Әсер ету механизмі
Дабигатран этексилаты фармакологиялық белсенділігі жоқ дабигатранның белсенді түрінің төмен молекулалық ізашары болып табылады. Ішке қабылдаудан кейін дабигатран этексилаты тез сіңеді, әрі бауырда және қан плазмасында эстеразалармен катализденетін гидролиз арқылы дабигатранға айналады. Дабигатран қан плазмасындағы негізгі белсенді зат - тромбиннің белсенді, бәсекелес, қайтымды тікелей тежегіші болып табылады.
Тромбин (серинді протеаза) коагуляциялық каскад үдерісінде фибриногеннің фибринге айналуын қамтамасыз ететіндіктен, оның тежелісі тромб түзілуін кедергілейді.
Дабигатран бос тромбинді, фибринмен байланысқан тромбинді және тромбинмен индукцияланған тромбоциттер агрегациясын тежейді.
Фармакодинамикалық әсерлері
Жануарларға тромбоздың әртүрлі үлгілерін пайдаланумен жүргізілген іn vivo және ex vivo зерттеулерінде в/і қолданудан кейінгі дабигатранның және ішке қабылдаудан кейінгі дабигатран этексилатының тромбозға қарсы тиімділігі және антикоагулянттық белсенділігі көріністелді.
II фазаның зерттеулері көрсеткендей, қан плазмасындағы дабигатран концентрациясы мен антикоагуляциялық әсер ету дәрежесінің арасында тікелей өзара байланыс бар. Дабигатран ішінара белсендірілген тромбопластин уақытын (ІБТУ), тромбин уақытын (ТУ) және экариндік ұю уақытын (ЭҰУ) ұзартады.
ТУ (бТУ) калибрленген сандық сұйылту тесті қан плазмасындағы дабигатран концентрациясын есептеуге мүмкіндік береді, оның нәтижесін дабигатранның плазмалық концентрациясының күтілген мәндерімен салыстыруға болады. Егер бТУ анықтауға арналған калибрленген тест көмегімен есептелген дабигатран плазмалық концентрациясының мәні сандық анықтау шегінің деңгейінде немесе осы шектен төмен болса, қан ұюына қосымша зертханалық зерттеулер жүргізу, мысалы, ТУ, ЭҰУ немесе ІБТУ талдауын жасау мәселесін қарастыру керек.
ЭҰУ талдауы тромбиннің тура тежегіштерінің белсенділігін тікелей өлшеуге мүмкіндік береді.
ІБТУ тестісі кеңінен қолжетімді және дабигатранның антикоагуляциялық әсер ету қарқындылығының жуық бағалануын қамтамасыз етеді. Дегенмен де, ІБТУ тестісінің сезімталдығы шектеулі және, әсіресе, плазмада дабигатранның жоғары концентрацияларында антикоагуляциялық әсерін сандық тұрғыда дәл анықтауға сай келмейді. ІБТУ жоғары мәндерін сақтықпен түсіндіру қажет болса да, бұл параметрдің осындай мәндері пациенттің антикоагулянттық әсерге жеткенін көрсетеді.
Жалпы, осы антикоагулянттық белсенділік көрсеткіштері дабигатран концентрациясын көріністейді және қан кету қаупін бағалауға берілген нұсқау қызметін атқарады деп болжауға негіз бар. Осылайша, дабигатранның ең төмен концентрация мәндерінің немесе оның ең төмен концентрациясы кезінде алынған ұюға, мысалы, ІБТУ жасалған талдау нәтижелерінің (ІБТУ шектік мәндерін 4.4 бөлімінен қараңыз, 5 кесте) 90шы процентиль асып кетуі қан кетудің жоғары қаупіне сәйкес келеді деп саналады.
150 мг дабигатран этексилатын қабылдаудан кейін шамамен 2 сағат өткенде алынған тепе-тең күйдегі дабигатранның жоғары шекті плазмалық концентрациясының орташа геометриялық мәні (бұл доза тәулігіне екі рет қабылданды) 117-275 нг/мл мәндері диапазонында (25ші-75ші процентиль) 175 нг/мл құрады. Дозалау аралығының соңында (яғни, 150 мг дабигатранның кешкі дозасын қабылдаудан кейін 12 сағат өткенде) таңертеңгі уақытта дабигатранның ең төменгі концентрация деңгейінде алынған дабигатранның ең төменгі концентрациясының орташа геометриялық мәні, 61,0-143 нг/мл мәндері диапазонында (25ші-75ші процентиль), орта есеппен, 91,0 нг/мл құрады.
Тәулігіне екі рет 150 мг дабигатран этексилатын қабылдау көзделген инсульт пен жүйелі эмболия профилактикасы курсынан өткен ЖКЕФ бар пациенттерде:
• қан плазмасындағы дабигатран концентрациясы мәндерінің 90шы процентилі ең төмен концентрация деңгейінде өлшегенде шамамен 200 нг/мл құрады (алдыңғы дозаны қабылдаудан кейін 10-16 сағат өткенде);
• ең төмен концентрация деңгейінде өлшегенде (алдыңғы дозаны қабылдаудан кейін 10-16 сағат өткенде) қалыптың жоғарғы шегінен шамамен 3 есе асып кететін ЭҰУ байқалатын ЭҰУ ұзару мәнінің 90шы процентиліне (103 секунд) сәйкес келеді;
• қалыптың жоғарғы шегінен шамамен 2 еседен көп асып кететін ІБТУ қатынасы (шамамен 80 секундқа дейін ІБТУ ұзаруы) ең төмен концентрация деңгейінде (алдыңғы дозаны қабылдаудан кейін 10-16 сағат өткенде) байқалатын мәндерінің 90шы процентиліне сәйкес келеді.
