ГЕФИТИН® таблетки 250 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – 250 мг микрондалған гефитиниб қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза РН 102, поливинилпироллидон K 30 (ПВП K 30), натрий кроскармеллозасы, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты, тазартылған су үлбірлі қабықтың құрамы: тұтқырлығы төмен кв үлбір жабыны қызыл NO.91: кополимер макрогол (ПЭГ) және поливинил спирті, 1-винил-2-пирролидон-винил ацетатты Кополимер (Кополивидон), титанның қостотығы (Е171), коалин, натрий лаурилсульфаты, темірдің қызыл тотығы (Е172); тұтқырлығы төмен кв үлбір жабыны сары NO.90: кополимер макрогол (ПЭГ) және поливинил спирті, 1-винил-2-пирролидон-винил ацетатты Кополимер (Кополивидон), титанның қостотығы (Е171), коалин, натрий лаурилсульфаты, темірдің сары тотығы (Е172); тұтқырлығы төмен кв үлбір жабыны ақ NO.89: макрогол кополимері (ПЭГ) және поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), каолин, 1-винил-2-пирролидон-винил ацетатты кополимер (Кополивидон), натрий лаурилсульфаты. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, үлбірлі қабықпен қапталған, қызыл-қоңыр түсті таблеткалар

- эпидермалық өсу факторы рецепторы тирозинкиназалық доменінің (EGFR-TK) белсендіруші мутациялары бар өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес обыры (ӨМҰО) бар ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде Қолдану басталғанға дейін қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі және фармакодинамикалық әсерлер Эпидермальды өсу факторы (EGF) және оның рецепторы (EGFR [HER1; ErbB1]) қалыпты және қатерлі ісік жасушаларының өсуі мен көбею процесінде негізгі драйверлер ретінде анықталды. Обыр жасушаларының EGFR мутациясын белсендіру ісік жасушаларының өсуіне, апоптоздың тежелуіне, ангиогендік фактордың көбеюіне және метастаз процесіне ықпал ететін маңызды фактор болып табылады. Гефитиниб эпидермальді өсу факторының тирозин киназа рецепторларының селективті төмен молекулалы тежегіші және терапия желісіне қарамастан EGFR тирозин киназа доменінің мутациясын белсендіре отырып, ісіктермен ауыратын науқастарды емдеудің тиімді дәрісі болып табылады. Белгілі EGFR теріс мутациялары бар науқастарда клиникалық маңызды белсенділік болған жоқ. EGFR мутациясының жиі белсенуі (19 экзондағы делеция; L858R) гефитинибке сезімталдықты қолдайтын сенімді мәліметтерге ие, мысалы, біріктірілген химиотерапияға қарсы [WJTOG3405] гефитиниб үшін HR (95% СА) 0,489 (0,336, 0,710) үдеусіз өміршеңдік. Гефитинибке жауап беру туралы деректер ісіктері аз жиі мутациялары бар пациенттерде сирек кездеседі; қолда бар деректер G719X, L861Q және S7681 сенсибилизациялайтын мутациялар болып табылатынын және тек Т790М мутациясы немесе 20 экзондағы ендірмелер резистенттілік механизмдері болып табылатынын көрсетеді. Резистенттілік EGFR сенсибилизациялайтын киназа мутациясы бар ҰЕЖӨО ісіктерінің көпшілігінде аурудың орташа даму уақыты 1 жыл болатын гефитинибпен емдеуге төзімділік дамиды. Шамамен 60% жағдайда резистенттілік Т790М қайталама мутациясымен байланысты, ол үшін T790M-ге бағытталған ТКТ келесі желідегі емдеу нұсқасы ретінде қарастырылуы мүмкін. EGFR сигналын бөгейтін агенттермен емдеуден кейін хабарланған басқа ықтимал тұрақтылық механизмдеріне мыналар жатады: HER2 және MET гендерін күшейту және PIK3CA мутациясы сияқты сигнал беруді айналып өту. Өкпенің ұсақ жасушалы обырына фенотиптік ауысу 5-10% жағдайда да байқалды. Айналымдағы ісіктік ДНҚ (аіДНҚ) IFUM зерттеуі TheraScreen EGFR RGQ (Qiagen) ПТР жиынтығын қолдана отырып, плазмадан алынған ісік пен аіДНҚ үлгілеріндегі мутация статусын бағалады. аіДНҚ және ісік үлгілері скринингтен өткен 1060 пациенттің 652-інде бағаланды. Ісік пен аіДНҚ -да оң мутацияға ие пациенттерде объективті жауап беру жиілігі (ОЖЖ) 77% құрады (95% СА: 66%-дан 86%-ға дейін), ал ісікте оң мутацияға ие адамдарда-60% (95% СА: 4-тен 74%-ға дейін). 