Гефитеро таблетки 250 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - гефитиниб 250.00 мг; қосымша заттар - маннитол (Пеарлитол SD 200), микрокристалды целлюлоза (Авицел РН-101), натрий крахмалы гликолаты (Приможел), повидон K30 (Коллидон 30), сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы (Аэросил 200), тазартылған су, кальций стеараты (Цинпро VG) Қабық құрамы: Опадри II Қоңыр 85F86748 (поливинил спирті, макрогол / ПЭГ, титанның қостотығы (Е171), тальк, темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қара тотығы (Е172)), тазартылған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Қоңыр түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, бір жақ бетінде 'H' таңбасы және басқа жақ бетінде '12' таңбасы бар дөңгелек пішінді таблеткалар.

Эпидермальді өсу факторы рецепторының тирозинкиназалы (EGFR-TK) доменінің белсенділендіретін мутацияларымен бірге жергілікті таралған немесе метастаздық өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖЕО) бар ересек пациенттерді емдеу үшін

Әсер ету механизмі Эпидермальді өсу факторы (EGF) және оның рецепторлары (EGFR [HER1; ErbB1]) қалыпты және обыр жасушаларының өсуі мен көбеюінің негізгі қозғаушы факторлары болып табылады. Обыр жасушасындағы EGFR іске қосушы мутациясы ісік жасушаларының өсуін стимуляциялауда, апоптозды бөгеуде, ангиогендік факторлардың өнімінің көбеюінде маңызды рөл атқарады және метастаздалу процесіне ықпал етеді. Гефитиниб – эпидермальді өсу факторы рецепторларының селективті төмен молекулалы тирозинкиназа тежегіші, ем желісіне қарамастан EGFR тирозинкиназа доменінде іске қосушы мутациялары бар пациенттерді емдеуге арналған тиімді дәрі. Ісікте EGFR мутациясы жоқ пациенттерде клиникалық маңызды белсенділік анықталған жоқ. Гефитинибке сезімталдықтың маркері ретінде жиі кездесетін іске қосушы EGFR мутацияларының (19 экзондағы делециялардың; L858R) болуы емге жауап көрсеткіштерінің сенімді деректерімен расталған; мысалы, екі химиялық препараттың [WJTOG3405] біріктірілімімен салыстырғанда гефитиниб үшін өршусіз өміршеңдік үшін СҚ (95% СА) 0,489 (0,336; 0,710). Ісіктері аз таралған мутациялары бар пациенттерде гефитинибпен емдеуге жауап беру туралы деректер аз; қолда бар деректер G719X, L861Q және S7681 сенсибилизациялайтын мутация екенін растады; Т790М мутациясы немесе 20 экзондағы инсерция төзімділік механизмдері болып табылады. Төзімділік Сезімталдықты арттыратын EGFR киназа мутациялары бар кіші жасушалы емес өкпе обыры көптеген ісіктерінде, түпкі нәтижеде, аурудың өршуінің орташа уақыты 1 жыл болған кезде гефитинибпен емдеуге төзімділікті дамытады. Шамамен 60% жағдайда тұрақтылық Т790М қайталама мутациясымен байланысты, ол үшін Т790М-ге бағытталған эпидермальді өсу факторы рецепторы (EGFR TKIs) тирозинкиназа тежегіштері келесі емдеу әдісі ретінде қарастырылуы мүмкін. Эпидермальді өсу факторы рецепторының сигналын бөгейтін препараттармен емдеуден кейін хабарланған тұрақтылықтың басқа ықтимал механизмдеріне MET және HER2 генінің амплификациясы және PIK3CA мутациясы жатады. Өкпенің ұсақ жасушалы обырына фенотиптің ауысуы туралы 5-10% жағдайда да хабарланды. Айналымдағы ісіктік ДНҚ (аіДНҚ) IFUM зерттеуінде мутациялық статус Therascreen EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen) жинағын қолдана отырып, плазмадан алынған ісік пен аіДНҚ үлгілерінде бағаланды. Скринингтен өткен 1060 пациенттің 652-інде аіДНҚ мен ісік тіндерінің жұптасқан үлгілері бар. Ісікте және аіДНҚ-да мутация анықталған пациенттерде объективті жауаптың жиілігі 77% (95% СА: 66-86%), ал мутация тек ісікте анықталған пациенттерде - 60% (95% СА: 44-74%) құрады. 2-кесте. Скринингтен өткен және екі үлгіні де тестілеу нәтижелері бар барлық пациенттердегі ісік үлгілері мен аіДНҚ бастапқы мутациялық статусы туралы жиынтық ақпарат Параметр — Анықтама — Жиілік% — ПТМN Сезімталдық — аіДНҚ-да мутациясы бар ісік тініндегі мутациясы бар пациенттердің үлесі — 65,7 (55,8–74,7) — 105 Спецификалылығы — аіДНҚ-да мутациясы бар ісік тініндегі мутациясы бар пациенттердің үлесі — 99,8 (99,0–100,0) — 547 Бұл деректер жапондық IPASS зерттеуінде (Гото (Goto), 2012) қосалқы топтарда алдын-ала жоспарланған пайдалану талдауының нәтижелеріне сәйкес келеді. Бұл зерттеуде плазмадан емес сарысудан алынған аіДНҚ EGFR мутациясын талдау үшін EGFR Mutation Test Kit (DxS) жинағының (N = 86) көмегімен қолданылды. Бұл зерттеуде сезімталдық 43,1%, спецификалылығы 100% құрады. Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Терапияның бірінші желісі Препаратты бірінші желіде қолдану бойынша IPASS III фазадағы рандомизацияланған зерттеуі Азиялық1 таралған ҰЖЕӨО (гистологиялық қосалқы типі - аденокарцинома) (IIIB немесе IV сатысы) бар, бұрынғы темекі шегушілер (≥15 жыл бұрын темекіні тастаған және ≤ жылына 10 қорап темекі шеккен) немесе ешқашан темекі шекпеген пациенттер арасында жүргізілді (3-кестені қараңыз). 1 Қытай, Гонконг, Индонезия, Жапония, Малайзия, Филиппин, Сингапур, Тайвань және Таиланд. 3-кесте. IPASS зерттеуінің деректері бойынша карбоплатин/паклитаксел біріктірілімімен салыстырғанда гефитинибтің тиімділігін бағалау нәтижелері Популяция — N — Объективті жауаптардың жиілігі және емдеу түрлері арасындағы айырмашылықтың 95% сенімді аралығыа — Негізгі соңғы нүкте Үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ)a2b — Жалпы өміршеңдік ab Барлығы — 1217 — 32,2%-бен салыстырғанда 43,0 % [5,3 %, 16,1 %] — ҚҚ 0,74 [0,65, 0,85] 5,8 m-бен салыстырғанда 5,7 m p < 0,0001 — ҚҚ 0,90 [0,79, 1,02] 17,4 m-бен салыстырғанда 18,8 m p = 0,1087 EGFR мутация анықталды — 261 — 47,3%-бен салыстырғанда 71,2% [12,0 %, 34,9 %] — ҚҚ 0,48 [0,36, 0,64] 6,3 m-бен салыстырғанда 9,5 m p < 0,0001 — ҚҚ 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m салыстырғанда 21,9 m EGFR мутация жоқ — 176 — 23,5%-бен салыстырғанда 1,1 % [-32,5 %, -13,3 %] — ҚҚ 2,85 [2,05, 3,98] 5,5 m-бен салыстырғанда 1,5 m p < 0,0001 — ҚҚ 1,18 [0,86, 1,63] 12,7 m-бен салыстырғанда 11,2 m EGFR мутациялық статусы белгісіз — 780 — 29,2%-бен салыстырғанда 43,3 % [7,3 %, 20,6 %] — ҚҚ 0,68 [0,58–0,81] 5,8 m салыстырғанда 6,6 m p < 0,0001 — ҚҚ 0,82 [0,70–0,96] 17,2 m салыстырғанда 18,9 m a- Ұсынылған мәндер карбоплатин/паклитаксел біріктірілімімен салыстырғанда гефитинибке қатысты. B - m - айлардағы медианалар. Тік жақшадағы цифрлар ҚҚ үшін 95% сенімді аралықты білдіреді. N - Рандомизацияланған пациенттер саны ҚҚ-Қауіптер қатынасы (қауіптер қатынасы гефитинибтің пайдасына <1 Өмір сапасына қатысты нәтижелер EGFR мутациясының күйіне байланысты әр түрлі болды. EGFR мутациясы бар пациенттердің арасында гефитиниб қабылдаған қатысушылар едәуір көп, карбоплатин/паклитаксел біріктірілімін алған қатысушылармен салыстырғанда өмір сүру сапасының жақсаруын және өкпе обыры симптомдарының айқындылығының төмендеуін бастан кешірді (4-кестені қараңыз). 4-кесте IPASS зерттеуінің деректері бойынша карбоплатин/паклитаксел біріктірілімімен салыстырғанда гефитиниб үшін өмір сапасының соңғы нүктелерін бағалау нәтижелері Популяция — N — FACT-L бойынша ӨС жоғарылау жиілігіа % — LCS бойынша симптомдар айқындылығының төмендеу жиілігі a% Барлығы — 1151 — (40,8%-бен салыстырғанда 48,0 %) p = 0,0148 — (48,5%-бен салыстырғанда 51,5 %) p = 0,3037 EGFR мутациясының болуымен — 259 — (44,5%-бен салыстырғанда 70,2 %) p < 0,0001 — (53,9%-бен салыстырғанда 75,6%) p = 0,0003 EGFR мутациясы жоқ — 169 — (36,3%-бен салыстырғанда 14,6 %) p = 0,0021 — (47,5%-бен салыстырғанда 20,2 %) p = 0,0002 Тест нәтижесінің индексі көрсеткіштері FACT-L және LCS нәтижелерін растады a- Ұсынылған мәндер карбоплатин/паклитаксел біріктірілімімен салыстырғанда гефитинибке қатысты. N - Өмір сүру сапасын талдау үшін бағаланатын пациенттердің саны ӨС - Өмір сапасы FACT - L Өкпе обырын емдеуге арналған функционалды сауалнама LCS - Өкпе обырының қосалқы шкаласы IPASS зерттеуінде гефитиниб БРВ, ОЖЖ, ӨС көрсеткіштері бойынша басымдылықты көрсетті және ісіктері EGFR тирозин киназасының белсендіретін мутацияларынан тұратын жергілікті таралған немесе метастаздық ҰЖЕӨО бар пациенттерде карбоплатин/паклитаксел біріктірілімімен салыстырғанда жалпы өміршеңдік көрсеткіштерінде айтарлықтай айырмашылықсыз симптомдарды жеңілдетті. Бұрын ем қабылдаған пациенттер INTEREST III фазадағы рандомизацияланған зерттеуі бұрын платина негізінде химиотерапия алған жергілікті таралған немесе метастаздық ҰЖЕӨО бар пациенттерде жүргізілді. Жалпы популяцияда гефитиниб пен доцетаксел (75 мг/м 2) арасында үдеусіз жалпы өміршеңдік, өміршеңдік көрсеткіштеріне және объективті жауап жиілігіне қатысты статистикалық маңызды айырмашылық байқалмады (5-кестені қараңыз). 