ДИАЗАК М ПВ таблетки 5 мг/1000 мг

1 таблетканың құрамында белсенді заттар: дапаглифлозин 5.000 мг, метформин гидрохлориді 1000.000 мг (5 мг/1000 мг доза үшін); дапаглифлозин 10.000 мг, метформин гидрохлориді 500.000 мг (10 мг/500 мг доза үшін); дапаглифлозин 10.000 мг, метформин гидрохлориді 1000.000 мг (10 мг/1000 мг доза үшін); қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (102) (Avicel PH 102), темірдің сары тотығы (E 172) (5 мг/1000 мг доза үшін), темірдің қызыл тотығы (E 172) (10 мг/500 мг және 10 мг/1000 мг доза үшін), полиоксил 40 гидрогенделген майсана майы, изопропанол**, кросповидон (POLYPLASDONE XL-10), коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, гипромеллоза, тазартылған су** үлбірлі қабықтың құрамы: Opadry II 85F565124 қоңыр (Brown) поливинил спирті, полиэтиленгликоль/макрогол, тальк, темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171) (5 мг/1000 мг доза үшін); Instacoat ЕНR 250 A10R00391 қызғылт (Pink) - поливинил спирті, глицерол моностеараты, полисорбат 80, диэтилфталат, магний стеараты, полиэтиленгликоль, модификацияланған крахмал, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172) (10 мг доза үшін/500 мг); Instacoat ЕНR 250 A10D00428 сары (Yellow) - поливинил спирті, глицерол моностеараты, полисорбат 80, триацетин, тальк, модификацияланған крахмал, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е172) (10 мг/1000 мг доза үшін). ** - дайын өнімде жоқ Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша, екі беті дөңес, қызғылттан қою-қызғылт түске дейінгі, үлбірлі қабықпен қапталған, екі беті де тегіс таблеткалар (5 мг/1000 мг доза үшін). Сопақша, екі беті дөңес, қызғылт түсті, үлбірлі қабықпен қапталған, екі беті де тегіс таблеткалар (10 мг/500 мг доза үшін). Сопақша, екі беті дөңес, ашық сарыдан сары түске дейінгі, үлбірлі қабықпен қапталған, екі беті де тегіс таблеткалар (10 мг/1000 мг доза үшін).

ДИАЗАК М ПВ препараты гликемиялық бақылауды жақсарту үшін диета мен дене жаттығуларына қосымша ретінде 2 типті қант диабеті бар ересектерге қолданылады. Дапаглифлозин мына кезде қолданылады: - 2 типті қант диабеті бар және жүрек-қан тамырлары ауруы бар немесе жүрек жеткіліксіздігімен байланысты ауруханаға жатқызу қаупін азайту үшін жүрек-қантамыр ауруларының көптеген қауіп факторлары бар ересектерге - жүрек-қантамыр ауруы салдарынан өлім және жүрек жеткіліксіздігімен байланысты ауруханаға жатқызу қаупін азайту үшін лықсу фракциясы төмендеген жүрек жеткіліксіздігі (NYHA II-IV класс) бар ересек пациенттерге - үдеу қаупімен және еШСЖ тұрақты төмендеу, терминальді бүйрек жеткіліксіздігімен, жүрек-қантамыр ауруының салдарынан өлімге әкеп соқтыру және жүрек жеткіліксіздігімен байланысты ауруханаға жатқызу қаупімен бүйректің созылмалы ауруы бар ересек пациенттерге

ATХ коды A10BD15 Әсер ету механизмі ДИАЗАК М ПВ - бұл 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттерде плазмада аш қарынға да (FPG) және тамақтанудан кейін де (PPG) глюкоза деңгейін жақсартуға қосымша әсер ететін механизмі бар екі гипогликемиялық дәрі: натрий мен глюкоза 2 (SGLT2) біріккен тасымалдағышының тежегіші дапаглифлозин және бигуанидтер класының препараты метформин гидрохлоридінен тұратын біріктірілген препарат болып табылады. Дапаглифлозин. Дапаглифлозин Дапаглифлозин натрийге тәуелді тасымалдағыш глюкоза 2 (SGLT2) күшті селективті және қайтымды тежегіші болып табылады, ол 2 типті қант диабеті бар пациенттерде гликемиялық бақылауды жақсартады және жүрек-қантамыр жүйесіне оңды әсер етеді. SGLT2 глюкозаның шумақтық сүзілістен қан ағымына қайта сіңірілуіне жауапты негізгі тасымалдағыш болып табылады. SGLT2 дапаглифлозинмен тежелуі проксимальді бүйрек түтікшелерінде гломерулярлық фильтраттан глюкозаның реабсорбциясын натрий реабсорбциясының қатарлас төмендеуімен төмендетеді, бұл глюкозаның несеппен шығарылуына және осмостық диурезге әкеледі. Осылайша, дапаглифлозин натрийдің дистальді өзекшелерге жеткізілуін арттырады, бұл тубулогломерулярлық кері байланысты күшейтеді және ішкі шумақтық қысымын төмендетеді деп саналады. Бұл осмостық диурезбен бірге көлемді шамадан тыс жүктеменің төмендеуіне әкеледі, артериялық қысымды төмендету және жүрекке алдын ала және кейінгі жүктемені төмендету, жүрекке пайдалы әсер етуі және бүйрек функциясын сақтауы мүмкін. SGLT2 дапаглифлозинмен тежелудің басқа әсерлеріне гематокриттің жоғарылауы, қан қысымының қалыпты төмендеуі және дене салмағының төмендеуі жатады. Дапаглифлозиннің кардиоренальді артықшылығы тек қандағы глюкозаның төмендеуіне ғана байланысты емес. Осмостық диурезден және онымен байланысты SGLT2 тежелуінің гемодинамикалық әсерлерінен басқа, миокард метаболизміне, иондық өзекшелерге, фиброзға, адипокиндерге және несеп қышқылына ықтимал қайталама әсерлер дапаглифлозиннің пайдалы кардио-ренальді әсерлерінің негізінде болуы мүмкін. Дапаглифлозин глюкозаның плазмада аш қарындағы және ас ішкеннен кейінгі деңгейлерін қалыпқа түсіріп, глюкозаның бүйректегі қайта сіңірілуін төмендетеді, бұл глюкозаның артығының несеппен шығарылуына әкеледі және алғашқы дозасын қабылдағаннан кейін бірден байқалып, әр 24 сағат сайынғы дозаларының аралығында жалғасады және бүкіл емдеу кезеңі бойына сақталады. Осы механизм кезінде бүйрек арқылы шығарылатын глюкоза мөлшері, глюкозаның қандағы концентрациясы мен шумақтық сүзіліс жылдамдығына (ШСЖ) тәуелді. Сондықтан, глюкоза деңгейі қалыпты пациенттерде дапаглифлозин гипогликемия тудырмайды, өйткені сүзілген глюкозаның мөлшері аз және оны SGLT1 тасымалдағыштары мен оқшауланбаған SGLT2 тасымалдағыштары қайта сіңіре алады. Дапаглифлозин инсулин метаболизміне тәуелсіз әсер етеді және гипогликемия дамуының төмен қаупіне ықпал етеді. Дапаглифлозинмен клиникалық зерттеулерде бета-жасушалар (HOMA-2) функциясының жақсаруы байқалды. Дене салмағының төмендеуі негізінен бұлшықет тініне емес, висцеральді майға немесе сұйықтықтың жоғалуына байланысты екі энергиялы рентгендік абсорбциометрия (DXA) және магниттік-резонанстық бейнелеу арқылы көрінеді. SGLT2 проксимальді бүйрек өзекшелерінде селективті түрде көрінеді. Дапаглифлозин глюкозаны шеткері тіндерге тасымалдау үшін маңызды басқа глюкоза тасымалдағыштарын баспайды және глюкозаның сіңуіне жауапты SGLT2-ге қарсы SGLT1-ге 1400 есе селективті болып табылады. Метформин гидрохлориді. Метформин гипогликемиялық агент болып табылады, 2 типті қант диабеті бар пациенттерде глюкозаға толеранттылықты жақсартады, глюкозаның негізгі деңгейін де, ас ішкеннен кейінгі қан плазмасындағы деңгейін де төмендетеді. Метформин бауырдағы глюкоза синтезін төмендетеді, глюкозаның ішекте сіңірілуін төмендетеді және глюкозаның шеткері қармалуы мен утилизациясын күшейту арқылы инсулинге сезімталдықты арттырады. Сульфонилмочевина туындыларынан айырмашылығы, метформин 2 типті қант диабеті бар пациенттерде де, сау адамдарда да гипогликемия тудырмайды («Жағымсыз құбылыстар» бөлімінде белгіленген ерекше жағдайларды қоспағанда) гипогликемия туғызбайды және гиперинсулинемия туғызбайды. Метформинмен емдеу кезінде инсулин секрециясы өзгеріссіз қалады, ал ашқарынға инсулин деңгейі және инсулин плазмалық деңгейінің тәуліктік мәні іс жүзінде төмендеуі мүмкін. Фармакодинамикалық әсерлері Дапаглифлозин Несеппен бөлінетін глюкоза мөлшерінің артуы дені сау еріктілерде және дапаглифлозин енгізгеннен кейін 2-типті қант диабеті бар пациенттерде байқалды. Дапаглифлозин тәулігіне 5 немесе 10 мг дозада 2-типті қант диабеті бар пациенттерде 12 апта ішінде тәулігіне несеппен шамамен 70 г глюкоза экскрециясына алып келді. Глюкозаның ең көп экскрециясы дапаглифлозиннің 20 мг тәуліктік дозасында байқалды. Дапаглифлозин қолданғанда несеппен глюкозаның мұндай бөлінуі несеп көлемінің ұлғаюына әкеледі. Дапаглифлозинді тоқтатқаннан кейін глюкозаның несеппен шығарылуының ұлғаюы 10 мг дозада шамамен 3 күн ішінде бастапқы деңгейге жақындады. 1-график: Дапаглифлозинді дені сау пациенттерде және 2-типті қант диабеті бар (ҚД2Т) пациенттерде қолдану кезінде бастапқы деңгейге қатысты 24 сағат ішінде таралу диаграммасы және несеппен шығарылатын глюкоза мөлшері өзгеруінің модельденген қисығы (жартылай логарифмдік график) Бастапқы деңгейге қатысты 24 сағат (г) ішінде несеппен глюкоза шығарылуының өзгеруі Дапаглифлозин дозасы (мг) ГРАФИК — Дені сау пациенттерде байқалатын мәндер ҚД2Т бар пациенттерде байқалатын мәндер Дені сау пациенттер үшін таңдалған қисық ҚД2Т пациенттер үшін таңдалған қисық Жүректің электрофизиологиясы: дені сау еріктілердегі зерттеулерде QTc аралығының клиникалық маңызды ұзаруымен (QT аралығының түзетілген мәні) 150 мг дейінгі тәуліктік дозадағы (ұсынылатын ең жоғары дозадан 15 есе артық) дапаглифлозин байланысты емес. Бұдан басқа, дені сау еріктілерде дапаглифлозинді 500 мг-ға дейін (ұсынылатын ең жоғары дозадан 50 есе артық) бір рет қабылдағаннан кейін QTc аралығына клиникалық елеулі әсер ету байқалмады. Метформин Метформин организмдегі липидтердің метаболизміне жағымды әсер етеді. Метформин жалпы холестерин, ЛПТТ холестеринінің және триглицеридтердің деңгейін төмендетеді, бұл бақыланатын, орта мерзімді немесе ұзақ мерзімді клиникалық зерттеулерде емдік дозаларды қолдану кезінде көрсетілген. Клиникалық зерттеулерде метформинді пайдалану тұрақты дене салмағымен немесе салмағын аз жоғалтумен байланысты болды. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі HbA1c деңгейін төмендетуге ДИАЗАК М ПВ препаратының тиімділігін клиникалық зерттеу жүргізілген жоқ. ДИАЗАК М ПВ, босап шығуы ұзаққа созылатын таблеткалар дапаглифлозиннің және метформин гидрохлоридінің тиісті дозаларын жеке препараттар түрінде біріктірілімде қабылдауға биобаламалы біріктірілген препарат болып табылады. ДИАЗАК М ПВ және дапаглифлозин мен жылдам босап шығатын метформин гидрохлоридін бірлесіп қолдану арасындағы салыстырмалы биожетімділікті зерттеу жүргізілмеген. