Вилдаглиптин аралшық аппараты стимуляторларының класының өкілі болып табылады, ДПП-4 күшті және селективті тежегіші болып табылады.
Әсер ету механизмі
Вилдаглиптинді енгізу ДПП-4 белсенділігінің жылдам және толық тежелуіне әкеледі, бұл ГТП-1 (глюкагон тәріздес пептид 1) және ГИП (глюкозаға тәуелді инсулионотропты полипептид) инкретиндері ашқарындағы және постпрандиальді эндогенді гормондары деңгейінің жоғарылуына әкеледі.
Фармакодинамикалық әсерлері
Осы инкретиндік гормондардың эндогендік деңгейлерін арттыра отырып, вилдаглиптин бета-жасушалардың глюкозаға сезімталдығын арттырады, бұл инсулиннің глюкозаға тәуелді секрециясының жақсаруына әкеледі. 2-типті қант диабеті бар пациенттерде тәулігіне 50-100 мг дозада вилдаглиптинмен емдеу HOMA-β (β гомеостатикалық модельді бағалау) қоса бета-жасаушалары функциясының маркерлерінің көрсеткіштерін, проинсулиннің инсулинге және жиі тамақтануға төзімділік тестінде бета-жасушалардың сезімталдық көрсеткіштеріне арақатынасын елеулі жақсартты. Диабеттік емес индивидуумдарда (гликемиясы қалыпты) вилдаглиптин инсулиннің секрециясын стимуляцияламайды және глюкозаның деңгейін төмендетпейді.
Эндогенді ГТП-1 деңгейін жоғарылата отырып, вилдаглиптин сондай-ақ альфа-жасушалардың глюкозаға сезімталдығын арттырады, бұл глюкагонның глюкозаға сәйкес келетін секрециясына көбірек әкеледі.
Инкретинді гормондардың деңгейінің жоғарылауына байланысты гипергликемия кезінде инсулин/глюкагон арақатынасының артуының жоғарылауы бауырда глюкозаның ашқарындағы және постпрандиальді өнімінің төмендеуіне әкеледі.
ГТП-1 деңгейінің артуының белгілі әсері, асқазанның баяу босауы вилдаглиптинмен емдеу кезінде байқалмайды.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
2 типті қант диабеті бар 15000 астам пациенттер 2 жылдан астам уақыт созылатын салыстырмалы жасырын плацебо- немесе белсенді бақыланатын клиникалық сынақтарға қатысты. Бұл зерттеулерде вилдаглиптинді тәулігіне бір рет 50 мг, тәулігіне екі рет 50 мг немесе тәулігіне бір рет 100 мг тәуліктік дозада 9000 астам пациенттерге енгізді. 5000 астам ерлер мен 4000 астам әйелдер тәулігіне бір рет 50 мг-ден немесе тәулігіне 100 мг-ден вилдаглиптинді қабылдаған. Тәулігіне бір рет 50 мг-ден немесе тәулігіне 100 мг-ден қабылдаған 1900 астам пациенттердің жасы 65-тен жоғары. Бұл зерттеулерде дәрі-дәрмекпен емдеуді қабылдамаған немесе басқа диабетке қарсы дәрілік заттармен барабар бақылаусыз пациенттерде біріктірілімде 2 типті қант диабеті бар пациенттерге вилдаглиптин монотерапия ретінде тағайындалған.
Жалпы, вилдаглиптин монотерапия ретінде қабылдаған кезде немесе метформинмен, сульфонилмочевина туындыларымен және тиазолидиндионмен біріктірілімде пайдаланған кезде гликемиялық бақылауды жақсартқан, бұл зерттеудің қорытынды нүктесінде бастапқы деңгейден HbA1c клиникалық маңызы бар деңгейінің төмендеуімен өлшенген.
Клиникалық зерттеулерде вилдаглиптиннің көмегімен HbA1c деңгейінің төмендеуі шамасы HbA1c ең жоғары бастапқы деңгейімен пациенттерде жоғары болған.
52 апталық салыстырмалы жасырын бақыланатын зерттеулерде метформин үшін -1,6% (титрленген тәулігіне 2 г дейін) салыстырғанда вилдаглиптиннің (тәулігіне екі рет 50 мг) HbA1c бастапқы деңгейін -1% төмендетті, статистикалық төмен тиімділігіне қол жеткізілген жоқ. Вилдаглиптинді қабылдаған пациенттер метформинді қабылдаған пациенттермен салыстырғанда асқазан-ішек жолының тарапынан жағымсыз реакциялардың елеулі төмен саны туралы хабарлаған.