5-кесте. INTEREST зерттеуінің деректері бойынша доцетакселмен салыстырғанда гефитинибтің тиімділігін бағалау нәтижелері Популяция — N — Объективті жауаптардың жиілігі және емдеу түрлері арасындағы айырмашылыққа қатысты 95% сенімді аралығыа — Үдеусіз өміршеңдік a,b — Негізгі соңғы нүкте жалпы өміршеңдік a,b Барлығы — 1466 — 7,6%-бен салыстырғанда 9,1 % [-1,5 %, 4,5 %] — ҚҚ 1,04 [0,93, 1,18] 2,7 m салыстырғанда 2,2 m p = 0,4658 — ҚҚ 1,020 [0,905, 1,150]в 8,0 m салыстырғанда 7,6 m p = 0,7332 EGFR мутация анықталды — 44 — 21,1%-бен салыстырғанда 42,1 % [-8,2 %, 46,0 %] — ҚҚ 0,16 [0,05, 0,49] 4,1 m салыстырғанда 7,0 m p = 0,0012 — ҚҚ 0,83 [0,41, 1,67] 16,6 m салыстырғанда 14,2 m p = 0,6043 EGFR мутациясы жоқ — 253 — 9,8 %-бен салыстырғанда 6,6 % [-10,5 %, 4,4 %] — ҚҚ 1,24 [0,94, 1,64] 1,7 m салыстырғанда 2,6 m p = 0,1353 — ҚҚ 1,02 [0,78, 1,33] 6,0 m салыстырғанда 6,4 m p = 0,9131 Шығу тегі азиялық пациенттерc — 323 — 8,7%-бен салыстырғанда 19,7 % [3,1 %, 19,2 %] — ҚҚ 0,83 [0,64, 1,08] 2,8 m салыстырғанда 2,9 m p = 0,1746 — ҚҚ 1,04 [0,80, 1,35] 12,2 m салыстырғанда 10,4 m p = 0,7711 Шығу тегі азиялық емес пациенттер — 1143 — 7,3 %-бен салыстырғанда 6,2 % [-4,3 %, 2,0 %] — ҚҚ 1,12 [0,98, 1,28] 2,7 m салыстырғанда 2,0 m p = 0,1041 — ҚҚ 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 m салыстырғанда 6,9 m p = 0,9259 a- Ұсынылған мәндер доцетакселмен салыстырғанда гефитинибке қатысты. B - m - айлардағы медианалар. Тік жақшалардағы сандар жалпы популяциядағы жалпы өміршеңдік үшін 96% сенімді аралықты немесе ҚҚ үшін 95% сенімді аралықты білдіреді c- Сенімді аралық 1,154 тиімділіктен кем емес шекарадан толығымен төмен N - Рандомизацияланған пациенттер саны ҚҚ - Қауіптер қатынасы (қауіптер қатынасы гефитиниб пайдасына <1) 1 және 2 сурет. INTEREST зерттеуіндегі шығу тегі азиялық пациенттердің қосалқы топтарындағы тиімділікті бағалау нәтижелері (N пациенттер = рандомизацияланған пациенттер саны) Жалпы өміршеңдік Пациенттер саны 1143 — Барлығы 27 — EGFR мутациясы + 222 — EGFR мутациясы- 133 — Ешқашан темекі шекпеген 1010 — Шылым шегушілер 600 — Аденокарцинома 543 — Аденокарцинома емес 369 — Әйелдер 774 — Еркектер 0,5 — 1,0 — 1,5 — 2,0 Қауіптердің қатынасы (доцетакселмен салыстырғанда гефитиниб) және 95% СА Түзетілмеген талдау Клиникалық факторлар үшін хаттамаға сәйкес емдеу популяциясы Биомаркерлік көрсеткіштер үшін барлық енгізілген пациенттердің популяциясы Үдеусіз өміршеңдік Пациенттер саны — ОЖЖ (%) Гефитиниб доцетакселмен салыстырғанда 1143 — 6,2-бен салыстырғанда 7,3 — Барлығы 27 — 20,0-бен салыстырғанда 42,9 — EGFR мутациясы + 222 — 9,1-мен салыстырғанда 5,5 — EGFR мутациясы - 133 — 13,3-пен салыстырғанда 23,7 — Ешқашан темекі шекпеген 101 — 6,5-пен салыстырғанда 3,9 — Шылым шегушілер 600 — 9,4-пен салыстырғанда 9,4 — Аденокарцинома 543 — 5,0-мен салыстырғанда 2,8 — Аденокарцинома емес 369 — 13,1-мен салыстырғанда 9,8 — Әйелдер 774 — 4,6-мен салыстырғанда 4,4 — Еркектер 0 — 0,5 — 1,00 — 1,5 — 2,0 Қауіптердің қатынасы (доцетакселмен салыстырғанда гефитиниб) және 95% СА Түзетілмеген талдау ДДС популяциясы ISEL III фазадағы рандомизацияланған зерттеуі бұрын химиотерапияның 1 немесе 2 желісін алған және бұрын соңғы пайдаланылған желінің препараттарына резистенттілігі немесе жағымсыздығы бар кең таралған ҰЕЖӨО бар пациенттерде жүргізілді. Салыстыру гефитиниб пен плацебоға қарсы паллиативті көмек біріктірілімі мен паллиативті көмек арасында жүргізілді. Гефитиниб жалпы популяцияда өміршеңдікті арттырмады. Өміршеңдік нәтижелері темекі шегу мен этностық тиістілігіне байланысты әр түрлі болды (6-кестені қараңыз). 6-кесте. ISEL зерттеуінің деректері бойынша плацебоен салыстырғанда гефитинибтің тиімділігін бағалау нәтижелері Популяция — N — Емдеу арасындағы айырмашылық үшін объективті жауаптардың жиілігі және 95% САа — Емдеудің тиімсіздігіне дейінгі уақыт аb — Негізгі соңғы нүкте - жалпы өміршеңдік abc Барлығы — 1692 — 1,3%-бен салыстырғанда 8,0 % [4,7 %, 8,8 %] — ҚҚ 0,82 [0,73, 0,92] 2,6 m салыстырғанда 3,0 m p = 0,0006 — ҚҚ 0,89 [0,77, 1,02] 5,6 m салыстырғанда 5,1 m p = 0,0871 EGFR мутациясының болуымен — 26 — 0%-бен салыстырғанда 37,5% [-15,1%, 61,4%] — ҚҚ 0,79 [0,20, 3,12] 3,8 m салыстырғанда 10,8 m p = 0,7382 — ҚҚ НП НД 4,3 m салыстырғанда EGFR мутациясы жоқ — 189 — 0% салыстырғанда 2,6% [-5,6%, 7,3%] — ҚҚ 1,10 [0,78, 1,56] 2,6 m