Тері астына арналған ерітінді Дарзалекс препаратының дәрілік түрінде адамның рекомбинантты гиалуронидазасы бар. Гиалуронидаза гиалурон қышқылынан тұратын екі қант (N-ацетилглюкозамин және глюкурон қышқылы) арасындағы байланыстарды ыдырату арқылы тері астындағы тіндердің жасушадан тыс матрицасында гиалурон қышқылын (организмде кездесетін табиғи гликозаминогликан) бұзып, жергілікті және транзиторлы әсер етеді. Гиалуронидаза теріден жартылай шығарылу кезеңі 30 минуттан кем болуымен сипатталады. Тері асты тіндеріндегі гиалурон қышқылының мөлшері оның тез биосинтезіне байланысты 24-48 сағат ішінде қалыпты жағдайға оралады.
Әсер ету механизмі
Даратумумаб - бұл адамның моноклональді IgG1κ антиденесі болып табылады, ол CD38 ақуызымен байланысады, әртүрлі гематологиялық қатерлі жаңа түзілімдерде, соның ішінде көптеген клональді плазмалық миелома жасушаларында және AL-амилоидоза, сондай-ақ жасушалар мен тіндердің басқа түрлерінде жасуша беткейіндегі экспрессияның жоғары деңгейімен сипатталады. CD38 ақуызының көптеген функциялары бар, оның ішінде рецепторлар арқылы жасалған адгезия, сигналдық және ферментативті белсенділік.
Даратумумабтың in vivo CD38 экспрессиялайтын ісік жасушаларын қуатты тежейтін қабілеті көрсетілді. In vitro зерттеулерінің негізінде даратумумаб бірнеше эффекторлық механизмдердің есебінен иммундық жүйе арқылы ісік жасушаларының қырылуына әкелуі мүмкін. Осы зерттеулердің деректері даратумумаб CD38 экспрессиясы бар қатерлі жаңа түзілімдерде комплементке тәуелді цитоуыттылық, антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылық және антиденеге тәуелді жасушалық фагоцитоз арқылы ісік жасушаларының лизисін индукциялауға қабілетті деп болжауға мүмкіндік береді.
Даратумумабтың әсерінен болатын жасушалар лизисі есебінен миелоидты супрессорлы жасушалардың (CD38+ MDSC), реттеуші Т-жасушалардың (CD38+Tregs) және В-жасушалардың (CD38+Bregs) субпопуляциясы төмендейді. Даму сатысына және белсенділену деңгейіне байланысты Т-жасушалар (CD3+, CD4+ және CD8+) CD38-ді экспрессиялай алатыны белгілі. Даратумумабпен емдеу кезінде CD4+ және CD8+ Т-лимфоциттердің абсолюттік санының, сондай-ақ шеткері жаңа алынған қан мен сүйек кемігіндегі лимфоциттердің пайыздық құрамының едәуір ұлғаюы байқалды. Сонымен қатар, Т-жасуша рецепторларының ДНҚ реттілігі даратумумабпен емдеу кезінде Т-жасушалардың клоналдылығы жоғарылағанын растады, бұл клиникалық реакцияға ықпал ететін иммуномодуляциялайтын әсерлерді көрсетеді.
Даратумумаб Fc арқылы айқаспалы байланыстырудан кейін in vitro апоптозын индукциялады. Сонымен қатар, даратумумаб CD38 ферментативті белсенділігін модуляциялады, бұл циклазалардың ферментативті белсенділігін тежеуге және гидролазалар белсенділігін стимуляциялауға себеп болды. Бұл in vitro әсерінің клиникалық практикадағы маңызы, сондай-ақ олардың ісіктің өсуіне әсері толық зерттелмеген.
Фармакодинамикалық әсерлері
Табиғи киллер-жасушалардың (NK- жасушалар) және T-жасушалардың саны
NK-жасушалар CD38-ді едәуір мөлшерде экспрессиялайтыны белгілі, сондықтан олар даратумумабпен байланысты лизиске сезімтал болып келеді. Даратумумабты қолдану кезінде шеткері қан мен сүйек кемігінде NK-жасушалардың (CD16+CD56+) және белсенділенген NK-жасушалардың (CD16+CD56 dim) абсолюттік саны мен пайыздық құрамының төмендеуі байқалды. Алайда, NK-жасушаларының бастапқы құрамы мен клиникалық жауап арасындағы байланыс анықталған жоқ.
Иммуногенділік
Монотерапия ретінде немесе біріктірілген ем құрамында клиникалық зерттеулер барысында Дарзалекс препаратының тері астына дәрілік түрімен ем алған, көптеген миеломасы, жоғары қауіпті баяу өрбитін (асимптоматикалық) көптеген миеломасы және AL-амилоидозы бар пациенттерде даратумумабқа бейтараптандыратын антиденелердің еммен байланысты түзілу жиілігі 1% - дан кем болды және бейтараптандыратын антиденелерге тест оң нәтиже берген 8 пациентте анықталды.
Көптеген миелома, жоғары қауіпті баяу өрбитін (асимптоматикалық) көптеген миеломасы және AL-амилоидозы бар пациенттерде еммен байланысты адамның рекомбинантты гиалуронидазасына антиденелерді анықтау жиілігі монотерапия тобында немесе біріктірілген емде Дарзалекс препаратының тері астына дәрілік түрімен ем алған пациенттерде 8.9% (133/1491) құрады және 1 пациент бейтараптандыратын антиденелерге оң нәтиже берген.
Адамның рекомбинантты гиалуронидазасына антиденелер даратумумаб концентрациясына әсер етпейді. Дарзалекс препаратының тері астына дәрілік түрін қолдану кезінде даратумумабқа немесе адамның рекомбинантты гиалуронидазасына антиденелер қалыптасуының клиникалық маңызы белгісіз.
Тері астына инъекцияға арналған ерітінді (тері астына енгізуге арналған) Дарзалекс препаратын қолданудың клиникалық тәжірибесі
Монотерапия - рецидивті/ рефрактерлік көптеген миелома
MMY3012 зерттеу, артықшылықтың болмауын бағалау бойынша III-фазадағы ашық, рандомизацияланған зерттеу барысында протеасома тежегіштерімен (PI) және иммуномодуляциялайтын препараттармен емдеуді қоса алғанда, алдыңғы емнің кемінде 3 курсынан өткен немесе протеасома тежегіштері мен иммуномодуляциялайтын препараттарға (IMiD) қосарлы резистенттілік көрсеткен, рецидивті немесе рефрактерлі көптеген миеломаға шалдыққан пациенттерде даратумумабтың вена ішіне инфузияларымен (16 мг/кг) салыстырғанда тері астына енгізуге арналған ерітінді (1800 мг) Дарзалекс препаратымен емнің тиімділігі мен қауіпсіздігіне талдау жүргізілді. Зерттелетін препараттармен жүргізілетін ем аурудың өршу белгілері немесе көтере алмаушылық уыттылық анықталғанға дейін жүргізілді.
Зерттеуге барлығы 522 пациент рандомизацияланды: 263 пациент тері астына енгізуге арналған ерітінді Дарзалекс препаратының тобына және 259 пациент даратумумабтың вена ішіне инфузия тобына. Бастапқы демографиялық деректер мен аурудың сипаттамалары екі емдеу тобында да салыстырылды. Пациенттердің орташа жасы 67 жасты құрады (ауқымы: 33 92 жас), пациенттердің 55% - ы ер адамдар, ал пациенттердің 78% - ы еуропалық нәсілдің өкілдері болды. Пациенттердің орташа дене салмағы 73 кг болды (ауқымы: 29 – 138 кг). Пациенттер орта есеппен алдыңғы емнің 4 курсынан өтті. Пациенттердің тек 51% - ы бұрын дің жасушаларын аутологиялық транспланттациялау емшарасынан өткен, пациенттердің 100% - ы бұрын протеасома тежегіштерімен және иммуномодуляциялайтын препараттармен ем алған, пациенттердің көпшілігі протеасома тежегіштері мен иммуномодуляциялайтын препараттарды (49%) қоса алғанда, алдыңғы жүйелі емге резистенттілік көрсеткен.
Зерттеуде Көптеген миеломаны зерттеу жөніндегі халықаралық топтың (IMWG) (10-кесте) жауап критерийлеріне сәйкес жауаптың жалпы жиілігі түрінде бастапқы соңғы нүктелерге және препаратты енгізгенге дейін 3 циклдің 1-ші күнінде Ctrough ең жоғары мәндеріне қол жеткізілді.
10-кесте. MMY3012 негізгі зерттеу нәтижелері
Тері астына енгізуге арналған даратумумаб (N = 263) — Вена ішіне енгізуге арналған даратумумаб (N = 259)
Бастапқы соңғы нүкте
Жалпы жауап (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a — 108 (41.1%) — 96 (37.1%)
95% СА (%) — (35.1%, 47.3%) — (31.2%, 43.3%)
Жауап жиілігінің арақатынасы (95% СА)b — 1.11 (0.89, 1.37)
CR немесе жақсырақ, n (%) — 5 (1.9%) — 7 (2.7%)
Өте жақсы ішінара жауап (VGPR) — 45 (17.1%) — 37 (14.3%)
Ішінара жауап (PR) — 58 (22.1%) — 52 (20.1%)
Екінші соңғы нүкте
Инфузиялық реакциялар жиілігі, n (%)c — 33 (12.7%) — 89 (34,5%)
Үдеүсіз өміршеңдік, айлар
Медиана (95% СА) — 5.59 (4.67, 7.56) — 6.08 (4.67, 8.31)
Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.99 (0.78, 1.26)
a«Intention-to-treat» популяциясына негізделген bартықшылықтың болмау гипотезасына арналған Феррингтон-Маннинг критерийіне негізделген р-мәні <0.0001 c Қауіпсіздікті талдау үшін пациенттер популяциясының қатысуымен жүргізілген талдау негізінде. Кохран-Мантель-Гансель және хи-квадрат критерийінен р-мәні <0.0001
Бақылаудың орташа ұзақтығы 29.3 ай болған кезде жалпы өміршеңдік (ЖӨ) медианасы тері астына дәрілік түрдегі Дарзалекс тобында 28.2 айды (95% СА: 22.8, бағалау мүмкін емес) құрады және вена ішіне енгізуге арналған даратумумаб тобында 25.6 айды (95% СА: 22.1, бағалау мүмкін емес) құрады.
Дене салмағы төмен пациенттерді қоса алғанда, қауіпсіздік пен жағымдылықты талдау нәтижелері тері астына енгізуге арналған ерітінді Дарзалекс препаратының және вена ішіне енгізуге арналған даратумумабтың белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді.
Модификацияланған CTSQ сауалнамасы, пациентті емдеу нәтижелерін бағалауға арналған сауалнама бойынша талдау нәтижелері тері астына енгізуге арналған ерітінді Дарзалекс препаратын қабылдаған пациенттерде жүргізілген еммен қанағаттану дәрежесі вена ішіне инфузия түрінде даратумумаб алған пациенттерде жоғары екенін көрсетті. Алайда, бұл гипотезаны сенімді бағалау үшін ашық режимде зерттеу жүргізу қажет.
