроксилі емес (скринингке дейін > 16 апта) негізіндегі схемаларды (скринингке дейін > 6 ай) алуы мүмкін. 72-аптада тенофовир дизопроксилімен емдеу тобындағы пациенттердің 88% - ында (46/52) және плацебо тобындағы пациенттердің 0% - ында (0/54) HBV ДНҚ <400 көшірме/мл болды. Тенофовир дизопроксил тобындағы пациенттердің 74% - ында (26/35) АЛТ деңгейі плацебо тобындағы 31% - бен (13/42) салыстырғанда 72 аптада қалыпқа келді. Тенофовир дизопроксилімен емдеуге жауапты ламивудинге (n = 6) төзімді пациенттерді қоса, нуклеоз (t)- ид (n = 20) алмаған және нуклеоз (t)- ид (n = 32) алмаған пациенттерде салыстыруға болады. Нуклеоз(т)ид алмаған пациенттердің тоқсан бес пайызы, нуклеоз(т)ид қабылдаған пациенттердің 84% - ы және ламивудинге төзімді пациенттердің 83% - ы 72-аптада HBV ДНҚ <400 көшірме / мл деңгейіне жетті. Олардың отыз бірі-нуклеоз(т)ид алған 32 пациент бұрын ламивудин алған. 72-аптада иммунобелсенді пациенттердің 96% (27/28) (HBV ДНҚ ≥ 10 нуклеоз(т)ид алған 32 пациенттің отыз біреуі бұрын ламивудинді қабылдаған. 72-аптада иммунобелсенді пациенттердің 96% (27/28) (HBV ДНҚ ≥ 10 нуклеоз(т)ид алған 32 пациенттің отыз біреуі бұрын ламивудинді қабылдаған. 72-аптада тенофовир дизопроксилімен емдеу тобындағы иммунобелсенді пациенттердің 96% (27/28) (HBV ДНҚ ≥ 105 көшірме/мл, сарысулық АЛТ> 1,5 х ULN) және плацебо тобындағы пациенттердің 0%-ында (0/32) HBV ДНҚ <400 көшірме/мл болды. Тенофовир дизопроксил тобындағы иммунобелсенді пациенттердің жетпіс бес пайызы (21/28) плацебо тобындағы 34%-бен (11/32) салыстырғанда 72 аптада қалыпты АЛТ деңгейінде болды. 192-ші аптада АЛТ қалыпқа келтірілген субъектілердің үлесі тенофовир дизопроксила тобында тенофовир дизопроксил HBeAg-оң бастапқы деңгейі бар адамдар арасында 75,8%-ды (25/33) және HBeAg теріс бастапқы деңгейі бар адамдар арасында 100,0%- ды (2 субъектінің 2-і) құрады. Тенофовир дизопроксил, тенофовир дизопроксил мен PLB-тенофовир дизопроксил топтарындағы субъектілердің ұқсас пайызы (тиісінше 37,5% және 41,7%) 192 апта ішінде анти-HBe-ге сероконверсиясы орын алған. GS-US-174-0115 зерттеулерінен сүйек тінінің минералдық тығыздығы (СТМТ) жөніндегі деректер кестеде жинақталған. Сүйек тінінің минералды тығыздығын бастапқы деңгейде бағалау, 72 және 192 апта Бастапқы деңгей — 72 апта — 192 апта Тенофовир дизопроксилі-тенофовир дизопроксилі — PLB-тенофовир дизопроксилі — Тенофовир дизопроксилі-тенофовир дизопроксилі — PLB-тенофовир дизопроксилі — Тенофовир дизопроксилі-тенофовир дизопроксилі — PLB-тенофовир дизопроксилі Бел омыртқасының СМТ (SD) орташа мәні, Z-көрсеткіші а — -0,42 (0,762) — -0,26 (0,806) — -0,49 (0,852) — -0,23 (0,893) — -0,37 (0,946) — -0,44 (0,920) СМТ-ның Z-көрсеткішінің бастапқы мәнімен салыстырғанда бел омыртқасының орташа мәнінің (SD) өзгеруі а — NA — NA — -0,06 (0,320) — 0,10 (0,378) — 0,02 (0,548) — -0,10 (0,543) Бүкіл дененің орташа мәні (SD) BMD Z-көрсеткіші a — -0,19 (1,110) — -0,23 (0,859) — -0,36 (1,077) — -0,12 (0,916) — -0,38 (0,934) — -0,42 (0,942) СМТ-ның Z-көрсеткішінің бастапқы мәнімен салыстырғанда бүкіл дененің орташа мәнінің (SD) өзгеруі а — NA — NA — -0,16 (0,355) — 0,09 (0,349) — -0,16 (0,521) — -0,19 (0,504) Бел омыртқасының СМТ кем дегенде 6%-ға төмендеуі b — NA — NA — 1,9% — 0% — 3,8% — 3,7% Бүкіл дененің СМТ кем дегенде 6% - ға төмендеуі b — NA — NA — 0% — 0% — 0% — 1,9% Бел омыртқасының СМТ, орташа ұлғаюы %-бен — NA — NA — 5,14% — 8,08% — 10,05% — 11,21% бүкіл дененің BMD-ы %-дағы ұлғаюын білдіреді — NA — NA — 3,07% — 5,39% — 6,09% — 7,22% а NA = Қолданылмайды БМД Z - баллдар биіктігі мен салмағы бойынша реттелмейді b 72 аптаға дейінгі бастапқы қауіпсіздік нүктесі GS-US-174-0144 89 зерттеуінде созылмалы В гепатиті бар 2 жастан <12 жасқа дейінгі HBeAg-теріс және оң пациенттер 48 апта бойы күніне бір рет ең жоғары 245 мг (n = 60) дозасына дейін 6,5 мг/кг тенофовир дизопроксилін немесе плацебо (n = 29) алды. Скрининг кезінде субъектілер тенофовир дизопроксилін HBV ДНҚ > 105 көшірме/мл (~ 4,2 log 10 ХБ/мл) және АЛТ> 1,5 × норманың жоғарғы шегінің (НЖШ) қабылдамаған болуы керек. 48-аптада тенофовир дизопроксилімен емдеу тобындағы пациенттердің 77%-ында (60-тан 46) және плацебо тобындағы пациенттердің 7%-ында (29-дан 2) HBV ДНҚ <400 көшірме/мл (69 ХБ/мл) болды. Тенофовир дизопроксилі тобындағы пациенттердің алпыс алты пайызында (58-ден 38) АЛТ деңгейі плацебо тобындағы 15% - бен (27-ден 4) салыстырғанда 48-ші аптада қалыпқа келді. Тенофовир дизопроксилі тобындағы пациенттердің жиырма бес пайызы (56-дан 14) және плацебо тобындағы пациенттердің 24% (29-дан 7) 48-ші аптада HBeAg сероконверсиясына жетті. Тенофовир дизопроксилмен емдеуге жауапты емделмеген пациенттерде және ем қабылдаған пациенттерде, ем алмаған пациенттердің 76%-ынан (38/50) және 48 аптада HBV ДНҚ деңгейі <400 көшірме/мл (69 ХБ/мл), ем алған пациенттердің 80%-мен (8/10) салыстырымды болды. Тенофовир дизопроксилімен емдеуге жауап HBeAg-теріс болған субъектілерде де ұқсас болды, бастапқы деңгейде HBeAg-оң болған пациенттермен салыстырғанда 77% (43/56) HBeAg-оң және 48 аптада 75,0% (3/4) HBeAg-теріс деңгейіне жеткен субъектілер HBV ДНҚ <400 көшірме / мл (69 ХБ / мл) болды. Бастапқы деңгейде HBV генотиптерінің таралуы TDF және плацебо топтарында ұқсас болды. Субъектілердің көпшілігі C (43,8%) немесе D (41,6%) генотипті болды, оларда A және B генотиптерінің жиілігі төмен әрі ұқсас (әрқайсысы 6,7%-дан) болды. TDF тобына рандомизацияланған тек 1 субъектіде бастапқыда Е генотипіне ие болды. GS-US-174-0144 зерттеулерінен сүйек тінінің минералдық тығыздығы (BMD) жөніндегі деректер кестеде жинақталған. Сүйек тінінің минералды тығыздығын бастапқы деңгейде және 48 аптада бағалау Бастапқы деңгей — 48 апта TDF — PLB — TDF — PLB Бел омыртқасының СМТ (SD) орташа мәні, Z-көрсеткіші а — 0,02 (0,977) — -0,29 (1,229) — -0,11 (0,983) — -0,11 (1,234) СМТ-ның Z-көрсеткішінің бастапқы мәнімен салыстырғанда бел омыртқасының орташа мәнінің (SD) өзгеруі а — NA — NA — -0,12 (0,411) — 0,14 (0,330) Бүкіл дененің орташа мәні (SD) BMD Z-көрсеткіші a — 0,11 (0,743) — -0,05 (1,497) — -0,34 (0,939) — 0,20 (1,299) СМТ-ның Z-көрсеткішінің бастапқы мәнімен салыстырғанда бүкіл дененің орташа мәнінің (SD) өзгеруі а — NA — NA — -0,18 (0,334) — 0,22 (0,446) Бел омыртқасының СМТ кем дегенде 4%-ға төмендеуі b — NA — NA — 18,3% (11 зат) — 6,9% (2 зат) Бүкіл дененің СМТ кем дегенде 4% - ға төмендеуі — NA — NA — 6,7% (4 зат) — 0% Бел омыртқасының СМТ, орташа ұлғаюы %-бен b — NA — NA — 3,8% — 7,6% бүкіл дененің BMD-ы %-дағы ұлғаюын білдіреді — NA — NA — 4,5% — 8,9% а NA = Қолданылмайды BMD Z-баллдары келісілген анықтамалық мәліметтері бар шектеулі элементтер жиынтығы үшін ғана қол жетімді б 48 аптаға дейінгі екінші нүкте

