Диалин таблетки 5 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – линаглиптин, 5 мг, қосымша заттар - маннитол, желатинделген крахмал, жүгері крахмалы, коповидон, магний стеараты, қабығы Опадрай® қызғылт 02F240047 - гипромеллоза, титанның қостотығы (Е 171), тальк, макрогол, темірдің қызыл тотығы (Е 172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек, екі беті дөңес, қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, ойығы, бір жағында «L» бедері бар таблеткалар.

Диалин препараты 2-типті қант диабеті бар ересек пациенттерге гликемиялық бақылауды жақсарту мақсатында диета мен дене жаттығуларына қосымша ретінде көрсетілген.

Әсер ету механизмі Линаглиптин - DРР -4 ферментінің тежегіші (дипептидил пептидаза 4, EC коды 3.4.14.5) болып табылады, ол инкретиндер гормондарының–глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1) мен глюкозаға тәуелді инсулинотропты полипептид (GIP) белсенділігін жоюға қатысады. Бұл гормондар DРР -4 ферментімен тез бұзылады. Инкретиннің екеуі де глюкоза гомеостазын физиологиялық реттеуге қатысады. Тәулік бойына инкретин секрециясының базальды деңгейі төмен, ол тамақтанғаннан кейін тез көтеріледі. GLP-1 және GIP қандағы глюкозаның қалыпты және жоғарылаған көрсеткіштері кезінде панкреатикалық бета-жасушалар арқылы инсулиннің биосинтезі мен секрециясын күшейтеді. Сонымен қатар, GLP-1 глюкагонның панкреатикалық альфа жасушаларымен секрециясын төмендетеді, бұл бауырдағы глюкоза өндірісінің төмендеуіне әкеледі. Линаглиптин DРР -4-пен тиімді және қайтымды байланысады, бұл инкретин деңгейінің тұрақты жоғарылауына және олардың белсенділігінің ұзақ сақталуына әкеледі. Линаглиптин глюкоза деңгейіне байланысты инсулин секрециясын арттырады және глюкоза гомеостазын жақсарту арқылы глюкагон секрециясын төмендетеді. Линаглиптин DРР -4-пен селективті байланысады, in vitro оның селективтілігі DРР -8-ге қатысты селективтіліктен немесе DРР -9-ға қатысты белсенділіктен 10 000 есе артық. Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Линаглиптиннің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін 2 типті қант диабеті бар 5239 пациенттің қатысуымен III фазаның 8 рандомизацияланған бақыланатын зерттеулер жүргізілді, оның ішінде 3319 пациент линаглиптин алды. Бұл зерттеулерге линаглиптин қабылдаған 65 жастағы және одан асқан 929 пациент қатысты. Линаглиптиннің зерттеулеріне жеңіл дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар 1238 пациент және орташа дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар 143 пациент қатысты. Тәулігіне бір рет қабылдаған кезде линаглиптин дене салмағының клиникалық мәнді өзгерістері болмағанда гликемиялық бақылаудың клиникалық мәнді жақсаруына әкелді. Гликирленген гемоглобиннің төмендеуі A1c (HbA1c) әртүрлі қосалқы топтарда ұқсас болды, оның ішінде жынысы, жасы, бүйрек функциясының бұзылуы және дене салмағының индексі (ДСИ). HbA1c бастапқы деңгейінің жоғарылауы HbA 1c деңгейінің айқын төмендеуімен байланысты болды. Жиынтық деректерді талдау кезінде азиялықтар (0,8%) мен еуропеоидтер (0,5%) арасында HbA1c төмендеу дәрежесінде айтарлықтай айырмашылық байқалды. Метформинді қабылдауға болмайтын пациенттерде линаглиптинмен монотерапия Линаглиптинмен монотерапияның тиімділігі мен қауіпсіздігі ұзақтығы 24 апта болатын салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Линаглиптинмен тәулігіне