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформин гидрохлорид таблеткалары және жылдам босап шығатын метформин гидрохлориді таблеткаларының сіңу дәрежесі бірдей (AUC көрсетіп отырғандай) болады, сонымен бірге босап шығуы ұзаққа созылатын таблеткаларды қабылдау кезінде плазмадағы ең жоғары концентрациясы сол дозаны пайдалану кезінде жылдам босап шығатын таблеткаларды қабылдағанға қарағанда шамамен 20% төмен. Гликемиялық бақылау Дапаглифлозин және босап шығуы ұзаққа созылатын метформин таблеткаларын бірге қолдану бұрын ем қабылдамаған, гликемиялық бақылауы жеткіліксіз тек диетамен және дене жаттығуларымен пациенттерде зерттелді. Дапаглифлозин және жылдам босап шығатын немесе босап шығуы ұзаққа созылатын метформин таблеткаларын бірге қолдану метформинмен монотерапиясы бақылануы жеткіліксіз 2-типті қант диабеті бар пациенттерде зерттелді және метформинмен үйлесімдегі сульфонилмочевинаны (глипизидпен) қолданумен салыстырылды. Метформинмен біріктірілімде (бастапқы немесе қосымша терапия) плацебо енгізумен салыстырғанда дапаглифлозин мен метформин біріктірілімінде емдеу барлық дозаларда аш қарынға (FPG) плазмасындағы HbA1c және глюкоза деңгейінің клиникалық және статистикалық маңызды жақсаруына әкелді. HbA1c деңгейінің төмендеуі жынысын, жасын, нәсілін, аурудың ұзақтығын және дене салмағының бастапқы индексін (ДСИ) қоса алғанда, барлық қосалқы топтарда байқалды. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен бастапқы біріктірілімдегі ем Жалпы алғанда жеткіліксіз бақыланатын 2 типті қант диабеті бар (HbA1c ≥7,5% және ≤12%) ем қабылдаған 1236 пациент 5 мг дозадағы немесе 10 мг дозадағы дапаглифлозин және босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен бастапқы емді біріктіріп бағалау үшін ұзақтығы 24 апта болатын 2 белсенді бақыланатын зерттеуге қатысты. Бірінші зерттеуде 638 пациент 1 апталық бастапқы кезеңнен кейін емдеудің 3 тобының 1-іне бөлінді: дапаглифлозин 10 мг дозада босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен (2000 мг/тәулігіне дейін) біріктіріліп, дапаглифлозин 10 мг дозада плацебомен біріктіріліп немесе босап шығуы ұзаққа созылатын метформин (2000 мг/тәулігіне дейін) плацебомен біріктіріліп қабылдаған. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннің дозасы апта сайын 500 мг қадамымен орташа дозаға 2000 мг жеткенге дейін көтерілді. 10 мг дозада дапаглифлозинмен босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен біріктірілген ем әр препаратпен жеке монотерапиямен салыстырғанда HbA1c және FPG статистикалық маңызды жақсаруларын және босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен монотерапиямен салыстырғанда дене салмағының статистикалық мәнді төмендеуін қамтамасыз етті (1-кесте және 2-график). Монотерапия ретіндегі 10 мг дозадағы дапаглифлозин де FPG (ашқарынға плазмадағы глюкоза деңгейі - АПГ) статистикалық маңызды жақсаруларын және метформинмен монотерапиямен салыстырғанда дене салмағының статистикалық мәнді төмендеуін қамтамасыз етті және HbA1c деңгейін төмендетуде босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен монотерапия да кем түспеген. 1-кесте: Белсенді-бақыланатын дапаглифлозинмен алғашқы біріктірілген емді зерттеуде босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен үйлесімде 24-ші аптадағы (LOCF*) нәтижелер Тиімділік көрсеткіші — Дапаглифлозин 10 мг + Босап шығуы ұзаққа созылатын метформин — Дапаглифлозин 10 мг — метформин ПВ N=211 † — N=219† — N=208† HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 9.1 — 9.0 — 9.0 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -2.0 — -1.5 — -1.4 Дапаглифлозиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -0.5§ (95% СА) — (-0.7, -0.3) Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -0.5§ — 0.0¶ (95% СА) — (-0.8, -0.3) — (-0.2, 0.2) HbA1c <7% жеткен пациенттердің пайыздық үлесі — 46.6% — 31.7% — 35.2% бастапқы деңгейге түзету АПГ (мг/дл) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 189.6 — 197.5 — 189.9 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -60.4 — -46.4 — -34.8 Дапаглифлозиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -13.9§ (95% СА) — (-20.9, -7.0) Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -25.5§ — -11.6# (95% СА) — (-32.6, -18.5) — (-18.6, -4.6) Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 88.6 — 88.5 — 87.2 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -3.3 — -2.7 — -1.4 Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -2.0§ — -1.4§ (95% СА) — (-2.6, -1.3) — (-2.0, -0.7) • LOCF: соңғы бақылау деректерін алға жылжыту (шұғыл терапияны қолданғанға дейін алынған). †Қысқа мерзімді салыстармалы жасырын зерттеу шеңберінде дәрілік препараттың ең болмағанда бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер. ‡Бастапқы мәніне түзетумен ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні §p мәні <0.0001. ¶Босап шығуы ұзаққа созылатын метформинімен салыстырғанда тиімділігі төмен емес. • p мәні <0.05. 2-график: Босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен үйлесімде дапаглифлозинмен алғашқы біріктірілген емді 24 апталық белсенді-бақыланатын зерттеуде динамикадағы бастапқы деңгейге қатысты HbA1c өзгерісінің түзетілген орташа мәні (%) өзгерістің түзетілген орташа мәні Бастапқы деңгейге қатысты HbA1c (%) Зерттеу апталығы ДАПАГЛИФЛОЗИН 10 МГ + БОСАП ШЫҒУЫ ҰЗАҚҚА СОЗЫЛАТЫН МЕТФОРМИН ДАПАГЛИФЛОЗИН 10 МГ БОСАП ШЫҒУЫ ҰЗАҚҚА СОЗЫЛАТЫН МЕТФОРМИН Сол жақтағы график: бастапқы және 24 аптадан кейін, жедел жәрдем емін қолданбай, HbA1c мәндерімен зерттеуді аяқтаған рандомизацияланған қатысушыларды қоса, бойлық қайта өлшеу моделіне сәйкес өзгерістің түзетілген орташа есеп мәндері Оң жақтағы график 24 (LOCF) апта үшін: Бастапқы деңгейге қатысты өзгерістің түзетілген орташа есептің мәндері және емдеуді бастағаннан кейін және шұғыл көмек препаратын қолданғанға дейін бастапқы мәні HbA1c және кемінде бір мәні HbA1c рандомизацияланған қатысушыларды қоса, ANCOVA моделіне сәйкес 95% СА. Екінші зерттеуде 603 пациент 1 апталық бастапқы кезеңнен кейін емдеудің 3 тобының 1-іне бөлінді: дапаглифлозин 5 мг дозада босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен (2000 мг/тәулігіне дейін) біріктіріліп, дапаглифлозин 5 мг дозада плацебомен біріктіріліп немесе босап шығуы ұзаққа созылатын метформин (2000 мг/тәулігіне дейін) плацебомен біріктіріліп. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформин дозасы апта сайын 500 мг қадаммен орташа дозаға 2000 мг дейін көтерілді. Дапаглифлозинмен 5 мг дозада босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен бірге біріктірілген емдеу монотерапияның кез келгенімен салыстырғанда HbA1c және FPG статистикалық маңызды жақсаруларын және босап шығуы ұзаққа созылатын метформин монотерапиясымен салыстырғанда дене салмағының статистикалық мәнді төмендеуін қамтамасыз етті (2-кесте). 2-кесте: Босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен үйлесімде дапаглифлозинмен алғашқы біріктірлген емді белсенді-бақыланатын зерттеуде 24-ші аптадағы нәтижелер (LOCF*) Тиімділік көрсеткіші — Дапаглифлозин 5 мг + Босап шығуы ұзаққа созылатын метформин — Дапаглифлозин 5 мг — метформин ПВ N=194† — N=203† — N=201† HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 9.2 — 9.1 — 9.1 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -2.1 — -1.2 — -1.4 Дапаглифлозиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -0.9§ (95% СА) — (-1.1, -0.6) Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -0.7§ (95% СА) — (-0.9, -0.5) HbA1c <7% жеткен пациенттердің пайыздық үлесі — 52.4%¶ — 22.5% — 34.6% бастапқы деңгейге түзету АПГ (мг/дл) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 193.4 — 190.8 — 196.7 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -61.0 — -42.0 — -33.6 Дапаглифлозиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -19.1§ (95% СА) — (-26.7, -11.4) Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -27.5§ (95% СА) — (-35.1, -19.8) Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 84.2 — 86.2 — 85.8 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -2.7 — -2.6 — -1.3 Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -1.4§ (95% СА) — (-2.0, -0.7) • LOCF: соңғы бақылау деректерін алға жылжыту (шұғыл терапияны қолданғанға дейін алынған). †Қысқа мерзімді салыстармалы жасырын зерттеу шеңберінде дәрілік препараттың ең болмағанда бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер. ‡ Бастапқы мәніне түзетумен ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні §p мәні <0.0001. ¶p мәні <0.05. Жылдам босап шығатын метформинге қосымша ем Жалпы алғанда талапқа сай емес гликемиялық бақылаумен (HbA1c ≥7% және ≤10%) 2-типті қант диабеті бар 546 пациент дапаглифлозиннің метформинмен үйлесуін бағалау үшін 24 апталық плацебо-бақыланатын зерттеуге қатысты. Тәулігіне кемінде 1500 мг дозада метформинді қабылдаған пациенттер плацебо енгізудің 2 апталық жалғыз жасырын кезеңі аяқталғаннан кейін таратылды. Бастапқы кезеңнен кейін пациенттер 5 мг дозада дапаглифлозин, 10 мг дозада дапаглифлозин немесе метформиннің ағымдағы дозасына қосымша плацебо алған топтарға бөлінді. Метформинге қосымша емдеу ретінде, 10 мг дозада дапаглифлозин HbA1c және FPG статистикалық маңызды жақсаруларын және 24 аптада плацебомен салыстырғанда дене салмағының статистикалық маңызды төмендеуін қамтамасыз етті (3-кесте және 3-сызба). Дапаглифлозин 5 мг және 10 мг дозада және метформин біріктірілімі кезінде статистикалық маңызды (екі доза үшін p <0,05) бастапқы деңгеймен салыстырғанда, систолалық артериялық қысымның, плацебо мен метформиннің біріктіріліміне қатысты орташа өзгерістері тиісінше - 4,5 мм сын. бағ. және - 5,3 мм сын.бағ. құрады. 