ТВТ және ӨАТЭ себебімен тәулігіне екі рет 150 мг дозада дабигатран этексилатымен ем алған пациенттерде дозалау аралығының соңында (яғни, 150 мг дабигатранның кешкі дозасын қабылдаудан кейін 12 сағат өткенде) препарат дозасын қабылдаудан кейін 10-16 сағат ішінде алынған дабигатранның ең төменгі концентрациясының орташа геометриялық мәні 38,6-94,5 нг/мл мәндерінің диапазонында 59,7 нг/мл құрады (25-тен 75 процентилге дейінгі диапазон). Тәулігіне екі рет 150 мг дозада дабигатран этексилатымен ТВТ және ӨАТЭ емінде:
• қан плазмасындағы дабигатран концентрациясы мәндерінің 90 процентилі ең төмен концентрация деңгейінде өлшегенде шамамен 146 нг/мл құрады (алдыңғы дозаны қабылдаудан кейін 10-16 сағат өткенде);
• ең төмен концентрация деңгейінде өлшегенде (алдыңғы дозаны қабылдаудан кейін 10-16 сағат өткенде) бастапқы мәнінен шамамен 2,3 есе асып кететін ЭҰУ байқалған ЭҰУ 90 процентиль ұзаруына (74 секунд) сәйкес келеді;
• препараттың ең төменгі концентрациясында ІБТУ мәндерінің 90шы процентилі (алдыңғы дозаны қабылдаудан кейін 10-16 сағат өткен соң) 62 секунд құрады, бұл бастапқы деңгейден 1,8 есе асып кетеді.
ТВТ және ӨАТЭ қайталануларының профилактикасында тәулігіне екі рет 150 мг дозада дабигатран этексилатымен ем алған пациенттер үшін фармакокинетикалық деректер жоқ.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Этникалық тегі
Шығу тегі еуропалық, афроамерикалық, латынамерикалық пациенттердің, сондай-ақ жапондар мен қытайлар арасында этникалық тегіне байланысты клиникалық мәнді айырмашылықтар анықталмады.
Бір немесе одан көп қауіп факторларымен жүрекшелердің клапанды емес фибрилляциясы ЖКЕФ бар ересек пациенттердегі инсульт пен жүйелі эмболия профилактикасы
Инсульт пен жүйелі эмболияның орташа немесе жоғары қаупімен жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде варфаринді ашық дозалаумен салыстырғанда, дабигатран этексилаты (тәулігіне екі рет 110 мг және 150 мг) дозаларының көп орталықтық халықаралық рандомизацияланған қатарлас салыстырмалы жасырын зерттеуі — RE-LY зерттеуінің шеңберінде дабигатран этексилатының тиімділігі туралы клиникалық деректер алынды (ұзақ уақыттық антикоагулянттық емге жүргізілген рандомизацияланған бағалау). Осы зерттеудің негізгі мақсаты инсульт пен жүйелі эмболияның біріккен соңғы нүкте жиілігінің төмендеуіне қатысты, варфаринмен салыстырғанда, дабигатран этексилаты тиімділігінің кем еместігін анықтау болды. Статистикалық басымдылығы да талданды.
RE-LY зерттеуі шеңберінде жалпы жиынтығы 18 113 пациент рандомизацияланды, олардың орта жасы 71,5 жас болды, ал CHADS2 шкаласы бойынша орташа балл 2,1 мәніне тең. Пациенттер қауымында 64% ерлер, 70% кавказ текті тұлғалар және 16% азиялық текті тұлғалар болды. Варфарин қабылдаған топтарда рандомизацияланған пациенттерде емдік диапазон шегінен (ЕДШ) табылу уақытының орташа пайыздық үлесі (ХҚҚ 2-3) 64,4% құрады (медианалық ЕДШ 67%).
RE-LY зерттеуінде дабигатран этексилатының тәулігіне екі рет 110 мг дозада жүрекшелер фибрилляциясы бар тұлғаларда инсульт пен жүйелі эмболия профилактикасына арналған дәрі ретінде варфариннен кем түспейді, осы орайда ол қабылданғанда БІҚ қаупі, қан кетудің жалпы қаупі, сондай-ақ ауқымды қан кетулер қаупі төмендейді. Дабигатран этексилатын тәулігіне екі рет 150 мг дозада қабылдау, варфаринмен салыстырғанда, ишемиялық және геморрагиялық инсульт, тамырдан болатын өлім, БІҚ қаупінің, сондай-ақ жалпы қан кету қаупінің едәуір көбірек төмендеуін қамтамасыз етеді. Осы дозада күрделі қан кету жиілігінің көрсеткіштері варфаринге тән осындаймен салыстырмалы болды. Тәулігіне екі рет 110 мг және тәулігіне екі рет 150 мг дабигатран этексилатын қабылдау кезінде миокард инфарктісінің жиілігі, варфарин үшін тіркелген көрсеткішпен салыстырғанда, аздап артты (тиісінше, қауіптер қатынасы 1,29; p=0,0929 және қауіптер қатынасы 1,27; p=0,1240). ХҚҚ мониторинг сапасын арттырғанда варфариннің алдында байқалатын дабигатран этексилатының артықшылығы азаяды.
15-17 кестелерде жалпы қауым үшін негізгі нәтижелер толық берілген:
14 кесте. RE-LY зерттеуі барысында инсульт немесе жүйелі эмболияның бірінші жағдайына (бастапқы соңғы нүктесіне) талдау.
дабигатран 110 мг тәулігіне екі рет — дабигатран 150 мг тәулігіне екі рет — Варфарин
Рандомизацияланған субъектілер — 6 015 — 6 076 — 6 022
Инсульт және/немесе жүйелі эмболия
Туындау жиілігі көрсеткіштері (%) — 183 (1,54) — 135 (1,12) — 203 (1,72)
Қауіптер қатынасы варфаринмен салыстырғанда (95 % СА) — 0,89 (0,73, 1,09) — 0,65 (0,52, 0,81)
Басымдылығы үшін p мәні — p=0,2721 — p=0,0001
Пайыздық мәні оқиғаның жылдық жиілігін көріністейді
15 кесте. RE-LY зерттеуі барысында ишемиялық немесе геморрагиялық инсульттің бірінші жағдайын талдау.