Көптеген миеломасы бар пациенттердегі біріктірілген ем
Дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясын (ASCT) жасауға үміткерлер болып табылатын, көптеген миеломасы алғаш диагностикаланған пациенттерді емдеу үшін бортезомибпен, леналидомидпен және дексаметазонмен (VRd) біріктірілген терапиясы
MMY3014 зерттеуі – бұл Дарзалекс тері астына енгізуге арналған ерітіндісі (1800 мг), препаратымен, бортезомибпен, леналидомидпен және дексаметазонмен (D-VRd) біріктірілген, содан кейін Дарзалекс препаратымен демеуші терапиясы леналидомидпен біріктірілімдегі, бортезомибпен, леналидомидпен және дексаметазонмен (VRd) емі, содан кейін аурудың өршу белгілері немесе төзгісіз уыттылық анықталғанға дейін дің жасушаларын аутологиялық трансплантациялауға үміткер болып табылатын, көптеген миеломасына алғаш рет диагноз қойылған 70 және одан кіші жастағы пациенттерде кейінгі леналидомидпен қолдау терапиясы болатын индукциялық және шоғырланған терапияны салыстырған ашық, рандомизацияланған, белсенді бақыланатын III фазадағы зерттеу. Емдеуге дейін кортикостероидтардың шұғыл қысқа курсына рұқсат етілді (дексаметазонның күніне 40 мг баламасы, ең көбі 4 күн). Пациенттерге Дарзалекс препараты, тері астына енгізуге арналған ерітіндісі (1800 мг) аптасына бір рет (1, 8, 15 және 22 күндер) 1-2 циклдарда, содан кейін 3-6 циклдарда екі аптада бір рет (1 және 15 күндер) енгізілді. Қолдау терапиясы үшін (7 циклдары +) пациенттер Дарзалекс препаратын, тері астына енгізуге арналған ерітіндіні (1800 мг) төрт аптада бір рет алды. 12 ай бойы сақталған теріс MRD мәртебесіне қол жеткізген және кем дегенде 24 ай бойы демеуші ем қабылдаған пациенттер Дарзалекс препаратымен, тері астына енгізуге арналған ерітіндімен (1800 мг) емдеуді тоқтатты. Бортезомиб екі апта бойы (1, 4, 8 және 11 күндер) қайталанатын 28 күндік (4 апталық) 1-6 цикл үшін аптасына екі рет дене бетіне 1,3 мг/м2 дозада тері астына инъекция ретінде енгізілді. Леналидомид 1-6 цикл ішінде күн сайын 1-ден 21 күнге дейін 25 мг дозада пероральді енгізілді. Демеуші терапиясы үшін (7 циклдары +) пациенттер аурудың өршуі немесе жағымсыз уыттылық белгілері анықталғанға дейін әр циклдің 1-ден 28-ші күніне дейін (үздіксіз) күн сайын 10 мг леналидомид алды. Дексаметазон (пероральді немесе вена ішіне) 40 мг дозада 1-ден 4-ші күнге дейін және 16 циклдің 9-дан 12-ші күніне дейін енгізілді. Дарзалекс (1800 мг) препаратының тері астына инъекция күндері дексаметазон инъекцияға дейінгі препарат ретінде пероральді немесе вена ішіне енгізілді. Бортезомиб, леналидомид және дексаметазон дозасын түзету өндірушілердің медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығына/өндірушілердің дәрілік препараттарының жалпы сипаттамаларына сәйкес жүргізілді.
Зерттеуге барлығы 709 пациент қатысты: D- VRd тобына 355 және VRd тобына -354. Аурудың бастапқы демографиясы мен сипаттамалары емдеудің екі тобында ұқсас болды. Медианалық жас 60 жасты құрады (ауқымы: 31-ден 70 жасқа дейін). Пациенттердің көпшілігі ер адамдар болды (59%), 64% ECOG тиімділік көрсеткіші 0, 31% ECOG тиімділік көрсеткіші 1, 5% ECOG тиімділік көрсеткіші 2 болды. Сонымен қатар, пациенттердің 51% — ISS жіктеуі бойынша аурудың I сатысында, 34% — ISS жіктеуі бойынша аурудың II сатысында, 15% — ISS жіктеуі бойынша аурудың III сатысында, 75% —стандартты цитогенетикалық қауіп, 22% - жоғары цитогенетикалық қауіп (del17p, t[4;14], t[14;16]), ал 3% — белгісіз цитогенетикалық қауіпте болды.
47,5 айлық орташа бақылау кезеңінде MMY3014 зерттеуіндегі PFS бастапқы талдауы VRd тобымен салыстырғанда D-VRd тобында PFS жақсарғанын көрсетті (ҚҚ=0,42; 95% СА: 0,30–0,59; p<0,0001). PFS медианасына еш топта қол жеткізілген жоқ.
1 сурет: MMY3014 зерттеуіндегі PFS Каплан-Мейер қисығы
MMY3014 зерттеуінде алынған қосымша тиімділік нәтижелері 11-кестеде келтірілген.
11 кесте. MMY3014а зерттеуінде алынған тиімділік нәтижелері
D-VRd (n=355) — VRd (n=354) — Ықтималдық қатынасы (95% СА)d
Жалпы жауап (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)а — 343 (96.6%) — 332 (93.8%)
Қатаң толық жауап (sCR) — 246 (69.3%) — 158 (44.6%)
Толық жауап (CR) — 66 (18.6%) — 90 (25.4%)
Өте жақсы ішінара жауап (VGPR) — 26 (7.3%) — 68 (19.2%)
Ішінара жауап (PR) — 5 (1.4%) — 16 (4.5%)
Жалпы немесе одан жоғары ТЖ (sCR+CR) — 312 (87.9%) — 248 (70.1%) — 3.13 (2.11, 4.65)
95% СА (%) — (84.0%, 91.1%) — (65.0%, 74.8%)
p-мәніb — < 0.0001
MRD-негативтілік деңгейі a,c — 267 (75.2%) — 168 (47.5%) — 3.40 (2.47, 4.69)
95% СА (%) — (70.4%, 79.6%) — (42.2%, 52.8%)
p-мәніb — < 0.0001
D-VRd= даратумумаб-бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; VRd= бортезомид-леналидомид-дексаметазон; MRD= минималды қалдық ауру, СА=сенімділік аралығы
а «Intention-to-treat» популяциясына негізделген
b Кохран-Мантель-Гензель және хи-квадрат критерийінің р мәні
с Пациенттер терісMRD (шегі 10-5 деңгейінде немесе одан төмен) және толық ремиссияға немесе одан да жақсы қол жеткізді
d Стратификацияланған кестелер үшін жалпы ықтималдық қатынасының Мантель-Хензель бағалауы қолданылады
Дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясы бастапқы терапия ретінде жоспарланбаған немесе дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясына (ASCT) үміткер болмаған, көптеген миеломасы алғаш диагностикаланған пациенттерді емдеу үшін бортезомибпен, леналидомидпен және дексаметазонмен біріктірілген терапия
MMY3019 зерттеуі - ашық, рандомизацияланған, белсенді бақыланатын 3-фаза зерттеуі, аутологиялық дің жасушаларын трансплантациялау бастапқы терапия ретінде жоспарланбаған немесе аутологиялық дің жасушаларын трансплантациялауға (ASCT) үміткер болмаған алғаш рет диагноз қойылған көптеген миеломасы бар пациенттерде бортезомиб, леналидомид және дексаметазонмен біріктірілімдегі (D-VRd) Дарзалекс препаратымен, тері астына енгізуге арналған ерітіндімен (1800 мг) емдеуді бортезомиб, леналидомид және дексаметазонмен (VRd) салыстырды. Емдеуді бастамас бұрын кортикостероидтардың шұғыл қысқа курсын жүргізуге рұқсат етілді (дексаметазонның тәулігіне 40 мг баламасы ең көп дегенде 4 күн). Пациенттер Дарзалекс, тері астына енгізуге арналған ерітінді (1800 мг) аптасына бір рет (1, 8 және 15 күндер) 1-2 циклде, содан кейін үш аптада бір рет 3-8 циклде және төрт аптада бір рет 9 циклде және одан кейін аурудың өршу белгілері немесе төзімсіз уыттылық анықталғанға дейін алды. Бортезомиб аптасына екі рет (1, 4, 8 және 11 күндер) 1-8 қайталанатын 21 күндік (3 апталық) циклмен 1,3 мг/м 2 дене бетінің ауданында тері астына инъекция арқылы енгізілді. Леналидомид 1-8 цикл ішінде 1-14 күндері күн сайын 25 мг дозада және 9 цикл ішінде 1-21 күндері және одан әрі пероральді енгізілді. Дексаметазон 20 мг дозада 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және әрбір 21 күндік (3 апталық) циклдің 12-ші күндері 1-8 және әрбір 28 күндік (4-апталық) 1, 8, 15 және 22-ші күндерде 40 мг дозада цикл 9 және одан әрі пероральді тағайындалды. Дарзалекс (1800 мг) препаратын тері астына енгізу күндері дексаметазон инъекцияға дейінгі препарат ретінде пероральді немесе вена ішіне енгізілді. Бортезомиб, леналидомид және дексаметазон дозасын түзету медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа/өндірушілердің дәрілік препараттарының жалпы сипаттамаларына сәйкес жүзеге асырылды.
Барлығы 395 пациент рандомизацияланды: 197 D-VRd тобына және 198 VRd тобына. Аурудың бастапқы демографиясы мен сипаттамалары емдеудің екі тобы арасында ұқсас болды. Орташа жасы 70 жасты құрады (31-ден 80 жасқа дейін). 50% пайызы ер адамдар, 39% ECOG тиімділігі болды, 0,51% ECOG 1 тиімділігі және 9% ECOG 2 тиімділігі болды. Он сегіз пайызы 70 жасқа толмаған және трансплантацияға үміткер емес, ал 27 пайызы 70 жасқа толмаған және трансплантацияға үміткер болған.
Отыз төрт пайызында ISS жіктеуі бойынша I кезең, 38 %-да ISS жіктеуі бойынша II кезең, 28 %-да ISS жіктеуі бойынша III кезең, 75 % стандартты цитогенетикалық қауіп, 13 % жоғары цитогенетикалық қаупі (del17p, t[4;14]), t[14;16]) және 11% белгісіз цитогенетикалық қаупі болды.
22,3 айлық медианалық бақылауда MMY3019 зерттеуіндегі MRD бастапқы талдауы VRd тобымен салыстырғанда D-VRd тобында немесе одан да жақсырақ ТЖ жеткен пациенттер үшін MRD негативтілігінің жалпы көрсеткішінің (NGS 10-5деңгейінде немесе одан төмен) жақсарғанын көрсетті. МОБ негативтілігінің жалпы көрсеткіштері D-VRd тобында 53,3% (95% СА: 46,1, 60,4) және VRd тобында 35,4% (95% СА: 28,7, 42,4) (ықтималдық қатынасы [D-VRd қарсы VRd] 95% СА кезінде 2,07: 1,38, 3,10; p = 0,0004) болды.
Бастапқы MRD талдауы кезінде VRd тобымен салыстырғанда D-VRd тобында жалпы немесе жақсырақ ТЖ жақсаруы байқалды. Жалпы немесе ең жақсы көрсеткіштер D-VRd тобында 76,6% (95% СА: 70,1, 82,4) және VRd тобында 59,1% (95% СА: 51,9, 66,0) болды (ықтималдық қатынасы [D-VRd қарсыVRd] 2,31; 95% Са: 1,48, 3,60, p=0,0002).