салыстырғанда 2,0 m p = 0,5771 — ҚҚ 1,16 [0,79, 1,72] 5,9 m-мен салыстырғанда 3,7 m p = 0,4449 Ешқашан темекі шекпеген — 375 — 0%-бен салыстырғанда 18,1% [12,3%, 24,0%] — ҚҚ 0,55 [0,42, 0,72] 2,8 m салыстырғанда 5,6 m p < 0,0001 — ҚҚ 0,67 [0,49, 0,92] 6,1 m салыстырғанда 8,9 m p = 0,0124 Шылым шегушілер — 1317 — 1,6%-бен салыстырғанда 5,3 % [1,4%, 5,7%] — ҚҚ 0,89 [0,78, 1,01] 2,6 m салыстырғанда 2,7 m p = 0,0707 — ҚҚ 0,92 [0,79, 1,06] 4,9 m салыстырғанда 5,0 m p = 0,2420 Шығу тегі азиялық пациенттер d — 342 — 2,1%-бен салыстырғанда 12,4% [4,0%, 15,8%] — ҚҚ 0,69 [0,52, 0,91] 2,2 m салыстырғанда 4,4 m p = 0,0084 — ҚҚ 0,66 [0,48, 0,91] 5,5 m салыстырғанда 9,5 m p = 0,0100 Шығу тегі азиялық емес пациенттер — 1350 — 1,0%-бен салыстырғанда 6,8% [3,5%, 7,9%] — ҚҚ 0,86 [0,76, 0,98] 2,7 m салыстырғанда 2,9 m p = 0,0197 — ҚҚ 0,92 [0,80, 1,07] 5,1 m салыстырғанда 5,2 m p = 0,2942 a- Ұсынылған мәндер плацебомен салыстырғанда гефитинибке қатысты. B - m — айлардағы медианалар. Тік жақшадағы цифрлар ҚҚ үшін 95% сенімді аралықты білдіреді. с- Жалпы популяция үшін стратификацияланған лог-рангілік тест; әйтпесе пропорционалды Кокс қауіптерінің моделі. d- Азиялық этностық тиістілік үнділік пациенттерді қоспайды және пациенттер тобының нәсілдік шығу тегіне жатады, әрқашан олардың туған жеріне сәйкес келмейді. N - Рандомизацияланған пациенттер саны. ЕА - жалпы өміршеңдік үшін ҚҚ есепке алынбаған, өйткені оқиғалар саны тым аз ҚЖ - Қол жеткізілген жоқ. ҚҚ - Қауіптер қатынасы (қауіптер қатынасы Иресса препаратының пайдасына <1). IFUM зерттеуі ҰЕЖӨО және белсендіретін, сенсибилизациялайтын EGFR мутацияларының болуы бар еуропалық нәсіл (n = 106) пациенттері арасында жүргізілген бақыланбайтын көп орталықты зерттеу болды, оның мақсаты гефитиниб белсенділігі еуропалық және азиялық популяцияларға ұқсас екенін растау болды. Зерттеушінің шолуына сәйкес жиілігі 70 %, ал ҮӨ медианасы - 9,7 айды құрады. Бұл деректер IPASS зерттеуінде келтірілген мәліметтерге ұқсас. EGFR мутациялық статусы және клиникалық сипаттамалары Клиникалық сипаттамалардың ішінде темекі шегудің болмауы, аденокарцинома және әйел жынысы гефитиниб зерттеулерінен алынған 786 еуропалық нәсілді пациенттердің деректері негізінде көп факторлы талдауда EGFR мутациясының оң статусын тәуелсіз предикторлар болды* (7-кестені қараңыз). Шығу тегі азиялық пациенттерде EGFR мутациясы бар ісіктердің жиілігі де жоғары болды. 7-кесте. Еуропалық нәсілді 786 пациент арасында EGFR мутациясының болуын тәуелсіз предикторларды анықтау үшін көп факторлы логистикалық регрессиялық талдау нәтижелерінің қысқаша резюмесі* EGFR мутациясының болуын болжайтын факторлар — Р мәні — EGFR мутациясының болу мүмкіндігі — Оң предиктивті мәні (жалпы халықтың 9,5%-ында EGFR (M+) мутациясы бар) Темекі шегу — <0,0001 — Ешқашан темекі шекпегендердің темекі шегушілерге қарағанда 6,5 есе жоғары — 28/70 (40 %) ешқашан темекі шекпеген - M + 47/716 (7 %) темекі шегушілер - M+ Гистологиялық қосалқы тип — <0,0001 — Аденокарцинома кезінде басқа гистологиялық қосалқы типтерге қарағанда 4,4 есе жоғары — 63/396 (16 %) аденокарциномасы бар пациенттер - M+ 12/390 (3 %) өзге гистологиялық қосалқы типтері бар пациенттер - M+ Жынысы — 0,0397 — Әйелдерде еркектерге қарағанда 1,7 есе жоғары — 40/235 (17 %) әйелдер - M+ 35/551 (6 %) еркектер -M+ * келесі зерттеулерден: INTEREST, ISEL, INTACT 1 & 2, IDEAL 1 & 2, INVITE

Дозалау режимі Гефитеро препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 250 мг (бір таблетка) құрайды. Енгізу әдісі мен жолы Гефитеро таблеткасын, тамақ ішуге қарамай, күн сайын белгілі бір уақытта пероральді түрде қабылдау керек. Таблетканы, егер мүмкін болса, судың аздаған мөлшерімен ішіп жұтуға болады, таблетканы сондай-ақ суда (газдалмаған) ерітуге болады. Басқа сұйықтықтарды қолдануға болмайды. Таблетканы сындырмай жарты стакан ішетін суға салған жөн. Стақанды таблетка толық ерігенше мезгіл-мезгіл сілкілеп араластыру керек (бұл 20 минутқа дейінгі уақытты алады). Алынған ерітіндіні таблетка толық ерігеннен кейін (яғни 60 минут ішінде) бірден ішкен жөн. Содан кейін оның қабырғаларын шая отырып, тағы да жарты стакан су құйып, алынған сұйықтықты ішу керек. Дисперсияланған ерітіндіні назогастральді немесе гастростомиялық зонд арқылы енгізуге де болады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кездегі қажетті шаралар Егер таблетканы қабылдауды өткізіп алған болса, оны пациент бұл туралы есіне түсіргеннен кейін мүмкіндігінше тезірек қабылдау керек. Егер келесі дозаны қабылдауға дейін 12 сағаттан аз уақыт қалса, өткізіп алған таблетканы қабылдауға болмайды. Өткізіп алған дозаны өтеу үшін препараттың қосарлы дозасын (бір мезгілде екі дозаны) қабылдауға болмайды. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша ұсынымдар Гефитеро препаратымен емдеуге обырға қарсы ем қолдану тәжірибесі бар дәрігер бастамалауы тиіс және оның бақылауымен жүргізілуі тиіс.