дабигатран 110 мг тәулігіне екі рет — дабигатран 150 мг тәулігіне екі рет — Варфарин
Рандомизацияланған субъектілер — 6 015 — 6 076 — 6 022
Инсульт
Туындау жиілігі көрсеткіштері (%) — 171 (1,44) — 123 (1,02) — 187 (1,59)
Қауіптер қатынасы варфаринмен салыстырғанда (95 % СА) — 0,91 (0,74, 1,12) — 0,64 (0,51, 0,81)
P мәні — 0,3553 — 0,0001
Жүйелі эмболия
Туындау жиілігі көрсеткіштері (%) — 15 (0,13) — 13 (0,11) — 21 (0,18)
Қауіптер қатынасы варфаринмен салыстырғанда (95 % СА) — 0,71 (0,37, 1,38) — 0,61 (0,30, 1,21)
P мәні — 0,3099 — 0,1582
Ишемиялық инсульт
Туындау жиілігі көрсеткіштері (%) — 152 (1,28) — 104 (0,86) — 134 (1,14)
Қауіптер қатынасы варфаринмен салыстырғанда (95 % СА) — 1,13 (0,89, 1,42) — 0,76 (0,59, 0,98)
P мәні — 0,3138 — 0,0351
Геморрагиялық инсульт
Туындау жиілігі көрсеткіштері (%) — 14 (0,12) — 12 (0,10) — 45 (0,38)
Қауіптер қатынасы варфаринмен салыстырғанда (95 % СА) — 0,31 (0,17, 0,56) — 0,26 (0,14, 0,49)
P мәні — 0,0001 — < 0,0001
Пайыздық мәні оқиғаның жылдық жиілігін көріністейді
16 кесте. RE-LY зерттеуі барысында жалпы тіршілік қабілетін (кез келген себептен өлімнің болмауы) және жүрек-қантамырлық тіршілік қабілетін талдау.
дабигатран 110 мг тәулігіне екі рет — дабигатран 150 мг тәулігіне екі рет — Варфарин
Рандомизацияланған субъектілер — 6 015 — 6 076 — 6 022
Кез келген себептен өлім
Туындау жиілігі көрсеткіштері (%) — 446 (3,75) — 438 (3,64) — 487 (4,13)
Қауіптер қатынасы варфаринмен салыстырғанда (95% СА) — 0,91 (0,80, 1,03) — 0,88 (0,77, 1,00)
P мәні — 0,1308 — 0,0517
Тамырдан болатын өлім көрсеткіші
Туындау жиілігі көрсеткіштері (%) — 289 (2,43) — 274 (2,28) — 317 (2,69)
Қауіптер қатынасы варфаринмен салыстырғанда (95% СА) — 0,90 (0,77, 1,06) — 0,85 (0,72, 0,99)
P мәні — 0,2081 — 0,0430
Пайыздық мәні оқиғаның жылдық жиілігін көріністейді
17-18 кестелерде тиісті қосалқы қауымдарда тиімділігі мен қауіпсіздігінің бастапқы соңғы нүктесіне қатысты нәтижелер берілді:
Инсульт немесе жүйелі эмболияның бастапқы соңғы нүктесі үшін варфаринге тән осындайдан өзгешеленетін қауіптер қатынасымен (жасы, дене салмағы, жынысы, бүйрек функциясының жай-күйі, этникалық тегі және т.б. бойынша бөлінетін) қосалқы топтар анықталды.
17 кесте. Қосалқы топтар бойынша инсульт/жүйелі эмболия үшін қауіптер қатынасы және 95% СА
Соңғы нүкте — дабигатран 110 мг тәулігіне екі рет варфаринмен салыстырғанда — дабигатран 150 мг тәулігіне екі рет варфаринмен салыстырғанда
Жасы (жылы)
< 65 — 1,10 (0,64, 1,87) — 0,51 (0,26, 0,98)
65 ≤ және <75 — 0,86 (0,62, 1,19) — 0,67 (0,47, 0,95)
≥ 75 — 0,88 (0,66, 1,17) — 0,68 (0,50, 0,92)
≥ 80 — 0,68 (0,44, 1,05) — 0,67 (0,44, 1,02)
КК (мл/мин)
30 ≤ және < 50 — 0,89 (0,61, 1,31) — 0,48 (0,31, 0,76)
50 ≤ және < 80 — 0,91 (0,68, 1,20) — 0,65 (0,47, 0,88)
≥ 80 — 0,81 (0,51, 1,28) — 0,69 (0,43, 1,12)
Қауіпсіздігінің бастапқы соңғы нүктесіне (ауқымды қан кету) қатысты емдік әсер мен пациент жасының арасында өзара байланыс анықталды. Варфаринмен салыстырғанда, дабигатран үшін қан кетудің салыстырмалы қаупі жас ұлғаюымен артты.
Салыстырмалы қауіп ≥75 жастағы пациенттерде бәрінен жоғары болды. Әрі дабигатран этексилатымен бір мезгілде, әрі варфаринмен бір мезгілде антиагреганттар, АСҚ немесе клопидогрелді қолдану кезінде ауқымды қан кетулер жиілігі шамамен екі есе жоғарылады. Бүйрек функциясының жай-күйі, сондай-ақ CHADS2 шкаласымен балл бойынша қосалқы топтарға бөлінумен емдік әсерінің маңызды өзара байланысы байқалмады.