3-кесте: Дапаглифлозинді метформинге қосымша плацебо-бақыланатын зерттеудің 24 апталық (LOCF*) нәтижелері Тиімділік көрсеткіші — Дапаглифлозин 10 мг — Дапаглифлозин 5 мг — Плацебо + — + — + метформин — метформин — метформин N=135† — N=137† — N=137† HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 7.9 — 8.2 — 8.1 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -0.8 — -0.7 — -0.3 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — —0.5§ — -0.4§ (95% СА) — (-0.7, -0.3) — (-0.6, -0.2) HbA1c <7%-ға жеткен пациенттердің пайыздық үлесі, бастапқы деңгейге түзету — 40.6%¶ — 37.5%¶ — 25.9% АПГ (мг/дл) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 156.0 — 169.2 — 165.6 24-ші аптадағы бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -23.5 — -21.5 — -6.0 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -17.5§ — -15.5§ (95% СА) — (-25.0, -10.0) — (-22.9, -8.1) 1-ші аптадағы бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс — -16.5§ — -12.0§ — 1.2 (түзетілген орташа мәні‡) — (N=115) — (N=121) — (N=126) Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 86.3 — 84.7 — 87.7 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -2.9 — -3.0 — -0.9 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -2.0§ — -2.2§ (95% СА) — (-2.6, -1.3) — (-2.8, -1.5) *LOCF: соңғы бақылау деректерін алға жылжыту (шұғыл терапияны қолданғанға дейін алынған). †Қысқа мерзімді салыстырмалы жасырын зерттеу кезеңі шеңберінде дәрілік препараттың ең болмағанда бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттер. ‡Бастапқы мәніне түзетумен ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні §плацебо + метформинмен салыстырғанда p <0.0001 мәні. ¶плацебо + метформинмен салыстырғанда P <0.05 мәні. 3-график: Дапаглифлозин мен метформин біріктірілімін 24 апталық плацебо-бақыланатын зерттеуде динамикадағы бастапқы деңгейге қатысты HbA1c (%) өзгерісінің түзетілген орташа мәні бастапқы деңгейге қатысты HbA1c ( % ) өзгерісінің түзетілген орташа мәні Зерттеу апталығы ПЛАЦЕБО + МЕТФОРМИН ДАПАГЛИФЛОЗИН 10 МГ + МЕТФОРМИН Сол жақтағы график: бастапқы және 24 аптадан кейін, жедел жәрдем емін қолданбай, HbA1c мәндерімен қысқа мерзімді кезеңді аяқтаған рандомизацияланған қатысушыларды қоса, бойлық қайта өлшеу моделіне сәйкес өзгерістің түзетілген орташа есеп мәндері Оң жақтағы график 24 (LOCF) апта үшін: Бастапқы деңгейге қатысты өзгерістің түзетілген орташа есептің мәндері және емдеуді бастағаннан кейін және шұғыл көмек препаратын қолданғанға дейін бастапқы мәні HbA1c және кемінде бір мәні HbA1c рандомизацияланған қатысушыларды қоса, ANCOVA моделіне сәйкес 95% СА. Жылдам босап шығатын метформинге қосымша емді белсенді бақыланатын глипизидпен зерттеу Жалпы қосып алғанда талапқа сай емес гликемиялық бақылаумен (HbA1c> 6,5% және ≤10%) 2 типті қант диабеті бар 816 пациент метформинге қосымша терапия ретінде дапаглифлозинді қолдануды бағалау үшін глипизидпен бақыланатын 52 апталық зерттеуге қатысты. Кемінде 1500 мг/тәулігіне дозада метформинді қабылдаған пациенттер оңтайлы гликемиялық әсерге (FPG <110 мг/дл, <6.1 ммоль/л) дейін немесе ең жоғары рұқсат етілген дозаға дейін (глипизид 20 мг және дапаглифлозин 10 мг) 18 апта ішінде титрлеуді ұлғайта отырып, плацебо енгізудің 2 апталық кезеңінен кейін глипизидпен және дапаглифлозинмен (тиісінше 5 мг немесе 2,5 мг) тобына бөлінді. Осыдан кейін гипогликемияның алдын алу үшін титрлеуді төмендетуді қоспағанда, доза тұрақты болып қалды. Титрлеу кезеңінің соңында дапаглифлозин алған пациенттердің 87% - ы 20 мг дозада глипизид алған 73% қарсы 10 мг ең жоғары зерттелетін дозаға дейін титрлеуді алды. Дапаглифлозинмен емдеу глипизидпен салыстырғанда 52 аптадағы (LOCF) бастапқы деңгейден HbA1c ұқсас орташа төмендеуіне әкелді (4-кесте). Дапаглифлозинмен емдеу глипизидпен топтағы дене салмағының орташа ұлғаюымен салыстырғанда 52 аптада (LOCF) бастапқы деңгеймен салыстырғанда дене салмағының статистикалық мәні орташа төмендеуіне әкелді. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда, глипизид пен метформинге қатысты систолалық артериялық қысымның статистикалық мәні бар (р <0.0001) орташа өзгеруі дапаглифлозин метформинмен біріктірілгенде – 5.0 мм сын. бағ. құрады 4-кесте: Метформинге қосымша ретінде дапаглифлозин мен глипизид біріктірімін қолдануды салыстырудың белсенді бақыланатын зерттеуінде 52-ші аптадағы (LOCF*) нәтижелер Тиімділік көрсеткіші — Дапаглифлозин + — Глипизид + метформин — метформин N=400† — N=401† HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 7.7 — 7.7 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -0.5 — -0.5 Глипизид + метформин біріктірілімінен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — 0.0§ (-0.1, 0.1) (95% СА) Дене салмағы (кг) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 88.4 — 87.6 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні‡) — -3.2 — 1.4 Глипизид + метформин біріктірілімінен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні‡) — -4.7¶ (-5.1, -4.2) (95% СА) *LOCF: соңғы бақылау деректерін алға жылжыту. † Бастапқы мәні бар және емдеу басталғаннан кейін кемінде 1 мәні бар рандомизацияланған және ем алған пациенттер. ‡Бастапқы мәніне түзетумен ең кіші квадраттар әдісімен орташа мәні §Глипизид + метформин біріктірімінен кем түспейді. ¶ p мәні <0.0001. 2 типті қант диабеті және орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану Дапаглифлозин бүйрек жеткіліксіздігі орташа 2 типті қант диабетпен ауыратын пациенттерде 2 плацебо-бақыланатын зерттеулерде бағаланды. 2-типті қант диабет және 45-тен 60 мл/мин/1.73 м2 дейінгі ШСЖ бар, диабеттің ағымдағы емімен адекватты бақыланбайтын пациенттер 24 апталық салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуге қатысты. Пациенттер күніне бір рет ішу арқылы енгізілетін 10 мг дозада дапаглифлозинді және плацебо қолдана отырып топтарға бөлінді. 24 аптада дапаглифлозин плацебомен салыстырғанда HbA1c деңгейінің статистикалық маңызды төмендеуін қамтамасыз етті (5-кесте). 5-кесте: 24-ші аптада 2-ші типті қант диабеті және бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде плацебо-бақыланатын дапаглифлозинді зерттеу нәтижелері (рШСЖ 45- < 60 мл/мин/1.73 м2) Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо Пациенттер саны: — N=160 — N=161 HbA1c (%) Бастапқы деңгей (орташа мәні) — 8.3 — 8.0 Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (түзетілген орташа мәні*) — -0.4 — -0.1 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні*) — -0.3† (95% СА) — (-0.5, -0.1) • Бастапқы мәніне түзетумен ең кіші квадраттар әдісімен орташа мән; 24-ші аптада HbA1c мәні сәйкесінше дапаглифлозин мен плацебо қабылдаған пациенттердің 5.6% және 6.8%-ында болған жоқ. Алынған HbA1c мәндері, яғни емдеуді тоқтатқан пациенттерде 24-ші аптада алынған HbA1c жоқ мәндерін алмастыру үшін қолданылды. †плацебомен салыстырғанда p = 0.008 мәні. 2 типті қант диабеті бар пациенттердегі жүрек-қан тамырлары нәтижелері Дапаглифлозиннің жүрек-тамыр оқиғаларына әсері туралы зерттеу (DECLARE, NCT01730534 зерттеуі) халықаралық, көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, 10 мг дозада дапаглифлозиннің плацебоға қатысты ағымдағы базалық емге қосылған кездегі жүрек-қан тамырлары нәтижелеріне әсер етуін анықтау үшін жүргізілген клиникалық зерттеу болды. Барлық пациенттерде 2 типті қант диабеті және белгіленген жүрек-қан тамырлары аурулары немесе екі және/немесе одан да көп қосымша жүрек-қан тамырлары ауруларының қауіп факторлары (мысалы, ерлерде ≥55 жас немесе әйелдерде ≥60 жас және дислипидемия, гипертония немесе зерттеу кезеңінде темекіні қолдану сияқты бір немесе бірнеше факторлар) болды. Қатарлас диабетке қарсы және антиатеросклероздық ем зерттеушілердің қалауы бойынша осы аурулардың стандартты еміне сәйкес қатысушыларды емдеуді қамтамасыз ету үшін түзетілуі мүмкін. 17160 рандомизацияланған пациенттердің 6974-інде (40.6%) ЖҚА анықталды, ал 10186-да (59.4%) ЖҚА байқалмады. Жалпы алғанда 8582 пациент 10 мг дозада дапаглифлозинді қолдану арқылы топқа және плацебо тобына 8578 пациент рандомизацияланған, пациенттер орташа алғанда 4.2 жыл бойы бақыланды. Пациенттердің шамамен 80% ақ нәсілді, 4% афроамерикандық және 13% азиялық болды. Орташа жасы 64 болды, шамамен 63% ерлер болды. Диабеттің орташа ұзақтығы 11.9 жылды құрады және пациенттердің 22.4% - ында диабет 5 жылдан аз болды ШСЖ орташа мәні 85.2 мл / мин / 1.73 м2 құрады. Зерттеудің басында пациенттердің 23.5%-да микроальбуминурия (UACR =30-дан 300 мг/г-ға дейін), ал 6.8%-да макроальбуминурия (ACR> 300 мг/г) болды. HbA1c орташа мәні 8.3% - ды құрады, ал орташа ДСИ 32.1 кг/ м2 құрады. Зерттеу басында пациенттердің 10% - да анамнезінде жүрек жеткіліксіздігі болды. Зерттеудің басында пациенттердің көпшілігі (98,1%) бір немесе бірнеше пероральді қантты төмендететін (PSP) препараттарды пайдаланды, оның ішінде пациенттердің 82.0%-ы метформин, 40.9%-инсулин, 42.7%- сульфонилмочевина, 16.8%-DPP 4 тежегіші және 4,4%-GLP-1 рецепторының агонисін қабылдаған. Пациенттердің шамамен 81.3%-ы АӨФ (ангиотензин өзгертуші фермент) тежегіштерімен немесе БРА (ангиотензин II рецепторларының блокаторлары), 75.0% статиндермен, 61.1% антиагрегантты терапиямен, 55.5% ацетилсалицил қышқылымен, 52.6% бета-блокаторлармен, 34.9% кальций өзекшелері блокаторлармен, 22.0% тиазидті диуретиктермен және 10.5% ілмекті диуретиктермен ем алды. Жүрек-қан тамырлары ауруларынан, миокард инфарктінен (МИ) немесе ишемиялық инсульттан болатын өлім жиынтығының қаупінің арақатынасы үшін алдын ала берілген 1,3 қауіп шегімен салыстырғанда кем емес тиімділікке тексеру үшін және екі бастапқы шекті нүктелердің артықшылығын тексеру үшін Кокс қаупінің пропорционалды моделі пайдаланылды: жүрек жеткіліксіздігі немесе жүрек-қан тамырлары өлімінің себебі бойынша емдеуге жатқызу жиынтығы және егер тиімділігі аз болмаса, ауыр жағымсыз жүрек-қан тамырлары құбылысы. Ауыр жағымсыз жүрек-тамыры құбылыстарының кездесу жиілігі емдеудің екі тобында бірдей болды: дапаглифлозин тобында жылына 100 пациентке шаққанда 2,3 оқиға плацебо тобындағы 100 пациентке шаққанда 2,46 оқиғаға қарсы салыстырылды. Дапаглифлозинмен байланысты ауыр жағымсыз жүрек-қантамыр құбылыстары қаупінің есептік арақатынасы плацебомен салыстырғанда 95,38% (0,84,13) сенімді аралықты (СА) 0,93 құрады. Сенімділік аралығының 1.03 жоғарғы шегі бұрын көрсетілген 1.3 тиімділігінен кем емес шекараны қамтымаған. Дапаглифлозин 10 мг дозада жүрек жеткіліксіздігі немесе жүрек-қантамыр өлімінің (ЖЖЖ 0.83 [95% СА 0.73, 0.95]) себебі бойынша емдеуге жатқызудың бастапқы біріктірілген шекті нүктесінің жиілігінің төмендеуіне қатысты плацебодан асып түсті. Емдеу нәтижесі жүрек-қан тамырлары ауруларынан болатын өлім қаупін өзгертпей, 10 мг дозада дапаглифлозин тобына (ЖЖЖ 0.73 [95% СА 0.61, 0.88]) рандомизацияланған субъектілерде жүрек жеткіліксіздігі себебінен емдеуге жатқызу қаупінің едәуір төмендеуіне байланысты болды (6-кесте және 1 және 4 және 5-график). 