• әсер етуші затқа немесе 6.1 бөлімінде тізбеленген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • жүктілік және лактация кезеңі • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер (пациенттердің осы тобындағы қауіпсіздік пен тиімділік бағаланбаған)

Қауіпсіздік бейініне шолу Деректерді жинақтап талдау пациенттердің 20%-дан көбінде байқалған, өте жиі кездескен, тіркелген жағымсыз әсерлер диарея және тері реакциялары (соның ішінде бөртпе, акне, терінің құрғауы және терінің қышуы) болғандығын көрсетеді. Жағымсыз әсерлері әдетте емдеудің бірінші айында көрінеді және әдетте қайтымды сипатқа ие. Пациенттердің шамамен 8% - ында ауыр жағымсыз әсерлер бар (Ұлттық обыр институтының (NCI CTC) шкаласы бойынша III немесе IV дәрежелі уыттылық). Пациенттердің шамамен 3%-ы жағымсыз реакциялар салдарынан препаратты қолдануды тоқтатты. Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА) пациенттердің 1,3% - ында, көбінесе ауыр түрінде (CTC шкаласы бойынша III немесе IV дәрежелі уыттылық) дамыды. Өліммен аяқталған жағдайлар тіркелген. Жағымсыз әсерлердің тізбесі Қауіпсіздік бейіні клиникалық даму бағдарламасына және гефитинибті тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесіне негізделген. Жағымсыз құбылыстар клиникалық зерттеулерден алынған жанама әсерлер туралы есептер негізінде, мүмкін болған жерде, көріністеу жиілігі бойынша бөлінеді. Өте жиі - диарея (СТС шкаласы бойынша I немесе II дәрежелі), жүрек айнуы негізінен жеңіл (СТС шкаласы бойынша I дәрежелі), құсу (СТС шкаласы бойынша I немесе II дәрежелі), жеңілден орташа түрдегі анорексия (СТС шкаласы бойынша I немесе II дәрежелі) - стоматит, көбінесе жеңіл түрде (СТС шкаласы бойынша I дәреже) - АЛТ белсенділігінің артуы, негізінен жеңілден орташаға дейін - тері реакциялары (СТС шкаласы бойынша I немесе II дәрежелі), пустулезді бөртпе, кейде қышыну, терінің құрғауы, эритема аясындағы терінің сыдырылуын қоса - астения көбінесе жеңіл түрде (СТС шкаласы бойынша I дәреже) Жиі - мұрыннан қан кетуді, гематурияны қоса алғанда, геморрагиялар - дегидратация (диарея, жүрек айнуы, құсу, анорексия салдарынан) - ауыздың құрғауы*, көбінесе жеңіл түрде (СТС шкаласы бойынша I дәреже) - АСТ белсенділігінің артуы, жалпы билирубин деңгейінің жоғарылауы (негізінен жеңілден орташаға дейін) - конъюнктивит, блефарит және құрғақ көз синдромы*, негізінен жеңіл түрде (СТС шкаласы бойынша I дәреже) - өкпенің интерстициальді ауруы (1,3%), көбінесе ауыр түрінде (СТС шкаласы бойынша III-IV дәреже). Өліммен аяқталған жағдайлар тіркелген - қандағы креатинин деңгейінің симптомсыз жоғарылауы - протеинурия - цистит - тырнақтың өзгеруі - аллергиялық реакциялар (1,1%), оның ішінде ангионевроздық ісіну және есекжем - алопеция - пирексия Жиі емес - панкреатит - асқазан-ішектің тесілуі - гепатит** - қабақтың қайтымды эрозиясы, кейде кірпіктің аномальді өсуімен бірге - кератит - алақан-табан эритродизестезиясы синдромы Сирек - уытты эпидермальді некролизді, Стивенс-Джонсон синдромын және мультиформалы экссудативті эритемді қоса алғанда, терінің буллездік өзгерістері - тері васкулиті - геморрагиялық цистит Қалыпқа сәйкес келмейтін зертханалық талдау деректерімен байланысты жағымсыз құбылыстардың жиілігі тиісті зертханалық параметрлерде бастапқы деректерден АТҚ уыттылығы шкаласының 2 және одан да көп дәрежесіне өзгере отырып көрсетілген. * Бұл жағымсыз реакция зерттеуде байқалған құрғақтықтың басқа құбылыстарымен (негізінен тері реакцияларымен) қатар пайда болуы мүмкін. ** Кейбір жағдайларда өліммен аяқталған бауыр жеткіліксіздігі туралы жекелеген хабарламаларды қоса алғанда. Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА) ӨИА типті жағдайлардың жиілігі доцетаксел пайдаланылған топтағы пациенттердің 1,1%-ына (8) қарсы гефитиниб қолданылған топтағы пациенттердің 1,4% (10) құрады. ӨИА көріністерінің бір жағдайы өліммен аяқталды, бұл жағдай гефитиниб қабылдаған пациенттер тобында болды. Il типті жағдайлардың жиілігі екі топта да шамамен 1% құрады. ӨИА типті жағдайлардың көпшілігі азиялық пациенттерде байқалды. Гефитинибпен және плацебомен ем қабылдаған азиялық пациенттерде ӨИА типті жағдайлардың жиілігі тиісінше 3% және 4% деңгейінде болды. ӨИА бір оқиғасы өліммен аяқталды, бұл плацебо қабылдаған топтағы пациентпен болды. Жапонияда жүргізілген тіркеуден кейінгі зерттеуде (3350 пациент) гефитиниб қабылдаған пациенттерде ӨИА типті тіркелген жағдайлардың жиілігі 5,8% - ды құрады. Өлім жағдайларының құрылымындағы ӨИА типті құбылыстардың үлесі 38,6% құрады. Гефитиниб препаратын карбоплатинмен/паклитакселмен екі компонентті химиотерапиямен салыстырғанда Азияда ӨҰЖЕО кеш сатылары бар жекелеген пациенттерде бірінші желілік ем ретінде зерттеуде ӨИА типті жағдайлардың жиілігі карбоплатинді/паклитакселді қолдану тобында 1,4% - ға қарсы гефитиниб препаратымен емдеу тобында 2,6% - ды құрады. Болжамды жағымсыз реакциялар туралы хабарлау Дәрілік заттың күдікті жағымсыз реакциялары туралы хабарламаның маңызы зор. Бұл үздіксіз мониторинг процесінде дәрілік заттың пайда/қауіп теңгерімін бағалауды жүргізуге мүмкіндік береді. Денсаулық сақтау мамандары кез-келген жағымсыз реакциялар туралы хабарлауды сұрайды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық деректер базасына жүгіну керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Ықтимал симптомдары: кейбір жағымсыз реакциялардың жиілігі мен ауырлығының жоғарылауы, негізінен диарея және тері бөртпесі. Емі: спецификалық антидот жоқ; артық дозаланған жағдайда емдеу симптоматикалық болуы керек. Жалпы демеуші ем, пациентті бақылау және өмірлік маңызы бар ағзалар мен жүйелердің функциясын бақылау ұсынылады.

Жергілікті жайылған немесе метастаздық ӨҰЖЕО емдеу үшін Гефитеро препаратын таңдағанда пациенттің ісік тіндерінде EGFR мутациясының бар-жоқтығын тексеру қажет. Егер ісік тінінің үлгісін бағалау мүмкін болмаса, қан (плазма) үлгісінен алынған айналымдағы ісіктік ДНҚ (аДНҚ) пайдалану керек). Ісіктің EGFR мутациялық статусын немесе аДНҚ анықтау үшін, қателерге төзімді, жалғантеріс те, сонымен қатар жалған оң да нәтижелерді барынша азайтуға мүмкіндік беретін, қолдану мүмкіндігі айғақталған, сенімді және сезімтал зерттеу әдістерін ғана пайдаланған жөн. Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА) Гефитиниб қабылдап жүрген пациенттердің 1,3%-да қатты басталуымен сипатталуы мүмкін ӨИА тіркелді, мұндайда өліммен аяқталған кейбір жағдайлар байқалды. Егер пациентте тыныс алу жүйесі тарапынан ентігу жөтел және қызба сияқты симптомдардың өршуі білінсе, гефитиниб қолдануды доғарған және пациентті кідіртпей тексерген жөн. ӨИА айғақталған жағдайда гефитиниб қолдануды тоқтату және тиісті ем жүргізу керек. Гефитинибті немесе химотерапия қабылдау аясында дамыған ӨИА бар пациенттерде өліммен аяқталу қаупі келесі: шылым шегу, компьютерлік томография деректері бойынша қалыпты өкпе тіні көлемінің азаюы (≤ 50%), анамнезде ӨИА болуы, егде жас (≥ 65 жас) және плеврамен қосарланған ауқымды аймақтың болуы (≥ 50%) сияқты факторлар бар болғанда жоғары болды. Гепатоуыттылық және бауыр жеткіліксіздігі Гепатит түрінде сирек көрініс беретін бауырдың функциональді сынамаларының өзгерістері (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин деңгейлерінің жоғарылауы) білінді. Бауыр функциясы жеткіліксіздігінің дамуы жөнінде жекелеген мәлімдемелер алынды, кейбір жағдайларда өліммен аяқталу байқалды. Осыған байланысты бауырдың функциональді сынамаларын мезгіл-мезгіл алып тұру ұсынылады. Гефитероны бауыр функциясының ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейінгі бұзылулары болған жағдайда абайлап пайдаланған жөн. Егер ауыр бұзылулар білінсе, препаратты қабылдау тоқтатылуы тиіс. Цирроздан туындаған бауыр функциясының бұзылуы плазмадағы гефитиниб концентрациясының жоғарылауына әкелетіні дәлелденді. Препарат құрамында 1 таблеткада 1 ммольден аз натрий (23 мг) бар, сондықтан оны іс жүзінде натрий жоқ деп санауға болады. Арнайы ескертулер Пациенттер ауыр немесе қайтпайтын диареяда, жүректің айнуында, құсуда немесе анорексияда дереу медициналық жәрдем алуға барғаны