Дозалау режимі Емдеуді АИТВ инфекциясын және (немесе) созылмалы В гепатитін емдеуде тәжірибесі бар дәрігер бастауы тиіс. Ересектер Антиретровирустық ем қолданылған АИТВ жұқтырған пациенттерді емдеу үшін Гетино-Б таңдау жеке вирустық резистенттілікті және (немесе) емдеу тарихын тексеруге негізделуі тиіс. АИТВ емдеу немесе созылмалы В гепатитін емдеу үшін ұсынылатын доза тәулігіне 1 рет 1 таблетканы құрайды, тамақтану кезінде пероральді қабылданады. Созылмалы В гепатиті Емдеудің оңтайлы ұзақтығы белгісіз. Циррозсыз В вирусты гепатитінің антигеніне (HBeAg) оң реакциясы бар пациенттерді емдеу HBe сероконверсиясы расталғаннан кейін (В гепатитінің вирус антигендерінің және анти-НВе анықталған В гепатитінің ДНҚ вирусының жойылуы) немесе HBs сероконверсиясына немесе тиімділігі жоғалғаннан кейін кемінде 6-12 айға жалғасуы тиіс. Емдеуді тоқтатқаннан кейін виремияның кез келген кеш қайталануын анықтау мақсатында қан сарысуындағы АЛТ және В гепатиті ДНҚ вирусының деңгейін тұрақты бақылау керек. Циррозсыз В гепатиті вирусының антигеніне теріс реакциясы бар пациенттерді емдеу кемінде HBs сероконверсиясына дейін немесе емдеу тиімділігінің жоғалу белгілері пайда болғанға дейін жалғасуы тиіс. 2 жылдан астам уақытқа созылған ұзақ мерзімді емдеу жағдайында таңдалған емнің пациент үшін қолайлы болып қалатынын растау үшін емдеуді үнемі қайта қарау ұсынылады. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Гетино-Б препаратын қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі 18 жасқа дейінгі пациенттерге белгіленбеген, сондықтан препаратты педиатриялық практикада қолдану ұсынылмайды. Егде жастағы пациенттер Бүгінгі күні негізінде 65 жастан асқан пациенттер үшін дозалауға қатысты ұсынымдар беруге болатын деректер жоқ. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр аурулары бар пациенттер үшін дозаны түзетудің қажеті жоқ. Созылмалы В гепатиті бар, қатарлас АИТВ жұқтырған немесе онсыз пациенттерде тенофовир қабылдауды тоқтатқан кезде гепатиттің асқыну белгілерін анықтау мақсатында жай-күйін мұқият бақылау қажет. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Тенофовир организмнен несеппен бірге шығарылады, сондықтан бүйрек дисфункциясы бар пациенттер тенофовирдің жоғары әсеріне ұшырайды. Орташа және ауыр бүйрек бұзылулары (креатинин клиренсі <50 мл/мин) бар пациенттерге тенофовир дизопроксил фумаратын қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер шектеулі. Ұзақ мерзімді перспективада бүйректің елеусіз бұзылыстары (креатинин клиренсі 50-80 мл/мин) жағдайында қауіпсіздік көрсеткіштеріне бағалау жүргізілген жоқ. Осы себепті, егер емдеудің ықтимал пайдасы қауіптен асатын болса, тенофовир дизопроксил фумаратын бүйрек бұзылулары бар пациенттерге қолдану керек. Дозалау аралығын түзету креатинин клиренсі <50 мл/мин пациенттер үшін ұсынылады. Жеңіл дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 50-80 мл/мин). Шектелген деректер бүйректегі шамалы бұзылулары бар пациенттерге тәулігіне 1 рет тенофовир дизопроксил фумаратын қолдану мүмкіндігін көрсетеді. Орташа бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин). Модельдеу негізінде тенофовир дизопроксил фумаратының 1 таблеткасын әр 48 сағат сайын қабылдау ұсынылады. Алайда, мұндай доза клиникалық зерттеулерде расталған жоқ. Сондықтан мұндай пациенттерде емдеуге және бүйрек функциясына клиникалық реакцияны мұқият бақылау керек. Бүйрек жеткіліксіздігінің ауыр сатысындағы пациенттер (креатинин клиренсі <30 мл/мин) және гемодиализдегі пациенттер. Әсер етуші затының құрамы басқа таблетканың болмауына байланысты дозаны тиісті түзету қолданылмайды, сондықтан препаратты осы топтағы пациенттерге қолдану ұсынылмайды. Егер балама емдеу жоқ болса, ұзартылған енгізу аралықтарын келесідей қолдануға болады: ауыр бүйрек бұзылулары кезінде Гетино-Б 1 таблеткасын әр 72-96 сағат сайын (аптасына 2 рет) қабылдау; гемодиализ сеансы аяқталғаннан кейін гемодиализдегі* пациенттерге Гетино-Б 1 таблеткасын әрбір 7 күн сайын қабылдау. * Жалпы алғанда, аптасына 3 рет гемодиализ сеансын болжай отырып, әрқайсысы шамамен 4 сағатқа созылатын немесе 12 сағаттан кейін кумулятивтік гемодиализді енгізу. Дозалардың көрсетілген түзетулері клиникалық зерттеулермен расталған жоқ. Модельдеу дозалау аралығы оңтайлы болып табылмайды және уыттылықтың жоғарылауына әрі мүмкін жеткіліксіз реакцияға әкелуі мүмкін деп болжауға негіз береді. Осы себепті емдеуге және бүйрек функциясына клиникалық реакцияны бақылау керек. Клиренсі <10 мл/мин гемодиализ қолданылмайтын пациенттер үшін дозалауға қатысты ұсынымдар беруге болмайды. Енгізу әдісі мен жолы Дәрілік препарат ішке қолданылады. Ерекше жағдайларда, жұтуда ерекше қиындықтары бар пациенттерге Гетино-Б таблеткасын кем дегенде 100 мл суда, апельсин немесе жүзім шырынында ұнтақтау және араластыру арқылы қолдануға болады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп жіберу кезінде қажетті шаралар Егер пациент Гетино-Б препаратының кезекті дозасын қабылдауды өткізіп алса және тиісті қабылдау сәтінен бастап 12 сағат өтпесе, пациент препаратты аспен мүмкіндігінше тезірек қабылдауы, содан кейін препаратты қабылдаудың әдеттегі кестесін ұстануы тиіс. Егер пациент Гетино-Б препаратының кезекті дозасын қабылдауды өткізіп алса, ал тиісті қабылдау сәтінен бастап 12 сағаттан астам уақыт өтсе және препараттың келесі дозасын қабылдау уақыты жақындаса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамаған жөн, препаратты кесте бойынша қабылдауды жалғастыру қажет. Егер Гетино-Б препаратын қабылдағаннан кейін бір сағат ішінде пациентте құсу пайда болса, оған тағы бір таблетка қабылдау керек. Егер пациентте құсу Гетино-Б қабылдағаннан кейін бір сағаттан астам уақыттан кейін пайда болса, басқа таблетканы қабылдау талап етілмейді. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну бойынша ұсынымдар Сізде берілген дәрілік препаратты қолдану бойынша қандай да бір қосымша сұрақтар туындаған жағдайда, дәрігерге немесе фармацевтке жүгініңіз.