6-кесте: DECLARE зерттеуіндегі бастапқы шекті нүктелер және олардың компоненттері* үшін емдеу әсерлері* Құбылыстары бар пациенттер n (%) Тиімділігінің ауыспалылығы (бірінші пайда болу уақыты) — Дапаглифлозин 10 мг N = 8582 — Плацебо N = 8578 — Қауіптің арақатынасы (95% СА) Бастапқы соңғы нүктелер Жүрек жеткіліксіздігі, жүрек-қантамыр өлімі себебінен емдеуге жатқызудың біріктіріліміі+ — 417 (4.9) — 496 (5.8) — 0.83 (0.73, 0.95) Жүрек-қантамыр өлімінің, миокард инфарктісінің, ишемиялық инсульттің біріктірілген шекті нүктесі — 756 (8.8) — 803 (9.4) — 0.93 (0.84, 1.03) Біріктірілген шекті нүкте компоненттері ++ Жүрек жеткіліксіздігі себебінен емдеуге жатқызу — 212 (2.5) — 286 (3.3) — 0.73 (0.61, 0.88) Жүрек-қан тамырларынан болатын өлім жағдайы — 245 (2.9) — 249 (2.9) — 0.98 (0.82, 1.17) Миокард инфарктісі — 393 (4.6) — 441 (5.1) — 0.89 (0.77, 1.01) Ишемиялық инсульт — 235 (2.7) — 231 (2.7) — 1.01 (0.84, 1.21) N = Пациенттердің саны, СА= сенім аралығы, МИ= миокард инфарктісі, еШСЖ = шумақтық сүзіліс жылдамдығы, БЖСС = бүйрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысы • Талдаулардың толық жиынтығы + p-мәні=0.005 плацебоға қарсы ++біріктірілген шекті нүктелердің әрбір компоненті үшін ұсынылған құбылыстардың жалпы саны. 4-график: DECLARE зерттеуіндегі жүрек жеткіліксіздігі, жүрек-қантамыр өлімі себебінен бірінші емдеуге жатқызуға дейінгі уақыт Құбылысы бар пациенттер (%) — Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебо Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо Рандомизация сәтінен бастап айы Қауіп тобындағы пациенттер Дапаглифлозин: — 8582 — 8517 — 8415 — 8322 — 8224 — 8110 — 7970 — 7497 — 5445 — 1626 Плацебо: — 8578 — 8485 — 8387 — 8259 — 8127 — 8003 — 7880 — 7367 — 5362 — 1573 5-график: DECLARE зерттеуіндегі жүрек жеткіліксіздігі себебінен бірінші емдеуге жатқызуға дейінгі уақыт Құбылысы бар пациенттер (%) — Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебо Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо Рандомизация сәтінен бастап айы Қауіп тобындағы пациенттер Дапаглифлозин: — 8582 — 8509 — 8403 — 8315 — 8218 — 8101 — 7965 — 7489 — 5439 — 1626 Плацебо: — 8578 — 8482 — 8380 — 8256 — 8121 — 7998 — 7874 — 7360 — 5358 — 1572 Лықсыту фракциясы төмендеген жүрек жеткіліксіздігі Дапаглифлозин және жүрек жеткіліксіздігінің жағымсыз нәтижелерінің профилактикасы (DAPA-HF зерттеуі, NCT03036124) - халықаралық, көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеу жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттердің қатысуымен (Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының (NYHA) критерийлері бойынша II-IV функционалды класс) төмендеген лықсыту фракциясы (сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы (СҚЛФ) 40% немесе одан аз) дапаглифлозиннің пайда болу қаупін азайту қабілетін анықтау үшін жүрек-қантамыр ауруы және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу нәтижесінде қайтыс болу. 4744 пациенттің 2373-і 10 мг дозада дапаглифлозин тобына және 2371-плацебо тобына рандомизацияланды; бақылау орта есеппен 18 айға созылды. Зерттеуге 2 типті қант диабеті бар пациенттер (n=2139) және қант диабеті жоқ пациенттер (n=2605) кірді. Зерттелген популяциядағы пациенттердің орташа жасы 66 жасты құрады, 77% - еркек, 70% - еуропалық нәсілі, 5% - негроид нәсілі немесе афроамерикандық нәсілі, 24% - моңғолоидтық нәсіл болған. Бастапқыда пациенттердің 68%-ында NYHA II класы, 32%-III класы, 1%-IV класы диагнозы қойылған; СҚЛФ медианасы 32%-ға тең болды. Бастапқыда пациенттердің 94%-ы АӨФ, БРА тежегіштерін немесе ангиотензин-неприлизин рецепторларының тежегіштерін (АРНИ, оның ішінде сакубитрил/валсартан 11%), 96%-ы бета-блокаторларды, 71%-ы минералокортикоидты рецепторлардың (АМР) антагонистерін, 93%-диуретиктерді қабылдаған, 26%-ында имплантацияланатын құрылғы (дефибриллятор функциясы бар) болды. Зерттеуге қосу сәтінде 30 мл/мин/1.73 м2 немесе одан жоғары рШСЖ бар пациенттер енгізілді. Анамнезінде 2-типті қант диабетінің болуы 42%-да орын алды, пациенттердің тағы 3%-ында HbA1c ≥6.5% қосылған кезде де, рандомизация кезінде де, жиынтығында дапаглифлозин тобында 1075 пациент және плацебо тобында 1064 пациент 2-типті қант диабеті болды. Бастапқыда 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттер арасында 48% метформин алды ( 10 мг дапаглифлозин тобында 505 пациент және плацебо тобында 515) және 25% инсулин алды. 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттердің орташа жасы 67 жасты құрады, 78% - еркек жынысты, 70%- еуропалық нәсіл, 6% - қара нәсіл немесе афроамерикалық нәсіл, 23% - моңғолоидтық нәсіл болды. Бастапқыда пациенттердің 64%-ында NYHA II класы, 35%-III класы, 1%-IV класы диагнозы қойылған; СҚЛФ медианасы 32%-ға тең болды. Пациенттер стандартты ем алды; 2-типті қант диабеті бар пациенттердің 93%-ы АӨФ тежегіштерін, БРА немесе ангиотензин-неприлизин рецепторларының тежегіштерін (АРНИ, 11 %) , 97%-ы бета - блокаторларды қабылдады, 71%-ы минералокортикоидты рецепторлардың антагонистерін (МРА) , 95% - диуретиктер қабылдады, 27%-да имплантацияланатын құрылғылар (дефибриллятор функциясымен) болды. Бұл пациенттерде орташа рШСЖ 63 мл/мин / 1.73 м 2 тең болды. 10 мг дозадағы дапаглифлозин аурудың СС нәтижесінде өлімді, жүрек жеткіліксіздігі бойынша ауруханаға жатқызуды немесе жалпы популяциядағы жүрек жеткіліксіздігі бойынша шұғыл келуді қамтитын бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендетті (ОР 0.74 [95% СА 0.65, 0.85]; p<0.0001). Негізгі біріктірілген түпкі мақсаттың барлық үш компоненті жеке-жеке емдеу әсеріне өз үлесін қосты. Жүрек жеткіліксіздігіне қатысты шұғыл келулер аз болды. 10 мг дозада дапаглифлозинге арналған Каплан-Майер қисықтары мен плацебо ерте бөлініп, бүкіл зерттеу кезеңінде тарала берді (7-кесте және 6-график). 10 мг дозадағы дапаглифлозиннің бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендету тұрғысынан пайдасы 2-типті қант диабеті бар пациенттерде (ОР 0.75 [95% СА 0.63, 0.90]) және 2 типті қант диабеті бар және фондық ем ретінде метформинді қолданатын пациенттерде (ОР 0.67 [95% СА 0.51, 0.88]) салыстырымды болды. 7-кесте: DAPA-HF зерттеуіндегі бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге*, оның компоненттеріне* және екінші реттік соңғы нүктелерге арналған емдік әсерлер Құбылыстары бар пациенттер (құбылыстардың жиілігі†) Тиімділік айнымалысы (алғашқы пайда болғанға дейінгі уақыт) — Дапаглифлозин 10 мг N=2373 — Плацебо N=2371 — Тәуекел қатынасы (95% СА) — P‡мәні Біріктірілген соңғы нүкте, оның ішінде hHF, СС ауруы нәтижесінде қайтыс болу немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты шұғыл келу§ — 386 (11.6) — 502 (15.6) — 0.74 (0.65, 0.85) — <0.0001 ЖҚ ауруы немесе hHF салдарынан өлімді қамтитын біріктірілген соңғы нүкте — 382 (11.4) — 495 (15.3) — 0.75 (0.65, 0.85) — <0.0001 Біріктірілген соңғы нүктелер компоненттері† ЖҚ ауруы нәтижесінде болатын өлім — 227 (6.5) — 273 (7.9) — 0.82 (0.69, 0.98) hHF немесе жүрек жеткіліксіздігі бойынша шұғыл келу§ — 237 (7.1) — 326 (10.1) — 0.70 (0.59, 0.83) hHF — 231 (6.9) — 318 (9.8) — 0.70 (0.59, 0.83) Жүрек жеткіліксіздігі бойынша шұғыл келу§ — 10 (0.3) — 23 (0.7) — 0.43 (0.20, 0.90) Кез келген себептен болатын өлім — 276 (7.9) — 329 (9.5) — 0.83 (0.71, 0.97) N=пациенттер саны, СА=сенімділік аралығы, ЖҚ=жүрек-қантамырлар, hHF = жүрек жеткіліксіздігіне байланысты емделуге жатқызу ЕСКЕРТУ: Фактор ретінде, рандомизация кезінде ҚД2Т статусы бойынша стратификациялаумен және анамнезінде hHF болуына түзетумен Кокстың пропорционалды қаупінің моделіне сәйкес этаптар қатынасы (кез келген себеп бойынша өлім-жітімді талдаудан басқа). Жеке компоненттер үшін алғашқы оқиғалардың саны әр компонент үшін алғашқы оқиғалардың нақты саны болып табылады және біріктірілген соңғы нүктеге кіретін оқиғалардың санына қосылмайды. *Талдау үшін толық іріктеу. † Оқиғаның жиілігі 100 пациент-жыл бақылауын оқиға белгіленген пациенттердің саны ретінде көрсетілген. ‡ Екі жақты мәндер p. §Жүрек жеткіліксіздігіне шұғыл келу дәрігердің шұғыл жоспарланбаған тексеруі ретінде анықталды, мысалы, жедел жәрдем бөлмесінде, жүрек жеткіліксіздігінің өршуін емдеу қажеттілігі (пероральді диуретиктерді қолдану көлемінің ұлғаюынан басқа). 6-график: DAPA-HF зерттеуінде жүрек-қантамырлар ауруы салдарынан қайтыс болуды, жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызуды немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты шұғыл келуді қамтитын біріктірілген соңғы нүктенің алғашқы туындауына дейінгі уақыт Құбылысы бар пациенттер (%) — Дапаглифлозин плацебомен салыстырғандаHR (95% СА): 0.74 (0.65, 0.85)Дапаглифлозин плацебомен салыстырғандаHR (95% СА): 0.74 (0.65, 0.85)Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебо Дапаглифлозин плацебомен салыстырғанда HR (95% СА): 0.74 (0.65, 0.85) Дапаглифлозин плацебомен салыстырғанда HR (95% СА): 0.74 (0.65, 0.85) Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо Рандомизация сәтінен бастап айы Қауіп тобындағы пациенттер Дапаглифлозин: — 2373 — 2305 — 2221 — 2147 — 2002 — 1560 — 1146 — 612 — 210 Плацебо: — 2371 — 2258 — 2163 — 2075 — 1917 — 1478 — 1096 — 593 — 210 Бүйректің созылмалы ауруы Бүйректің созылмалы ауруы бар пациенттерде дапаглифлозиннің бүйрек тарапынан болатын нәтижелерге және жүрек-қантамырлар өлім-жітіміне әсерін бағалау жөніндегі зерттеу (DAPA-CKD, NCT03036150 зерттеуі)-бүйректің созылмалы ауруы (БСА) бар пациенттердің қатысуымен халықаралық, көп орталықты, рандомизацияланған, салыстармалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеу (рШСЖ 25-тен 75 мл-ге дейін/мин/1.73 м 2) және стандартты фондық ем алған альбуминуриямен (несептегі альбумин/креатинин арақатынасы [НАКА] 200-5000 мг/г), оның ішінде ангиотензин-өзгертуші фермент тежегішінің (иАӨФ) немесе ангиотензин рецепторлары блокаторының (АБР) нұсқаулықта көрсетілген барынша жоғары тәуліктік дозасы. Зерттеуге аутосомды-доминантты немесе аутосомды-рецессивті бүйрек поликистозы, лупус нефриті немесе АНЦА-астасқан васкулиті бар пациенттер, сондай-ақ соңғы 6 айда цитотоксикалық, иммунодепрессантты немесе иммуномолуляциялық емді қажет ететін пациенттер енгізілмеген. Негізгі мақсаты 10 мг дозадағы дапаглифлозиннің рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігіне (ТБЖ) дейін үдеуді (<15 мл/мин/1.73 м 2 тұрақты рШСЖ, созылмалы диализдің басталуы немесе бүйрек трансплантациясы), ЖҚ ауруы немесе бүйрек аурулары нәтижесінде өлімді қамтитын біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендету қабілетін анықтау болды. 4304 пациент 10 мг дозада дапаглифлозин тобына немесе плацебоға рандомизацияланды және орташа есеппен 28.5 ай бойы бақылауда болды. Зерттеуге 2 типті қант диабеті бар пациенттер (n=2906) және қант диабеті жоқ пациенттер (n=1398) кірді. Зерттелген популяцияның орташа жасы 62 жасты құрады, 67% еркек адамдар болды. Популяцияға еуропалық нәсіл қатысушылардың 53%-ы, қара нәсілге немесе афроамерикалық нәсілге 4%-ы және моңғолоидтық нәсілге 34%-ы кірді; 25% шығу тегі испандық немесе латынамерикандық болған. Бастапқыда орташа рШСЖ 43 мл/мин/1.73 м2-ге тең болды, пациенттердің 44%-ында рШСЖ 30 мл/мин/1.73 м 2-ден < 45 мл/мин/1.73 м2 дейінге тең, пациенттердің 15%-ында-30 мл/мин/1.73 м 2-ден кем болды. НАКА медианасы 950 мг/г-ға тең болды. БСА этиологиясы диабеттік нефропатия (58%), ишемиялық/гипертензиялық нефропатия (16%) және IgA-нефропатия (6%) жиі кездесетін болды. Бастапқыда АӨФ және АБР тежегіштері пациенттердің 97%-ын қабылдады. Пациенттердің шамамен 44%-ы антиагреганттарды, 65%-статиндерді қолданды. 