жөн, өйткені бұл жағдайлар жанама түрде сусыздануға әкеп соғуы мүмкін. Осы құбылыстарды емдеу клиникалық көрсетілімдеріне сәйкес жүргізілгені жөн. Кератитті көрсететін белгілер және симптомдар: көздің жедел немесе үдемелі қабынуы, көзден жас ағу, жарыққа сезімталдық, көздің жіті көрмеуі, көздің ауыруы және/немесе көздің қызаруы пайда болған пациенттер шұғыл түрде офтальмологқа қаралуы тиіс. Ойық жаралы кератит диагнозы айғақталған жағдайда Гефитеромен емдеуді доғарған жөн, ал егер симптоматика қайтпаса немесе гефитинибпен емдеуді қайта жаңғыртқанда тағы да пайда болса, препарат қабылдауды үзілді-кесілді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Ми діңінің глиомасы бар немесе радикальді емес жолмен жойылған супратенториальді қатерлі глиомасы бар балаларда алғашқы желілі ем ретінде гефитинибті және сәулемен емдеуді қолдануға қатысты клиникалық сынақтарға 45 пациент қатысты, олардың 4-уінде орталық жүйке жүйесіне (ОЖЖ) қан құйылу тіркелді (1-уі өліммен аяқталды). Әрі қарай гефитинибпен монотерапия пайдаланылған зерттеуге қатысқан эпендимальді глиомасы бар нәрестеде ОЖЖ-ге қан құйылу жағдайы тіркелді. Гефитиниб қабылдап жүрген, ӨҰЖЕО бар ересек пациенттерде церебральді қан кетулердің пайда болуының жоғары қаупі анықталған жоқ. Гефитиниб қабылдайтын пациенттерде асқазан-ішек жолының тесілуі туралы хабарланды. Көптеген жағдайларда тесілу белгілі басқа қауіп факторларымен, соның ішінде стероидтар немесе қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер сияқты препараттарды қатар қолданумен, анамнезде АІЖ ойық жараның болуымен, пациенттің жасымен шылым шегуімен немесе ішектің тесілген жерлерінде метастаздардың болуымен астасқан. Бауыр жеткіліксіздігі Цирроздың салдары болып табылатын бауыр жеткіліксіздігі орташадан ауырға дейінгі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша B немесе C класы) пациенттерде плазмадағы гефитинибтің концентрациясы жоғары болған. Мұндай пациенттерде жағымсыз құбылыстардың туындауын мұқият қадағалау керек. Бауырдағы метастаздардың салдарынан аспартатаминотрансфераза (АСТ), сілтілі фосфатаза немесе билирубин деңгейі жоғары пациенттерде қан плазмасындағы гефитинибтің концентрациясы ұлғайған жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі Креатинин клиренсі > 20 мл/мин кезінде бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Креатинин клиренсі ≤ 20 мл / мин пациенттерге әсер ету туралы деректер шектеулі, сондықтан оларда препаратты сақтықпен қолдану керек. Балалар Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған, сондықтан Гефитеро балалардағы ӨҰЖЕО емдеу үшін қолданылмайды. Егде жастағы пациенттер Пациенттің жасына байланысты препараттың дозасын түзету қажет емес. CYP2D6 генінің белсенділігі төмендеген пациенттер CYP2D6 генінің белсенділігі төмендеген пациенттерде Гефитеро дозасын түзету талап етілмейді, бірақ мұндай пациенттерде жағымсыз құбылыстардың туындауын мұқият қадағалау қажет. Уытты әсерге байланысты дозаны түзету Басылмайтын диареясы немесе тері тарапынан жағымсыз реакциялары бар пациенттерде препаратты 250 мг дозада қабылдауды кейіннен қайта жаңғыртып емдеуде қысқа үзіліс (14 күнге дейін) жасалуы мүмкін. Егер үзілістен кейін препараттың жақпаушылығы сақталса, гефитиниб қабылдауды тоқтатып, баламалы емдеу нұсқауларын қолдану мүмкіндігін қарастырған жөн. Маннитол Гефитеро препаратының құрамында қосымша зат ретінде маннитол бар. Пероральді қолданған кезде орташа тыныштандыратын әсер етуі мүмкін. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Гефитероны емдеу кезінде астенияның пайда болуы туралы хабарланады. Сондықтан, осы симптомы бар пациенттер жүргізу немесе механизмдерді басқару кезінде сақ болу керек.

Бала тууға қабілетті жастағы әйелдер мен ерлерге Гефитеро қабылдау кезеңінде және емдеуден кейін кемінде 3 ай бойы контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалану керек. Жүкті әйелдерде гефитиниб қолдану туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер оның репродуктивті уыттылығын көрсетті. Препарат жүктілік кезінде қолдануға қарсы көрсетілімді. Гефитиниб адамның емшек сүтіне өтетіні белгісіз. Гефитиниб және оның метаболиттері емізетін егеуқұйрықтардың сүтінде жиналады. Гефитиниб лактация кезінде қарсы көрсетілімді, сондықтан гефитинибпен ем жүргізген кезде емшек емізуді тоқтату керек.