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық -тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға

Қауіпсіздік бейіні туралы қысқаша мәліметтер АИТВ-1 және В гепатиті Тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаған пациенттерде кейде сүйектегі аномалияларға (сирек сынуларға) әкелетін бүйрек бұзылулары, бүйрек жеткіліксіздігі және проксимальді бүйрек тубулопатиясы (соның ішінде Фанкони синдромы) жағдайлары туралы сирек хабарланды. Тенофовир қабылдайтын пациенттер үшін бүйрек функциясын бақылау ұсынылады. АИТВ-1 Тенофовир дизопроксил фумаратымен басқа антиретровирустық препараттармен бірге емдеген кездегі жағымсыз реакциялар пациенттердің шамамен үштен бірінде күтілуі мүмкін. Бұл әдетте асқазан-ішек жолдарының жеңілден орташа ауырлыққа дейінгі бұзылыстары. Тенофовир дизопроксил фумаратымен ем қабылдаған пациенттердің шамамен 1%-ы асқазан-ішек жолы тарапынан реакцияларға байланысты емдеуді тоқтатты. Лактат-ацидозы, майлы дегенерациясы бар гепатомегалия және липодистрофия сияқты құбылыстар тенофовир дисопроксил фумаратына байланысты. Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде енгізу ұсынылмайды, өйткені бұл жағымсыз реакциялар қаупінің жоғарылауына әкеледі. Кейде өлімге әкеп соққан, панкреатит және лактат- ацидоз жағдайлары туралы сирек хабарланған. В гепатиті Тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеудің жағымсыз реакциялары (негізінен елеусіз) пациенттердің шамамен төрттен бірінде күтілуі мүмкін. В гепатиті вирусын жұқтырған пациенттердің қатысуымен клиникалық зерттеулер кезінде тенофовир дизопроксил фумаратына жиі жағымсыз реакциясы жүрек айнуы болды (5,4%). Ем қабылдаған пациенттерде, сондай-ақ В гепатитін емдеуді тоқтатқан пациенттерде гепатиттің қатты өршу жағдайлары туралы хабарланды. Клиникалық зерттеу және постмаркетингтік талдау негізінде тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаумен байланысты жағымсыз реакциялар туралы қысқаша мәліметтер Ағзалар жүйелерінің кластары және жиілігі — Жағымсыз реакциялар Тамақтану мен зат алмасудың бұзылуы өте жиі — гипофосфатемия 1 жиі емес — гипокалиемия 1 сирек — лактат-ацидоз Жүйке жүйесі тарапынан өте жиі — бас айналу жиі — бас ауыру Ас қорыту жүйесі тарапынан өте жиі — диарея, жүрек айну, құсу жиі — іштің ауыруы, іштің кебуі, метеоризм жиі емес — панкреатит Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан жиі — трансаминаза деңгейінің жоғарылауы сирек — бауырдың майлы дегенерациясы, гепатит Тері және теріасты целюлярлық тін тарапынан өте жиі — бөртпе сирек — ангионевроздық ісіну Сүйек-бұлшықет жүйесі мен дәнекер тін тарапынан жиі емес — рабдомиолиз1, бұлшықеттің босаңсуы 1 сирек — остеомаляция (сүйектердің ауыруы ретінде көрінеді және жиі сыну себептерінің бірі болып табылады) 1, 2, миопатия Несеп шығару жүйесі тарапынан жиі емес — креатинин деңгейінің жоғарылауы сирек — Жедел бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек жеткіліксіздігі, жедел тубулярлық некроз, проксимальді бүйрек тубулопатиясы (оның ішінде Фанкони синдромы), нефрит (оның ішінде жедел интерстициальді нефрит) 2, нефрогенді қантсыз диабет Қабылдау тәсілімен байланысты жүйелі бұзылулар және бұзылыстар өте жиі — астения жиі — шаршау 1 жағымсыз реакция проксимальді бүйрек тубулопатиясының нәтижесінде пайда болуы мүмкін. Бұл ауру болмаған кезде тенофовир дизопроксил фумаратымен байланысты деп есептелмейді. 2 жағымсыз реакция постмаркетингтік зерттеу уақытында анықталды, бірақ рандомизацияланған бақыланатын зерттеулер немесе тенофовир дисопроксил фумаратына кеңейтілген қол жеткізу бағдарламасы уақытында байқалмады. Жиілік санаты рандомизацияланған бақыланатын зерттеулер мен кеңейтілген қол жеткізу бағдарламасы (n=7319) шегінде тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаған пациенттердің жалпы саны негізінде статистикалық есептеулерден анықталды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әрекеттер) бойынша тікелей ақпараттық дерекқорға жүгіну Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозаланғанда пациентті уыттылық белгілерін анықтау үшін бақылау керек, егер қажет болса, стандартты демеуші ем қолданған жөн. Тенофовир гемодиализ көмегімен шығарылуы мүмкін, тенофовир клиренсінің медианалық мәні 134 мл/мин құрайды. Тенофовирдің перитонеальді диализ көмегімен шығарылатыны белгісіз.

Арнайы ескертулер Тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеуді бастамас бұрын, АИТВ-ға антиденелерді талдауды барлық HBV жұқтырған пациенттерге ұсыну керек. АИТВ-1 Антиретровирустық ем арқылы вирусты тиімді басу жыныстық жолмен берілу қаупін едәуір төмендететіні дәлелденсе де, қалдық қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Ұлттық директиваларға сәйкес берілудің алдын алу үшін шаралар қабылдау қажет. В гепатиті Пациенттерге тенофовир дизопроксилі жыныстық қатынас немесе қан арқылы жұқтырған кезінде басқа адамдарға HBV берілу қаупінің алдын алатындығы дәлелденбегені туралы хабарлау керек. Тиісті сақтық шараларын қолдануды жалғастырған жөн. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Көлік жүргізу және механизмдерді пайдалану қабілетіне әсер ету туралы зерттеулер жүргізілген жоқ. Пациенттерге тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеу кезінде бас айналуы мүмкін екендігі туралы хабарлау керек.