2-кесте Екі үлгі үшін бағаланатын барлық тексерілген пациенттердегі ісік үлгілері мен аіДНҚ үшін мутацияның бастапқы статусының қысқаша резюмесі Өлшеу — Анықтамасы — IFUM деңгейі % (СА) — IFUM N Сезімталдық — аіДНҚ бойынша М + болып табылатын М + ісіктің үлесі — 65,7 (55,8, 74,7) — 105 Спецификалылығы — Ісік үлесі М-, ол аіДНҚ бойынша M-) — 99,8 (99,0, 100,0) — 547 Бұл деректер IPASS-тегі жапондық қосалқы топтың алдын-ала жоспарланған талдауына сәйкес келеді (Goto 2012). Бұл зерттеуде плазмадан гөрі сарысудан алынған аіДНҚ EGFR мутациясын талдау EGFR мутация тест жиынтығы (DxS) (N = 86) көмегімен талданды. Бұл зерттеуде сезімталдық 43,1%, спецификалығы 100% құрады. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Бірінші желі терапиясы III фазадағы рандомизацияланған зерттеуде IPASS бірінші желідегі терапия үдемелі аденокарциномасымен (IIIB немесе IV сатысы) ҰЖЕӨО бар Азиялық пациенттерде1 жүргізілді, олар бұрын темекі шекпеген (темекі шегуді тоқтатқан > 15 жыл бұрын және темекі шеккен < 10 қаптама-жыл) немесе ешқашан темекі шекпеген (3-кестені қараңыз). 1 Қытай, Гонконг, Индонезия, Жапония, Малайзия, Филиппин, Сингапур, Тайвань және Таиланд. 3-кесте IPASS зерттеу деректері бойынша карбоплатинмен/ паклитаксельмен салыстырғанда гефитиниб нәтижелерінің тиімділігі Популяция — N — Емдеу арасындағы айырмашылық үшін объективті жауап деңгейі және 95% САа — Бастапқы соңғы нүкте Аурудың өршуі жоқ үдеусіз өміршеңдік (PFS)a, b — Жалпы өміршеңдік a, b Жалпы — 1217 — 43,0% қарсы 32,2% — HR 0,74 — HR 0,90 [5,3%, 16,1%] — [0,65, 0,85] — [0,79, 1,02]

Дозалау режимі Гефитинибпен емдеуді ісікке қарсы терапияны қолдану тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және бақылауы тиіс. Гефитинибтің ұсынылатын дозасы күніне бір рет 250 мг бір таблетканы құрайды. Егер доза қабылданбаған болса, оны пациент есіне түсіргеннен кейін бірден қабылдау керек. Егер келесі дозаны қабылдауға дейін 12 сағаттан аз уақыт қалса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамауы тиіс. Пациенттер өткізіп алған дозаны өтеу үшін қосарлы дозаны (бір уақытта екі доза) қабылдамауы тиіс. Енгізу жолы және тәсілі Таблетка тамақ ішуге қарамастан, шамамен бір уақытта, күн сайын пероральді түрде қабылданады. Таблетканы аз мөлшерде сумен іше отырып, тұтастай жұтуға болады, немесе, егер тұтас таблетканы жұту мүмкін болмаса, оны суда (газдалмаған) ерітуге болады. Басқа сұйықтықтарды қолдануға болмайды. Таблетканы ұсақтамай, жарты стакан ауыз суға түсіру керек. Стақанды таблетка ерігенше мезгіл-мезгіл араластырылуы керек (бұл 20 минутқа созылуы мүмкін). Ерітіндіні толық ерігеннен кейін бірден ішу керек (яғни 60 минут ішінде). Тағы жарты стақан су құйып, қабырғаларын шайып, алынған сұйықтықты ішуіңіз керек. Ерітіндіні назогастральді зонд немесе гастростомиялық түтік арқылы да енгізуге болады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алған кезде қажетті шаралар Қатысты емес Тоқтату симптомдары қаупінің болуына нұсқау Қатысты емес