бір рет 5 мг дозада емдеу кезінде HbA1c бастапқы деңгейі шамамен 8% болатын пациенттерде HbA1c айтарлықтай жақсаруы (плацебомен салыстырғанда -0,69% өзгеруі) байқалды. Линаглиптин сонымен қатар плацебоға қарағанда ашқарынға өлшенетін плазмадағы глюкоза деңгейінің және тамақтан кейін 2 сағаттан кейін өлшенетін постпрандиальді глюкоза деңгейінің қалыпқа келуіне ықпал етті. Линаглиптин қабылдаған пациенттерде гипогликемияның байқалатын жиілігі плацебо қабылдаған топта байқалғанға ұқсас болды. Линаглиптинмен монотерапияның тиімділігі мен қауіпсіздігі төзімсіздік немесе бүйрек жеткіліксіздігі салдарынан метформинге қарсы көрсетілімдері бар пациенттерде ұзақтығы 18 апта салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде де бағаланды. Линаглиптинмен емдеу кезінде 8,09% тең HbA1c бастапқы деңгейі орташа пациенттерде HbA1c айтарлықтай жақсаруы (плацебомен салыстырғанда -0,57% өзгеруі) байқалды. Линаглиптин плацебоға қарағанда ашқарынға өлшенетін плазмадағы глюкоза деңгейін қалыпқа келтіруге тиімдірек ықпал етті. Линаглиптин қабылдаған пациенттерде гипогликемияның байқалатын жиілігі плацебо қабылдаған топта байқалғанға ұқсас болды. Линаглиптин метформинмен емдеу кезінде қосымша препарат ретінде Линаглиптиннің метформинмен бірге тиімділігі мен қауіпсіздігі ұзақтығы 24 апта болатын салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Линаглиптинмен емдеу кезінде 8% тең HbA1c бастапқы деңгейі орташа пациенттерде HbA1c айтарлықтай жақсаруы (плацебомен салыстырғанда -0,64% өзгеруі) байқалды. Линаглиптин сонымен қатар плацебоға қарағанда ашқарынға өлшенетін плазмадағы глюкоза деңгейінің және тамақтан кейін 2 сағаттан кейін өлшенетін постпрандиальді глюкоза деңгейінің қалыпқа келуіне ықпал етті. Линаглиптин қабылдаған пациенттерде гипогликемияның байқалатын жиілігі плацебо қабылдаған топта байқалғанға ұқсас болды. Линаглиптин метформинмен және сульфонилмочевинамен біріктірілген ем кезінде қосымша препарат ретінде Линаглиптиннің 5 мг тиімділігі мен қауіпсіздігін плацебомен салыстырғанда бағалау үшін метформин мен сульфонилмочевинаның біріктірілген еміне жеткіліксіз жауап көрсеткен пациенттерде плацебо-бақыланатын 24 апталық зерттеу жүргізілді. Линаглиптинмен емдеу кезінде HbA1c орташа бастапқы деңгейі 8,14%-ға тең пациенттерде HbA1c айтарлықтай жақсаруы (плацебомен салыстырғанда -0,62% өзгеруі) байқалды. Линаглиптин сонымен қатар плацебоға қарағанда ашқарынға өлшенетін плазмадағы глюкоза деңгейінің және тамақтан кейін 2 сағаттан кейін өлшенетін постпрандиальді глюкоза деңгейінің қалыпқа келуіне ықпал етті. Линаглиптин метформинмен және эмпаглифлозинмен біріктірілген ем кезінде қосымша препарат ретінде Метформинмен және эмпаглифлозинмен (10 мг (n = 247) немесе 25 мг (n = 217)) емдеу кезінде талапқа сай бақыланбаған пациенттерде қосымша препарат ретінде 5 мг линаглиптинді қолданумен 24 апталық емдеу бастапқы деңгейге қатысты тиісінше HbA1c түзетілген орташа мәнінің -0,53% - ға (плацебо қосымша препараты ретінде алған топтан елеулі айырмашылығы -0,32% (95% СА -0,52, -0,13)) және тиісінше -0,58% - ға (плацебо қосымша препараты ретінде алған топтан елеулі айырмашылығы -0,47% (95% СА -0,66, -0,28)) төмендеуіне әкелді. 