39 айлық медиана бақылауында MMY3019 зерттеуіндегі PFS аралық талдауы VRd тобымен салыстырғанда D-VRd тобында PFS жақсарғанын көрсетті. D-VRd көмегімен емдеу бір VRd-мен салыстырғанда прогрессия немесе өлім қаупінің 39% төмендеуіне әкелді (HR=0,61; 95% СА: 0,42, 0,90; p=0,0104). PFS медианасына екі топта да қол жеткізілген жоқ. Соңғы PFS талдауындағы жетілген PFS деректерінде (58,7 айлық медианалық бақылау) PFS үшін емдеу әсері 0,57 (95% СА: 0,41, 0,79) қауіп қатынасымен жақсарды, бұл D-VRd емімен емделген пациенттерде аурудың өршу немесе өлім қаупінің 43% төмендеуін білдіреді. PFS медианасы D-VRd тобында қол жеткізілмеді және VRd тобында 52,6 ай болды.
2 сурет: MMY3019 зерттеуіндегі соңғы талдаудағы PFS Каплан-Майер қисығы
PFS аралық талдауы кезінде VRD тобымен салыстырғанда D-VRd тобында ТЖ немесе одан да жақсы жеткен пациенттер үшін тұрақты МRD негативтілік көрсеткішінің жақсаруы (NGS 10-5 деңгейінде немесе одан төмен) байқалды. MRD негативтілігінің тұрақты көрсеткіштері D-VRD тобында 42,6% (95% СА: 35,6, 49,9) және VRd тобында 25,3% (95% СА: 19,4, 31,9) болды (ықтималдық қатынасы [D-VRd қарсы VRd] 2,18 95% СА: 1,42, 3,34; p=0,0003).
MMY3019 зерттеуінің тиімділігінің қосымша нәтижелері төмендегі 12-кестеде келтірілген.
12 кесте:MMY3019a зерттеуінің ВБП соңғы талдауында алынған тиімділік нәтижелері
D-VRd (n=197) — VRd (n=198)
MRD- негативтілік деңгейі b — 120 (60.9%) — 78 (39.4%)
Қауіп қатынасы 95% САc — 2.37 (1.58, 3.55)_
MRD-негативтілік деңгейіd — 96 (48.7%) — 52 (26.3%)
Қауіп қатынасы 95% САc — 2.63 (1.73, 4.00)
Жалпы ТЖ немесе одан жоғары (sCR+CR) — 160 (81.2%) — 122 (61.6)
Қауіп қатынасы 95% САc — 2.73 (1.71, 4.34)_
Жалпы жауап (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a — 191 (97.0%) — 184 (92.9%)
Қатаң толық жауап (sCR) — 128 (65.0%) — 88 (44.4%)
Толық жауап (CR) — 32 (16.2%) — 34 (17.2%)
Өте жақсы ішінара жауап (VGPR) — 23 (11.7%) — 50 (25.3%)
Ішінара жауап (PR) — 8 (4.1%) — 12 (6.1%)
D-VRd=даратумумаб-бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; VRd=бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; MRD= минималды қалдық ауру; СА= сенімділік аралығы aТерапиядан өтуге ниетті популяцияға сүйене отырып, орташа бақылау 59 айды құрады bТеріс минималды қалдық ауруға (MRD негативтілігі) (шегі 10-5 немесе одан төмен) және ТЖ немесе одан жоғары болған пациенттер cСтратификацияланған кестелер үшін жалпы арақатынастағы Мантель-Хензель бағасын пайдаланған кезде. Стратификация факторлары мыналар болып табылады: ISS кезеңі (I, II, III), трансплантация үшін жас/қолайлылық (трансплантациялауға құқығы жоқ<70 жас немесе трансплантациядан бас тарту <70 жас немесе ≥70 жас) рандомизацияланған тәртіпте. Ықтималдық қатынасы > 1 D-VRd артықшылығын көрсетеді. dMRD тұрақты теріс нәтижесі MRD теріс нәтижесі ретінде анықталады, ол аралықта MRD оң нәтижесіз кемінде 1 жыл аралықпен расталады..
Көптеген миеломасы бар пациенттердегі біріктірілген ем
'MMY2040 зерттеуі - бұл 1800 мг дозадағы тері астына енгізуге арналған ерітінді, Дарзалекс препаратын қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау бойынша ашық зерттеу:
• дің жасушаларын трансплантациялау үшін үміткер болып табылмайтын, көптеген миелома диагнозы алғаш рет қойылған пациенттерді емдеу үшін бортезомибпен, мелфаланмен және преднизонмен (DVMP) біріктірілімде; Бортезомиб дене беткейінің ауданы 1.3 мг/м2 дозада тері астына бірінші 6 апталық циклдің 1, 2, 4 және 5 апталарында аптасына екі рет (1; 8 доза циклі), содан кейін аптасына бір рет емдеудің келесі 8 алты апталық циклының 1, 2, 4 және 5 апталарында (29 циклдер; 1 циклға 4 доза) енгізілді. 9 мг/м2 дозадағы мелфалан және 60 мг/м2 дозадағы преднизон емнің 1-4 күндері тоғыз 6 апталық циклдарында (19 циклдар) ішке қабылданды. Тері астына енгізуге арналған ерітінді Дарзалекс препаратымен емдеу аурудың өршу немесе көтере алмаушылық уыттылық белгілері анықталғанға дейін жүргізілді.
• рецидивті немесе рефрактерлік көптеген миеломасы бар пациенттерде леналидомидпен және дексаметазонмен (DRd) біріктірілімде. Леналидомид (25 мг ішке күніне бір рет 121 қайталанатын 28күндік [4 апталық] цикл күндері) дексаметазонның төмен дозасымен бірге аптасына 40 мг (немесе 75 жастан асқан немесе дене салмағының индексі <18.5) пациенттерде аптасына 20 мг төмендетілген дозада қабылдады. Тері астына енгізуге арналған ерітінді Дарзалекс препаратымен емдеу аурудың өршу немесе көтере алмаушылық уыттылық белгілері анықталғанға дейін жүргізілді.
• дің жасушаларын трансплантациялау үшін үміткер болып табылатын, көптеген миелома диагнозы алғаш рет қойылған пациенттерді емдеу үшін бортезомибпен, леналидомидпен және дексаметазонмен (DVRd) біріктірілімде; Бортезомиб тері астына дене беткейінің ауданы 1.3 мг/м2 дозада аптасына екі рет 1 және 2 апталарда енгізілді. Леналидомидті 25 мг дозада күніне бір рет 1 14 күнде қабылдаған; дексаметазонды 3 апталық емдеу циклінде аптасына 40 мг дозада қолданған. Емнің жалпы ұзақтығы 4 циклды құрады.
Зерттеуге барлығы 199 пациент кірді (DVMP тобы: 67; DRd тобы: 65; DVRd тобы: 67). Тиімділікті талдау нәтижелері IMWG критерийлерін қолдана отырып компьютерлік алгоритм арқылы алынды. Зерттеу DVMP емдеу тобында және DRd емдеу тобында жауаптың жалпы жиілігі түрінде бастапқы соңғы нүктеге, сондай-ақ DVRd емдеу тобында VGPR немесе жақсырақ бастапқы соңғы нүктеге жетті (13-кестені қараңыз).
13-кесте. MMY2040 зерттеуіндегі тиімділікті талдау нәтижелері
D-VMP (n=67) — D-Rd (n=65) — D-VRd (n=67)
Жалпы жауап (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a — 60 (89.6%) — 61 (93.8%) — 65 (97.0%)
90% СА (%) — (81.3%; 95.0%) — (86.5%, 97.9%) — (90.9%, 99.5%)
Қатаң толық жауап (sCR) — 13 (19.4%) — 12 (18.5%) — 6 (9.0%)
Толық жауап (CR) — 19 (28.4%) — 13 (20.0%) — 5 (7.5%)
Өте жақсы ішінара жауап (VGPR) — 20 (29.9%) — 26 (40.0%) — 37 (55.2%)
Ішінара жауап (PR) — 8 (11.9%) — 10 (15.4%) — 17 (25.4%)
VGPR немесе жақсырақ (sCR + CR+VGPR) — 52 (77.6%) — 51 (78.5%) — 48 (71.6%)
90% СА (%) — (67.6%, 85.7%) — (68.4%, 86.5%) — (61.2%, 80.6%)
D-VMP = даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон; D-Rd = даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; D-VRd = даратумумаб-бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; Даратумумаб = тері астына енгізуге арналған ерітінді Дарзалекс препараты; СА= сенімді аралық;
а Емделуден өткен пациенттерді талдау негізінде
Помалидомидпен және дексаметазонмен біріктірілген ем (Pd) MMY3013 зерттеуі белсенді бақылаумен III-фазадағы ашық рандомизацияланған, бақыланатын зерттеуі болып табылады, онда бұрын леналидомидпен және протеасома тежегішімен (PI) емнің кемінде бір желісін алған көптеген миеломасы бар пациенттерде Дарзалекс препаратымен тері астына дәрілік түрді (1800 мг) помалидомидпен және дексаметазонның төмен дозаларымен (D-Pd) біріктірілімде емдеуді помалидомидпен және дексаметазонның төмен дозаларымен (Pd) емдеумен салыстырылған. Помалидомид (1-21 күндері қайталанатын 28 күндік [4 апталық] цикл күндері күніне бір рет пероральді 4 мг) дексаметазонның төмен дозасымен аптасына 40 мг (немесе > 75 жастағы пациенттерде аптасына 20 мг төмендетілген дозада) пероральді немесе вена ішіне қабылданды. Дарзалекс препаратын тері астына енгізген күндері дексаметазонды 20 мг дозада енгізер алдында дәрі ретінде енгізілді, ал қалған бөлігін енгізгеннен кейінгі күні енгізді. Дексаметазонның төмендетілген дозасын алған пациенттерге Дарзалекс препаратын енгізер алдында 20 мг барлық доза тері астына енгізілді. Помалидомид пен дексаметазон дозасын түзету өндірушінің нұсқаулықтарына сәйкес жүргізілді. Емдеу екі топта да аурудың өршу белгілері немесе төзімсіз уыттылық анықталғанға дейін жалғасты.