Гефитиниб метаболизмі P450 CYP3A4 цитохромының изоферменті (негізінен) және CYP2D6 арқылы жүзеге асырылады. Гефитинибтің плазмалық концентрациясын арттыруға қабілетті белсенді заттар. In vitro зерттеулерінде гефитиниб Р-гликопротеиннің субстраты екендігі көрсетілген. Қолда бар деректер осы фактінің қандай да бір клиникалық салдарын болжауға мүмкіндік бермейді. CYP3A4 тежейтін заттар гефитинибтің клиренсін төмендетуі мүмкін. CYP3A4 белсенділігінің күшті тежегіштерін қатар қолдану (мысалы, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, протеаза тежегіштері, кларитромицин, телитромицин) плазмадағы гефитиниб концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Бұл клиникалық тұрғыдан маңызды болуы мүмкін, өйткені жағымсыз реакциялар препараттың дозасымен және әсер ету ұзақтығымен байланысты. Жоғарылауы CYP2D6 бойынша баяу метаболизм генотипі бар жекелеген пациенттерде анағұрлым елеулі болуы мүмкін. Итраконазолмен (күшті CYP3A4 тежегішімен) алдын ала емдеу кезінде сау еріктілерде гефитинибтің «концентрация-уақыт» қисығының астындағы орташа ауданы (AUC) 80% - ға артты. CYP3A4 күшті тежегіштерімен қатарлас ем кезінде пациентте жағымсыз реакциялардың туындауын мұқият бақылау қажет. CYP2D6 тежегіштерімен қатарлас ем туралы деректер жоқ, бірақ CYP2D6 метаболизмі жоғары адамдарда осы ферменттің қуатты тежегіштері плазмадағы гефитиниб концентрациясының шамамен 2 есе артуына әкелуі мүмкін. Егер CYP2D6 күшті тежегішімен емдеу басталса, пациентте жағымсыз реакциялардың туындауын мұқият қадағалау қажет. Гефитинибтің плазмалық концентрациясын төмендететін белсенді заттар. CYP3A4 белсенділігін индукциялайтын заттар метаболизмді күшейтуі және плазмадағы гефитиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін, осылайша гефитинибтің тиімділігін нашарлатады. CYP3A4 (мысалы, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураттар немесе шайқурай (Hypericum perforatum)) индукциялайтын дәрілік заттармен қатарлас жүретін емнен аулақ болу керек. Рифампицинмен (қуатты CYP3A4 индукторымен) алдын ала емдегенде дені сау еріктілерде гефитинибтің орташа AUC 83% - ға төмендеді. Асқазан қышқылдығының едәуір ұзаққа созылуына әкелетін заттар плазмадағы гефитиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін, осылайша гефитинибтің тиімділігін төмендетеді. Жылдам әсер ететін антацидті препараттардың жоғары дозалары, егер олар жүйелі түрде гефитинибпен уақыт бойынша жақын қабылданса, ұқсас әсер етуі мүмкін. Асқазанның қышқылдығы ≥ 5 ұзақ уақыт жоғарылаған дозада ранитидинді гефитинибпен қатар қолдану сау еріктілерде гефитинибтің орташа AUC 47% - ға төмендеуін берді. Плазмалық концентрациясы гефитиниб әсерінен өзгеретін белсенді заттар. In vitro зерттеулері гефитинибтің CYP2D6 тежелуінің шектеулі әлеуетіне ие екендігін көрсетті. Сынақтар кезінде пациенттер гефитинибті метопрололмен (CYP2D6 субстратымен) қатар қабылдады. Бұл метопрололдың әсер ету дәрежесін 35% - ға арттырды. Мұндай жоғарылауды емдік индексі тар CYP2D6 субстраттарына жатқызуға болады. CYP2D6 субстраттарын гефитинибпен біріктіріп пайдалануды зерттеу кезінде, әсіресе емдік терезесі тар препараттар үшін CYP2D6 субстратының дозасын түзетуді қарастырған жөн. Гефитиниб in vitro BCRP ақуыз тасымалдаушысының тежегіші болып табылады, бірақ бұл деректердің клиникалық мәні белгісіз. Басқа ықтимал өзара әрекеттесулер Кейбір жағдайларда варфарин қабылдайтын пациенттерде халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) көрсеткішінің жоғарылауы және/немесе қан кетулер туралы хабарланды. CYP3A4 индукциялайтын препараттар гефитиниб метаболизмін күшейтуі және оның плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін. Осылайша, CYP3A4 индуктор-препараттарды (мысалы, фенитоинді, карбамазепинді, рифампицинді, барбитураттарды немесе құрамында шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) бар дәрілік препараттарды) қатар қолдану емдеу тиімділігін төмендетуі мүмкін, және оған жол бермеген жөн. CYP3A4 күшті тежегішімен емдеу CYP2D6 бойынша баяу метаболизм генотипі бар жеке пациенттерде плазмадағы гефитиниб деңгейінің артуына әкелуі мүмкін. CYP3A4 тежегішімен емдеуді бастаған кезде гефитинибке пациенттерде жағымсыз реакциялардың пайда болуына мұқият мониторинг жүргізген жөн. Варфаринді гефитинибпен бірге қабылдап жүрген кейбір пациенттерде халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) жоғарылағаны және/немесе қан кетулердің туындағаны жөнінде мәлімделді. Варфарин мен гефитинибті бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде протромбинді уақыттың (ПУ) немесе ХҚҚ өзгеруін ұдайы бақылап отыру қажет. Асқазанның (pH) қышқылдылығы деңгейінің ұзақ уақыт маңызды артуын туындататын протонды помпа және, Н2-гистаминдік рецепторлар антагонистері сияқты дәрілік препараттар плазмада гефитинибтің биожетімділігі және концентрациясын төмендетуі мүмкін, демек, оның тиімділігінің төмендеуіне әкеледі. Егер жүйелі түрде жақын уақыт аралығында гефитинибпен бірге қабылдаса, антацидтік препараттардың да ұқсас әсері болуы мүмкін. Гефитиниб винорелбиннің нейтропениялық әсерін онымен бірге қабылдағанда күшейтуі мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!