18 кесте. Қосалқы топтар бойынша ауқымды қан кетулерге тән қауіптер қатынасы және 95% СА
Соңғы нүкте — дабигатран 110 мг тәулігіне екі рет варфаринмен салыстырғанда — дабигатран 150 мг тәулігіне екі рет варфаринмен салыстырғанда
Жасы (жылы)
< 65 — 0,32 (0,18, 0,57) — 0,35 (0,20, 0,61)
65 ≤ және < 75 — 0,71 (0,56, 0,89) — 0,82 (0,66, 1,03)
≥ 75 — 1,01 (0,84, 1,23) — 1,19 (0,99, 1,43)
≥ 80 — 1,14 (0,86, 1,51) — 1,35 (1,03, 1,76)
КК (мл/мин)
30 ≤ және < 50 — 1,02 (0,79, 1,32) — 0,94 (0,73, 1,22)
50 ≤ және < 80 — 0,75 (0,61, 0,92) — 0,90 (0,74, 1,09)
≥ 80 — 0,59 (0,43, 0,82) — 0,87 (0,65, 1,17)
АСҚ қолдану — 0,84 (0,69, 1,03) — 0,97 (0,79, 1,18)
Клопидогрел қолдану — 0,89 (0,55, 1,45) — 0,92 (0,57, 1,48)
RELY-ABLE (RE-LY зерттеуіне қатысуын аяқтаған жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерді дабигатранмен емдеудің ұзақ мерзімді көп орталықтық жалғастырылған зерттеуі)
RE-LY зерттеуіне қосымша жүргізілген зерттеу (RELY-ABLE) RE-LY зерттеуінің шеңберінде дабигатран этексилатын өздеріне тағайындалған дозада жалғастырған пациенттер тобы үшін препарат қауіпсіздігі туралы қосымша ақпарат ұсынылды. Пациенттер, егер олар RE-LY зерттеуі шеңберінде өздерінің дәрігерге қорытынды қаралатын уақытына қарай зерттелетін препаратты қабылдауды тоқтатпаса, түпкілікті түрде RELY-ABLE зерттеуіне қатысуға жіберілді. Зерттеуге қосылған пациенттер RE-LY зерттеуінен кейін 43 айға дейін созылатын кейінгі бақылау кезеңі бойына өздеріне RE-LY зерттеуі шеңберінде тағайындалған дабигатран этексилатының салыстырмалы жасырын рандомизацияланған дозаларын алуды жалғастырды (RE-LY + RELY-ABLE кейінгі қадағалау кезеңінің орташа қосынды ұзақтығы 4,5 жылға созылды). Зерттеуге RE-LY зерттеуі шеңберінде дабигатран этексилатын қабылдау бастапқыда кездейсоқ тағайындалған пациенттер санынан 49%, ал RELY- ABLE зерттеуінің критерийлеріне жауап берген пациенттер санынан 86% құраған 5 897 пациент қосылды.
RELY-ABLE зерттеуі шеңберіндегі емнің қосымша 2,5 жылы бойына препараттың барынша әсер ету ұзақтығы 6 жылдан артық созылғанда (RELY + RELY-ABLE зерттеулері барысындағы жиынтық әсері) дабигатран этексилатының екі тестілік күніне екі рет 110 мг және күніне екі рет 150 мг дозалары үшін ұзақ мерзімді қауіпсіздік бейіні расталды. Препарат қауіпсіздігі туралы ешқандай жаңа деректер алынбады.
Ауқымды қан кету және басқа типтердегі қан кету сияқты нәтижелер жиілігінің көрсеткіштері RE-LY зерттеуінің шеңберіндегі осындайларға сәйкес келеді.
Интервенциялық емес зерттеулер деректері
Интервенциялық емес зерттеуде (GLORIA-AF) нақты жағдайларда дабигатран этексилатын қабылдаған таяуда диагностикаланған жүрекшелердің клапанды емес фибрилляциясы (ЖКЕФ) бар пациенттердегі қауіпсіздік пен тиімділік деректері проспективті (екінші сатыда) жиналды. Зерттеуге дабигатран этексилатын қабылдаған 4 859 пациент қосылды (55%-ы күніне екі рет 150 мг, 43%-ы күніне екі рет 110 мг, 2%-ы күніне екі рет 75 мг қабылдады). Пациенттер 2 жыл бойы қадағалауда болды. CHADS2 және HAS-BLED шкаласы бойынша орташа балл, тиісінше, 1,9 және 1,2 құрады. Ем қолдану кезіндегі орташа қадағалау уақыты 18,3 ай құрады. Қатты қан кету 100 пациент-жылға 0,97-да болды. Өмірге қауіпті қан кету 100 пациент-жылға 0,46 болып тіркелді, бассүйекішілік қан құйылу 100 пациент-жылға 0,17-дан, ал асқазан-ішектен қан кету 100 пациент-жылға 0,60-тан келді. Инсульт 100 пациент-жылға 0,65 болып тіркелді.
Бұдан бөлек, интервенциялық емес зерттеуде [Graham DJ және бірлескен авторлықпен, Circulation. 2015; 131: 157-164] АҚШ-та ЖКЕФ бар егде жастағы пациенттердің 134 000-нан астамында (бұл ем қолдану кезіндегі қадағалау кезеңі үшін 37 500 пациент-жылдан көп құрайды) дабигатран этексилаты (пациенттердің 84%-ы тәулігіне екі рет 150 мг, пациенттердің 16%-ы тәулігіне екі рет 75 мг қабылдады), варфаринмен салыстырғанда, ишемиялық инсульттің (қауіптер қатынасы: 0,80, сенім аралығы 95% [СА]: 0,67 - 0,96), бассүйекішілік қан құйылудың (қауіптер қатынасы: 0,34, СА: 0,26 - 0,46), өлімге ұшыраудың (қауіптер қатынасы: 0,86, СА: 0,77 - 0,96) даму қаупінің және асқазан-ішектен қан кетудің жоғары қаупінің (қауіптер қатынасы: 1,28, СА: 1,14 - 1,44) төмендеуімен байланысты болды. Қатты қан кетулер көрсеткіштерінің (қауіптер қатынасы: 0,97, СА: 0,88 – 1,07) айрымашылықтары болмады.