Барлығы 304 пациент рандомизацияланды: D-Pd тобына 151 және Pd тобына 153. Зерттеуге соңғы емдеу сызбасы кезінде немесе одан кейін аурудың өршуінің құжатпен расталған дәлелдері бар пациенттер енгізілді. Алдыңғы ем кезінде ≥3 дәрежедегі бөртпе болған пациенттер Помалидомид препаратының қысқаша сипаттамасына сәйкес шығарылып тасталды. Бастапқы демографиялық деректер мен аурудың сипаттамалары екі емдеу тобында да салыстырарлық болды. Пациенттердің орташа жасы 67 жасты құрады (ауқымы: 35-90 жас), 18% - ≥ 75 жаста, пациенттердің 53% - ы ер адамдар, ал пациенттердің 89% - ы еуропалық нәсілдің өкілдері болды. Пациенттер орта есеппен алдыңғы 2 емдеу курсын алды. Барлық пациенттер бұрын протеасома тежегіштерімен (PI) және леналидомидпен емделді, ал пациенттердің 56% - ы бұрын діңдік жасушаларға аутологиялық трансплантациялау (ASCT) жүргізді. Пациенттердің тоқсан алты пайызы (96%) бұрын бортезомиб алған. Пациенттердің көпшілігі леналидомидке (80%), протеасома тежегіштеріне (48%) немесе бір мезгілде иммуномодулятор мен протеасома тежегіштеріне сезімтал болмады. Пациенттердің он бір пайызы бұрын бір алдыңғы ем қабылдаған; барлығы леналидомидке резистентті және 32.4% леналидомидке де, протеасома тежегіштеріне де резистентті болған. Тиімділік халықаралық көптеген Халықаралық миеломаны зерттеу тобының (IMWG) критерийлері негізінде үдеусіз өміршеңдік (PFS) бойынша бағаланды. Орташа бақылау ұзақтығы 16.9 ай, MMY3013 зерттеуіндегі PFS бастапқы талдауы Pd тобымен салыстырғанда D-Pd -де статистикалық маңызды жақсаруды көрсетті; PFS медианасы D-Pd тобында 12.4 айды және Pd тобында 6.9 айды құрады (ҚҚ [95% СА]: 0.63 [0.47, 0.85]; p <0.0018), бұл Pd-мен салыстырғанда D-Pd алған пациенттер үшін аурудың өршу немесе өлімнің қаупін 37% төмендетеді.
3 сурет. MMY3013 зерттеуіндегі аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің (PFS) Каплан- Мейер қисығы
.
39.6 ай бойы медианалық қадағалаудан кейін жалпы өміршеңдікке (ЖӨ) қосымша жоспарлы талдау жүргізілді. ЖӨ 57%-ға жеткен жағдайда, ЖӨ медианасы D-Pd тобында 34.4 айды және Pd тобында 23.7 айды құрады (ҚА [95% СА]: 0.82 [0.61, 1.11]). MMY3013 зерттеуінде алынған қосымша тиімділік нәтижелері 14-кестеде келтірілген.
14 кесте. MMY3013а зерттеуінен алынған қосымша тиімділік нәтижелері
D-PD (n=151) — Pd (n=153)
Жалпы жауап (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)а — 104 (68.9%) — 71 (46.4%)
р-мәніb — < 0.0001
Қатаң толық жауап (sCR) — 14 (9.3) — 2 (1.3%)
Толық жауап (CR) — 23 (15.2%) — 4 (2.6%)
Өте жақсы ішінара жауап (VGPR) — 40 (26.5%) — 24 (15.7%)
Ішінара жауап (PR) — 27 (17.9%) — 41 (26.8%)
MRD-негативтілік деңгейіс n (%) — 13 (8.7%) — 3 (2.0%)
95% СА бар қауіптің арақатынасы — (4.7%, 14.3%) — (0.4%, 5.6%)
p-мәніd — 0.0102
D-Pd= даратумумаб-помалидомид-дексаметазон; Pd= помалидомид-дексаметазон; MRD=ең аз ауру қалдығы , СА= сенімді аралық
а «Intention-to-treat» популяциясына негізделген
b р-мәні Кохран-Мантел-Гензел және хи-квадрат критерийінен
с MRD теріс көрсеткіші "Intention-to-treat" популяциясына және 10-5 шекті мәніне негізделген.
d Фишер дәл тестінен р-мәні
Терапияға жауап берген пациенттерде жауаптың орташа уақыты D-Pd тобында 1 ай (диа-пазон: 0.9 айдан 9.1 айға дейін) және Pd тобында 1.9 ай (диапазон: 0.9 айдан 17.3 айға дейін) болды. Жауап ұзақтығының медианасына D-Pd тобында қол жеткізілген жоқ (диапазон: 1-ден 34.9+ айға дейін) және Pd тобында 15.9 ай болды (диапазон: 1+ - ден 24.8 айға дейін).
Монотерапия
Жоғары қауіпті баяу өрбитін (асимптоматикалық) көптеген миелома
SMM3001 зерттеуі - Дарзалекс тері астына енгізуге арналған ерітіндісі (1800 мг) препаратымен емдеудің тиімділігі мен қауіпсіздігін, жоғары қауіпті баяу өрбитін (асимптоматикалық) көптеген миеломасы бар пациенттерде белсенді бақылау арқылы салыстырған 3-фазадағы ашық рандомизацияланған зерттеу. Емдеу тобына рандомизацияланған пациенттерге Дарзалекс препараты, тері астына енгізуге арналған ерітінді (1800 мг) аптасына бір рет (1, 8, 15 және 22 күндері) 1-2 цикл үшін, содан кейін әр 2 апта сайын (1 және 15 күндері) 3-6 цикл үшін, содан кейін әр 4 апта сайын, 39 циклге дейін немесе 36 айға дейін немесе аурудың расталған прогрессиясына дейін тері астына енгізілді.
Зерттеуге барлығы 390 пациент рандомизацияланды: олардың 194 - і Дарзалекс, тері астына енгізуге арналған ерітінді қолданылған топқа және 196-сы белсенді бақылау тобына. Зерттеудің екі тобында аурудың бастапқы демографиялық және патологиялық сипаттамалары ұқсас болды. Пациенттердің орташа жасы 64 жасты құрады (31-ден 86 жасқа дейін); 12% ≥75 жаста; олардың 48% - ы ер адамдар; 83% - ы еуропалықтар, 8% - ы азиялықтар және 3% - ы афроамерикалықтар. Сексен үш пайызында ECOG тиімділігі 0, ал 17 пайызында ECOG тиімділігі 1 болды. Сүйек кемігіндегі плазмалық жасушалардың медианалық пайызы 20% құрады, ал баяу өрбитін бірнеше миеломаның бастапқы диагнозынан рандомизацияға дейінгі медианалық уақыт 0,7 жыл болды. Пациенттердің сексен пайызында көптеген миеломаның дамуымен байланысты 3-тен аз қауіп факторлары болды. Қауіп факторлары сарысу ақуызы М ≥30 г/л; IgA SMM; иммуноглобулиндердің 2 қатыспайтын изотиптерінің төмендеуімен иммунопарез; сарысу болған: қатыспаған FLC ≥8 және <100 қатынасы, болжанатын ауруы бар >50% - дан <60% - ға дейінгі клондық BMPC. SMM3001 зерттеуіне енгізу үшін пациенттерде осы қауіп факторларының кем дегенде біреуі және BMPCs ≥10% болуы керек.
Пациенттердің 19% – пациенттерде сарысу ақуызының М деңгейі ≥30 г/л, 25% – IgA SMM деңгейі, 60% – да иммуноглобулиндердің екі қатыспаған изотиптерінің төмендеуімен иммунопарез, 72% - да сарысулық зақымдану: қатыспаған FLC ≥8 және <100 қатынасы және 3% - клондық BMPCs >50%- <60% болжанатын аурумен.
Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі тәуелсіз бақылау комитетінің (ТБК) бағалауы бойынша аурудың дамуынсыз өмір сүру (PFS) болды. PFS үшін Каплан-Майер қисығы 4-суретте, ал SMM3001 зерттеуінің тиімділігі нәтижелері төмендегі 15-кестеде келтірілген.
4 сурет: SMM3001 зерттеуіндегі PFS Каплан-Майер қисығы
15 кесте: SMM3001a зерттеуінің тиімділік нәтижелері
Даратумумаб (n=194) — Белсенді мониторинг (n=196) — Ықтималдық қатынасы (95% СА)b
Үдеусіз өміршеңдік қабілеті (PFS), ай.c
Медиана (95% СА) — БМЕ (66.7-NE) — 41.5 (26.4-53.3)
Қауіп қатынасы 95% СА — 0.49 (0.36, 0.67)
р-мәніd — < 0.0001
Жалпы жауап (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a — 123 (63.4%) — 4 (2.0%) — 83.80 (29.69, 236.54), p<0.0001
Қатаң толық жауап (sCR) — 5 (2.6%) — 0
Толық жауап (CR) — 12 (6.2%) — 0
Өте жақсы ішінара жауап (VGPR) — 41 (21.1%) — 2 (1.0%)
Ішінара жауап (PR) — 65 (33.5%) — 2 (1.0%)
СА=сенімділік аралығы, БМЕ = бағалау мүмкін емес аПопуляцияда"тағайындалған емге сәйкес" bСтратификацияланған кестелер үшін жалпы ықтималдық қатынасы Мантель-Хензелді бағалау қолданылады. c бақылау кезеңінің медианасы 65,2 айды құрады d p - мәні стратификация факторы бойынша стратификацияланған логранг тестке негізделген
AL-амилоидозы бар пациенттерде бортезомибпен, циклофосфамидпен және дексаметазонмен біріктірілген терапия
АMY3001 зерттеуі бортезомибпен, циклофосфамидпен және дексаметазонмен (D-VCd) бортеомибпен, циклофосфамидпен және дексаметазонмен (VCd) біріктірілімде тері астына дәрілік түрдегі (1800 мг) Дарзалекс препаратымен емдеуді алғаш рет жүйелі AL-амилоидоз диагнозы қойылған пациенттерде ғана бортезомибпен, циклофосфамидпен және дексаметазонмен (VCd) емді салыстырған, белсенді бақылауы бар III-фазадағы ашық рандомизацияланған, бақыланатын зерттеуі болып табылады. Рандомизация AL - амилоидозы және бүйрек функциясы бар пациенттерге әдетте аутологиялық діңдік жасушаларды (ASCT) трансплантациялауды ұсынатын елдердің AL- амилоидозының жүрек қызметінің сатылары бойынша стратификацияланды.
AMY3001 зерттеуіне енгізілген барлық пациенттерде алғаш рет AL-амилоидоз диагнозы қойылған, кем дегенде 1 зардап шеккен ағза, өлшенетін гематологиялық ауру, I-IIIA жүрек жеткіліксіздігі (Жүрек қызметінің 2014 жылғы Майо Еуропалық модификациясы негізінде) және NYHA бойынша I-IIIA класы болды. IIIB және IV класты NYHA-мен ауыратын пациенттер шығарылды.
Бортезомиб (дене беткейінің ауданы 1.3 мг/ м2 дозада тері астына), циклофосфамид (дене беткейінің ауданы 300 мг/ м2 дозада пероральді немесе вена ішіне; ең жоғары доза 500 мг) және дексаметазон (70 жастан асқан немесе дене салмағының индексі <18.5 жоғары пациенттерде немесе гиперволемиясы, нашар бақыланатын қант диабеті немесе стероидты терапияның алдыңғы төзімсіздігі бар пациенттерде 40 мг дозада немесе төмендетілген 20 мг дозада пероральді немесе вена ішіне) апта сайын 1, 8, 15 және 22 күндерге қайталанатын 28 күндік [4 апталық] циклдер енгізілді).
Дарзалекс препаратын тері астына енгізген күндері 20 мг дозада дексаметазон енгізер алдындағы дәрі ретінде енгізілді, ал қалған бөлігін Дарзалекс енгізгеннен кейінгі келесі күні енгізді.