2 типті қант диабетімен ауыратын 2906 (68%) пациенттердің ішінде рандомизация кезінде 1455 пациент 10 мг дозада дапаглифлозин алды, 1451 пациент плацебо алды. Рандомизация кезінде 2 типті қант диабеті бар 2906 (68%) пациенттің 1455-і 10 мг дозада дапаглифлозин алды, 1451 пациент плацебо алды. 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттердің орташа жасы 64 жасты құрады, 67% - еркек жынысты, 53% - еуропалық нәсіл, 5% - қара нәсіл немесе афроамерикалық нәсіл және 32%-моңғолоидтық нәсіл, 27% - шығу тегі испандық немесе латынамерикандық болды. Аталған пациенттерде орташа рШСЖ 44 мл/мин/1.73 м 2 тең болды, пациенттерінің 43%-ында рШСЖ 30 мл/мин/1.73 м 2-ден < 45 мл/мин/1.73 м 2-ге дейін, пациенттердің 14%-ында - < 30 мл/мин/1.73 м 2 құрады. НАКА медианасы 1017 мг/г тең болды. Осы топтағы БСА этиологиясы ең жиі диабеттік нефропатия (86%) және ишемиялық/гипертензиялық нефропатия болды. 10 мг дозадағы дапаглифлозин рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, ТПЖ-ға дейін үдеуін, ЖҚ салдарынан қайтыс болуды немесе жалпы популяциядағы бүйрек ауруын қамтитын бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендетті (ОР 0.61 [95% СА 0.51, 0.72]; p<0.0001). Дапаглифлозинді 10 мг дозада және плацебо қолдану кезіндегі құбылыстардың қисықтары 4-ші айға таралып, зерттеудің барлық кезеңі бойы тарала берді. Терапиялық әсер рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуінің, ТПЖ-ға дейін үдеуінің және ЖҚ ауруы нәтижесінде өлімнің азаюын көрсетті. Зерттеу бүйрек асқынуларының салдарынан бірнеше өлім жағдайларын тіркеді (8-кесте және 7-график). 10 мг дозадағы дапаглифлозиннің бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету жиілігін төмендету тұрғысынан пайдасы 2-типті қант диабеті бар пациенттерде (ОР 0.64 [95% СА 0.52, 0.79]) және 2 типті қант диабеті бар және фондық ем ретінде метформинді қолданатын пациенттерде (ОР 0.74 [95% СА 0.53, 1.03]) болды. 10 мг дозадағы дапаглифлозиннің пайдасы біріктірілген соңғы нүкте жиілігінің төмендеуімен байланысты болды, ол 10 мг дозадағы дапаглифлозиннің пайдасы 2-типті қант диабеті бар пациенттерде аурудың ЖҚ салдарынан қайтыс болуды немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызуды, сондай-ақ кез келген себеппен өлімді (ОР 0.70 [95% СА 0.53, 0.92] және ОР 0.74 [95% СА 0.56, 0.98], тиісінше) және 2-типті қант диабеті бар және фондық ем ретінде метформинді қолданатын пациенттерде (ОР 0.59 [95% СА 0.38, 0.91] және ОР 0.71 [95% СА 0.46, 1.10]) қамтылды. 8-кесте: Бастапқы біріктірілген соңғы нүкте үшін емдік әсері dapa-CKD зерттеуіндегі бастапқы біріктірілген соңғы нүкте*, DAPA-CKD зерттеуіндегі оның компоненттері* және екінші реттік біріктірілген соңғы нүктелер Құбылыстары бар пациенттер (құбылыстар жиілігі) Тиімділік айнымалысы (алғашқы пайда болғанға дейінгі уақыт) — Дапаглифлозин 10 мг N=2152 — Плацебо N=2152 — Тәуекел қатынасы (95% СА) — P мәні рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуін, ТПН, ЖҚ ауруы немесе бүйрек ауруы нәтижесінде өлімді қамтитын біріктірілген соңғы нүкте — 197 (4.6) — 312 (7.5) — 0.61 (0.51, 0.72) — <0.0001 Бастапқы біріктірілген соңғы нүкте компоненттері рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуі — 112 (2.6) — 201 (4.8) — 0.53 (0.42, 0.67) ТПН* — 109 (2.5) — 161 (3.8) — 0.64 (0.50, 0.82) ЖҚ ауруы нәтижесінде болатын өлім — 65 (1.4) — 80 (1.7) — 0.81 (0.58, 1.12) Бүйректің асқынуына байланысты өлім — 2 (<0.1) — 6 (0.1) рШСЖ ≥50% тұрақты төмендеуі, ТПН немесе бүйрек ауруы нәтижесінде өлім — 142 (3.3) — 243 (5.8) — 0.56 (0.45, 0.68) — <0.0001 ЖҚ ауруы немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу нәтижесінде өлім — 100 (2.2) — 138 (3.0) — 0.71 (0.55, 0.92) — 0.0089 Жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу — 37 (0.8) — 71 (1.6) — 0.51 (0.34, 0.76) Кез келген себептен болатын өлім — 101 (2.2) — 146 (3.1) — 0.69 (0.53, 0.88) — 0.0035 N=пациенттер саны, СА=сенімділік аралығы, ЖҚ=жүрек-қантамырлар. *ТПН рШСЖ <15 мл/мин/1.73 м2 тұрақты төмендеуі, созылмалы диализдің немесе трансплантацияның басталуы ретінде айқындалады. ЕСКЕРТУ: Бірінші оқиғаға дейінгі уақыт Кокс пропорционалды қауіптері моделінде талданды. Оқиғаның жиілігі 100 пациент-жыл бақылауын оқиға белгіленген пациенттердің саны ретінде көрсетілген. Бүйрек асқынуларының салдарынан өлім жағдайлары тым аз болды, бұл қауіп қатынасын есептеуге мүмкіндік бермеді. 7-график: бастапқы біріктірілген соңғы нүктенің бірінші туындауына дейінгі уақыт, рСКФ ≥50% тұрақты төмендеуі, ТПН, ЖҚ ауруы немесе бүйрек ауруы нәтижесіндегі өлім (DAPA-CKD зерттеуі) Құбылысы бар пациенттер (%) — Дапаглифло-зинДапаглифло-зинПлацебоПлацебоДапаглифлозин плацебомен салыстырғандаОР (95% СА): 0.61 (0.51, 0.72)Дапаглифлозин плацебомен салыстырғандаОР (95% СА): 0.61 (0.51, 0.72) Дапаглифло-зин Дапаглифло-зин Плацебо Плацебо Дапаглифлозин плацебомен салыстырғанда ОР (95% СА): 0.61 (0.51, 0.72) Дапаглифлозин плацебомен салыстырғанда ОР (95% СА): 0.61 (0.51, 0.72) Рандомизация сәтінен бастап айы Қауіп тобындағы пациенттер Дапаглифлозин: — 2152 — 2001 — 1955 — 1898 — 1841 — 1701 — 1288 — 831 — 309 Плацебо: — 2152 — 1993 — 1936 — 1858 — 1791 — 1664 — 1232 — 774 — 270 DAPA-CKD зерттеуіне прогрессия қаупі жоғары үдемелі СБП бар пациенттер популяциясы енгізілді. 10 мг дозада дапаглифлозиннің ЖҚ нәтижелеріне (исследование DECLARE зерттеуі) әсерін анықтау үшін жүргізілген рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеудің іздеу талдаулары 10 мг дозадағы дапаглифлозин, сондай-ақ аз үдемелі СБП бар пациенттерде тиімді болады деген қорытынды пайдасына айғақталады.

Дозалау режимі Дозаны пациентті емдеудің ағымдағы сызбасы, тиімділігі мен жағымдылығы негізінде күніне бір рет 5 мг/1000 мг дозаның екі таблеткасына тең 10 мг дапаглифлозин мен 2000 мг босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннің ең жоғары ұсынылатын тәуліктік дозасынан аспай таңдау керек. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформиннің ұсынылатын бастапқы дозасы күніне бір рет 500 мг құрайды, оны күніне бір рет 2000 мг ( 5 мг/1000 мг дозада 2 таблетка) дейін арттыруға болады. ДИАЗАК М ПВ препаратының ең жоғары дозасы 10 мг дапаглифлозин және 2000 мг босап шығуы ұзаққа созылатын метформин болып табылады, күніне бір рет 5 мг/1000 мг екі таблеткаға тең. 10 мг дапаглифлозинді қажет ететін және бұрын метформинмен емделмеген пациенттерде ДИАЗАК М ПВ препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы күніне бір рет 10 мг дапаглифлозин мен 500 мг босап шығуы ұзаққа созылатын метформинді құрайды, бұл метформинді қабылдауға байланысты асқазан-ішек жолдарының жағымсыз реакцияларын азайту үшін дозаны біртіндеп арттырады. Бұрын метформинмен емделген пациенттерде ДИАЗАК М ПВ дозасы метформиннің алынған дозасына ұқсас немесе терапиялық тұрғыдан сәйкес болуы керек. Дереу әсер ететін метформиннен босап шығуы ұзаққа созылатын метформиніне ауысқаннан кейін гликемиялық бейінді мұқият бағалау керек және қажет болған жағдайда дозаны түзету қарастырылуы мүмкін. 5 мг дапаглифлозинді қажет ететін және бұрын метформин қабылдамаған пациенттерде ДИАЗАК М ПВ ұсынылатын бастапқы дозасы метформинді қабылдауға байланысты асқазан-ішек жолдарының жағымсыз реакцияларын азайту үшін дозаны біртіндеп арттыра отырып, күніне бір рет 5 мг дапаглифлозин және 500 мг босап шығуы ұзаққа созылатын метформин болып табылады. Босап шығуы ұзаққа созылатын метформинмен бірге 5 мг дапаглифлозинді қажет ететін пациенттер ДИАЗАК М ПВ препаратын 5 мг дапаглифлозин және босап шығуы ұзаққа созылатын метформинді 1000 мг дозасында қабылдай алады. 5 мг дапаглифлозин, ал метформин дозасы 1000 мг-нан асатын пациенттер препараттарды бөлек қолдануы керек. Бұрын дапаглифлозин қабылдамаған пациенттерде гликемиялық бақылауды жақсарту үшін дапаглифлозиннің ұсынылатын бастапқы дозасы күніне бір рет 5 мг құрайды. Жүрек жеткіліксіздігімен және созылмалы бүйрек ауруымен байланысты ауруханаға жатқызу қаупін азайту үшін дапаглифлозиннің ұсынылатын дозасы күніне бір рет 10 мг құрайды. ДИАЗАК М ПВ бұрын басқа қантты төмендететін дәрілерді қабылдаған және ДИАЗАК М ПВ препаратына ауысқан пациенттерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы зерттеулер жүргізілген жоқ. 2 типті қант диабетін емдеудегі кез келген өзгеріс гликемиялық бейіндегі өзгерістердің пайда болу мүмкіндігіне байланысты аса сақтықпен және тиісті мониторингпен жүргізілуі тиіс. Кейбір жағдайларда препараттың белсенді емес ингредиенттері нәжіспен жұмсақ, қаныққан су, масса түрінде бөлінуі мүмкін. Метформиннің әртүрлі дозаларын қабылдауды қамтамасыз ету үшін ДИАЗАК М ПВ препараты келесі дозаларда қол жетімді: - 5 мг дапаглифлозин + 1000 мг метформин гидрохлориді - 10 мг дапаглифлозин + 500 мг метформин гидрохлориді - 10 мг дапаглифлозин + 1000 мг метформин гидрохлориді Пациенттердің арнайы топтары Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Дозаны түзету 45 мл/мин/1.73 м2-ден асатын немесе оған тең шумақтық сүзіліс жылдамдығы (ШСЖ) бар пациенттерде талап етілмейді. ШСЖ 30-дан 45 мл/мин/1.73 м2 шегіндегі пациенттерге ДИАЗАК М ПВ препаратымен емді бастау ұсынылмайды. Егер еШСЖ осы деңгейден тұрақты түрде төмендесе, емді жалғастыру үшін пайда мен қауіптің арақатынасын бағалау қажет. - еШСЖ < 45 мл/мин/1.73 м2 болатын пациенттерде гликемиялық бақылауды жақсарту үшін дапаглифлозиннің тиімділігін төмеу болуы мүмкін. - Метформин еШСЖ < 45 мл/мин/1.73 м2 болатын пациенттерге бастапқы ем ретінде тағайындау ұсынылмайды. ДИАЗАК М ПВ ШСЖ 30 мл/мин/1.73 м2 төмен және бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатыдағы пациенттерге немесе құрамында метформин болғандықтан диализдегі пациенттерге қолдануға болмайды. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер: бауыр жеткіліксіздігі метформин қабылдаған пациенттерде лактоацидоздың кейбір жағдайларымен байланысты болғандықтан, ДИАЗАК М ПВ препаратын бауыр функциясы бұзылған пациенттерге қолдану ұсынылмайды. Егде жастағы пациенттер: метформиннің бүйрек арқылы шығарылуына байланысты егде жастағы пациенттерде ДИАЗАК М ПВ препаратын қолданған кезде бүйрек функциясының бұзылу ықтималдығы жоғары. Препаратты пациенттің жасы ұлғайған сайын сақтықпен қолдану керек. Балалар мен жасөспірімдер: балалар мен жасөспірімдерде ДИАЗАК М ПВ препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Қолдану тәсілі ДИАЗАК М ПВ күніне бір рет, таңертең тамақтану кезінде ішке қабылданады. Таблетканы толығымен жұту керек, сындыруға және шайнауға болмайды.