Нақты жағдайларда қадағалау деректері аталған қолдану көрсетіліміне қатысты RE-LY зерттеуінде дабигатран этексилаты үшін белгіленген қауіпсіздік пен тиімділік бейінімен келісімді сипатта болады.
Жүрекшелер фибрилляциясында катетерлік абляция жасалатын пациенттер
Антикоагулянттарды тұрақты қабылдаған 704 пациент қатысқан соңғы көрсеткіштердің орталықтандырылған бағалауымен (RE-CIRCUIT) проспективті рандомизацияланған ашық көп орталықтық бақыланатын жасырын зерттеу жүргізілді. Зерттеуде жүрекшелердің пароксизмалық немесе тұрақты фибрилляциясы кезіндегі катетерлік абляцияда ХҚҚ түзетілуімен күніне екі рет 150 мг дабигатран этексилатын үздіксіз қабылдау варфаринді үздіксіз қабылдаумен салыстырылды. Зерттеуге қосылған 704 пациенттің 317-де абляция жүрекшелер фибрилляциясында дабигатранды үздіксіз қабылдау аясында жасалды, ал 318 пациентке абляция жүрекшелер фибрилляциясында варфаринді үздіксіз қабылдау аясында жасалды. Барлық пациенттерге катетерлік абляцияға дейін өңеш арқылы эхокардиография (ӨАЭхоКГ) орындалды.
Бастапқы соңғы нүкте Халықаралық тромбоз және гемостаз мамандарының қоғамына (ISTH) сәйкес белгіленген ауқымды қан кету болды, ол дабигатран этексилатының тобында 5 пациентте (1,6%) және варфарин тобында 22 пациентте (6,9%) болды (қауіптер әртүрлілігі −5,3%; 95% СА −8,4, −2,2; P = 0,0009). Дабигатран этексилаты тобында «инсульт/жүйелі эмболия/транзиторлы ишемиялық шабуыл (ТИШ)» біріккен санатындағы құбылыстар болмады; бір құбылыс (ТИШ) абляция сәтінен бастап абляциядан кейінгі 8 аптаға дейінгі кезеңде варфарин тобында болды. Бұл зерттеу абляция жағдайларында ХҚҚ түзетілуімен дабигатран этексилатының, варфаринмен салыстырғанда, ауқымды қан кетулер жиілігінің елеулі төмендеуімен астасқанын көрсетті.
Стент қондырумен тері арқылы коронарлық араласу (ТКА) жасалған пациенттер
Дабигатран этексилаты (тәулігіне 2 рет 110 мг немесе 150 мг) және клопидогрел немесе тикагрелор (P2Y12-рецепторларының антагонисі) қолданылатын тромбозға қарсы қосарлы ем және варфарин (ХҚҚ 2,0 - 3,0 қамтамасыз етілетін дозада), клопидогрел немесе тикагрелор және аспирин қолданылатын тромбозға қарсы үштік емді салыстыру үшін стент қондырумен ТКА жасалған жүрекшелердің клапанды емес фибрилляциясы бар 2725 пациенттің қатысуымен соңғы нүктеге жасырын әдіспен талдаудан өткен (PROBE) III фазаның проспективті рандомизацияланған ашық зерттеуі (RE-DUAL PCI зерттеуі) жүргізілді. Пациенттер дабигатран этексилаты тәулігіне екі рет 110 мг дозада қолданылған қосарлы емде, дабигатран этексилаты тәулігіне екі рет 150 мг дозада қолданылған қосарлы емде немесе варфарин қолданылған үштік емде рандомизацияланды. АҚШ шегінен тыс жерлерде егде жастағы пациенттер (барлық елдер үшін ≥ 80 жас, Жапония үшін ≥70 жас) 110 мг дозада қолданылған қосарлы ем және варфарин қолданылған үштік ем топтарына бөлінді. Бастапқы соңғы нүкте ретінде Халықаралық тромбоздарды және гемостазды зерттеу жөніндегі қоғамдастықтың (ISTH) анықтамасы бойынша ауқымды қан кету мен клиникалық мәнді шағын қан кетуді қамтитын біріккен соңғы нүкте белгіленді.