Бортезомиб, циклофосфамид және дексаметазон емдеудің екі тобында алты 28 күндік [4 апталық] цикл бойы енгізілді, ал Дарзалекс препаратымен емдеу аурудың өршуіне дейін, одан кейінгі емнің басталуына дейін немесе препаратты бірінші енгізген сәттен бастап ең көбі 24 цикл (~ 2 жыл) жалғасқан. Бортезомиб, циклофосфамид және дексаметазон дозасын түзету өндірушінің нұсқаулығына сәйкес жүргізілді. Барлығы 388 пациент рандомизацияланды: D-VCd тобына 195 және VCd тобына 193. Бастапқы демографиялық деректер мен аурудың сипаттамалары екі емдеу тобында да салыстырылымды болды. Пациенттердің көпшілігі (79 %) лямбда бос жеңіл тізбегі ауруымен ауырды. Орташа жасы 64 жасты құрады (диапазоны: 34-87), 47% - ≥ 65 жас, пациенттердің 58%-ы ер адамдар, пациенттердің 76%-ы еуропалық нәсілдің өкілдері, 17% азиялықтар және 3% африкалық американдықтар, 23% - да жүректің I сатысындағы AL - амилоидоз, 40% - да II сатысында, 35% - IIIA сатысында және 2% - IIIB сатысында болды. Барлық пациенттерде бір немесе бірнеше мүшелер зақымданған, ал зардап шеккен ағзалардың орташа саны 2 (диапазоны: 1-6), ал пациенттердің 66% - ында 2 немесе одан да көп мүшелер зақымданған. Өмірлік маңызды ағзалардың зақымдануы: 71% жүрек, 59% бүйрек және 8% бауыр. 2-дәрежедегі сенсорлық нейропатия немесе 1-дәрежедегі ауырсынумен шеткері нейропатиясы бар пациенттер алынып тасталды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі Халықаралық консенсус критерийлер негізінде тәуелсіз шолу жөніндегі бақылау шолудың тәуелсіз бақылау комитеті анықтаған толық гематологиялық жауаптың жиілігі (HemCR) болды. AMY3001 зерттеуі VCd тобымен салыстырғанда D-VCd тобындағы HemCR жақсарғанын көрсетті. Тиімділік нәтижелері 16-кестеде келтірілген.
16 кесте. AMY3001 a зерттеуден алынған тиімділік нәтижелері
D-VCd (n=195) — VCd (n=193) — р-мәні
Гематологиялық толық жауап (HemCR), n (%) — 104 (53.3%) — 35 (18.1%) — <0.0001b
Өте жақсы ішінара жауап (VGPR), n (%) — 49 (25.1%) — 60 (31.1%)
Ішінара жауап (PR), n (%) — 26 (13.3%) — 53 (27.5%)
Гематологиялық VGPR немесе одан жақсы (HemCR + VGPR), n (%) — 153 (78.5%) — 95 (49.2%) — <0.0001b
Негізгі ағзалардың жай-күйі нашарлаған кезде үдеусіз өміршеңдік (MOD-PFS), қауіптің арақатынасы 95% САc — 0.58 (0.36, 0.93) — 0.0211d
D-VCd=даратумумаб-бортезомиб-циклофосфамид-дексаметазон; VCd= бортезомиб-циклофосфамид-дексаметазон; СА – сенімділік аралығы
a «Intention-to-treat» популяциясына негізделген
b Кохран-Мантел-Гензел және хи-квадрат критерийінен р-мәні
с MOD-PFS, гематологиялық үдеу, негізгі ағзаның нашарлауы (жүрек немесе бүйрек) немесе өлім ретінде анықталған
d номинальді p-мәні, кері болжамды цензураланған логранг өлшемінен критерийлер
Терапияға жауап берген пациенттерде HemCR-ге жауап берудің орташа уақыты D-VCd тобында 60 күн (диапазон: 8-ден 299 күнге дейін) және VCd тобында 85 күн (диапазон: 14-тен 340 күнге дейін) болды. VGPR жауап беру ұзақтығының медианасы немесе D-VCd тобында 17 күн жақсырақ (диапазон: 5-тен 336 күнге дейін) және VCd тобында 25 күн (диапазон: 8-ден 171 күнге дейін) болды. HemCR ұзақтығының медианасына ешқандай топ қол жеткізе алмады.
61,4 ай бойы медианалық бақылаудан кейін HemCR жалпы көрсеткіштері D-VCd тобында 59,5% (95% СА: 52,2, 66,4) және VCd тобында 19,2% (95% СА: 13,9, 25,4) болды (шанс коэффициенті [D-VCd қарсыVCd] 6,03 95% СА: 3,80, 9,58).
61,4 айлық медиана бақылау кезеңінен кейін MOD-PFS талдауының нәтижелері VCD тобымен салыстырғанда D-VCd тобындағы пациенттерде MOD-PFS жақсарғанын көрсетті. MOD-PFS үшін қауіп коэффициенті (HR) 0,44 құрады (95% СА: 0,31–0,63), ал p мәні <0,0001 болды. MOD-PFS медианасы D-VCd тобында қол жеткізілмеді және VCd тобында 30,2 ай болды. Каплан-Мейер бағалаған MOD-PFS 60 айдан кейін D-VCd тобында 60% (95% СА: 52-67) және VCd тобында 33% (95% СА: 23-44) болды.
5-сурет: AMY3001 зерттеуіндегі MOD-PFS Каплан-Мейер қисығы
Бақылаудың медианалық кезеңінен кейін 61,4 айда барлығы 112 өлім тіркелді [n=46 (23,6%) D-VCd тобында n=66 (34,2%) VCd тобында]. Топтардың ешқайсысында жалпы өміршеңдік медианасына қол жеткізілген жоқ; дегенмен, жалпы өміршеңдік үшін қауіп қатынасы (ҚҚ) 0,62 (95% СА: 0,42–0,90) және p мәні 0,0121 болды. 60 айлық жалпы өміршеңдік деңгейі D-VCd тобында 76% (95% СА: 69-82) және VCd тобында 65% (95% СА: 57-71) құрады.
6-сурет: AMY3001 зерттеуіндегі ОС Каплан-Майер қисығы
Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат түріндегі даратумумабты қолданудың клиникалық тәжірибесі (вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түрі)
Алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған
Дің жасушаларын аутологиялық трансплантациялауға жарамсыз пациенттердегі леналидомидпен және дексаметазонмен жүргізілген біріктірілген ем
Белсенді бақылаумен III-фазадағы ашық рандомизацияланған, бақыланатын MMY3008 зерттеуінде алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде леналидомидпен және дексаметазонның (DRd) төмен дозаларымен біріктірілімде 16 мг/кг вена ішіне енгізуге арналған даратумумабпен ем және леналидомидпен және дексаметазонның (Rd) төмен дозаларымен жүргізілетін еммен салыстырылды. Леналидомид (28-күндік қайталанатын [4- апталық] циклдың 1-21 күндері күніне бір рет 25 мг пероральді) аптасына 40 мг пероральді немесе вена ішіне дексаметазонның төмен дозаларымен (немесе >75 жастағы пациенттер үшін аптасына 20 мг азайтылған доза немесе дене салмағының индексі (ДСИ) <18.5) қабылданды. Даратумумабты вена ішіне инфузия жасайтын күндері дексаметазонды инфузия алдындағы дәрілік зат ретінде енгізген. Леналидомид пен дексаметазон дозасын түзету өндірушінің нұсқаулығына сәйкес жүргізілді. Емдеу аурудың өршуіне немесе қолайсыз уыттылыққа дейін екі топта да жалғасты.
Жалпы алғанда, 737 пациент рандомизацияланды: DRd тобына 368 және Rd тобына 369. Бастапқы демографиялық деректер мен аурудың сипаттамасы екі емдеу тобының арасында ұқсас болды. Пациенттердің орташа жасы 73 жасты (ауқымы: 45-тен 90 жасқа дейін), ал пациенттердің 44% - ы ≥ 75 жасты құрады. Көпшілігі еуропалық нәсілдің өкілдері (92%), ерлер (52%), 34%-ында Шығыс біріккен онкологтар тобының (ECOG) шкаласы бойынша 0 баға болса, 49.5% - ында ECOG 1, ал 17%-ында - ECOG ≥2 болған.
Жиырма жеті пайыз халықаралық сатылау жүйесі (ISS) бойынша I сатыға ие болды, 43% - ы ISS бойынша II сатыға, ал 29% - ы ISS бойынша III сатыға ие болды. Тиімділік Көптеген миеломаны зерттеу жөніндегі халықаралық топтың (IMWG) өлшемдері және жалпы өміршеңдік (ЖӨ) негізінде үдеусіз өміршеңдік бойынша бағаланды (PFS). Орташа бақылау ұзақтығы 28 ай болғанда, MMY3008 зерттеуіндегі PFS бастапқы талдауы Rd тобымен салыстырғанда DRd тобында аурудың үдеусінсіз өміршеңдіктің (PFS) жақсарғанын көрсетті; DRd тобындағы PFS медианасына қол жеткізілмеді және Rd тобында 31.9 айды құрады (қауіптер қатынасы [ҚҚ] = 0.56, 95% СА: 0.43, 0.73, p <0.0001), бұл DRd алған пациенттерде аурудың үдеу немесе өлім қаупінің 44% - ын құрайды. Жаңартылған PFS талдау нәтижелері шамамен 64 айдан кейін Rd тобымен салыстырғанда DRd тобындағы пациенттерде аурудың өршуінсіз өміршеңдіктің жақсарғанын көрсетті. PFS медианасы DRd тобында 61.9 айды және Rd тобында 34.4 айды құрады [ҚҚ] = 0.55; 95% СА: 0.45, 0.67).
7-сурет. MMY3008 зерттеуіндегі аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің (PFS) Каплан-
Мейер қисығы
Орташа бақылау ұзақтығы 56 ай болғанда DRd тобы Rd (ҚҚ= 0.68; 95% СА: 0.53, 0.86; р = 0.0013) тобынан жалпы өміршеңдіктегі (ЖӨ) артықшылықты көрсетті. Жаңартылған ЖӨ талдау нәтижелері шамамен 89 айдан кейін Rd тобымен салыстырғанда DRd тобындағы пациенттерде аурудың өршуінсіз ЖӨ жақсарғанын көрсетті. Орташа жалпы өміршеңдік деңгейі DRd тобында 90,3 айды және Rd тобында 64,1 айды құрады (HR= 0,67; 95% СА: 0,55–0,82).
8-сурет. MMY3008 зерттеуіндегі жалпы өміршеңдіктің (ЖӨ) Каплан-
Мейер қисығы
MMY3008 зерттеуінде алынған қосымша тиімділік нәтижелері 17-кестеде келтірілген.