Жүктілік Жүкті әйелдердің препаратты қолдануы туралы деректердің аз мөлшері (жүктіліктің 300 -1000 салдары) тенофовир дизопроксил фумаратымен байланысты эмбрион/жаңа туған нәресте үшін мальформацияның немесе уыттылықтың болмауын көрсетеді. Жүктілік кезінде тенофовир дизопроксил фумаратын қолданудың пайдасы шарана үшін қауіптен жоғары болған кезде ғана өмірлік көрсеткіштері бойынша қолдануға болады. Бала емізу Әйелдердің сүтіне тенофовирдің енетіні анықталды. Тенофовирдің жаңа туған нәрестелерге/сәбилерге әсері туралы ақпарат жеткіліксіз. Сондықтан Гетино-Б-ны емізу кезінде қолдануға болмайды. Жалпы, әдетте, АИТВ және HBV жұқтырған әйелдерге АИТВ немесе HBV инфекциясының балаға берілуіне жол бермеу үшін емшек сүтімен емізу ұсынылмайды.

In vitro эксперименттерінің нәтижелері мен тенофовирдің белгілі шығарылу жолы негізінде тенофовирдің және басқа дәрілік заттардың қатысуымен CYP450 байланысты өзара әрекеттесу мүмкіндігі төмен болып табылады. Бір мезгілде қолдану ұсынылмайды Гетино-Б-ны құрамында тенофовир дизопроксил фумараты бар басқа дәрілік заттармен бірге қолдануға болмайды. Гетино-Б-ны адефовир дипивоксилімен бір мезгілде қолдануға болмайды. Диданозин. Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Бүйрек арқылы шығарылатын дәрілік препараттар Тенофовир негізінен бүйрекпен шығарылатындықтан, тенофовир дизопроксил фумаратын бүйректік сүзілуді азайтатын немесе hOAT 1, hOAT 3 немесе MRP 4 (мысалы, цидофовирмен) тасымалдау ақуыздары арқылы белсенді өзекшелік секреция үшін бәсекелесетін дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы тенофовирдің және (немесе) бір мезгілде қолданылатын дәрілік препараттардың концентрациясын арттыруы мүмкін. Тенофовир дизопроксил фумаратын нефроуытты дәрілік заттармен бір мезгілде немесе жақында қолданудан аулақ болу керек. Бұған мысалы, мысалы, аминогликозидтер, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир және интерлейкин-2 жатады. Такролимус бүйрек функциясына әсер етуі мүмкін екенін ескере отырып, оны тенофовир дизопроксил фумаратымен бір мезгілде қолданған кезде мұқият бақылау ұсынылады. Басқа өзара әрекеттесулер Тенофовир дизопроксил фумараты, протеаза тежегіштері және протеаза тежегіштері болып табылмайтын антиретровирустық агенттер арасындағы өзара әрекеттесу төмендегі 2-кестеде келтірілген (ұлғаюы «↑», азаюы «↓», өзгерістердің болмауы «↔», тәулігіне екі рет «bid» және тәулігіне бір рет «qd»). Тенофовир дизопроксил фумараты мен басқа дәрілік заттар арасындағы өзара әрекеттесу Емдеу бағыттары бойынша дәрілік зат (мг дозасы) — Препарат деңгейіне әсері, орташа пайыздық өзгеріс AUC, Cmax , Cmin — Тенофовир дизопроксил фумаратымен 245 мг бір мезгілде енгізу жөніндегі ұсыным Инфекцияға қарсы Антиретровирустық Протеаза тежегіштері Атазанавир / Ритонавир (300qd/100qd/300 qd) — Атазанавир: AUC: ↓ 25% Cmax : ↓ 28% Cmin : ↓ 26% тенофовир: AUC: ↑ 37% Cmax : ↑ 34% Cmin : ↑ 29% — Дозаны түзету ұсынылмайды. Тенофовирдің кеңейтілген экспозициясы тенофовирмен байланысты қолайсыз құбылыстарды, соның ішінде бүйрек бұзылыстарын күшейте алады. Бүйрек функциясын мұқият бақылау қажет. Лопинавир/Ритонавир (400bid/100bid/300qd) — Лопинавир/Ритонавир. Лопинавир/ритонавир ФК параметрлеріне айтарлықтай әсер етпейді. тенофовир: AUC: ↑ 32% Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51% — Дозаны түзету ұсынылмайды. Тенофовирдің кеңейтілген экспозициясы тенофовирмен байланысты қолайсыз құбылыстарды, соның ішінде бүйрек бұзылыстарын күшейте алады. Бүйрек функциясын мұқият бақылау қажет. Дарунавир/Ритонавир (300/100 bid / 300 qd) — Дарунавир. Дарунавир/ритонавир ФК параметрлеріне айтарлықтай әсер етпейді. тенофовир: AUC: ↑ 22% C min : ↑ 37% — Дозаны түзету ұсынылмайды. Тенофовирдің кеңейтілген экспозициясы тенофовирмен байланысты қолайсыз құбылыстарды, соның ішінде бүйрек бұзылыстарын күшейте алады. Бүйрек функциясын мұқият бақылау қажет. Нуклеозидті кері транскриптаза тежегіштері (nucleoside reverse transcriptase inhibitors-NRTIs) Диданозин — Тенофовир дизопроксил мен диданозинді бірге қолдану диданозиннің жүйелік әсерінің 40-60% - ға артуына әкеледі. — Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Диданозиннің жоғары жүйелік әсері диданозинмен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Кейде өлімге әкеп соққан панкреатит пен лактоацидоз туралы сирек хабарланған. Тенофовир дизопроксилі мен диданозинді күніне 400 мг дозада бірге енгізу CD4 жасушалары санының айтарлықтай төмендеуімен байланысты болды, бұл фосфорланған (яғни белсенді) диданозинді ұлғайтатын жасушаішілік өзара әрекеттесуінен болуы мүмкін. Тенофовир дизопроксилімен бір мезгілде қолданған кезде диданозин дозасының 250 мг азаюы АИТВ-1 инфекциясын емдеу үшін сыналған бірнеше біріктірілімдегі вирусологиялық сәтсіздіктің жоғары көрсеткіштері туралы хабарламалармен байланысты болды. Адефовир дипивоксилі — AUC: ↔ C max : ↔ — Тенофовир дизопроксил фумаратын адефовир дипивоксилімен бір мезгілде енгізуге болмайды. Энтекавир — AUC: ↔ C max : ↔ — Егер тенофовир дизопроксил фумараты энтекавирмен бір мезгілде енгізілсе, клиникалық маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер болған жоқ. С вирусты гепатитіне қарсы вирусқа қарсы дәрілер Ледипасвир / Софосбувир (90 мг / 400 мг күніне 1 рет) + Атазанавир / Ритонавир (300 мг күніне 1 рет / 100 мг күніне 1 рет) + Эмтрицитабин / Тенофовир дизопроксилі ( 200 мг / 245 мг күніне 1 рет) 1 — Ледипасвир: AUC: ↑ 96% C макс : ↑ 68% C мин : ↑ 118% Софосбувир: AUC: ↔ C макс : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↑ 42% Атазанавир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↑ 63% Ритонавир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↑ 45% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C макс : ↑ 47% C мин : ↑ 47% — Тенофовир дизопроксилін, ледипасвирді/софосбувирді және атазанавирді/ритонавирді бір мезгілде қабылдау нәтижесінде қан плазмасындағы тенофовирдің жоғары концентрациясы бүйрек бұзылыстарын қоса алғанда, тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Ледипасвирмен/софосбувирмен және фармакокинетикалық күшейткіштермен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) пайдалану кезінде дизопроксил тенофовирінің қауіпсіздігі белгіленбеген. Біріктірілімді, егер басқа баламалар қол жетімсіз болса, жиі бүйрек мониторингін жүргізе отырып, сақтықпен пайдалану керек. Ледипасвир / софосбувир (90 мг / 400 мг күніне 1 рет) + Дарунавир / Ритонавир (800 мг күніне 1 рет / 100 мг күніне 1 рет) + Эмтрицитабин / Тенофовир дизопроксилі ( 200 мг / 245 мг күніне 