Бастапқы соңғы нүктеге жету жиілігі варфарин қолданылған үштік ем тобында (264 пациент) 26,9%-бен салыстырғанда, дабигатран этексилатын 110 мг дозада қолданған қосарлы ем тобында (151 пациент) 15,4% (СҚ 0,52; 95% СА: 0,42, 0,63; P мәні кем емес тиімділік үшін Р< 0,0001 және басымдық үшін Р < 0,0001а), ал варфарин қолданылған үштік емнің сәйкесті тобында (196 пациент) 25,7%-бен салыстырғанда, дабигатран этексилатын 150 мг дозада қолданған қосарлы ем тобында (154 пациент) 20,2% (СҚ 0,72; 95% СА: 0,58, 0,88; кем емес тиімділік үшін P < 0,0001 және басымдық үшін P=0,002) болды. Сипаттау талдауының шеңберінде, варфарин қолданылған үштік емге қарағанда, дабигатран этексилатының екі тобында да TIMI (миокард инфарктісі тұсындағы тромболизис) жіктелуі бойынша ауқымды қан кетулер жағдайының аз тіркелгені анықталды: варфарин қолданылған үштік ем тобындағы 37 жағдаймен (3,8%) салыстырғанда, дабигатран этексилатын 110 мг дозада қолданған қосарлы ем тобындағы 14 жағдай (жиілігі 1,4%) (СҚ 0,37; 95% СА: 0,20, 0,68; P=0,002) және варфарин қолданылған үштік емнің сәйкесті тобындағы 30 жағдаймен (3,9%) салыстырғанда, дабигатран этексилатын 150 мг дозада қолданған қосарлы ем тобындағы 16 жағдай (2,1%) (СҚ 0,51; 95% СА: 0,28, 0,93; P=0,03). Дабигатран этексилатының екі тобында да варфарин қолданылған үштік емнің сәйкесті тобымен салыстырғанда, бассүйекішілік қан құйылулардың өте төмен жиілігі білінді: варфарин қолданылған үштік ем тобындағы 10 жағдаймен салыстырғанда (1,0%), дабигатран этексилаты 110 мг дозада қолданылған қосарлы ем тобындағы 3 жағдай (жиілік 0,3%), (СҚ 0,30; 95% СА: 0,08, 1,07; P=0,06) және варфарин қолданылған үштік емнің сәйкесті тобындағы 8 жағдаймен (1,0%) салыстырғанда, дабигатран этексилаты 150 мг дозада қолданылған қосарлы ем тобында 1 жағдай (0,1%) (СҚ 0,12; 95% СА: 0,02, 0,98; P=0,047) болды. Өлім, тромбоэмболиялық бұзылулар (миокард инфарктісі, инсульт немесе жүйелі эмболия) және жоспардан тыс реваскуляризация қамтылған біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігі бойынша дабигатран этексилатының екі тобы бірге варфарин қолданылған үштік ем тобынан кем түспеді (тиісінше, 13,4%-ға қарсы 13,7%; СҚ 1,04; 95% СА: 0,84, 1,29; P=0,0047 кем емес тиімділігі үшін). Дабигатран этексилаты қолданылған қосарлы ем топтарының кез келгенінің және варфарин қолданылған үштік ем тобының арасында тиімділігін бағалаудың соңғы нүктелерінің жекелеген компоненттері бойынша ешқандай статистикалық мәнді айырмашылықтар анықталмады.
Осы зерттеу стент қондырумен ТКА жасалған жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде дабигатран этексилаты қолданылған қосарлы ем мен P2Y12-рецепторларының антагонисі, варфарин қолданылған үштік еммен салыстырғанда, тромбоэмболиялық бұзылулар жиынтығына қатысты тиімділігі жағынан одан кем түспеді.
Ересек пациенттерде терең веналар тромбозын (ТВТ) және өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу (ТВТ/ӨАТЭ емі)
Препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі RE-COVER және RE-COVER II —көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын қатарлас қайталанатын екі зерттеуде бағаланды. Осы зерттеулер шеңберінде дабигатран этексилаты (тәулігіне 2 рет 150 мг дозасында) жедел ТВТ және/немесе ӨАТЭ бар пациенттерде қолданылғанда варфаринмен салыстырылды (ХҚҚ мақсатты мәні 2,0-3,0). Осы зерттеулердің негізгі міндеті 6-айлық емдеу кезеңі бойына дабигатран этексилатының, варфаринмен салыстырғанда, бастапқы соңғы нүкте — қайталанатын симптомдық ТВТ және/немесе ӨАТЭ бірігуі, сондай-ақ онымен байланысты өліммен аяқталу жиілігін төмендетуге қатысты тиімділігінің кем еместігін анықтаумен жүзеге асты. Тұтас алынған RE-COVER және RE-COVER II зерттеулерінде жалпы жиынтығы 5153 пациент рандомизацияланды, оның 5107-сі емнен өтті.
Дабигатранмен ем ұзақтығы бекітілген дозада, қан ұюын мониторингтеу уақытын санамағанда, 174,0 күнге созылды. Варфарин алған топтарда рандомизацияланған пациенттерде емдік диапазон шегінен табылатын медианалық уақыт (ХҚҚ 2,0-ден 3,0 дейін) 60,6% құрады.
Зерттеулер тәулігіне екі рет 150 мг дозада дабигатран этексилатымен емдеудің варфарин емінен кем түспейтінін көріністеді (RE-COVER және RE-COVER II үшін кем емес тиімділік шегі: қауіптер әртүрлілігі үшін 3,6 және қауіптер қатынасы үшін 2,75).
19 кесте. Тұтас алынған RE-COVER және RE-COVER II зерттеулері үшін емдеуден кейінгі кезеңнің соңына дейінгі уақыт ішіндегі тиімділігінің бастапқы және екінші соңғы нүктелерін талдау (ВТЭ, ТВТ және/немесе ӨАТЭ бірігуі түрінде болады)
дабигатран 150 мг тәулігіне екі рет — Варфарин
Ем алған пациенттер — 2 553 — 2 554
Қайталамалы симптомдық ВТЭ және онымен байланысты өлім — 68 (2,7%) — 62 (2,4%)
Қауіптер қатынасы варфаринмен салыстырғанда (95% сенім аралығы) — 1,09 (0,77, 1,54)
Тиімділігінің екінші соңғы нүктелері
Қайталамалы симптомдық ВТЭ және кез келген себептен өлім — 109 (4,3%) — 104 (4,1%)
95% сенім аралығы — 3,52; 5,13 — 3,34; 4,91
симптомдық ТВТ — 45 (1,8%) — 39 (1,5%)
95% сенім аралығы — 1,29; 2,35 — 1,09; 2,08
симптомдық ӨАТЭ — 27 (1,1%) — 26 (1,0%)
95% сенім аралығы — 0,70; 1,54 — 0,67; 1,49
ВТЭ-мен байланысты өлім жағдайлары — 4 (0,2%) — 3 (0,1%)
95% сенім аралығы — 0,04; 0,40 — 0,02; 0,34
Кез келген себептен өлу жағдайлары — 51 (2,0%) — 52 (2,0%)
95% сенім аралығы — 1,49; 2,62 — 1,52; 2,66
Ересек пациенттердегі қайталамалы терең веналар тромбозы (ТГВ) мен өкпе артериясы тромбоэмболиясының (ӨАТЭ) профилактикасы (ТВТ/ӨАТЭ профилактикасы)
Бұрын антикоагулянттық ем қабылдаған пациенттер қатысқан қатарлас топтармен рандомизацияланған салыстырмалы жасырын екі зерттеу жүргізілді. Варфарин бақыланатын RE-MEDY зерттеуіне 3-12 ай бойына антикоагулянттық ем алып жүрген пациенттер қосылды, оларға әріқарай антикоагулянттық емдеу қажет болды, ал плацебо-бақыланатын RE-SONATE зерттеуіне 6-18 ай бойы К дәрумені тежегіштерімен ем алып жүрген пациенттер қосылды.