17-кесте. MMY3008а зерттеуінде алынған тиімділіктің қосымша нәтижелері
DRd (n=368) — Rd (n=369)
Жалпы жауап (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) а р-мәні b Қатаң толық жауап (sCR) Толық жауап (CR) Өте жақсы ішінара жауап (VGPR) Ішінара жауап (PR) — 342 (92.9%) — 300 (81.3%)
< 0.0001
112 (30.4%) — 46 (12.5%)
63 (17.1%) — 46 (12.5%)
117 (31.8%) — 104 (28.2%)
50 (13.6%) — 104 (28.2%)
CR немесе жақсырақ (sCR + CR) р-мәні b VGPR немесе жақсырақ (sCR + CR+VGPR) р-мәні b — 175 (47.6%) — 92 (24.9%)
< 0.0001
292 (79.3%) — 196 (53.1%)
< 0.0001
MRD-қолайсыз деңгейі а, с n (%) — 89 (24.2%) — 27 (7.3%)
95% СА (%) — (19.9%, 28.9%) — (4.9%, 10.5%)
қауіптер қатынасы 95% СА d — 4.04 (2.55, 6.39)
p-мәні е — < 0.0001
DRd= даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; Rd= леналидомид-дексаметазон; MRD= ең төменгі қалдық ауру; СА= сенімді аралық
а «Intention-to-treat»популяциясына негізделген
b Кохран-Мантель-Гансель және хи-квадрат критерийінен р-мәні
с 10-5 шекті мәннің негізінде
d стратификацияланбаған кестелер үшін мүмкіндіктің стандартты қатынасын бағалайтын Мантель-Гансель критерийі қолданылады. Мүмкіндік қатынасы > 1 DRd емнің артықшылығын көрсетеді.
е Фишердің нақты критерийінің р-мәні
Емге жауап берген пациенттерде жауаптың орташа уақыты DRd тобында 1.05 айды (ауқымы: 0.2 айдан 12.1 айға дейін) және Rd тобында 1.05 айды (ауқымы: 0.3 айдан 15.3 айға дейін) құрады. Жауап ұзақтығының медианасына DRd тобында қол жеткізілген жоқ және Rd тобында 34.7 ай болды (95% СА: 30.8, бағалау мүмкін емес).
Дің жасушаларын аутологиялық трансплантациялауға жарамсыз пациенттерде бортезомиб, мелфалан және преднизон (VMP) қолданылған біріктірілген ем
MMY3007 зерттеуінде, ашық рандомизацияланған, белсенді бақылаумен III- фазадағы бақыланатын зерттеуінде бортезомибпен, мелфаланмен және преднизонмен (D-VMP) біріктірілімде 16 мг/кг вена ішіне енгізуге арналған даратумумабпен емдеу көптеген миелома диагнозы алғаш қойылған пациенттердегі VMP емдеумен салыстырылды. Бортезомиб дене беткейінің ауданы 1.3 мг/м2 дозада тері астына бірінші 6-апталық цикл (цикл 1; 8 доза) ішінде 1, 2, 4 және 5 апта ішінде аптасына екі рет, кейіннен аптасына бір рет, 1, 2, 4 және 5 аптада тағы сегіз 6-апталық цикл (цикл 2-9; цикл 4 доза) ішінде енгізілді. 9 мг/м2 дозада мелфалан және 60 мг/м2 дозада преднизон 6 апталық тоғыз циклдің 1-ден 4-ке дейінгі күндері пероральді тағайындалды (1-9 циклдар). Дарзалекс препаратымен вена ішіне емдеу аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылыққа дейін жалғасты.
Барлығы 706 пациент рандомизацияланды; D-VMP тобына 350 және VMP тобына 356. Бастапқы демографиялық деректер мен аурудың сипаттамасы екі емдеу тобының арасында ұқсас болды. Пациенттердің орташа жасы 71 жасты (ауқымы: 40-тан 93 жасқа дейін), ал пациенттердің 30% ≥ 75 жасты құрады. Көпшілігі еуропалық нәсілдің өкілдері (85%), әйелдер (54%), 25%-ында Шығыс біріккен онкологтар тобының (ECOG) шкаласы бойынша 0 баға болса, 50% - ында ECOG 1, ал 25%-ында - ECOG ≥2 болған.
IgG/IgA/жеңіл тізбектер миеломасы бар пациенттер 64%/22%/10% жағдайда, 19%-ы халықаралық сатылау жүйесі (ISS) бойынша I сатыға ие болды, 42%-ы ISS бойынша II сатыға ие болды, 38%-ы ISS бойынша III сатыға ие болды және 84%-ы стандартты қауіп цитогенетикасына ие болды. Тиімділік Көптеген миеломаны зерттеу жөніндегі халықаралық топтың (IMWG) критерийлері негізінде үдеусіз өміршеңдік (PFS) және жалпы өміршеңдік (ЖӨ) бойынша бағаланды.
Орташа бақылау ұзақтығы 16.5 ай болғанда, MMY3007 зерттеуіндегі PFS бастапқы талдауы VMP тобымен салыстырғанда D-VMP тобында жақсарғанын көрсетті; D-VMP тобындағы PFS медианасына қол жеткізілмеді және VMP тобында 18.1 айды құрады (қауіптер қатынасы [ҚҚ] = 0.5, 95% СА: 0.38, 0.65, p <0.0001). Жаңартылған PFS талдау нәтижелері шамамен 40 айдан кейін VMP тобымен салыстырғанда D-VMP тобындағы пациенттерде аурудың өршуінсіз өміршеңдіктің жақсарғанын көрсетті. PFS медианасы D-VMP тобында 36.4 айды және VMP тобында 19.3 айды құрады [ҚҚ] = 0.42; 95% СА: 0.34, 0.51; р <0.0001), бұл D-VMP тобында ем қабылдаған пациенттерде аурудың үдеуі немесе өлім қаупін 58%-ға төмендетеді.
9-сурет. MMY3007 зерттеуіндегі аурудың үдеуінсіз өміршеңдікті (PFS) бастапқы
талдаудың Каплан-Мейер қисығы
40 ай бойы медианалық бақылаудан кейін D-VMP тобы VMP (ҚҚ= 0.60; 95% СА: 0.46, 0.80; р = 0.0003) тобынан жалпы өміршеңдіктегі (ЖӨ) артықшылықты көрсетті, бұл D-VMP тобында ем қабылдаған пациенттерде өлім қаупін 40%-ға төмендетеді. 87 ай бойы медианалық қадағалаудан кейін ЖӨ медианасы D-VMP тобында 83 айды (95% СА: 72.5, бағаланбайды) ал VMP тобында 53.6 айды (95% СА: 46.3, 60.9) құрады.
10-сурет. MMY3007 зерттеуіндегі жалпы өміршеңдік (ЖӨ) Каплан-Мейер қисығы
MMY3007 зерттеуінде алынған қосымша тиімділік нәтижелері 18-кестеде келтірілген.
18-кесте. MMY3007a зерттеуінде алынған тиімділіктің қосымша нәтижелері
D-VMP (n=350) — VMP (n=356)
Жалпы жауап (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) — 318 (90.9) — 263 (73.9)
р-мәні b — < 0.0001
Қатаң толық жауап (sCR) n (%) — 63 (18.0) — 25 (7.0)
Толық жауап (CR) n (%) — 86 (24.6) — 62 (17.4)
Өте жақсы ішінара жауап (VGPR)n (%) — 100 (28.6) — 90 (25.3)
Ішінара жауап (PR) n (%) — 69 (19.7) — 86 (24.2)
MRD-қолайсыз деңгейі с 95% СА (%) қауіптер қатынасы 95% СА d p-мәні е — 22.3 (18.0, 27.0) — 6.2 (3.9, 9.2)
4.36 (2.64, 7.21)
< 0.0001
D-VMP= даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон; VMP=бортезомиб-мелфалан-преднизон; MRD= ең төменгі қалдық ауру, СА= сенімді аралық
а «Intention-to-treat»популяциясына негізделген
b Кохран-Мантель-Гансель және хи-квадрат критерийінен р-мәні
с 10-5 шекті мәннің негізінде
d стратификацияланған кестелер үшін мүмкіндіктің стандартты қатынасын бағалайтын Мантель-Гансель критерийі қолданылады. Мүмкіндік қатынасы > 1 D-VMP емнің артықшылығын көрсетеді.
е Фишердің нақты тестінен р-мәні
Емге жауап берген пациенттерде жауаптың орташа уақыты D-VMP тобында 0.79 айды (ауқымы: 0.4 айдан 15.5 айға дейін) және VMP тобында 0.82 айды (ауқымы: 0.7 айдан 12.6 айға дейін) құрады. Жауап беру ұзақтығы медианасына D-VMP тобында қол жеткізілмеді және VMP тобында 21.3 айды құрады (ауқымы: 18.4, бағалау мүмкін емес).
Қосалқы топқа талдау кемінде 70 жастағы пациенттерде немесе 65-69 жас аралығындағы пациенттерде, ECOG шкаласы бойынша 2 бағалаумен немесе 65-тен кіші жастағы елеулі қатарлас аурумен немесе ECOG шкаласы бойынша 2 бағалаумен (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270) жүргізілді. Осы қосалқы топтағы тиімділік нәтижелері жалпы популяцияға сәйкес келді. Бұл қосалқы топта үдеусіз жалпы өміршеңдік медианасына D-VMP тобында қол жеткізілмеді және VMP тобында 17.9 айды құрады (ҚҚ= 0.56; СА 95%: 0.42, 0.75); р <0.0001). Жауаптың жалпы жиілігі D-VMP тобында 90% және VMP тобында 74% құрады (VGPR көрсеткіші: D-VMP тобында 29% және VMP тобында 26%; CR: D-VMP тобында 22% және VMP тобында 18%; sCR: D-VMP тобында 20% және VMP тобында 7%). Бұл қосалқы топтың қауіпсіздік нәтижелері жалпы популяцияға сәйкес келді. Сонымен қатар, ECOG шкаласы бойынша (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) 2 бағалауы бар пациенттердің қосалқы тобының қауіпсіздігін талдау жалпы популяцияға да сәйкес келді.
Дің жасушаларын аутологиялық трансплантациялауды (ASCT) жүргізу үшін үміткер болып табылатын пациенттерде бортезомиб, талидомид және дексаметазон (VTd) қолданылатын біріктірілген ем
MMY3006 зерттеуі екі бөліктен тұратын, белсенді бақылауы бар III- фазадағы ашық рандомизацияланған, бақыланатын зерттеуі болып табылады. 1-бөлімде дің жасушаларын аутологиялық трансплантациялауды жүргізу үшін үміткер болып табылатын, алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде бортезомибпен, талидомидпен және дексаметазонмен (D-VTd) жүргізілетін еммен бортезомибпен, талидомидпен және дексаметазонмен (VTd) біріктірілімде 16 мг/кг даратумумабпен емдеудің индукциялық және шоғырландыру режимі салыстырылды. Емдеуді шоғырландыру кезеңі ASCT-ден кем дегенде 30 күн өткен соң басталды, пациент жеткілікті түрде сауыққанда және жазылғанда аяқталды. 2-бөлімде трансплантациядан кейінгі 100-күнге кем дегенде ішінара жауап (PR) бар пациенттер даратумумабпен демеуші емге немесе тек бақылауға 1: 1 қатынасында қайта рандомизацияланды. Тек 1-бөлімнің нәтижелері төменде сипатталған.
Бортезомиб дене беткейінің ауданы 1.3 мг/м2 дозада тері астына немесе вена ішіне екі апта ішінде аптасына екі рет (1, 4, 8 және 11 күндер) индукциялық режимнің қайталанатын 28-күндік (4-апталық) циклдары (1-4 циклдар) және 4 циклдан кейін ASCT-тен кейінгі екі шоғырландыру режимі циклі (5 және 6 циклдар) енгізілді. Талидомид бортезомибтің алты циклі үшін күніне 100 мг пероральді тағайындалды. Дексаметазон (пероральді немесе вена ішіне) күніне 40 мг дозада 1 және циклдің 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 және 23 күндері енгізілді және 40 мг дозада 1-2 күндері және 20 мг дозада 3-4 циклдардың келесі дозалау күндері (8, 9, 15, 16 күндер) енгізілді. 20 мг дексаметазонды 5 және 6 циклдарда 1, 2, 8, 9, 15, 16 күндері енгізілді. Дарзалекс препаратын инфузия жасайтын күндері дексаметазонды инфузия алдындағы дәрілік зат ретінде енгізген. Бортезомиб, талидомид және дексаметазон дозасын түзету өндірушінің нұсқаулығына сәйкес жүргізілді.