24 апталық салыстырмалы жасырын бақыланатын зерттеулерде вилдаглиптин (тәулігіне екі рет 50 мг) росиглитазонмен (тәулігіне бір рет 8 мг) салыстырылған. Орташа төмендеуі HbA1c орташа бастапқы деңгейі 8,7% тең пациенттерде вилдаглиптин үшін -1,20% және росиглитазон үшін -1,48% құрады. Росиглитазонды қабылдаған пациенттерде орташа есеппен салмақтың артуы (+1,6 кг) бұл уақытта вилдаглиптинді қабылдаған пациенттерде салмақтың артуы байқалмаған (-0,3 кг). Шеткері ісінудердің жиілігі росиглитазон (2,1% және 4,1%, тиісінше) тобына қарағанда вилдаглиптин тобында төмен болған.
2 жылға созылған клиникалық зерттеуде вилдаглиптинді (тәулігіне екі рет 50 мг) гликлазидпен (тәулігіне 320 мг дейін) салыстырған. Екі жыл емнен кейін HbA1c орташа төмендеуі HbA1c орташа бастапқы деңгейі 8,6% тең вилдаглиптин үшін -0,5% және гликлазид үшін -0,6% құраған. Статистикалық төмен емес тиімділігіне қол жеткізілген жоқ. Вилдаглиптин гликлазидке (1,7%) қарағанда гипогликемиялық жағдайлардың ең төмен санымен (0,7%) астасқан.
24 апталық зерттеулерде метформинмен (орташа тәуліктік дозасы: 2020 мг) барабар бақылаусыз пациенттерде вилдаглиптин (тәулігіне екі рет 50 мг) пиоглитазонмен (тәулігіне бір рет 30 мг) салыстырылды. 8,4% құраған HbA1c бастапқы деңгейінен орташа төмендеуі метформинге қосылған вилдаглиптин үшін -0,9% және метформинге қосылған пиоглитазон үшін -1,0% құраған. Салмақтың +1,9 кг орташа артуы метформинге қосылған вилдаглиптинді қабылдаған пациенттерде +0,3 кг салыстырғанда метформинге қосылған пиоглитазон қабылдаған пациенттерде байқалған.
2 жылға созылған клиникалық зерттеуде метформинді (орташа тәуліктік дозасы: 1894 мг) қабылдаған пациенттерде вилдаглиптинді (тәулігіне екі рет 50 мг) глимепиридпен (тәулігіне 6 мг дейін – 2 жылдағы орташа дозасы: 4,6 мг) салыстырған. 1 жыл емнен кейін 7,3% құраған HbA1c орташа бастапқы деңгейінің азаюы метформинге қосылған вилдаглиптиннің тобына -0,4% және метформинге қосылған глимепирид тобында -0,5% болған. Вилдаглиптинді қолдану кезінде дене салмағының өзгеруі -0,2 кг және глимепридті қолдану кезінде +1,6 кг құрады. Гипогликемияның жиілігі глимепирид тобына (16,2%) қарағанда вилдаглиптин тобында (1,7%) елеулі төмен болған. Зерттеудің қорытынды кезеңінде (2 жыл) HbA1c деңгейі емдеудің екі тобында да бастапқы мәндермен бірдей болған, дене салмағының өзгерістері мен гипогликемиядағы айырмашылықтар сақталған.
52 апталық зерттеуде метформинмен (метформиннің бастапқы дозасы тәулігіне 1928 мг) барабар бақылаусыз пациенттерде вилдаглиптин (тәулігіне екі рет 50 мг) гликлазидпен (орташа тәуліктік дозасы: 229,5 мг) салыстырылған. 1 жылдан кейін HbA1c деңгейінің орташа төмендеуі метформинге вилдаглиптинді (орташа бастапқы деңгейі HbA1c 8,4%) қосқан кезде -0,81% және метформинге гликозидті қосқан кезде (орташа бастапқы деңгейі HbA1c 8,5%) -0,85% құраған; статистикалық төмен тиімділігіне қол жеткізілді (95% СА -0,11 - 0,20). Вилдаглиптинді қолданған кезде дене салмағының өзгеруі гликозидті қолданған кезде +1,4 кг салыстырғанда +0,1 кг құрады.
24 апталық зерттеуде дәрілік препараттарды қабылдамаған пациенттерде бастапқы ем ретінде вилдаглиптин мен метформиннің (тәулігіне екі рет 50 мг/500 мг немесе тәулігіне екі рет 50 мг/1000 мг дозаға дейін біртіндеп титрленген) бекітілген дозасының біріктірілімінің тиімділігі бағаланған.