RE-MEDY зерттеуінің міндеті қайталамалы симптомдық ТВТ және/немесе ӨАТЭ ұзаққа созылатын емі мен профилактикасында қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігіне қатысты пероральді қабылдауға арналған дабигатран этексилатын (тәулігіне 2 рет 150 мг дозада) варфаринмен (ХҚҚ мақсатты мәні 2,0-3,0) салыстыру болды. Жалпы жиынтығы 2866 пациент рандомизацияланды, ал оның ішінде 2856-сы ем қабылдады. Дабигатран этексилатымен ем ұзақтығы 6-дан 36 айға созылды (медиана — 534,0 күн). Варфарин алған топтарда рандомизацияланған пациенттерде емдік диапазон шегінен табылатын медианалық уақыт (ХҚҚ 2,0-3,0) 64,9% құрады.
RE-MEDY зерттеуі тәулігіне екі рет 150 мг дозада дабигатран этексилатымен емдеудің варфарин емінен кем түспейтінін көріністеді (кем емес тиімділік шегі: қауіптер қатынасы үшін 2,85 және қауіптер әртүрлілігі үшін 2,8).
20 кесте: RE-MEDY зерттеуі үшін емдеуден кейінгі кезеңнің соңына дейінгі уақыт ішінде тиімділігінің бастапқы және екінші соңғы нүктелерін талдау (ВТЭ, ТВТ және/немесе ӨАТЭ бірігуі түрінде болады)
дабигатран 150 мг тәулігіне екі рет — Варфарин
Ем қабылдаған пациенттер — 1430 — 1426
Қайталамалы симптомдық ВТЭ және онымен байланысты өлім — 26 (1,8%) — 18 (1,3%)
Қауіптер қатынасы варфаринмен салыстырғанда (95% сенім аралығы) — 1,44 (0,78, 2,64)
Кем емес тиімділік шегі — 2,85
18 ай ішінде оқиғалары тіркелген пациенттер — 22 — 17
18 ай ішінде жинақталу қаупі (%) — 1,7 — 1,4
Қауіптер әртүрлілігі варфаринмен салыстырғанда (%) — 0,4
95% сенім аралығы
Кем емес тиімділік шегі — 2,8
Тиімділігінің екінші соңғы нүктесі
Қайталамалы симптомдық ВТЭ және кез келген себептен өлу — 42 (2,9%) — 36 (2,5%)
95% сенім аралығы — 2,12; 3,95 — 1,77; 3,48
симптомдық ТВТ — 17 (1,2%) — 13 (0,9%)
95% сенім аралығы — 0,69; 1,90 — 0,49; 1,55
симптомдық ӨАТЭ — 10 (0,7%) — 5 (0,4%)
95% сенім аралығы — 0,34; 1,28 — 0,11; 0,82
ВТЭ-мен байланысты өлім жағдайлары — 1 (0,1%) — 1 (0,1%)
95% сенім аралығы — 0,00; 0,39 — 0,00; 0,39
Кез келген себептен өлу жағдайлары — 17 (1,2%) — 19 (1,3%)
95% сенім аралығы — 0,69; 1,90 — 0,80; 2,07
RE-SONATE зерттеуінің міндеті 6-18 ай бойы КДА емін алып жүрген пациенттерде қайталамалы симптомдық ТВТ және/немесе ӨАТЭ профилактикасына қатысты дабигатран этексилатының плацебодан артықшылығын бағалау болды. Мақсатты ем мониторинг қажеттілігінсіз 6 ай бойы тәулігіне екі рет 150 мг дозадағы дабигатран этексилатымен емдеу болды.
RE-SONATE зерттеуі дабигатран этексилатының қайталамалы симптомдық ТВТ/ӨАТЭ, оның ішінде генезі түсініксіз өлім құбылыстарының профилактикалық дәрісі ретінде плацебодан артық болатынын көріністеді, осы орайда дабигатран этексилатымен ем кезінде қауіп деңгейі 5,6%-дан 0,4% дейін төмендеді (қауіптер қатынасына қарай салыстырмалы қауіп төмендеуі 92% құрады) (p<0,0001). Бірінші соңғы нүкте және барлық екінші соңғы нүкте үшін екіншілік талдау мен сезімталдық талдауының барлық рәсімдерінің нәтижелері дабигатран этексилатының плацебодан артықшылығын көрсетті.
Зерттеуде ем аяқталуынан кейін 12 айға дейін созылатын кейінгі бақылау сатысы қамтылды. Зерттелетін препаратты қабылдауды тоқтатқан соң емдік әсері кейіннен бақылау кезеңінің соңына дейін сақталды, бұл дабигатран этексилатының бастапқы емдік әсерінің тұрақтылығын айғақтады. Тоқтату синдромы байқалмады. Дабигатран этексилатымен ем қабылдаған пациенттерде кейіннен бақылау кезеңінің соңына қарай ВТЭ оқиғаларының жиілігі 6,9% құрады, ал плацебо қабылдаған топта 10,7% құрады (қауіптер қатынасы 0,61 (95% СА 0,42, 0,88), p=0,0082).