1 рет) 1 — Ледипасвир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27% C макс : ↓ 37% GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↑ 48% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50% C макс : ↑ 64% C мин : ↑ 59% — Тенофовир дизопроксилін, ледипасвирді/софосбувирді және дарунавирді/ритонавирді бір мезгілде қолдану нәтижесінде плазмадағы тенофовирдің жоғары концентрациясы бүйрек функциясының бұзылуын қоса алғанда, тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Ледипасвирмен/софосбувирмен және фармакокинетикалық күшейткіштермен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) пайдалану кезінде тенофовир дизопроксилінің қауіпсіздігі айқындалмаған. Біріктірілімді, егер басқа баламалар қол жетімсіз болса, жиі бүйрек мониторингін жүргізе отырып, сақтықпен пайдалану керек. Ледипасвир/софосбувир (90 мг / 400 мг күніне 1 рет) + эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксилі (600 мг / 200 мг / 245 мг күніне 1 рет) — Ледипасвир: AUC: ↓ 34% C макс : ↓ 34% C мин : ↓ 34% Софосбувир: AUC: ↔ C макс : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98% C макс : ↑ 79% C мин : ↑ 163% — Дозаны түзету ұсынылмайды. Тенофовирдің жоғары әсері бүйрек бұзылыстарын қоса алғанда, тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият бақылау керек. Ледипасвир/софосбувир (90 мг / 400 мг күніне 1 рет) + эмтрицитабин / рилпивирин / тенофовир дизопроксилі (200 мг / 25 мг / 245 мг күніне 1 рет) — Ледипасвир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Софосбувир: AUC: ↔ C макс : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% C макс : ↔ C мин : ↑ 91% — Дозаны түзету ұсынылмайды. Тенофовирдің жоғары әсері бүйрек бұзылыстарын қоса алғанда, тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият бақылау керек. Ледипасвир / софосбувир (90 мг / 400 мг күніне 1 рет) + долутегравир (50 мг күніне 1 рет) + эмтрицитабин / тенофовир дизопроксилі (200 мг / 245 мг күніне 1 рет) — Софосбувир: AUC: ↔ C макс : ↔ GS-331007 2 AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Долутегравир AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65% C макс : ↑ 61% C мин : ↑ 115% — Дозаны түзету ұсынылмайды. Тенофовирдің жоғары әсері бүйрек бұзылыстарын қоса алғанда, тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият бақылау керек. Софосбувир / Велпатасвир (күніне 1 рет 400 мг / 100 мг) + Атазанавир / Ритонавир (күніне 1 рет 300 мг / күніне 1 рет 100 мг) + Эмтрицитабин / Тенофовир дизопроксилі (күніне 1 рет 200 мг / 245 мг) — Софосбувир: AUC: ↔ C макс : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↑ 42% Велпатасвир: AUC: ↑ 142% C макс : ↑ 55% C мин : ↑ 301% Атазанавир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↑ 39% Ритонавир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↑ 29% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C макс : ↑ 55% C мин : ↑ 39% — Тенофовирдің плазмадағы жоғары концентрациясы тенофовир дизопроксилін, софосбувирді/велпатасвирді және атазанавирді/ритонавирді бір мезгілде қабылдау нәтижесінде бүйрек функциясының бұзылуын қоса алғанда, тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Тенофовир дизопроксилінің софосбувирмен/велпатасвирмен және фармакокинетикалық күшейткіштермен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) пайдалану кезіндегі қауіпсіздігі айқындалмаған. Біріктірілімді бүйректі жиі мониторингілей отырып, сақтықпен пайдалану керек. (4.4-бөлімді қараңыз). Софосбувир / Велпатасвир (күніне 1 рет 400 мг / 100 мг) + Дарунавир / Ритонавир (күніне 1 рет 800 мг / күніне 1 рет 100 мг) + Эмтрицитабин / Тенофовир дизопроксилі (күніне 1 рет 200 мг / 245 мг) — Софосбувир: AUC: ↓ 28% C макс : ↓ 38% GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C макс : ↓ 24% C мин : ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% C макс : ↑ 55% C мин : ↑ 52% — Тенофовир дизопроксилін, софосбувирді / велпатасвирді және дарунавирді / ритонавирді бір мезгілде қабылдау нәтижесінде плазмадағы тенофовирдің жоғары концентрациясы бүйрек бұзылыстарын қоса алғанда, тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Тенофовир дизопроксилінің софосбувирмен/велпатасвирмен және фармакокинетикалық күшейткіштермен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) пайдалану кезіндегі қауіпсіздігі айқындалмаған. Біріктірілімді бүйректі жиі мониторингілей отырып, сақтықпен пайдалану керек Софосбувир / Велпатасвир (400 мг / 100 мг күніне 1 рет) + Лопинавир / Ритонавир (800 мг / 200 мг күніне 1 рет) + Эмтрицитабин / Тенофовир дизопроксилі (200 мг / 245 мг күніне 1 рет) — Софосбувир: AUC: ↓ 29% C макс : ↓ 41% GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C макс : ↓ 30% C мин : ↑ 63% Лопинавир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C макс : ↑ 42% C мин : ↔ — Тенофовир дизопроксилі, софосбувирді/велпатасвирді және лопинавирді/ритонавирді бір мезгілде қолдану нәтижесінде қан плазмасындағы тенофовирдің жоғары концентрациясы бүйрек бұзылыстарын қоса алғанда, Тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Тенофовир дизопроксилі софосбувирмен / велпатасвирмен және фармакокинетикалық күшейткіштермен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) пайдалану кезіндегі қауіпсіздігі айқындалмаған. Біріктірілімді бүйректі жиі мониторингілей отырып, сақтықпен пайдалану керек. Софосбувир / Велпатасвир (400 мг / 100 мг күніне 1 рет) + Ралтегравир (400 мг күніне 2 рет) + Эмтрицитабин / Тенофовир дизопроксилі (200 мг / 245 мг күніне 1 рет) — Софосбувир: AUC: ↔ C макс : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↓ 21% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% C макс : ↑ 46% C мин : ↑ 70% — Дозаны түзету ұсынылмайды. Тенофовирдің жоғары әсері бүйрек бұзылыстарын қоса алғанда, тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият бақылау керек. Софосбувир / Велпатасвир (400 мг / 100 мг күніне 1 рет) + Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовир дизопроксилі (600 мг / 200 мг / 245 мг күніне 1 рет) — Софосбувир: AUC: ↔ C макс : ↑ 38% GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53% C макс : ↓ 47% C мин : ↓ 57% Эфавиренз: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81% C макс : ↑ 77% C мин : ↑ 121% — Софосбувир/велпатасвир мен эфавирензті бір мезгілде қабылдау велпатасвирдің плазмалық концентрациясын төмендетеді деп күтілуде. Софосбувирді / велпатасвирді құрамында эфавиренз бар схемалармен бірге қолдану ұсынылмайды. Софосбувир / Велпатасвир (400 мг / 100 мг күніне 1 рет) + Эмтрицитабин / Рилпивирин / Тенофовир