HbA1c орташа бастапқы деңгейі 8,6% тәулігіне екі рет 50 мг/1000 мг дозада вилдаглиптин/метформиннің HbA1c деңгейін -1,82%, 50 мг/500 мг дозада (тәулігіне екі рет) вилдаглиптин/метформиндікін -1,61%, 1000 мг дозада (тәулігіне екі рет) метформиндікін, 50 мг дозада (тәулігіне екі рет) вилдаглиптиндікін -i.09% дейін азайтты. Бастапқы деңгейі ≥10,0% пациенттерде байқалатын HbA1c төмендеуі жоғары болған.
24 апталық көпорталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде қалыпты бүйрек жеткіліксіздігі (N = 294) немесе ауыр бауыр жеткіліксіздігі (N = 221) және 2 типті қант диабеті бар 515 пациенттерде плацебомен салыстырғанда тәулігіне бір рет 50 мг дозада вилдаглиптиннің емдік әсерін бағалаған. Қалыпты және ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде 68,8% және 80,5% тиісінше зерттеудің басында инсулинді (орташа тәуліктік дозасы 56 бірлік және 51,6 бірлік, тиісінше) қабылдаған. Қалыпты бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде вилдаглиптин плацебомен салыстырғанда (айырмашылығы -0,53%) орташа бастапқы 7,9% деңгейден HbA1c деңгейін төмендетті. Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде вилдаглиптин плацебомен салыстырғанда (айырмашылығы -0,56%) орташа бастапқы 7,7% деңгейден HbA1c деңгейін елеулі төмендетті.
24 апталық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу вилдаглиптиннің (тәулігіне екі рет 50 мг) метформинмен (тәулігіне ≥1500 мг) және глимепиридпен (тәулігіне ≥4 мг) бірге тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін 318 пациентте жүргізілді. Вилдаглиптин метформинмен және глимепиридпен біріктірілімде плацебомен салыстырғанда HbA1c деңгейін елеулі төмендетті. Плацебо- HbA1c бастап 8,8% дейін орташа бастапқы деңгейінен түзетілген орташа төмендеуі -0,76% құрады.
24 апталық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу метформинді (N=276) немесе қатарлас метформинсіз (N=173) бір уақытта қабылдаумен базальді немесе біріктірілген инсулиннің (орташа тәуліктік доза 41 бірлік) тұрақты дозасымен біріктірілімде вилдаглиптиннің (тәулігіне екі рет 50 мг) тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін 449 пациентте жүргізілді. Вилдаглиптин инсулинмен біріктірілімде плацебомен салыстырғанда HbA1c деңгейін елеулі төмендетті. Жалпы папуляцияда плацебо- HbA1c бастап 8,8% дейін орташа бастапқы деңгейінен түзетілген орташа төмендеуі -0,72% құрады. Метформинмен немесе онсыз инсулин қабылдаған қосалқы топтарда плацебоға түзетумен HbA1c орташа төмендеуі тиісінше -0,63% және -0,84% құрады. Жалпы популяциядағы гипогликемияның жиілігі вилдаглиптин және плацебо тобында тиісінше 8,4% және 7,2% құрады. Вилдаглиптинді қабылдаған пациенттерде салмақ қосу байқалмаған (+0,2 кг), ал плацебоны қабылдаған пациенттерде салмақтың түсуі (-0,7 кг) байқалған.
Басқа 24 апталық зерттеуде барабар инсулинмен бақыланбайтын (қысқа және ұзақ уақыт әсер ететін, инсулиннің орташа дозасы тәулікте 80 ХБ) 2 типті кешеуілді қант диабеті бар пациенттерде инсулинге вилдаглиптинді (тәулігіне екі рет 50 мг) қосқан кезде HbA1c орташа төмендеуі инсулин плюс плацебо тобына қарағанда (0,5% және 0,2%) статистикалық елеулі жоғары болды. Гипогликемия жиілігі плацебо тобына қарағанда вилдаглиптиннің тобына қарағанда (22,9% және 29,6%, тиісінше) төмен болды.