- препараттың белсенді затына немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық - лактоацидозды, комамен немесе онсыз жүретін диабеттік кетоацидозды қоса, жедел немесе созылмалы метаболизмдік ацидоз - диабеттік прекома - ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (ШСЖ 30 мл/мин/1,73 м2 төмен), бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысы, диализдегі пациенттер - бүйрек функциясының бұзылуына әкелетін жедел жағдайлар (сусыздану, ауыр инфекция, шок) - тіндер гипоксиясын туғызатын жедел немесе созылмалы аурулар (жүрек жеткіліксіздігі, өкпе жеткіліксіздігі, жуырда бастан өткерген миокард инфарктісі, шок) - бауыр жеткіліксіздігі - жедел алкогольдік уыттану, алкоголизм - сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы ауруы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы - жүктілік және лактация кезеңі - 18 жасқа дейінгі балалар Құрамында йод бар контрастылы заттарды тамыр ішіне қолдануды қоса, радиологиялық тексеруден өтіп жүрген пациенттерде ДИАЗАК М ПВ препаратын қабылдауды уақытша тоқтата тұру керек, өйткені ондай заттарды пайдалану бүйрек функциясының күрт өзгеруіне алып келуі мүмкін.

Өте жиі (≥1/10): - гипогликемия (сульфонилмочевина туындыларымен немесе инсулинмен бірге қолданғанда) - ас қорыту жолының бұзылуы (жүрек айнуы, құсу, диарея, іш ауыруы, тәбеттің төмендеуі (ем басталған кезде пайда болуы мүмкін) Жиі (≥1/100-ден <1/10-ға дейін): - жыныс мүшелерінің инфекциясы (баланит, оның ішінде кандидоз; қынаптық инфекция, генитальді инфекция, оның ішінде кандидоз, вульвовагинальді кандидоз, вульвовагинит, вульвит, баланопостит, еркектердегі генитальді инфекция, несеп-жыныс жолының инфекциясы, жыныс мүшелерінің абсцессі, вульваның абсцессі және бактериялық вагинит) - несеп шығару жолының инфекциясы (цистит, несеп-жыныс жолының инфекциясы, соның ішінде ішек таяқшасы тудырған, пиелонефрит, тригонит, уретрит, бүйрек инфекциясы және простатит) - дәм сезудің бұзылуы (ауыздың темір татуы) - несеп шығарудың көбеюі (полиурия, поллакиурия) - арқаның ауыруы Өте сирек (<1/10000): - лактоацидоз - препаратты ұзақ уақыт қолданғанда В12 дәруменінің тапшылығы (мегалобластты анемия) - бауыр функциясының бұзылуы - гепатит - есекжем - эритема - қышыну - шаттың некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы) Жиілігі белгісіз - бөртпе (жайылған, қышыма бөртпе, макулёзді, макуло-папулезді, пустулёзды, везикулёзды, эритоматозды) - гипотензия - кетоацидоз - бүйректің жедел зақымдануы Күтілетін жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Дапаглифлозин: дапаглифлозинді гемодиализ көмегімен шығару зерттелмеген. Метформин: пациенттерде метформин гидрохлоридімен артық дозалануы орын алды, оған қоса ішке қабылдау мөлшері, > 50 грамм. Метформинмен артық дозалану жағдайларының шамамен 32%-да сүт қышқылы ацидозы туралы хабарланған. Метформин жақсы гемодинамикада 170 мл/мин дейін клиренспен диализге жауап береді. Осылайша, гемодиализ метформинмен артық дозалануға күдікті пациенттерде жинақталған препаратты шығару үшін пайдалы болуы мүмкін.

Арнайы ескертулер ДИАЗАК М ПВ препараты 1 типті диабетке шалдыққан пациенттерде қолдану және диабеттік кетоацидозды емдеу үшін көрсетілмеген. Лактоацидоз – метформин гидрохлоридінің жинақталуына байланысты туындауы мүмкін жедел емдеу болмаған кезде өте сирек, бірақ ауыр метаболизмдік асқыну, өлімнің жоғары деңгейі (жағдайлардың 50%). Лактоацидоз жағдайлары, ең алдымен, метформин алған, қант диабетімен ауыратын, бүйрек функциясы бұзылған немесе бүйрек функциясы нашарлауының жедел белгілері бар пациенттерде тіркелді. Бүйрек функциясының бұзылуы мүмкін жағдайларда, мысалы, сусыздану кезінде (диареяның ауыр түрі немесе құсу) немесе гипертензияға қарсы препараттармен, диуретиктермен емдеудің басында, сондай-ақ қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) емдеудің басында ерекше сақтық таныту керек. Аталған жедел жағдайларда метформинді қабылдауды уақытша тоқтату керек. Лактоацидоздың даму жиілігін нашар бақыланатын қант диабеті, кетоз, ұзақ уақыт ашығу, алкогольді шамадан тыс тұтыну, бауыр жеткіліксіздігі және ауыр гипоксиямен байланысты кез келген жағдай, мысалы, декомпенсацияланған жүрек жеткіліксіздігі, жедел миокард инфарктісі сияқты басқа да қауіп факторларын қосымша бағалау арқылы азайтуға болады және қажет. Атап айтқанда, егде жастағы пациенттерді емдеу бүйрек функциясын мұқият бақылаумен қатар жүруі керек. Метформинмен емдеу егде жастағы пациенттерде креатинин клиренсін өлшегенге дейін басталмауы керек, бұл бүйрек функциясының төмендемегенін көрсетуі керек, өйткені бұл пациенттер лактоацидоздың дамуына сезімтал. Сонымен қатар, метформинді кез-келген тамырішілік радиоконтрастты зерттеу алдында және кез-келген хирургиялық процедурада уақытша тоқтату керек. Диагностика: лактоацидоздың басталуы жиі байқалмайды және тек ацидоздың ентігуімен, іштің ауыруымен және гипотермиямен сипатталатын спецификалық емес симптомдармен бірге жүреді, әрі қарай команың дамуы мүмкін. Диагностикалық зертханалық көрсеткіштер: қанның рН деңгейінің төмендігі, плазмадағы лактат концентрациясы 5 ммоль/л-ден жоғары, аниондық аралықтың жоғарылауы және лактат/пируват қатынасы. Егер лактоацидозға күдік болса, препарат қабылдауды дереу тоқтатып, пациентті ауруханаға жатқызу керек. Дәрігер немесе пациентке күтім жасаушылар пациентті лактоацидоз симптомдары туралы ескертуі керек. Лактоацидоздың пайда болуын метаболизмдік ацидозы бар және кетоацидозға (кетонурия және кетонемия) дәлелі жоқ кез келген диабеттік пациентте мұқият бақылау қажет. Бүйрек функциясының бұзылуы Метформин гидрохлориді Метформин негізінен бүйрек арқылы шығарылатыны белгілі, сондықтан метформиннің жиналуы және лактоацидоздың даму қаупі бүйрек функциясының бұзылу дәрежесінің жоғарылауымен артады. Осылайша, сарысудағы креатинин деңгейі жоғарғы шегінен жоғары пациенттер ДИАЗАК М ПВ қолданбауы керек. Егде жастағы адамдарда ДИАЗАК М ПВ препаратын бүйрек функциясының төмендеуіне байланысты адекватты гликемиялық әсер ету үшін ең төменгі дозаны белгілеу үшін мұқият титрлеу керек. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясын үнемі бақылап отыру керек және әдетте ДИАЗАК М ПВ препаратын метформиннің ең жоғары дозасына дейін титрлеуге болмайды. ДИАЗАК М ПВ препаратымен емдеуді бастар алдында және кем дегенде жыл сайын бүйрек функциясын бағалау және тексеру қажет. Бүйрек дисфункциясының дамуы күтілетін пациенттерде бүйрек функциясын жиі бағалау керек және бүйрек жеткіліксіздігінің белгілері байқалса, ДИАЗАК М ПВ қабылдауды дереу тоқтату керек. ДИАЗАК М ПВ препаратын поликистозды бүйрек ауруы бар пациенттерде немесе бүйрек ауруы бойынша иммуносупрессиялық терапияны қажет ететін немесе жақында жүргізген пациенттерде созылмалы бүйрек ауруын емдеу үшін қолдану ұсынылмайды. ДИАЗАК М ПВ препаратымен емдеу пациенттердің осы топтарында тиімді болмауы мүмкін. Бауыр функциясының бұзылуы Лактоацидоз жағдайлары бауыр функциясының бұзылуымен байланысты болғандықтан, бауыр жеткіліксіздігі клиникалық немесе зертханалық деректермен расталатын пациенттерде ДИАЗАК М ПВ препаратын қолданудан аулақ болу керек. Алкоголь Алкоголь лактат метаболизміне метформиннің әсерін күшейтеді, бұл лактоацидоздың даму қаупін арттырады, әсіресе ашығу, жеткіліксіз тамақтану немесе бауыр жеткіліксіздігі жағдайында. ДИАЗАК М ПВ препаратын қолданған кезде алкоголь мен құрамында этил спирті бар дәрілік препараттарды тұтынудан аулақ болу керек. Кетоацидоз Зерттеулерде метформин таблеткаларын және дапаглифлозинді қоса алғанда, 2 типті натрий-глюкозалық котранспортерінің (SGLT2) басқа тежегіштерін қабылдаған 1 типті және 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттерде кетоацидоз, оның ішінде диабеттік кетоацидоз (ДКА) жағдайлары туралы хабарланды. ДИАЗАК М ПВ 1 типті қант диабеті бар пациенттерді емдеу үшін көрсетілмеген. Ауыр метаболизмдік ацидозға байланысты белгілері мен симптомдары бар, оған қоса жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы, әлсіздік және ентігу бар ДИАЗАК М ПВ қабылдайтын пациенттер қандағы глюкоза деңгейі 14 ммоль/л (250 мг/дл) төмен болса да, кетоацидозға тексерілуі керек. Егер кетоацидозға күдік болса, ДИАЗАК М ПВ қабылдауды тоқтату немесе уақытша тоқтату туралы шешім қабылдануы керек және пациентті дереу тексеру керек. Кетоацидозға бейім факторларға ұйқы безі ауруларынан туындаған бета-жасушалардың төмен қоры (мысалы, 1 типті қант диабеті, анамнезінде панкреатит болуы немесе ұйқы безіне байланысты хирургиялық араласу), инсулин дозасының азаюы, калорияны тұтынудың азаюы немесе инфекцияларға, аурудың өршуіне, хирургияға немесе алкогольді шамадан тыс пайдалануға байланысты инсулинге қажеттіліктің артуы жатады. Кетоацидозға бейімділік факторлары көрсетілген пациенттерде ДИАЗАК М ПВ препаратын сақтықпен қолдану керек. Препаратты жасушааралық сұйықтық