- гефитинибке немесе препараттың басқа компоненттеріне аса жоғары сезімталдық - жүктілік және лактация кезеңі - балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер (пациенттердің осы тобындағы қауіпсіздік пен тиімділік бағаланбаған) - тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдар

Өте жиі - диарея, негізінен жеңіл жүрек айнуы, жеңілден орташа түрге дейінгі анорексия - стоматит, негізінен орташа түрде - АЛТ белсенділігінің артуы, негізінен жеңілден орташаға дейін - тері реакциялары, пустулезді бөртпе, кейде қышыну, терінің құрғауы, эритема аясындағы терінің сызаттарын қоса - астения негізінен жеңіл түрде Жиі - конъюнктивит, блефарит және құрғақ көз синдромы, негізінен жеңіл түрде - мұрыннан қан кетуді қоса қан кетулер, гематурия - өкпенің интерстициальді ауруы, көбінесе ауыр түрінде (өліммен аяқталған жағдайлар тіркелген) - сусыздану (диарея, жүрек айнуы, құсу, анорексия салдарынан) - ауыздың құрғауы, негізінен жеңіл түрде - АСТ белсенділігінің артуы, жалпы билирубин деңгейінің жоғарылауы (негізінен жеңілден орташаға дейін) - тырнақтың өзгеруі - алопеция - аллергиялық реакциялар, оның ішінде Квинке ісіну және есекжем - қандағы креатинин деңгейінің симптомсыз жоғарылауы - протеинурия - цистит - пирексия Жиі емес - мөлдір қабақтың қайтымды эрозиясы, кейде кірпіктің қалыптан тыс өсуімен бірге - кератит - эритродизестезияның алақан-табан синдромы Сирек - панкреатит, асқазан-ішек перфорациясы - гепатит - уытты эпидермальді некролизді, Стивенс-Джонсон синдромын және мультиформалы экссудативті эритеманы қоса, терінің буллездік өзгерістері - тері васкулиті - геморрагиялық цистит Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары Гефитинибтің артық дозалануы жағдайында нақты емдеу жоқ. Кейбір қолайсыз реакциялардың, негізінен диарея мен тері бөртпелерінің жиілігі мен ауырлығының жоғарылауы байқалды. Емі Артық дозаланумен байланысты жағымсыз реакциялар симптоматикалық түрде емделуі тиіс: атап айтқанда, ауыр диарея кезінде клиникалық көрсетілімдер бойынша тағайындаулар жасау керек.

Гефитинибті жергілікті-таралған немесе метастаздық ҰЕЖӨО емдеу әдісі ретінде қолдану туралы мәселені қараған кезде барлық пациенттер үшін ісік тіндерінің мутациясы EGFR мәртебесін айқындау маңызды. Егер ісік үлгісі талданбаса, қаннан (плазмадан) алынған айналымдағы ДНҚ ісіктерінің (аіДНҚ) үлгісін қолдануға болады. Жалған теріс немесе жалған оң нәтижелерге жол бермеу үшін EGFR ісік мутациясының немесе аіДНҚ күйін анықтауда тиімділігі дәлелденген сенімді және сезімтал сынақтарды ғана қолдану керек. Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА) Егер пациенттерде ентігу, жөтел және қызба сияқты тыныс алу симптомдарының нашарлауы байқалса, ГЕФИТИН® таблеткаларын қабылдауды тоқтату керек, ал пациентті дереу тексеру керек. Егер ӨИА расталса, ГЕФИТИН® тоқтатылып, пациентке тиісті ем тағайындау керек. Гепатоуыттылық және бауыр жеткіліксіздігі Гепатит түрінде сирек көрінетін функционалдық бауыр сынамаларының өзгерістері (оның ішінде аланинаминотрансферазаның, аспартатаминотрансферазаның, билирубиннің жоғарылауы) байқалды. Гефитинибті бауыр функциясының жеңілден орташа ауырлыққа дейінгі бұзылулары болған кезде сақтықпен пайдалану керек. Егер елеулі бұзылулар болса, онда препаратты қабылдауды тоқтату керек. Цирроз салдарынан бауыр функциясының бұзылуы плазмадағы гефитиниб концентрациясының жоғарылауына әкелетіні дәлелденді. Пайдалану кезіндегі қосымша сақтық шаралары Егер пациенттерге ауыр немесе тұрақты диарея, жүрек айнуы, құсу немесе анорексия пайда болса, дереу дәрігерге бару ұсынылады, өйткені бұл жанама түрде