52 апталық мультиорталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде 2 типті қант диабеті және іркілісті жүрек жеткіліксіздігі бар (NYHA бойынша I-III функционалдық класс) пациенттерде сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясына (СҚЛФ) плацебомен (N=126) салыстырғанда тәулігіне екі рет 50 мг дозада (N=128) вилдаглиптиннің әсерін бағалаған. Вилдаглиптин сол жақ қарынша функциясының өзгеруімен немесе бұрын болған СЖЖ нашарларуымен астасқан жоқ. Сараптамалық тұрғыдан расталған жүрек-қантамыр жағдайлары жалпы теңдестірілген. NYHA бойынша III кластағы жүрек жеткіліксіздігімен вилдаглиптинді қабылдаған пациенттерде плацебомен салыстырғанда жүрек жағдайлары көбірек болған. Алайда плацебоның пайдасына базалық жүрек-жеткіліксіздігі қаупінің теңгерімсіздігі орын алған, ал жағдайлардың саны төмен болған, бұл нақты қорытындыларды болдырмаған. Вилдаглиптин 16 аптада 7,8% орташа базалық деңгейден плацебомен салыстырғанда (айырмашылығы 0,6%) HbA1c деңгейін елеулі төмендетті. NYHA бойынша III класстағы қосымша топта плацебомен салыстырғанда HbA1c деңгейінің төмендеуі төмен болған (айырмашылығы 0,3%), бірақ бұл қорытынды пациенттердің аз санымен (n = 44) шектелген. Жалпы популяцияда гипогликемияның жиілігі вилдаглиптин және плацебо тобында тиісінше 4,7% және 5,6% құрады.
Жүрек-қантамыр аурулары
Вилдаглиптинмен емдеу салыстыру препаратымен салыстырғанда жүрек-қантамыр қаупінің артуымен байланысты емес екенін көрсеткен (вилдаглиптин үшін орташа экспозиция 50 апта және салыстыру препараттары үшін 49 апта) ұзақтығы 2 жылдан астам III және IV фазадағы монотерапия және біріктірілген емді 37 клиникалық зерттеуден тәуелсіз және проспектілі бағаланған жүрек-қантамыр жағдайларына мета-талдау жүргізілген. Жедел инфаркт миокардын, инсультты немесе жүрек-қантамыр өлімін қоса, бағаланған негізгі жағымсыз жүрек-қантамыр жағдайларының (БНЖЖЖ) салыстырмалы қорытынды нүктесі плацебомен немесе біріктірілген белсенді бақылаумен [Мантель-Хенсель қаупінің арақатынасы (M-H RR) 0,82 (95% СА 0,61-1,11)] салыстырғанда вилдаглиптин үшін бірдей болған. БНЖЖЖ вилдаглиптин қабылдаған пациенттердің 9599-ның 83-інде (0,86%) және салыстыру препараттарын қабылдаған пациенттердің 7102-інің 85-інде (1,20%) байқалған. БНЖЖЖ әр жеке компонентін бағалау жоғары қауіпті (M-H RR бірдей) көрсетпеді. Ауруханаға жатқызуды талап ететін ЖЖ сияқты белгіленген жүрек жеткіліксіздігінің (ЖЖ) расталған жағдайлары немесе жаңа пайда болған ЖЖ вилдаглиптинді қабылдаған 41 (0,43%) пациентте және М-Н, RR 1,08 (95% СА 0,68-1,70)) салыстыру препаратымен ем алған 32 (0,45%) пациентте тіркелген.
Монотерапияның плацебо бақыланатын зерттеулерінде және қосымша біріктірілген емнің зерттеулерінде (зерттеуге қосылған популяцияда бастапқы тиімділік) вилдаглиптин тиімділігінің негізгі нәтижелері
Монотерапияның плацебо бақыланатын зерттеулері — Орташа бастапқы деңгей HbA1c (%) — 24 аптада бастапқы деңгейдің орташа өзгеруі HbA1c (%) — 24 аптада (95% СА) HbA1c (%) бастапқы деңгейінің орташа плацебо түзетілген өзгерісі
2301 зерттеу: Тәулігіне екі рет 50 мг вилдаглиптин (N=90) — 8,6 — -0,8 — -0,5* (-0,8, -0,1)
2384 зерттеу: Тәулігіне екі рет 50 мг вилдаглиптин (N=79) — 8,4 — -0,7 — -0,7* (-1,1, -0,4)
* p<0,05 плацебомен салыстырғанда
Қосымша ем ретінде препаратты зерттеу / Препараттардың біріктірілімін зерттеу
Тәулігіне екі рет 50 мг вилдаглиптин + метформин (N=143) — 8,4 — -0,9 — -1,1* (-1,4, -0,8)
Тәулігіне екі рет 50 мг вилдаглиптин + глимепирид (N=132) — 8,5 — -0,6 — -0,6* (-0,9, -0,4)
Тәулігіне екі рет 50 мг вилдаглиптин + пиоглитазон (N=136) — 8,7 — -1,0 — -0,7* (-0,9, -0,4)
Тәулігіне екі рет 50 мг вилдаглиптин + метформин + глимепирид (N=152) — 8,8 — -1,0 — -0,8* (-1,0, -0,5)
* p<0,05 плацебомен салыстырғанда + салыстыру препараты