Барлығы 1085 пациент рандомизацияланды; D-VTd тобына 543 және VTd тобына 542. Бастапқы демографиялық деректер мен аурудың сипаттамасы екі емдеу тобының арасында ұқсас болды. Пациенттердің орташа жасы 58 (22-ден 65 жасқа дейін) болды. Барлық пациенттер ≤ 65 жаста болды: 43%-ы ≥ 60-65 жас, 41%-ы ≥ 50-60 жас және 16%-ы 50 жастан кіші жас тобында болды. Олардың көпшілігі ер адамдар (59%), 48% Шығыс Біріккен онкологтар тобының (ECOG) шкаласы бойынша 0, 42% - ы - ECOG 1 және 10%- ы ECOG 2 болды. Қырық пайыз халықаралық сатылау жүйесі (ISS) бойынша I сатыға ие болды, 45% - ы ISS бойынша II сатыға, ал 15% - ы ISS бойынша III сатыға ие болды.
Тиімділігі трансплантациядан кейінгі 100-ші күні және үдеусіз өміршеңдік (PFS) толық жауабының қатаң жиілігі (sCR) бойынша бағаланды.
…
19-кесте. MMY3006 зерттеуінде алынған тиімділік нәтижелеріа
D-VTd (n = 543) — VTd (n = 542) — р-мәні b
Трансплантациядан кейінгі 100-ші күнге жауапты бағалау
Қатаң толық жауап (sCR) — 157 (28.9%) — 110 (20.3%) — 0.0010
CR немесе жақсырақ (sCR + CR ) — 211 (38.9%) — 141 (26.0%) — <0.0001
Өте жақсы ішінара жауап немесе жақсырақ (sCR + CR+VGPR) — 453 (83.4%) — 423 (78.0%)
MRD-қолайсыз деңгейі с,d n(%) — 346 (63.7%) — 236 (43.5%) — <0.0001
95% СА (%) — (59.5%, 67.8%) — (39.3%, 47.8%)
қауіптер қатынасы 95% СА e — 2.27 (1.78, 2.90)
MRD-қолайсыз деңгейі CR-мен үйлесімде немесе жақсырақ c n (%) — 183 (33.7%) — 108 (19.9%) — <0.0001
95% СА (%) — (29.7%, 37.9%) — (16.6%, 23.5%)
қауіптер қатынасы 95% СА e — 2.06 (1.56, 2.72)
D-VTd= даратумумаб-бортезомиб-талидомид-дексаметазон; VTd=бортезомиб- талидомид-дексаметазон; MRD= ең аз қалдық ауру, СА= сенімді аралық
а «Intention-to-treat»популяциясына негізделген
b Кохран-Мантель-Гансель және хи-квадрат критерийінен р-мәні
с 10-5 шекті мәннің негізінде
d IMWG-ға жауабына қарамастан
d стратификацияланған кестелер үшін мүмкіндіктің стандартты қатынасын бағалайтын Мантель-Гансель критерийі қолданылады.
Бақылаудың орташа ұзақтығы 18.8 ай, екінші рандомизация кезінде даратумумабпен демеуші емге рандомизацияланған пациенттерді цензуралау арқылы алғашқы PFS талдау нәтижелері екінші рандомизация күнінде ҚҚ= 0.50; 95% СА: 0.34, 0.75; р = 0.0005 көрсетті.
Екінші рандомизацияда даратумумабқа рандомизацияланған пациенттерді цензуралау арқылы 44.5 ай орташа бақылау ұзақтығында PFS талдауды жаңарту кезінде ҚҚ=0.43; 95% СА: 0.33, 0.55; p<0.0001 көрсетті. D-VTd тобындағы PFS медианасына қол жеткізілмеді және VTd тобында 37.8 айды құрады.
Сурет 11. MMY3006 зерттеуіндегі аурудың үдеуінсіз өміршеңдікті (PFS) бастапқы талдаудағы Каплан-Мейер қисығы
Рецидивті/ рефрактерлі көптеген миелома
Монотерапия
Рецидивті және рефрактерлі көптеген миеломаға шалдыққан, мұның алдындағы ем протеасомалар тежегіштері мен иммуномодуляторларды қамтыған және соңғы ем барысында аурудың үдеуі анықталған ересек пациенттерді емдеу кезінде монотерапиядағы вена ішіне даратумумабтың клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі екі ашық зерттеуде көрсетілген.
MMY2002 зерттеуінде рецидивті және рефрактерлі көптеген миеломасы бар 106 пациент 16 мг/кг дозадағы даратумумабты ауруы үдегенге дейін вена ішіне қабылдады. Пациенттердің орташа жасы 63.5 жасты (31-ден 84 жасқа дейін), пациенттердің 11%-ы ≥ 75 жаста, 49%-ы еркектер және 79% еуропалық нәсіл өкілдері болды. Пациенттер орта есеппен алдыңғы 5 емдеу желісін алды. Пациенттердің сексен пайызы бұрын дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясын (ASCT) жасаған. Алдыңғы емге бортезомиб (99%), леналидомид (99%), помалидомид (63%) және карфилзомиб (50%) кірді. Бастапқы деңгейде пациенттердің 97% - ы емнің соңғы желісіне резистентті, 95% - ы протеасома тежегіштері (PI) және иммуномодуляциялайтын дәріге (IMiD) резистентті болды, пациенттердің 77% - ы алкилдейтін агенттерге резистентті, 63% - ы помалидомидке резистентті және пациенттердің 48% - ы карфилзомибке резистентті болды.
Тәуелсіз бақылау комитетінің (IRC) бағалауы негізінде алдын ала жоспарланған аралық талдау тиімділігінің нәтижелері төмендегі 20-кестеде келтірілген.
20-кесте. MMY2002 зерттеуі үшін тәуелсіз бақылау комитеті (IRC) жүргізген тиім-
ділікті бағалау нәтижелері
Соңғы нүктенің тиімділігі — Даратумумаб вена ішіне 16 мг/кг дозада N=106
Жалпы жауап 1 (жалпы жауап жиілігі: sCR + CR+VGPR + PR) [n ( % )] 95% СА — 31 (29.2) (20.8, 38.9)
Қатаң толық жауап (sCR) [n (%)] — 3 (2.8)
Толық жауап (CR) [n] — 0
Өте жақсы ішінара жауап (VGPR) [n (%)] — 10 (9.4)
Ішінара жауап (PR) [n (%)] — 18 (17.0)
Клиникалық пайда деңгейі (ORR+MR) [n (%)] — 36 (34.0)
Жауап беру ұзақтығының медианасы [ай (95% Са)] — 7.4 (5.5, БМЕ)
Жауап беру уақытының медианасы [ай (ауқым)] — 1 (0.9; 5.6)
1 Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі (Көптеген миеломаны зерттеу жөніндегі халықаралық топтың критерийлері)
СА= сенімді аралық; БМЕ = бағалау мүмкін емес; MR = ең төменгі жауап
MMY2002 зерттеуіндегі жауаптың жалпы деңгейі миеломаны емдеуге бағытталған алдыңғы ем түріне қарамастан ұқсас болды.
Орташа бақылау ұзақтығы 14.7 ай болған кезде өміршеңдік туралы ақпаратты жаңарту кезінде жалпы өміршеңдік (ЖӨ) медианасы 17.5 айды құрады (95% СА: 13.7, бағалау мүмкін емес).
GEN501 зерттеу барысында көптеген миеломаның рецидивті және рефрактерлі түріне шалдыққан 42 пациент аурудың өршуіне дейін вена ішіне 16 мг/кг дозада даратумумаб алды. Пациенттердің орташа жасы 64 жасты құрады (44-тен 76 жасқа дейін), 64% ер адамдар және 76% еуропалық нәсіл өкілдері болды. Зерттеуге қатысқан пациенттер орта есеппен 4 алдыңғы ем желісін алды.
Пациенттердің жетпіс төрт пайызына бұрын дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясын (ASCT) жасаған. Алдыңғы емге бортезомиб (100%), леналидомид (95%), помалидомид (36%) және карфилзомиб (19%) кірді. Бастапқы деңгейде пациенттердің 76% - ы емнің соңғы желісіне резистентті, 64% - ы протеасома тежегіштері (PI) және иммуномодуляциялайтын емге (IMiD) резистентті болды, пациенттердің 60% - ы алкилдейтін агенттерге резистентті, 36% - ы помалидомидке резистентті және пациенттердің 17% - ы карфилзомибке сезімтал емес болды.
Алдын ала жоспарланған аралық талдау 16 мг/кг дозада даратумумабпен емдеу 5% CR (толық жауап) және 5% VGRP (өте жақсы ішінара жауап) бар 36% ORR (жалпы жауап деңгейі) әкелетінін көрсетті. Жауап беру/жауап беру уақытының медианасы 1 айды құрады (ауқымы: 0.5-тен 3.2-ге дейін).
Жауап ұзақтығының медианасына қол жеткізілген жоқ (95% СА: 5.6 ай, бағалау мүмкін емес).
15.2 айды құрайтын орташа бақылау ұзақтығымен өміршеңдік туралы ақпаратты жаңарту кезінде жалпы өміршеңдіктің медианасына қол жеткізілген жоқ (95% СА: 19.9 ай, бағалау мүмкін емес), тірі қалған субъектілердің 74% - ы.
Леналидомидпен біріктірілген ем
Белсенді бақылаумен III-фазадағы ашық рандомизацияланған, бақыланатын MMY3003 зерттеуінде кемінде бір алдыңғы ем алған көптеген миеломаның рецидивті және рефрактерлі түріне шалдыққан пациенттерде леналидомидпен және дексаметазонның төмен дозаларымен (DRd) біріктірілімде 16 мг/кг даратумумабпен емдеу леналидомидпен және дексаметазонның төмен дозаларының (Rd) көмегімен жүргізілген еммен салыстырылды. Леналидомид (қайталанатын 28-күндік [4 апталық] циклдің 1-21 күндері күніне бір рет 25 мг пероральді) аптасына 40 мг дексаметазонның төмен дозаларымен (немесе> 75 жастағы пациенттер үшін аптасына 20 мг азайтылған доза немесе дене салмағының индексі (ДСИ) <18.5) қабылданды. Даратумумабты вена ішіне инфузия жасау күндерінде 20 мг дозада дексаметазон инфузия алдындағы дәрілік зат ретінде берілген, қалған дозаны инфузиядан кейінгі келесі күні қабылдаған. Емдеу аурудың үдегенге немесе қолайсыз уыттылыққа дейін екі топта да жалғасты.