дегидратацияға әкелуі мүмкін. Бұл симптомдарды клиникалық көрсетілімдер бойынша емдеу керек. Кератиттің белгілері мен симптомдары бар пациенттер, мысалы, көздің жедел немесе нашарлаған қабынуы, жас ағуы, фотосезімталдық, көру қабілетінің бұзылуы, көздің ауыруы және/немесе көздің қызаруы, дереу офтальмологпен кеңесу керек. Ойық жаралы кератит диагнозы расталған кезде, егер симптомдар кетпесе немесе гефитиниб қайта тағайындалған кезде олар қайтадан қайталанса, гефитинибпен емдеуді тоқтату керек, препаратты қабылдауды толық тоқтату туралы мәселені қарау керек. Гефитиниб қабылдаған пациенттерде асқазан-ішек жолының жүрісі бойынша перфорация байқалды. Көптеген жағдайларда бұл асқазанның ойық жарасы негізінде жатқан стероидтар немесе ҚҚСП сияқты қатарлас препараттарды қабылдау, анамнезінде АІЖ ойық жара ауруы болуы, жасы, темекі шегу немесе ішекте метастаздар болуын қоса, басқа да белгілі қауіп факторларымен байланысты. Арнайы ескертулер Бауыр жеткіліксіздігі Цирроздың салдары болып табылатын орташадан ауырға дейінгі бауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В немесе С класы) пациенттерде плазмадағы гефитиниб концентрациясы жоғары. Мұндай пациенттерде жағымсыз құбылыстардың туындауын мұқият қадағалау керек. Қан плазмасындағы гефитинибтің концентрациясы метастаздар салдарынан аспартатаминотрансфераза (АСТ), сілтілік фосфатаза немесе билирубин деңгейлері жоғарылаған пациенттерде артқан жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде креатинин клиренсі > 20 мл/мин болғанда дозаны түзетудің қажеті болмайды. Креатинин клиренсі ≤ 20 мл/мин болатын пациенттерге әсер етуі жөнінде деректер шектеулі, сондықтан оларда препаратты сақтықпен қолдану керек. CYP2D6 генінің белсенділігі төмендеген пациенттер CYP2D6 генінің белсенділігі төмендеген пациенттерде препараттың дозасын түзету талап етілмейді, бірақ мұндай пациенттерде жағымсыз құбылыстардың туындауын мұқият қадағалау қажет. Уытты әсерге байланысты дозаны түзету Басылмайтын диарея немесе тері тарапынан жағымсыз реакциялары бар пациенттерде 250 мг дозада препаратты қабылдауды кейіннен жаңғырта отырып, емдеуде қысқа (14 күнге дейін) үзіліс болуы мүмкін. Егер үзілістен кейін препаратты көтере алмау сақталса, гефитиниб қабылдауды тоқтатып, емдеудің альтернативті нұсқаларын қарастыру керек. Лактоза ГЕФИТИН® құрамында лактоза бар. Галактоза жақпаушылығының сирек тұқым қуалайтын аурулары, туа біткен лактоза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерге бұл дәрілік препаратты қабылдауға болмайды. Натрий Препараттың құрамында 1 ммоль (23 мг таблеткасына) аз натрий бар, яғни іс жүзінде құрамында натрий жоқ. Педиатрияда қолдану Препарат балалар мен жасөспірімдерде қарсы көрсетілген. Егде пациенттер Пациенттің жасына байланысты препараттың дозасын түзету қажет емес. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Гефитинибпен емдеу кезінде астения туындағаны туралы хабарланады. Сондықтан, осы симптомы бар пациенттер көлік жүргізу немесе механизмдерді басқару кезінде сақ болу керек.

Жүкті әйелдерде гефитинибті пайдалану жөнінде деректер жоқ. Препарат жүктілік кезінде қолдануға қарсы көрсетілген. Гефитинибтің емшек сүтіне енетіні белгісіз. Гефитинибті лактация кезінде қолдануға болмайды, сондықтан гефитинибпен ем жүргізген кезде емшек емізуді тоқтату керек. Еркектер мен бала туатын жастағы әйелдерге гефитиниб қабылдау кезеңінде және емдеуден кейін кемінде 3 ай бойы контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалану керек.