21 кесте: RE-SONATE зерттеуі үшін емдеуден кейінгі кезеңнің соңына дейінгі уақытта тиімділіктің бастапқы және екінші соңғы нүктелерін талдау (ВТЭ ТВТ және/немесе ӨАТЭ түрінде болады)
дабигатран 150 мг тәулігіне екі рет — Плацебо
Ем қабылдайтын пациенттер — 681 — 662
Қайталамалы симптомдық ВТЭ және онымен байланысты өлім жағдайлары — 3 (0,4%) — 37 (5,6%)
Қауіптер қатынасы плацебомен салыстырғанда (95% сенім аралығы) — 0,08 (0,02, 0,25)
Басымдық үшін p мәні — < 0,0001
Тиімділіктің екінші соңғы нүктелері
Қайталамалы симптомдық ВТЭ және кез келген себептен болатын өлім — 3 (0,4 %) — 37 (5,6 %)
95% сенім аралығы — 0,09; 1,28 — 3,97; 7,62
Симптомдық ТВТ — 2 (0,3%) — 23 (3,5%)
95% сенім аралығы — 0,04; 1,06 — 2,21; 5,17
Симптомдық ӨАТЭ — 1 (0,1%) — 14 (2,1%)
95% сенім аралығы — 0,00; 0,82 — 1,16; 3,52
ВТЭ-мен байланысты өлім жағдайлары — 0 (0) — 0 (0)
95% сенім аралығы — 0,00; 0,54 — 0,00; 0,56
Түсіндірілмеген өлім жағдайлары — 0 (0) — 2 (0,3 %)
95% сенім аралығы — 0,00; 0,54 — 0,04; 1,09
Кез келген себептен өлу жағдайлары — 0 (0) — 2 (0,3 %)
95% сенім аралығы — 0,00; 0,54 — 0,04; 1,09
Жүректің жасанды клапандары бар пациенттерде тромбоэмболия профилактикасының клиникалық зерттеулері
ІІ фаза зерттеуінде, жалпы алғанда, жүрек клапанының механикалық протезін орнату операциясы таяуда жасалған 252 пациентте (яғни, ағымдағы ауруханаға жатқызу аясында) және осындай операциядан үш айдан астам уақыт бұрын өткен пациенттерде дабигатран этексилатын және варфарин қолдану қарастырылды. Дабигатран этексилатын қолданғанда тромбоэмболиялық оқиғалар (көбінесе инсульттер мен жүректің жасанды клапанының симптомдық/симптомсыз тромбоздары), сондай-ақ қан кетулер варфарин қолдану кезіндегіден көбірек болды. Операциядан кейінгі ерте кезеңде ауқымды қан кетулер, ең алдымен, геморрагиялық перикардиальді жалқық ретінде, әсіресе, жүрек клапанының механикалық протезін орнату операциясынан кейін дабигатран этексилатымен емді ерте (3-ші күні) бастаған пациенттерде манифестацияланды (4.3 бөлімін қараңыз).
Балалар
Еуропалық дәрілік заттар агенттігі тіркелген көрсетілім бойынша тромбоэмболиялық оқиғалардың профилактикасына қатысты балалардың барлық қосалқы топтарында дабигатран этексилаты зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін орындау талабынан бас тартты (Препаратты балаларда қолдану жөніндегі ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз).
Стандартты антикоагулянттық емнің қорытынды сатысында үш күн қатарынан тәулігіне екі рет қабылдау кезінде (яғни, жалпы жиынтығы 6 доза қабылдағанда) дабигатран этексилатының фармакокинетикасы мен фармакодинамикасы клиникалық жағдайы тұрақты 9 жасөспірімде (12-ден <18 жасқа дейін) жүргізілген препараттың қауіпсіздігі мен жағымдылығының ашық зерттеуінде бағаланды. Барлық пациенттер дабигатран этексилатының 1,71 (± 10%) мг/кг бастапқы пероральді дозасын қабылдады (ересек пациенттер үшін 150 мг/70 кг құрайтын дозадан 80%, пациенттің дене салмағын түзетумен). Дабигатран концентрациясы деңгейлеріне, сондай-ақ пациенттің жай-күйін клиникалық бағалау нәтижелеріне қарай әріқарай доза дабигатран этексилатының мақсатты дозасына, атап айтқанда, 2,14 (± 10%) мг/кг болып өзгерді (ересек пациенттер үшін 100% доза, дене салмағын түзетумен). Жасөспірімдердің зерттеуге алынған шағын санында капсулалардағы дабигатран этексилатының жағымдылығы, көрінісі бойынша, қолайлы болды: екі пациентте өткінші сипатта болған ауырлығы әлсіз дәрежедегі тек үш жағымсыз асқазан-ішек құбылысы тіркелді. Салыстырмалы төмен әсер ету деңгейіне сәйкес, қан ұю уақыты 72 сағаттан соң (тепе-тең күйдегі немесе тепе-тең күй шарттарына жақын жағдайларда дабигатранның ең төмен концентрациясы көзделетін деңгейде: тиісінше, Hemoclot® (анти-FIIa) ІБТУ — барынша 1,60 есе, ЭҰУ — 1,86 есе, ал ТУ көрсеткіші — 1,36 есе мардымсыз ұзарды. Қан плазмасында 72 сағаттан соң байқалатын дабигатран концентрацияларының деңгейлері 100 мг-ден 150 мг дейінгі соңғы дозаларында 32,9 нг/мл-ден 97,2 нг/мл дейін салыстырмалы төмен (дозаның орташа геометриялық мәніне қалыптастырылған дабигатранның жалпы плазмалық концентрациясы 0,493 нг/мл/мг құрады).