дизопроксилі (200 мг / 25 мг / 245 мг күніне 1 рет) — Софосбувир: AUC: ↔ C макс : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% C макс : ↑ 44% C мин : ↑ 84% — Дозаны түзету ұсынылмайды. Тенофовирдің жоғары әсері бүйрек бұзылыстарын қоса алғанда, тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият бақылау керек. Софосбувир / Велпатасвир / Воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг + 100 мг күніне 1 рет) 3 + Дарунавир (800 мг күніне 1 рет) + Ритонавир (100 мг күніне 1 рет) + Эмтрицитабин / Тенофовир дизопроксилі (200 мг / 245 мг күніне 1 рет) — Софосбувир: AUC: ↔ C макс : ↓ 30% C мин : N / A GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : N / A Велпатасвир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143% C макс : ↑ 72% C мин : ↑ 300% Дарунавир: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↓ 34% Ритонавир: AUC: ↑ 45% C макс : ↑ 60% C мин : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс : ↔ C мин : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% C макс : ↑ 48% C мин : ↑ 47% — Тенофовир дизопроксилін, софосбувирді/велпатасвирді/воксилапревирді және дарунавирді/ритонавирді бір мезгілде қолдану нәтижесінде плазмадағы тенофовирдің жоғары концентрациясы бүйрек бұзылыстарын қоса алғанда, Тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін. Софосбувирмен/велпатасвирмен / воксилапревирмен және фармакокинетикалық күшейткішпен (мысалы, ритонавирмен немесе кобицистатпен) пайдалану кезінде тенофовир дизопроксилінің қауіпсіздігі айқындалмаған. Біріктірілімді бүйректі жиі мониторингілей отырып, сақтықпен пайдалану керек. (4.4-бөлімді қараңыз). Софосбувир (400 мг күніне 1 рет) + эфавиренз / эмтрицитабин / Тенофовир дизопроксилі (600 мг / 200 мг / 245 мг күніне 1 рет) — Софосбувир: AUC: ↔ C макс : ↓ 19% GS-331007 2 : AUC: ↔ C макс : ↓ 23% Эфавиренз: AUC: ↔ C макс: ↔ C мин: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C макс: ↔ C мин: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C макс: ↑ 25% C мин: ↔ — Дозаны түзету қажет емес. 1. Деректер ледипасвирді/ софосбувирді бір мезгілде дозалау кезінде алынған. Кезең-кезеңмен енгізу (12 сағат аралықпен) ұқсас нәтижелер берді. 2. Софосбувирдің айналымдағы басым метаболиті. 3. СВГ жұқтырған пациенттерде воксилапревирдің күтілетін әсеріне қол жеткізу үшін 100 мг дозада воксилапревирдің қосымша мөлшерімен жүргізілген зерттеу. Басқа дәрілік заттармен жүргізілген зерттеулер Тенофовир дизопроксилі эмтрицитабинмен, ламивудинмен, индинавирмен, эфавирензпен, нелфинавирмен, саквинавирмен (күшейтілген ритонавирмен), метадонмен, рибавиринмен, рифампицинмен, гормональді препаратпен немесе этилимэстрадимуспен, этилгестрадимус контрацептивімен бірге қолданғанда клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі болған жоқ. Тенофовир дизопроксилін тамақтану кезінде қабылдау керек, өйткені тамақ тенофовирдің биожетімділігін арттырады. Басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану Препаратты құрамында тенофовир дизопроксилі немесе тенофовир алафенамиді бар басқа дәрілік заттармен бір мезгілде тағайындауға болмайды. Гетино-Б-ны адефовир дипивоксилімен бір мезгілде тағайындауға болмайды. Тенофовир дизопроксилі мен диданозинді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Нуклеозидтермен/нуклеотидтермен үштік ем Егер тенофовир дизопроксил фумаратының ламивудинмен және абакавирмен, сондай-ақ ламивудинмен және диданозинмен тәулігіне 1 рет енгізу жиілігімен үйлессе, вирусологиялық сәтсіз емдеудің жоғары жиілігі және АИТВ-пациенттерде ерте сатыда резистенттіліктің пайда болуы туралы хабарламалар келіп түсті. Ересек пациенттердің бүйрек пен сүйек тініне әсері Бүйрек әсерлері Тенофовир негізінен бүйрек арқылы шығарылады. Клиникалық практикада тенофовир дизопроксилін қолданғанда бүйрек жеткіліксіздігі, жоғары креатинин, гипофосфатемия және проксимальді тубулопатия (Фанкони синдромын қоса алғанда) туралы хабарланды. Бүйрек жеткіліксіздігінің мониторингі Тенофовир дизопроксилімен емдеу басталғанға дейін барлық пациенттерде креатинин клиренсін есептеу, сондай-ақ бүйрек функциясын (креатинин клиренсі және сарысу фосфаты) екі-төрт апта емдеуден кейін, үш ай емдеуден кейін және әрбір үш-алты айдан кейін бүйректің қауіп факторлары жоқ пациенттерде бақылау ұсынылады. Бүйрек жеткіліксіздігі қаупі бар пациенттерде бүйрек функциясын жиі бақылау қажет. Бүйрек жеткіліксіздігі кезіндегі ем Егер тенофовир дизопроксилін қабылдайтын ересек пациентте сарысу фосфатының деңгейі <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) немесе креатинин клиренсі <50 мл/мин дейін төмендесе, бүйрек функциясын қандағы глюкоза деңгейін өлшеуді, қандағы калий мен несептегі глюкоза концентрациясын қоса алғанда, бір апта ішінде қайта бағалау керек. Сондай-ақ креатинин клиренсін <50 мл/мин дейін азайта немесе сарысудағы фосфат деңгейін <1,0 мг/дл дейін (0,32 ммоль/л) төмендете отырып, ересек пациенттерде тенофовир дизопроксилімен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Сондай-ақ, басқа себептер анықталмаған кезде бүйрек функциясының үдемелі төмендеуі жағдайында тенофовир дизопроксилімен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Бірге қолдану және бүйрек уыттылығының қаупі Нефроуытты дәрілік заттарды (мысалы, аминогликозидтерді, В амфотерициді, фоскарнетті, ганцикловирді, пентамидинді, ванкомицинді, цидофовирді немесе интерлейкин-2) бір мезгілде немесе жақында қолданғанда тенофовир дизопроксилін пайдаланудан аулақ болу керек. Егер тенофовир дизопроксилі мен нефроуытты дәрілерді бір мезгілде қабылдау сөзсіз болса, апта сайын бүйрек функциясын бақылау керек. Тенофовир дизопроксилін қабылдаған және бүйрек функциясының бұзылу қаупі факторлары бар пациенттерде жоғары дозаларды немесе бірнеше қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП) тағайындағаннан кейін жедел бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары туралы хабарланды. Егер тенофовир дизопроксилі ҚҚСП-мен бір мезгілде тағайындалса, бүйрек функциясын бақылау керек. Ритонавирмен немесе кобицистатпен күшейтілген протеаза тежегіштерімен бірге тенофовир дизопроксилін қабылдайтын пациенттерде бүйрек жеткіліксіздігінің жоғары қаупі туралы хабарланды. Бұл пациенттерге бүйрек функциясын мұқият бақылау қажет. Бүйрек жеткіліксіздігінің қаупі бар пациенттерде тенофовир дизопроксилін күшейтілген протеаза тежегішімен бірге қолдану бүйрек функциясын мұқият бағалау керек. Тенофовир дизопроксилі тасымалдау ақуыздарын, адамның органикалық аниондарының тасымалдаушыларын (hOAT) 1 және 3 немесе MRP 4 (мысалы, цидофовир, белгілі нефроуытты дәрілік препарат) қоса алғанда, бір бүйрек жолымен бөлінетін дәрілік препараттарды қабылдайтын пациенттерде клиникалық бағалауға ұшырамаған. Бұл бүйрек тасымалдау ақуыздары өзекшелік секрецияға және ішінара тенофовир мен цидофовирді бүйрек арқылы шығарылуға жауап беруі мүмкін. Демек, hOAT 1 және 3 немесе MRP 4 тасымалдау ақуыздарын қоса алғанда, сол бір бүйрек жолымен бөлінетін осы дәрілік заттардың фармакокинетикасы оларды бірлесіп енгізген кезде өзгертілуі мүмкін. Айқын қажеттілік жағдайларын қоспағанда, бір бүйрек жолымен бөлінетін осы дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, бірақ егер мұндай пайдалану сөзсіз болса, апта сайын бүйрек функциясын бақылау керек. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек функциясы бұзылған ересек пациенттерде тенофовир дизопроксилін қолдану кезіндегі қауіпсіздік (креатинин клиренсі <80 мл/мин) өте шектеулі дәрежеде зерттелген. Креатинин клиренсі <50 мл / мин ересек пациенттер, оның ішінде гемодиализдегі пациенттер Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде тенофовир дизопроксилі қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер шектеулі. Сондықтан тенофовир дизопроксилін емдеудің ықтимал артықшылықтары ықтимал қауіптерден асып түседі деп есептелген жағдайда ғана қолдану керек. Бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі <30 мл / мин) және гемодиализ талап етілетін пациенттерде тенофовир дизопроксилін пайдалану ұсынылмайды. Егер балама емдеу мүмкін болмаса, дозалау аралығын түзету және бүйрек функциясын мұқият бақылау қажет. Сүйек тініне әсері АИТВ жұқтырған пациенттерде жамбас пен омыртқа сүйектерінің минералды тығыздығының (СМТ) аздап төмендеуі байқалды. 144 аптадан кейін тенофовир дизопроксилімен емделгеннен кейін омыртқаның СМТ төмендеуі және бастапқы деңгеймен салыстырғанда сүйек биомаркерлерінің өзгеруі айтарлықтай жоғары болды. Жамбастың СМТ төмендеуі 96 апта ішінде айтарлықтай жоғары болды. Алайда, 144 апта ішінде клиникалық маңызды сүйек ауытқуларының сыну қаупі немесе дәлелі болған жоқ. СМТ ең айқын төмендеуі протеазаның күшейтілген тежегіші бар схема шеңберінде тенофовир дизопроксилі алған пациенттерде байқалды. Жоғары сыну қаупіне ұшырайтын остеопорозы бар пациенттерді емдеудің балама схемаларын қарастырған жөн. Сүйектегі аномалиялар (сынуға сирек ұшырататын) проксимальді бүйрек тубулопатиясымен байланысты болуы мүмкін. Сүйектегі аномалияларға күдік туындаған немесе олар анықталған жағдайда тиісті кеңес алу керек. Педиатриялық популяциядағы бүйрек пен сүйек тініне әсері Сүйек тіндері мен бүйректерге ұзақ мерзімді уыттылық әсерімен байланысты белгісіздік бар. Сонымен қатар, бүйрек уыттылығының қайтымдылығын толық анықтау мүмкін емес. Сондықтан әрбір емдеу нақты жағдайында пайда/қауіп теңгерімін адекватты бағалау және емдеу кезінде тиісті мониторинг туралы шешім қабылдау (емдеуді тоқтату туралы шешімді қоса алғанда) ұсынылады. Бүйрек әсерлері Проксимальді бүйрек тубулопатиясына сәйкес келетін бүйрек тарапынан жағымсыз реакциялар 2 жастан 12 жасқа дейінгі АИТВ-1 жұқтырған педиатриялық пациенттерде тіркелген. Бүйрек жеткіліксіздігінің мониторингі Бүйрек функциясын (креатинин клиренсі және сарысулық фосфат) емдеу алдында бағалау керек және емдеу кезінде ересектердегідей бақылау керек (жоғарыдан қараңыз). Бүйрек жеткіліксіздігі кезіндегі ем Егер тенофовир дизопроксилін қабылдайтын кез келген педиатриялық пациентте сарысулық фосфаттың <3,0 мг / дл (0,96 ммоль/л) деңгейі расталса, қандағы глюкоза, қандағы калий деңгейін және несептегі глюкоза концентрациясын өлшеуді қоса алғанда, бір апта ішінде бүйрек функциясын қайта бағалау керек. Бүйрек аномалиясына күдік туындаған немесе анықталған жағдайда тенофовир дизопроксилімен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру үшін нефрологпен кеңесу қажет. Сондай-ақ, басқа себептер анықталмаған кезде бүйрек функциясы үдемелі төмендеген жағдайында тенофовир дизопроксилімен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Бірге қолдану және бүйрек уыттылығының қаупі Ересектерге арналғандай, бірдей ұсынымдар қолданылады (жоғарыдан қараңыз). Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек жеткіліксіздігі бар педиатриялық пациенттерде тенофовир дизопроксилін пайдалану ұсынылмайды. Тенофовир дизопроксилін бүйрек жеткіліксіздігі бар педиатриялық пациенттерге тағайындалмауы керек және тенофовир дизопроксилімен емдеу кезінде бүйрек жеткіліксіздігі дамитын педиатриялық пациенттерде тоқтатылуы тиіс. Сүйек тініне әсері Гетино-Б СМТ төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін. Тенофовир дизопроксилімен байланысты СМТ өзгерістерінің сүйектің ұзақ мерзімді саулығына әсері және болашақта сыну қаупі қазіргі уақытта белгісіз. Педиатриялық пациенттерде сүйектегі аномалияларына күдік туындаған немесе анықталған жағдайда эндокринологпен және/немесе нефрологпен кеңесу керек. Бауыр аурулары Бауыр трансплантациясы бар пациенттердің қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы мәліметтер өте шектеулі. HBV жұқтырған бауырдың декомпенсацияланған ауруына шалдыққан пациенттерде тенофовир дизопроксилінің қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер шектеулі, оларда Чайлд-Пью-Тюркотт (CPT) шкаласы > 9 бойынша баға берілген. Бұл пациенттерде бауыр немесе бүйрек тарапынан ауыр жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупі жоғары болуы мүмкін. Демек, пациенттердің осы популяциясында гепатобилиарлық және бүйрек параметрлерін мұқият бақылау керек. Гепатиттің өршуі Емдеу кезіндегі асқынулар Созылмалы В гепатитінің өздігінен өршуі салыстырмалы түрде жиі кездеседі және қан сарысуындағы АЛТ деңгейінің уақытша жоғарылауымен сипатталады. Вирусқа қарсы ем басталғаннан кейін кейбір пациенттерде қан сарысуындағы АЛТ деңгейі жоғарылауы мүмкін. Бауырдың компенсацияланған ауруына шалдыққан пациенттерде сарысудағы АЛТ деңгейінің жоғарылауы әдетте сарысудағы билирубин концентрациясының жоғарылауымен немесе бауырдың декомпенсациясымен бірге жүрмейді. Циррозы бар пациенттерде гепатит асқынғаннан кейін бауыр функциясының декомпенсациясының қаупі жоғары болуы мүмкін және сондықтан ем кезінде мұқият бақылауда болу керек. Емдеуді тоқтатқаннан кейінгі асқынулар Гепатиттің өршуі В гепатитін емдеуді тоқтатқан пациенттерде де тіркелді. Емдеуден кейінгі өршулер әдетте HBV ДНҚ деңгейінің жоғарылауымен байланысты және олардың көпшілігі өздігінен кетеді. Алайда, ауыр асқынулар, соның ішінде өліммен аяқталатын жағдайлар туралы хабарланды. Бауыр функциясын