көлемінің төмендеу қаупі жоғары пациенттерде қолдану Дапаглифлозин Дапаглифлозин жасушааралық сұйықтық көлемінің төмендеуіне әкелуі мүмкін, ол кейде симптоматикалық гипотензиямен немесе креатинин деңгейінің жедел өтпелі өзгерістерімен көрініс табуы мүмкін. Маркетингтен кейінгі деректер SGLT2 тежегіштерін, оған қоса дапаглифлозинді қабылдайтын 2 типті қант диабеті бар пациенттерде жедел бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары туралы хабарлады, олардың кейбіреулері ауруханаға жатқызуды және диализді қажет етеді. Бүйрек функциясы бұзылған (еШСЖ 60 мл/мин/1.73 м2-ден аз) пациенттер, егде жастағы пациенттер немесе ілмектік диуретиктерді қабылдайтын пациенттер жасушааралық сұйықтық көлемінің немесе артериялық гипотензияның төмендеу қаупіне ұшырауы мүмкін. Осы пациенттерде ДИАЗАК М ПВ препаратын қолдануды бастар алдында жасушааралық сұйықтық көлемінің күйін және бүйрек функциясын бағалау қажет. Ем басталғаннан кейін гипотензия белгілері мен симптомдарын және бүйрек функциясының бұзылуын бақылау қажет. Несеп шығару жолдарының инфекциясы, уросепсис және пиелонефрит ДИАЗАК М ПВ және басқа SGLT2 тежегіштерін алған пациенттерде ауруханаға жатқызуды қажет ететін несеп шығару жолдарының ауыр инфекцияларының, оған қоса уросепсис пен пиелонефриттің пайда болуы туралы тіркеуден кейінгі хабарламалар бар. SGLT2 тежегіштерімен емдеу несеп-жыныс жолының инфекцияларының даму қаупін арттырады. Егер несеп-жыныс жолдары инфекцияларының белгілері мен симптомдары пайда болса, пациентті дереу тексеріп, дапаглифлозинмен емдеуді уақытша тоқтату туралы шешім қабылдану керек. Инсулинмен және инсулин секрециясының стимуляторларымен бірге тағайындалған кездегі гипогликемия Инсулин мен инсулин секрециясының стимуляторлары гипогликемияны тудыратыны белгілі. Дапаглифлозин инсулинмен немесе инсулин секрециясының стимуляторларымен біріктірілгенде гипогликемияның даму қаупін арттыруы мүмкін. Осыған байланысты, осы препараттарды біріктіріп қолданған кезде гипогликемия қаупін азайту үшін ДИАЗАК М ПВ инсулиннің немесе инсулин секрециясы стимуляторының төмен дозасын қажет етуі мүмкін. Шаттың некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы) SGLT2 тежегіштерін, оған қоса дапаглифлозинді қабылдайтын қант диабетімен ауыратын пациенттерде маркетингтен кейінгі бақылауда шаттың некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы), сирек, бірақ ауыр және өмірге қауіп төндіретін некроздық инфекция туралы есептер байқалды. Некроздық фасцииттің даму оқиғалары әйелдерде де, еркектерде де тіркелген. Күрделі зардаптарға ауруханаға жатқызу, көптеген операциялар және өлім жатады. ДИАЗАК М ПВ алатын, жыныстық мүшелер немесе шат аймағында ауырсынуға немесе қабынуға, эритемаға немесе ісінуге қатар жүретін шағымдары бар, сондай-ақ қызбасы немесе дімкәстігі бар пациенттер некроздық фасцииттің бар/жоғына қатысты тез арада тексерілуі тиіс. Егер некроздық фасциитке күдік болса, кең спектрлі антибиотиктермен емдеуді және қажет жағдайда хирургиялық емдеуді дереу тағайындау керек. Бұл пациенттерде ДИАЗАК М ПВ препаратын қабылдауды тоқтату керек, сондай-ақ қан глюкозасының деңгейін мұқият қадағалап, гликемияны бақылау үшін тиісті альтернативті емді қамтамасыз ету керек. В12 дәрумені деңгейі Пациенттерде В12 дәрумені деңгейінің ешқандай клиникалық көріністерінсіз сарысудағы субқалыпты деңгейге дейін төмендеуі байқалды. Мұндай төмендеу метформинді қолданғанда В12 дәруменінің сіңуінің бұзылуымен байланысты, соңғысының В12 дәруменінің ішкі факторлар кешенінен В12 сіңірілуіне араласуына байланысты және анемиямен байланысты болуы мүмкін, бірақ бұл құбылыс метформинді тоқтатқанда немесе В 12 дәруменін қосымша тағайындағанда тез қайтымды болады. Кейбір пациенттер (В12 дәрумені жеткіліксіз немесе кальций жеткіліксіз немесе абсорбциясы бұзылған пациенттер) В12 дәруменінің субқалыпты деңгейінің дамуына бейім. Гематологиялық көрсеткіштерді жыл сайынғы негізде өлшеу және ДИАЗАК М ПВ препаратын қабылдайтын пациенттерде пайда болған кез келген ауытқуларды одан әрі жоя отырып, В12 дәруменінің деңгейін 2-3 жыл аралықпен өлшеу ұсынылады. Жыныс мүшелерінің зеңдік инфекциялары Дапаглифлозин жыныс мүшелерінің зеңдік инфекцияларының даму қаупін арттырады, бұл әсіресе генитальді зеңдік инфекциясы бар пациенттерде байқалады. Пациенттердің осы тобын мұқият бақылау және қажет жағдайда симптоматикалық емдеу ұсынылады. Хирургиялық араласу Препарат құрамында метформин болғандықтан, кез-келген хирургиялық араласуды жоспарлау кезінде оны қолдану уақытша тоқтатылуы керек (тамақ пен сұйықтықты тұтынуды шектемейтін кішігірім процедураларды қоспағанда). Препаратты қолдануды бүйрек функциясын қайта бағалау нәтижелері алынғаннан кейін ғана қалпына келтіруге болады, бұл функцияның өзгермегендігін көрсетеді. Бұрын бақыланатын 2 типті қант диабеті бар пациенттердің клиникалық жағдайындағы өзгерістер Бұрын зертханалық ауытқулары немесе клиникалық симптомдары бар препаратты қабылдаған 2 типті қант диабеті бар пациенттер кетоацидозға немесе лактоацидозға дереу бағалануы тиіс. Бағалау сарысудағы электролиттер мен кетондардың деңгейін, қандағы глюкоза мен қанның рН деңгейін, лактаттардың, пируваттардың деңгейін және метформин деңгейін қамтуы керек. Ацидоздың кез келген түрі болған жағдайда препаратты қабылдауды дереу тоқтатып, түзету шараларын қабылдау қажет. Бүйрек функциясына немесе метформин фармакокинетикасына әсер ететін ілеспе дәрілерді тағайындау Бүйрек функциясына әсер етуі мүмкін, айтарлықтай гемодинамикалық өзгерістерге әкелуі мүмкін немесе катионоактивті дәрілік препараттар сияқты метформиннің фармакокинетикасына араласуы мүмкін («дәрілік өзара әрекеттесуі» бөл. қараңыз), олар бүйрек өзекшелік секрециясымен шығарылады, өте сақтықпен қолданылуы керек. Рентгенологиялық зерттеулерде йод негізіндегі контрастты заттарды тамырішілік енгізу метформиннің жиналуымен және лактоацидоздың пайда болу қаупімен бүйрек жеткіліксіздігінің дамуына әкелуі мүмкін. Сондықтан ДИАЗАК М ПВ препаратын қабылдауды құрамында йод бар рентгендік контрастты препараттарды енгізгенге дейін немесе енгізу кезінде тоқтату керек және рентгенологиялық зерттеуден және өзгерістердің жоқтығын көрсететін бүйрек функциясын қайта бағалаудан кейін 48 сағаттан соң ертерек жалғастырмау керек. Гипоксиялық жағдайлар Метформин гидрохлориді Зерттеулер көрсеткендей, әртүрлі себептермен дамыған жүрек-қантамыр коллапсы, жедел іркілісті жүрек жеткіліксіздігі, жедел миокард инфарктісі және гипоксемиямен сипатталатын басқа жағдайлар лактоацидозбен байланысты және преренальді азотемияға әкелуі мүмкін. Пациенттерде осы жағдайлар пайда болған кезде ДИАЗАК М ПВ препаратын қабылдауды дереу тоқтату керек. Егде жастағы пациенттер Метформиннің бүйрек арқылы шығарылуына байланысты егде жастағы пациенттерде ДИАЗАК М ПВ қолданған кезде бүйрек функциясының бұзылу ықтималдығы жоғары. Препаратты пациенттің жасы ұлғайған сайын сақтықпен қолдану керек. Дапаглифлозин Бүйрек функциясы қалыпты егде жастағы пациенттерде дапаглифлозиннің дозасын түзету қажет емес. Дапаглифлозиннің қауіпсіздігі мен тиімділігін зерттеулерде монотерапия ретінде немесе гликемиялық бақылауды жақсарту үшін басқа диабетке қарсы препараттармен біріктірілгенде, бүйрек функциясының деңгейін бақылаудан кейін тиімділік < 65 және ≥ 65 жастағы пациенттерде салыстырмалы болды. Дапаглифлозин алған ≥ 65 жастағы пациенттердің көпшілігінде гипотензия құбылыстары байқалды. Жалпы популяциядағы < 65 және ≥65 жастағы пациенттердегі және 2 типті қант диабеті бар пациенттердегі қауіпсіздік пен тиімділік салыстырмалы болды. Егде пациенттер көбінесе бүйрек функциясының бұзылуынан зардап шегеді және препаратты тағайындау кезінде бүйрек функциясына қатысты ұсыныстар егде пациенттерге де қатысты. Метформин гидрохлориді Дені сау егде жастағы пациенттерде метформинді зерттеу деректері шектеулі. Метформиннің бастапқы және демеуші дозасы бүйрек функциясының төмендеуіне байланысты егде пациенттерде консервативті болуы тиіс. Препараттың кез-келген дозасын түзету бүйрек функциясын мұқият бағалауға негізделуі керек. Балалар мен жасөспірімдер Педиатриялық популяциядағы ДИАЗАК М ПВ препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі 18 жасқа дейін зерттелмеген.

Жүкті және бала емізетін әйелдерде ДИАЗАК М ПВ препаратын қолданудың бақыланатын зерттеулері жүргізілмеген. Жүктілік анықталған жағдайда, препаратты қабылдауды тоқтату керек. ДИАЗАК М ПВ лактация кезінде қолдануға болмайды. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Дапаглифлозин және метформин таблеткалары көлік жүргізу және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе аз әсер етеді. Егер осы препарат гипогликемияны тудыратыны белгілі қантты төмендететін басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде қолданылса пациенттерге гипогликемия қаупі туралы ескерту керек.