Барлығы 569 пациент рандомизацияланды: DRd тобына 286 және Rd тобына 283. Бастапқы демографиялық деректер мен аурудың сипаттамасы даратумумабпен бақылау тобының арасында ұқсас болды. Пациенттердің орташа жасы 65 жасты (34-тен 89 жасқа дейін), ал пациенттердің 11%-ы ≥ 75 жасты құрады. Пациенттердің көпшілігі (86%) бұрын протеасома тежегіштерін (PI) алған, пациенттердің 55%-ы бұрын иммуномодуляциялайтын дәрілер (IMiD) алған, оның ішінде бұрын леналидомид қабылдаған пациенттердің 18%-ы және бұрын протеасома тежегіштерін (PI) және иммуномодуляциялайтын дәрілерді (IMiD) қабылдаған пациенттердің 44%-ы. Емдеудің басында пациенттердің 27% емдеудің соңғы курсына резистентті болды. Пациенттердің он сегіз пайызы (18%) тек протеасома тежегіштеріне (PI) резистентті, ал 21% - ы бортезомибке резистентті болған. Леналидомидке резистентті пациенттер зерттеуден шығарылды.
Орташа бақылау ұзақтығы 13.5 ай болғанда, MMY3003 зерттеуіндегі PFS бастапқы талдауы Rd тобымен салыстырғанда DRd тобында жақсарғанын көрсетті; DRd тобындағы PFS медианасына қол жеткізілмеді және Rd тобында 18.4 айды құрады (қауіптер қатынасы [ҚҚ] = 0.37, 95% СА: 0.27, 0.52, p <0.0001).
Жаңартылған PFS талдау нәтижелері шамамен 55 айдан кейін Rd тобымен салыстырғанда DRd тобындағы пациенттерде аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің жақсарғанын көрсетті. PFS медианасы DRd тобында 45.0 айды және Rd тобында 17.5 айды құрады [ҚҚ] = 0.44; 95% СА: 0.35, 0.54; р <0.0001), бұл DRd тобында ем қабылдаған пациенттерде аурудың үдегенін немесе өлім қаупін 56%-ға төмендетеді (12-суретті қараңыз).
12-сурет. MMY3003 зерттеуіндегі аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің (PFS) Каплан-
Мейер қисығы
80 ай бойы медианалық қадағалаудан кейін Rd тобына қарағанда, DRd тобында жалпы өміршеңдіктің (ЖӨ) артық болғаны көрсетілді (ҚА = 0.73; 95% СА: 0.58, 0.91; р = 0.0044). Жалпы өміршеңдік медианасы DRd тобында 67.6 айды және Rd тобында 51.8 айды құрады.
13-сурет. MMY3003 зерттеуіндегі жалпы өміршеңдік (ЖӨ) Каплан-Мейер қисығы
MMY3003 зерттеуінде алынған қосымша тиімділік нәтижелері 21-кестеде келтірілген.
21-кесте. MMY3003 зерттеуінде алынған тиімділіктің қосымша нәтижелері
Жауабы бағаланған пациенттердің саны — DRd (n=281) — Rd (n=276)
Жалпы жауап (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) р-мәні а Қатаң толық жауап (sCR) Толық жауап (CR) Өте жақсы ішінара жауап (VGPR) Ішінара жауап (PR) — 261 (92.9) < 0.0001 51 (18.1) 70 (24.9) 92 (32.7) 48 (17.1) — 211 (76.4) 20 (7.2) 33 (12.0) 69 (25.0) 89 (32.2)
Жауап беру уақытының медианасы [ай (95% СА)] — 1.0 (1.0; 1.1) — 1.3 (1.1; 1.9)
Жауап беру ұзақтығының медианасы [ай (95% Са)] — NE (NE, NE) — 17.4 (17.4, NE)
MRD-қолайсыз деңгейі (95% СА)b (%) — 21.0 (16.4, 26.2) — 2.8 (1.2, 5.5)
мүмкіндіктер қатынасы 95% САс — 9.31 (4.31, 20.09)
р-мәніd — <0.0001
DRd = даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; Rd= леналидомид-дексаметазон; MRD= ең аз қалдық ауру; СА= сенімді аралық; NE= бағаланбаған.
а Кохран-Мантель-Гансель және хи-квадрат критерийінен р-мәні
b «Intention-to-treat» популяциясына және 10-5 шекті мәнге негізделген
с мүмкіндіктің стандартты қатынасын бағалайтын Мантель-Гансель критерийі қолданылады. Мүмкіндік қатынасы > 1 DRd емнің артықшылығын көрсетеді.
d Фишердің нақты критерийінен р-мәні
Бортезомибпен біріктірілген ем
Белсенді бақылаумен ІІІ-фазадағы ашық рандомизацияланған, бақыланатын MMY3004 зерттеуінде кемінде бір алдыңғы ем алған көптеген миеломаның рецидивті және рефрактерлі түріне шалдыққан пациенттерде бортезомибпен және дексаметазонмен емдеу (Vd) бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде (DVd) 16 мг/кг вена ішіне енгізуге арналған даратумумабпен жүргізілген еммен салыстырылды. Бортезомиб екі апта бойы (1, 4, 8 және 11 күндер) қайталанатын 21-күндік [3- апталық] емдеу циклдері, жалпы алғанда 8 цикл бойы аптасына екі рет дене беткейінің ауданы 1.3 мг/м2 дозада т/а немесе в/і енгізілді. Дексаметазон пероральді күніне 20 мг дозада бортезомибтің 8 циклінің әрбір 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12-күндері (бортезомиб циклінің үш аптасының екеуінде аптасына 80 мг) немесе >75 жастағы, дене салмағының индексі (ДСИ) <18.5, нашар бақыланатын қант диабеті немесе алдыңғы стероидтарға көтере алмаушылығы бар пациенттер үшін аптасына 20 мг төмендетілген дозада тағайындалды. Даратумумабты инфузия жасайтын күндері 20 мг дозада дексаметазонды инфузия алдындағы дәрілік зат ретінде енгізген. Вена ішіне енгізуге арналған даратумумабпен емдеу аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылыққа дейін жалғасты.
Барлығы 498 пациент рандомизацияланды: DVd тобына 251 және Vd тобына 247. Бастапқы демографиялық деректер мен аурудың сипаттамалары даратумумабты вена ішіне қабылдаған топ пен бақылау тобы арасында ұқсас болды. Пациенттердің орташа жасы 64 жасты (30 - дан 88 жасқа дейін), ал 12% - ≥ 75 жасты құрады. Пациенттердің алпыс тоғыз пайызы (69%) бұрын протеасома тежегіштерін (PI) (66% - бортезомиб) және пациенттердің 76% - ы иммуномодуляциялайтын дәрілерді (IMiD) алды (42% - ы леналидомид алды). Зерттеу басында пациенттердің 32% - ы емнің соңғы желісіне резистентті болды. Пациенттердің отыз үш пайызы (33%) тек иммуномодуляциялайтын дәрілерге (IMiD) резистентті болды, ал 28% леналидомидке резистентті болды. Бортезомибке резистентті пациенттер зерттеуден шығарылды.
Орташа бақылау ұзақтығы 7.4 ай болғанда, MMY3004 зерттеуіндегі PFS бастапқы талдауы Vd тобына қарағанда DVd тобында жақсарғанын көрсетті; DVd тобындағы PFS медианасына қол жеткізілмеді және Vd тобында 7.2 айды құрады (ҚҚ [95% СА]: 0.39 [0.28, 0.53]; p-мәні <0.0001). 50 ай бойы медианалық бақылаудан кейін жаңартылған PFS талдау нәтижелері Vd тобымен салыстырғанда DVd тобындағы пациенттерде аурудың өршуінсіз өміршеңдіктің жақсарғанын көрсетті. PFS медианасы DVd тобында 16.7 айды және Vd тобында ҚҚ 7.1 айды құрады [95% СА]: 0.31 [0.24, 0.39]; p <0.0001), бұл Vd тобымен салыстырғанда DVd тобында емделген пациенттерде аурудың немесе өлімнің даму қаупін 69%-ға төмендетеді (14-суретті қараңыз).
14-сурет. MMY3004 зерттеуіндегі аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің (PFS) Каплан-
Мейер қисығы.
73 ай бойы медианалық қадағалаудан кейін Vd тобына қарағанда, DVd тобында жалпы өміршеңдіктің (ЖӨ) артық болғаны көрсетілді (ҚА = 0.74; 95% СА: 0.59, 0.92; р = 0.0075). Жалпы өміршеңдік медианасы DVd тобында 49.6 айды және Vd тобында 38.5 айды құрады.
15-сурет. MMY3004 зерттеуіндегі жалпы өміршеңдік (ЖӨ) Каплан-Мейер қисығы
MMY3004 зерттеуінде алынған қосымша тиімділік нәтижелері 22-кестеде келтірілген.
22-кесте. MMY3004 зерттеуінде алынған тиімділіктің қосымша нәтижелері
Жауабы бағаланған пациенттердің саны — DVd (n=240) — Vd (n=234)
Жауаптың жалпы деңгейі (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) р-мәні а Қатаң толық жауап (sCR) Толық жауап (CR) Өте жақсы ішінара жауап (VGPR) Ішінара жауап (PR) — 199 (82.9) < 0.0001 11 (4.6) 35 (14.6) 96 (40.0) 57 (23.8) — 148 (63.2) 5 (2.1) 16 (6.8) 47 (20.1) 80 (34.2)
Жауап беру уақытының медианасы [ай (ауқым)] — 0.9 (0.8; 1.4) — 1.6 (1.5, 2.1)
Жауап беру ұзақтығының медианасы [ай (95% Са)] — NE (11.5, NE) — 7.9 (6.7, 11.3)
MRD-қолайсыз деңгейі (95% СА)b мүмкіндіктер қатынасы 95% САс р-мәніd — 8.8% (5.6%, 13.0%) 9.04 (2.53, 32.21) 0.0001 — 1.2% (0.3%, 3.5%)
DVd= даратумумаб-бортезомиб-дексаметазон; Vd= бортезомиб-дексаметазон; MRD= ең аз қалдық ауру; СА= сенімді аралық; NE= бағаланбаған.
а Кохран-Мантель-Гансель және хи-квадрат критерийінен р-мәні
b «Intention-to-treat» популяциясына және 10-5 шекті мәнге негізделген
с мүмкіндіктің стандартты қатынасын бағалайтын Мантель-Гансель критерийі қолданылады. Мүмкіндік қатынасы > 1 DVd емнің артықшылығын көрсетеді.
d Фишердің нақты критерийінен р-мәні
Кардиоэлектрофизиология
Даратумумабтың ірі ақуыз ретінде иондық арналармен тікелей әрекеттесу ықтималдығы төмен. Даратумумабтың QTс аралығына әсері 4-тен 24 мг/кг дейінгі дозада даратумумаб инфузия енгізген көптеген миеломаның рецидивті және рефрактерлік түріне шалдыққан 83 пациентке (GEN501 зерттеу) ашық зерттеуде бағаланды. ФК-ФД желілік біріктірілген талдауы даратумумабтың Cmax кезінде Фридериция (QTcF) (яғни 20 мс-тан астам) түзетуімен QT орташа аралығының елеулі ұлғаюының жоқтығын көрсетті.
Балалар
Еуропалық дәрілік заттар агенттігі көптеген миеломасы бар педиатриялық популяцияның барлық топтарында Дарзалекс препаратың зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін алып тастады.