белгілі бір уақыт аралығында, кейіннен В гепатитін емдеу тоқтатылғаннан кейін кемінде 6 ай бойы клиникалық және зертханалық бақылаумен бақылау керек. Қажет болған жағдайда, В гепатиті емінің қайта басталуы талап етілуі мүмкін. Бауырдың асқынған ауруы немесе циррозы бар пациенттерде емдеуді тоқтату ұсынылмайды, өйткені емдеуден кейін гепатиттің өршуі бауыр функциясының декомпенсациясына әкелуі мүмкін. Бауырдың өршуі әсіресе ауыр және кейде бауырдың декомпенсацияланған ауруы бар пациенттерде өлімге әкеледі. С немесе D гепатитімен коинфекция С немесе D гепатиті вирусы коинфекциясы бар пациенттерде тенофовирдің тиімділігі туралы деректер жоқ. АИТВ-1 және В гепатитімен коинфекция АИТВ-ға төзімділіктің даму қаупіне байланысты тенофовир дизопроксилін АИТВ/HBV коинфекциясы бар пациенттерде біріктірілген антиретровирустық емнің тиісті схемасының бір бөлігі ретінде ғана пайдалану керек. Созылмалы белсенді гепатитті қоса, бұрын болған бауыр дисфункциясы бар пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) кезінде бауыр функциясының бұзылу жиілігі жоғары болады және олар стандартты практикаға сәйкес бақылауда болуы тиіс. Егер мұндай пациенттерде бауыр ауруының асқыну белгілері болса, емдеуді уақытша тоқтату немесе тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Алайда, АЛТ деңгейінің жоғарылауы тенофовирмен емдеу кезінде HBV клиренсінің бөлігі болуы мүмкін екенін атап өткен жөн. С вирусты гепатитін емдеу үшін қолданылатын кейбір вирусқа қарсы агенттермен қолдану Тенофовир дизопроксилінің ледипасвирмен/софосбувирмен, софосбувирмен/велпатасвирмен немесе софосбувирмен/велпатасвирмен/воксилапревирмен бірге қолдану тенофовирдің плазмалық концентрациясын, әсіресе тенофовир дизопроксаватері бар АИТВ емдеу режимімен бірге пайдаланған кезде арттыратыны көрсетілді. Тенофовир дизопроксилінің қауіпсіздігі ледипасвирмен / софосбувирмен, софосбувирмен / велпатасвирмен немесе софосбувирмен / велпатасвирмен / воксилапревирмен және фармакокинетикалық күшейткішпен үйлесімде айқындалмаған. АИТВ протеазасының күшейтілген тежегішімен (мысалы, атазанавирмен немесе дарунавирмен) үйлесімде ледипасвирді/софосбувирді, софосбувирді/велпатасвирді немесе софосбувирді/велпатасвирді/воксилапревирді бір мезгілде тағайындаумен байланысты ықтимал қауіптер мен артықшылықтарды, әсіресе бүйрек функциясының қаупі жоғары пациенттерде ескерген жөн. Ледипасвирді / софосбувирді, софосбувирді / велпатасвирді немесе софосбувирді / велпатасвирді / воксилапревирді тенофовир дизопроксилімен және АИТВ протеазасының күшейтілген тежегішімен бір мезгілде қабылдайтын пациенттер тенофовир дизопроксилімен байланысты жағымсыз реакциялар тұрғысынан бақылауда болуы тиіс. Салмақ пен метаболизмдік параметрлерге әсері Антиретровирустық ем кезінде қандағы липидтер мен глюкозаның салмағы мен деңгейінің жоғарылауы байқалуы мүмкін. Мұндай өзгерістер ішінара ауруларды және өмір салтын бақылаумен байланысты болуы мүмкін. Липидтерге келетін болсақ, кейбір жағдайларда емдік әсердің дәлелі бар, сол уақытта салмақтың артуына қатысты нақты емдеумен байланысты нақты дәлелдер жоқ. Қандағы липидтер мен глюкозаны мониторингілеу үшін АИТВ-ны емдеу жөніндегі белгіленген ұсынымдарды басшылыққа алған жөн. Липидтердің бұзылуын клиникалық тәжірибеге сәйкес емдеу керек. Митохондриялық дисфункция Нуклеозидтердің аналогтары митохондрия функциясына әртүрлі дәрежеде әсер етуі мүмкін, бұл ставудинді, диданозинді және зидовудинді қолдану кезінде айқын көрінеді. Нуклеозид аналогтарының құрсақішілік және/немесе постнатальді әсеріне ұшыраған АИТВ-теріс нәрестелерде митохондриялық дисфункция туралы хабарламалар бар, олар негізінен зидовудині бар схемалармен емдеуге қатысты болды. Негізгі жағымсыз реакциялар гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболизмдік бұзылулар (гиперлактатемия, гиперлипаземия) болып табылады. Бұл оқиғалар көбінесе өтпелі болды. Кеш неврологиялық бұзылулар (гипертония, құрысулар, қалыптан тыс мінез-құлық) туралы сирек хабарланды. Қазіргі уақытта мұндай неврологиялық бұзылулардың уақытша немесе тұрақты екендігі белгісіз. Берілген нәтижелерді этиологиясы белгісіз, атап айтқанда, неврологиялық елеулі клиникалық көріністері бар in utero әсеріне ұшыраған, кез келген бала үшін ескеру керек. Бұл нәтижелер АИТВ-ның вертикальді берілуін болдырмау үшін жүкті әйелдерде антиретровирустық емді пайдалану жөніндегі ағымдағы ұлттық ұсынымдарға әсер етпейді. Иммундық реактивация синдромы Ауыр иммун тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде ауыр клиникалық жағдайларды немесе симптомдардың өршуін тудыруы мүмкін асимптоматикалық немесе қалдық шартты патогенді микроорганизмдерге қабыну реакциясы пайда болуы мүмкін. Әдетте мұндай реакциялар ем басталғаннан кейінгі алғашқы бірнеше апта немесе ай ішінде байқалды. Тиісті мысалдар цитомегаловирусты ретинит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jirovecii туындаған пневмония. Кез-келген қабыну белгілерін бағалау керек және қажет болған жағдайда емдеуді тағайындау керек. Сондай-ақ, аутоиммундық бұзылулар (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммунды гепатит) иммундық реактивация жағдайында пайда болады, бұзылулар емдеу басталғаннан кейін бірнеше айдан кейін пайда болуы мүмкін. Остеонекроз Этиологиясы көп факторлы болып саналса да (кортикостероидтар қолдануды, алкоголь тұтынуды, ауыр иммуносупрессияны, дене салмағының анағұрлым жоғары индексін қоса алғанда) остеонекроз жағдайлары, әсіресе АИТВ-ның асқынған ауруы бар пациенттерде хабарланды. Пациенттер егер буындардың ауыруын, буындардың қатаюын немесе қозғалыс кезінде қимыл шектелісін сезінсе, онда дәрігерге қаралған жөн. Егде жастағы адамдар 65 жастан асқан пациенттерде тенофовир дизопроксилін қолдану зерттелмеген. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының төмендеуі ықтимал, сондықтан егде жастағы пациенттерді тенофовир дизопроксилімен емдеу кезінде сақ болу керек. Лактоза Препараттың құрамында 139 мг мөлшерінде лактоза бар. Гетино-Б-ны лактоза көтере алмаушылығымен, Lapp-лактазаның туа біткен жеткіліксіздігімен немесе глюкоза/галактоза сіңуінің бұзылуымен байланысты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттерге қолдануға болмайды. Педиатрияда қолдану 18 жасқа дейінгі пациенттерге қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған, сондықтан препаратты педиатриялық практикада қолдануға болмайды.

Сақтау мерзімі Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 30 °С-ден аспайтын температурада. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!