Дапаглифлозин мен метформиннің біріктірілген дозалары дені сау адамдарда дапаглифлозиннің немесе метформиннің фармакокинетикасына айтарлықтай әсер еткен жоқ. ДИАЗАК М ПВ үшін дәрілік өзара әрекеттесу зерттеулері жүргізілген жоқ. Дапаглифлозин Басқа препараттардың дапаглифлозинге әсері Дапаглифлозиннің метаболизмі негізінен уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A9) изоформасына тәуелді глюкуронид конъюгациясы арқылы жүзеге асады. Дапаглифлозиннің негізгі метаболиті 3-О-глюкуронид SGLT2 тежегіші болып табылмайды. In vitro зерттеулерінің деректері дапаглифлозин мен дапаглифлозин 3-О-глюкуронидтің CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 b тежемейтінін және CYP1A2, 2B6 немесе 3A4 арқылы индукцияланбағанын көрсетеді. Демек, дапаглифлозин осы ферменттермен метаболизденетін бір мезгілде тағайындалған препараттардың метаболизмдік клиренсін өзгертпейді, ал осы ферменттерді тежейтін немесе индукциялайтын препараттар дапаглифлозиннің метаболизмдік клиренсін өзгертеді деп күтілмейді. Дапаглифлозин белсенді тасымалдаушы P-гликопротеиннің (P-gp) және дапаглифлозин 3-О-глюкуронидтің әлсіз субстраты және белсенді тасымалдаушы анионды тасымалдаушы ақуыз тобының (OAT3) субстраты болып табылады. Дапаглифлозин немесе дапаглифлозин 3-О-глюкуронид P-gp, OCT2, OAT1 немесе OAT3 белсенді тасымалдаушыларын айтарлықтай тежемейді. Жалпы алғанда, дапаглифлозин P-gp, OCT2, OAT1 немесе OAT3 субстраттары болып табылатын бір мезгілде қабылданатын препараттардың фармакокинетикасына әсер етуі екіталай. Пиоглитазон: CYP2C8 және CYP3A4 субстраты болып табылатын 50 мг дапаглифлозин мен 45 мг пиоглитазонның бір реттік дозасын бір мезгілде қабылдағанда дапаглифлозиннің фармакокинетикасының өзгерісі байқалған жоқ. Сондықтан дапаглифлозиннің басқа CYP2C8 субстраттарымен елеулі өзара әрекеттесулері күтілмейді. Ситаглиптин: hOAT-3 субстраты болып табылатын 20 мг дапаглифлозин мен 100 мг ситаглиптиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Сондықтан дапаглифлозиннің басқа hOAT-3 субстраттарымен айтарлықтай өзара әрекеттесуі күтілмейді. Глимепирид: CYP2C9 субстраты болып табылатын 20 мг дапаглифлозин мен 4 мг глимепиридтің бір реттік дозасын бірге қабылдағанда дапаглифлозиннің фармакокинетикасы өзгерген жоқ. Сондықтан дапаглифлозиннің басқа CYP2C9 субстраттарымен айтарлықтай өзара әрекеттесуі күтілмейді. Воглибоз (α-глюкосидаза тежегіші): дапаглифлозиннің бір реттік дозасын 10 мг және воглибозды 0.2 мг күніне үш рет бірге қабылдау, дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Гидрохлоротиазид: 50 мг дапаглифлозин мен 25 мг гидрохлоротиазидтің бір реттік дозасын бірге қабылдау дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Буметанид: дапаглифлозиннің бірнеше бір реттік дозасын (10 мг) және буметанидтің бірнеше дозасын (1 мг) бірге қабылдау дапаглифлозиннің фармакокинетикасына әсер етпеді. Дапаглифлозин мен буметанидті бірге қабылдаған кезде дапаглифлозиннің сау субъектілерде несеп арқылы глюкоза бөлінуінің жоғарылауына фармакодинамикалық әсерінде айтарлықтай өзгерістер байқалмады. Валсартан: 20 мг дапаглифлозин мен 320 мг валсартанның бір реттік дозасын бірге қабылдау дапаглифлозиннің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Симвастатин: CYP3A4 субстраты болып табылатын 20 мг дапаглифлозин мен 40 мг симвастатиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Сондықтан дапаглифлозиннің басқа CYP3A4 субстраттарымен айтарлықтай өзара әрекеттесуі күтілмейді. Рифампицин: 10 мг дапаглифлозин мен рифампциннің бір реттік дозасын, әр түрлі белсенді векторлар мен метаболизденетін дәрілік ферменттердің индукторын, тәулігіне 600 мг тепе-тең күйіне дейін дозаланғанда, қандағы дапаглифлозиннің және қисық астындағы ауданның максималды концентрациясының тиісінше 7% және 22% төмендеуіне әкелді. Бір дапаглифлозинді (51 г) қабылдағаннан кейін 24 сағат ішінде несепке бөлінетін глюкозаның орташа мөлшері рифампицинмен (45 г) бірге қабылдауға айтарлықтай әсер етпеді. Рифампицинмен бірге қабылдаған кезде дапаглифлозинді түзету ұсынылмайды. Мефенамин қышқылы: 6 сағат сайын 250 мг тепе-тең күйіне дейін дозаланған UGT1A9 тежегіші 10 мг дапаглифлозин мен мефенамин қышқылының бір реттік дозасын бірге қабылдау қандағы дапаглифлозиннің максималды концентрациясының және қисық астындағы ауданның тиісінше 13% және 51% жоғарылауына әкелді. Дапаглифлозинді қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң несепке бөлінетін глюкозаның орташа мөлшері мефенамин қышқылымен бірге қабылдауға айтарлықтай әсер етпеді. Мефенамин қышқылымен бірге қабылдаған кезде дапаглифлозин дозасын түзету қажет емес. Дапаглифлозиннің басқа дәрілік препараттарға әсері Дапаглифлозин пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан, симвастатин, дигоксин немесе варфариннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Пиоглитазон: 50 мг дапаглифлозин мен 45 мг пиоглитазонның бір реттік дозасын, CYP2C8 субстратын және CYP3A4 пиоглитазонның фармакокинетикасына әсер етпеді. Демек, дапаглифлозин CYP2C8 ферменті арқылы метаболизмді айтарлықтай тежемейді. Ситаглиптин: 20 мг дапаглифлозин мен 100 мг ситаглиптиннің бір реттік дозасын, hOAT-3 субстратын бірге қабылдау ситаглиптиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Сондықтан дапаглифлозин hOAT-3 портативті жолының тежегіші емес. Глимепирид: 20 мг дапаглифлозин мен 4 мг глимепиридтің бір реттік дозасын, CYP2C9 субстратын бірге қабылдау глимепиридтің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Сондықтан дапаглифлозин CYP2C9 арқылы метаболизмнің тежегіші емес. Гидрохлоротиазид: 50 мг дапаглифлозин мен 25 мг гидрохлоротиазидтің бір реттік дозасын бірге қабылдау гидрохлоротиазидтің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Буметанид: 10 мг дозада дапаглифлозин мен 1 мг буметанидті бірге қабылдау, қандағы максималды концентрация мәндерін және буметанид қисығының астындағы ауданды 13% арттырды. Дапаглифлозинмен бірге қабылдау сау субъектілерде тепе-тең концентрациясында (натрийдің несепке бөлінуі, несептің көлемі) буметанидтің фармакодинамикалық реакцияларын айтарлықтай өзгерткен жоқ. Валсартан: 20 мг дапаглифлозин мен 320 мг валсартанның бір реттік дозасын бірге қабылдау валсартанның фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Симвастатин: 20 мг дапаглифлозин мен 40 мг симвастатиннің, CYP3A4 субстратының бір реттік дозасын бірге қабылдау симвастатиннің максималды концентрациясын өзгертпеді, бірақ қисық астындағы ауданды 20% арттырды, бұл клиникалық маңызды көрсеткіш емес. Сондықтан дапаглифлозин CYP3A4 ферменттері арқылы метаболизмді айтарлықтай тежемейді. Дигоксин: жүктеме доза ретінде 20 мг-нан кейін күніне бір рет 10 мг дозада дапаглифлозинді және Р-гликопротеин субстраты болып табылатын 0.25 мг дигоксиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау дигоксиннің фармакокинетикасына әсер етпеді. Сондықтан дапаглифлозин P-gp арқылы тасымалданатын жолды айтарлықтай тежемейді немесе индукцияламайды. Варфарин: жүктеме дозасы ретінде 20 мг-нан кейін күніне бір рет 10 мг дозада дапаглифлозинді және 25 мг бір реттік варфарин дозасын бірге қабылдау CYP2C19 субстраты S-варфариннің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Сондықтан дапаглифлозин CYP2C19 арқылы метаболизмді айтарлықтай тежемейді немесе индукцияламайды. Дапаглифлозин R-варфарин фармакокинетикасына да әсер етпейді. Сонымен қатар, дапаглифлозин протромбин уақытымен өлшенген варфариннің антикоагулянттық белсенділігіне әсер етпейді. Метформин гидрохлориді Катионоактивті дәрілік препараттар (мысалы, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм немесе ванкомицин), олар бүйрек арқылы өзекшелік секреция арқылы шығарылады, теориялық тұрғыдан метформинмен өзара әрекеттесу мүмкіндігіне ие, бүйректің жалпы өзекшелік тасымалдау жүйелері үшін бәсекелеседі. Метформин циметидиннің фармакокинетикасына әсер етпейді. Мұндай өзара әрекеттесулер теориялық болып қалса да (циметидиннен басқа), пациентті мұқият тексеру және проксимальді бүйрек өзекшелік секреторлық жүйесі арқылы бөлінетін катиондық дәрілік заттарды қабылдайтын пациенттерде метформиннің және/немесе қосымша тағайындалған препараттың дозасын түзету ұсынылады. Глибурид: метформин мен глибуридтің 2 типті қант диабетімен ауыратын пациенттерде бір реттік дозаны бірлесіп қолданған кезде фармакокинетикада да, метформиннің фармакодинамикасында да ешқандай өзгерістер анықталған жоқ. Фуросемид: метформин мен фуросемидтің бір реттік дозаларын бірге қабылдау екі қосылыстың фармакокинетикалық параметрлеріне әсер етеді Фуросемид метформиннің плазмалық және қанның максималды концентрациясын 22% және қисық астындағы ауданды метформиннің бүйрек клиренсінде айтарлықтай өзгеріссіз 15% арттырды. Метформинмен бірге қабылдаған кезде фуросемид қисығының астындағы максималды концентрация мен аудан 31% және 12% аз болды, тиісінше жеке қабылдауға қарағанда және жартылай шығарылудың соңғы кезеңі фуросемидтің бүйрек клиренсінде айтарлықтай өзгеріссіз 32% төмендеді. Метформин мен фуросемидтің оларды созылмалы түрде бірге қолданғанда өзара әрекеттесуі туралы ақпарат. Нифедипин: метформин мен нифедипиннің бір реттік дозаларын бірге қабылдау плазмадағы метформиннің максималды концентрациясын және метформин қисығының астындағы ауданды тиісінше 20% және 9% арттырғанын, сондай-ақ несеппен бөлінетін препарат мөлшерін арттырғанын көрсетті. Бұл максималды уақыт пен жартылай шығарылу кезеңіне әсер еткен жоқ. Нифедипин метформиннің сіңуін күшейтеді, бұл ретте метформин нифедипинге аз әсер етеді. Тиазидтер және басқа диуретиктер, кортикостероидтар, фенотиазиндер, қалқанша безінің өнімдері, эстрогендер, оральді контрацептивтер, фенитоин, никотин қышқылы, симпатомиметиктер, кальций өзекшелерін бөгейтін дәрілер, изониазидтер гипергликемияны күшейтіп, гликемиялық бақылаудың жоғалуына әкелуі мүмкін. Бұл препараттарды метформинмен бірге қолданған кезде пациент қандағы глюкоза деңгейіне мұқият тексерілуі тиіс. Метформин қабылдайтын пациенттерде осы препараттарды қолдануды тоқтатқан кезде пациент гипогликемияның бар-жоғына мұқият тексерілуі тиіс. Метформинді пропранололмен және ибупрофенмен бірге қолдану осы препараттардың бір реттік дозаларын енгізу кезінде олардың фармакокинетикасына әсер етпеді. Метформин плазмалық ақуыздармен аздап байланысады, сондықтан оның сарысу ақуыздарымен қатты байланысатын сульфонилмочевинамен салыстырғанда салицилат, сульфонамидтер, левомицетин және пробенецид сияқты ақуыздармен байланысатын препараттармен өзара әрекеттесуі екіталай. Басқа өзара әрекеттесулер Темекі шегудің, диетаның, өсімдік тағамдарының және алкогольдің дапаглифлозин фармакокинетикасына әсері зерттелмеген. Жедел алкогольдік уыттану кезінде метформинді қолдану, әсіресе ашығу, дұрыс тамақтанбау немесе бауыр жеткіліксіздігі жағдайында лактоацидоздың даму қаупін арттырады. Алкоголь мен құрамында этил спирті бар дәрілік препараттарды қолданудан аулақ болу керек. 1.5–ангидроглюцитолмен (1.5 AG) араластыруды талдау SGLT2 тежегіштерін қабылдайтын пациенттерде гликемиялық бақылауды бағалау кезінде 1.5 –AГ өлшеу сенімсіз болғандықтан, 1.5–AГ талдауымен гликемиялық бақылауды мониторингілеу ұсынылмайды. Гликемиялық бақылауды бағалау үшін альтернативті әдістерді қолданыңыз. Литий SGLT2 тежегіштерін литиймен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы литий концентрациясын төмендетуі мүмкін. ДИАЗАК М ПВ препаратымен емдеуді бастар алдында және оның дозасын өзгертпес бұрын қан сарысуындағы литий концентрациясын бақылау керек.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!