Гефитинибтің плазмалық концентрациясын арттыруға қабілетті белсенді заттар. Гефитиниб бұл p-гликопротеиннің (Pgp) субстраты. CYP3A4 тежейтін заттар гефитинибтің клиренсін төмендетуі мүмкін. CYP3A4 белсенділігінің күшті тежегіштерін (мысалы, кетоконазолды, позаконазолды, вориконазолды, протеаза тежегіштерін, кларитромицинді, телитромицинді) бір мезгілде қолдану плазмада гефитиниб концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. CYP2D6 тежегіштерімен қатар емдеу жөнінде деректер жоқ, бірақ метаболизмі жоғарылаған адамдарда осы ферменттің CYP2D6 күшті тежегіштері плазмада гефитиниб концентрациясының шамамен 2 есеге жоғарылауын туындатуы мүмкін. Егер қатар ем CYP2D6 күшті тежегішімен басталса, пациентте жағымсыз реакциялардың туындауын мұқият бақылау қажет. Гефитинибтің плазмалық концентрациясын төмендетуге қабілетті белсенді заттар. CYP3A4 белсенділігін индукциялайтын заттар метаболизмді күшейтіп және плазмада гефитинибтің концентрациясын төмендетіп, осылайша, оның тиімділігін нашарлатуы мүмкін. CYP3A4 индукциялайтын дәрілік заттармен (мысалы, фенитоинмен, карбамазепинмен, рифампицинмен, барбитураттармен немесе шайқураймен (Hypericum perforatum)) қатар емдеуге жол бермеу керек. Асқазанның рН едәуір тұрақты жоғарылауын туындататын заттар плазмада гефитинибтің концентрациясын төмендетіп, осылайша, гефитинибтің тиімділігін нашарлатуы мүмкін. Тез әсер ететін антацидтік препараттардың жоғары дозалары, егер оларды гефитинибпен уақыты бойынша жақын аралықпен жүйелі түрде қабылдаса, әсер етуі ұқсас болуы мүмкін. Плазмалық концентрациясы гефитиниб әсерінен өзгеретін белсенді заттар. Гефитиниб CYP2D6 тежелуінің шектеулі потенциалына ие. CYP2D6 субстраттарын гефитинибпен біріктіріп пайдалануды зерттеу кезінде, әсіресе емдік терезесі тар препараттар үшін CYP2D6 субстратының дозасын түзетуді қарастырған жөн. Гефитиниб BCRP ақуыз-тасымалдаушысының тежегіші болып табылады. CYP3A4 индукциялайтын препараттар гефитинибтің метаболизмін күшейтуі және оның плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін. Осылайша, CYP3A4 индукторларын (мысалы, фенитоинды, карбамазепинді, рифампицинді, барбитураттарды немесе құрамында шайқурай (Hypericum perforatum) бар дәрілік препараттарды) бір мезгілде қолдану емнің тиімділігін төмендетуі мүмкін, оған жол бермеу керек. CYP2D6 бойынша баяу метаболизмнің генотипі бар жекелеген пациенттерде CYP3A4 күшті тежегішімен емдеу гефитинибтің плазмадағы деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. CYP3A4 тежегішімен емдеуді бастағанда пациенттердің гефитинибке жағымсыз реакцияларының туындауына мұқият мониторинг жүргізген жөн. Варфаринді жән гефитинибті бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде протромбин уақытының (ПУ) немесе ХҚҚ өзгерулерін ұдайы бақылап отыру қажет. Асқазанның қышқылдылығы (pH) деңгейінің маңызды түрде ұзақ уақыт жоғарылауын туындататын протонды сорғы тежегіштері және Н2-гистаминдік рецепторлардың антагонистері сияқты дәрілік препараттар плазмада гефитинибтің биожетімділігін және концентрациясын төмендете алады, демек, оның тиімділігінің төмендеуіне әкеледі. Егер антацидтік препараттарды гефитинибпен бірге жақын арада жүйелі түрде қабылдаса, оларда осындай ұқсас әсерге ие болады. Гефитинибпен және винорелбинмен қатар емдегенде гефитиниб винорелбиннің нейтропениялық әсерін күшейтуі мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!