5 мг дозада линаглиптинмен емдеу кезінде бастапқы HbA1c ≥ 7,0% плацебо алған топтың нәтижелерімен салыстырғанда HbA1c <7% нысаналы деңгейіне жеткен пациенттердің статистикалық маңызы зор. Инсулинмен емдеу кезінде линаглиптин қосымша препарат ретінде 5 мг линаглиптиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі тек инсулинмен немесе инсулин плюс метформинмен және/немесе пиоглитазонмен үйлесімде ұзақтығы 24 апта болатын салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Линаглиптинмен емдеу кезінде 8,3% тең HbA1c бастапқы деңгейі орташа пациенттерде HbA1c (плацебомен салыстырғанда -0,65%) айтарлықтай жақсарғаны байқалды. Линаглиптин плацебоға қарағанда тиімдірек, ашқарынға өлшенетін плазмадағы глюкоза деңгейінің қалыпқа келуіне және плацебо қабылдаған топпен салыстырғанда пациенттердің көпшілігінде HbA1c <7,0% нысаналы мәніне қол жеткізуге ықпал етті. Бұл нәтижеге инсулиннің тұрақты дозасы (40,1 ХБ) арқылы қол жеткізілді. Дене салмағына қатысты маңызды топтар арасында айырмашылықтар болған жоқ. Плазма липидтеріне әсері шамалы болды. Линаглиптин қабылдаған пациенттерде гипогликемияның байқалатын жиілігі плацебо қабылдаған топта байқалғанға ұқсас болды (линаглиптин алған топта 22,2%; плацебо алған топта 21,2%). Глимепиридпен салыстырғанда метформинге қосымша ем ретінде линаглиптинді 24 айлық қолдану деректері Метформинмен монотерапия кезінде гликемиялық бақылауы жеткіліксіз пациенттерде қосымша ем ретінде 5 мг линаглиптин немесе глимепиридтің (орташа доза 3 мг) тиімділігі мен қауіпсіздігін салыстырған зерттеуде HbA1c деңгейінің орташа төмендеуі линаглиптинді (бастапқы деңгейдегі HbA1c орташа мәні 7,69%) қабылдау кезінде -0,16% және глимепиридті (бастапқы деңгейдегі HbA1c орташа мәні 7,69%) қабылдау кезінде -0,36% құрады; емдеу әдістері арасындағы айырмашылықтың орташа көрсеткіші 0,20% (97,5% СА: 0,09, 0,299) құрады. Линаглиптин (7,5%) алған топта гипогликемияның даму жиілігі глимепирид (36,1%) алған топқа қарағанда айтарлықтай төмен болды. Линаглиптин алған пациенттер глимепирид (+1,29 кг-мен салыстырғанда -1,39) алған пациенттерде дене салмағының маңызды жиынтығымен салыстырғанда бастапқы деңгей көрсеткіштеріне қатысты дене салмағының айтарлықтай орташа төмендеуін көрсетті. Линаглиптин бүйрек жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесі бар пациенттерде қосымша ем ретінде 12 апталық плацебо-бақыланатын зерттеудің (тұрақты фондық ем) және 40 апталық плацебо-бақыланатын кеңейтілген зерттеудің (түзетілетін фондық ем) деректері. Линаглиптиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі 12 аптаға созылған салыстырмалы жасырын зерттеуде плацебомен салыстырғанда ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар 2 типті қант диабетіне шалдыққан пациенттерде бағаланды, оның барысында фондық гликемиялық ем өзгеріссіз қалды. Пациенттердің көпшілігі (80,5%) инсулинді фондық ем ретінде жеке немесе сульфонилмочевина, глинид және пиоглитазон сияқты басқа да пероральді диабетке қарсы препараттармен біріктіріп алды. Бұдан әрі емдеудің 40 апталық бақылау кезеңі жүргізілді, оның барысында диабетке қарсы фондық препаратты түзетуге рұқсат етілді. Линаглиптинмен емдеу кезінде 8,2% тең HbA1c бастапқы деңгейі орташа пациенттерде HbA1c (плацебомен салыстырғанда 12 аптадан кейін -0,59% өзгеріс) айтарлықтай жақсаруы байқалды. Плацебоға қарағанда HbA1c деңгейінде байқалған айырмашылық 52 аптадан кейін -0,72% құрады. Дене салмағына қатысты маңызды топтар арасында айырмашылықтар болған жоқ. Линаглиптин қабылдаған пациенттерде гипогликемияның байқалатын жиілігі симптомсыз гипогликемиялық оқиғалар санының артуына байланысты плацебо қабылдаған топта байқалғаннан жоғары болды. Ауыр дәрежедегі гипогликемиялық оқиғаларға қатысты топтар арасында айтарлықтай айырмашылықтар болған жоқ. Линаглиптин 2-типті қант диабеті бар егде жастағы (≥70 жастағы) пациенттерде қосымша ем ретінде 2-типті қант диабеті бар егде жастағы (≥70 жастағы) пациенттердегі линаглиптиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі ұзақтығы 24 апта болатын салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. Қосымша ем ретінде метформин және/немесе сульфонилмочевина және/немесе инсулин қабылдаған пациенттер. Фондық диабетке қарсы дәрілік препараттардың дозалары алғашқы 12 апта бойы тұрақты болып қалды, ол аяқталғаннан кейін түзетулерге рұқсат етілді. Линаглиптинмен емдеу кезінде 7,8% тең HbA1c бастапқы деңгейі орташа пациенттерде HbA1c (плацебомен салыстырғанда 24 аптадан кейін -0,64% өзгеріс) айтарлықтай жақсаруы байқалды. Линаглиптин плацебоға қарағанда ашқарынға өлшенетін плазмадағы глюкоза деңгейін қалыпқа келтіруге тиімдірек ықпал етті. Дене салмағына қатысты маңызды топтар арасында айырмашылықтар болған жоқ. Линаглиптиннің жүрек-қантамыр және бүйрек қауіпсіздігін зерттеу (CARMELINA) CARMELINA рандомизацияланған зерттеуі 2 типті қант диабетімен ауыратын 6979 пациенттің арасында және жүрек-қантамыр ауруларының даму қаупінің жоғарылауымен жүргізілді, бұл анамнезде макроангиопатияның немесе бүйрек ауруларының болуымен дәлелденді. Пациенттерге 5 мг дозада линаглиптин (n=3494) немесе плацебо (n=3485) тағайындалды, олар HbA1c деңгейінің аймақтық стандарттарына, жүрек-қантамыр аурулары мен бүйрек ауруларының қауіп факторларына бағытталған стандартты терапияны толықтырды. Зерттелетін популяцияға ≥ 75 жастағы 1211 (17,4%) пациент және бүйрек жеткіліксіздігі бар 4348(62,3%) пациент кірді. Шамамен 19% популяцияда еШСЖ ≥45 — тен <60 мл/мин/1,73 м 2-ге дейін, 28% - да - ≥30-дан <45 мл/мин/1,73 м2-ге дейін және 15% - да <30 мл/мин/1,73 м². Зерттеудің басында HbA1c орташа мәні 8,0%-ға жетті. Зерттеу жүрек-қантамыр ауруларына қатысты бастапқы нүктенің жеткілікті деңгейін көрсетуге арналған, ол жүрек-қантамыр патологиясынан немесе өлімге әкелетін миокард инфарктісінен (МИ) немесе өлімге әкелмейтін инсульттан (3P-MACE) алғашқы өлім ретінде анықталды. Бүйрек ауруларына қатысты соңғы нүкте бүйрек ауруынан болатын өлім немесе бүйрек жеткіліксіздігінің ұзақ мерзімді кезеңі немесе ШСЖ 40%-ға немесе одан да көп тұрақты төмендеуі ретінде анықталды. Медианасы 2,2 жыл болған бақылау кезеңінен кейін линаглиптин стандартты емге қосылған кезде ауыр қолайсыз жүрек-қантамыр оқиғаларының немесе бүйректің зақымдану қаупін арттырмады. Жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызудың жоғары қаупі болған жоқ, оның болуы 2 типті қант диабетіне шалдыққан пациенттерде линаглиптинсіз стандартты емдеумен салыстырғанда соңғы нүкте ретінде қосымша бағаланды (2-кестені қараңыз). Линаглиптин 5 мг — Плацебо — Қауіптер қатынасы Оқиғалар саны (%) — 1000 ПЖ-ға аурушаңдық коэффициенті * — Оқиғалар саны (%) — 1000 ПЖ-ға аурушаңдық коэффициенті * — (95% СА) Пациенттер саны — 3494 — 3485 ЖҚА соңғы нүктені құрайды (жүрек-қантамыр патологиясынан өлім, миокард инфарктісі, патологиялық емес инсульт) — 434 (12,4) — 57,7 — 420 (12,1) — 56,3 — 1,02 (0,89, 1,17)** Бүйрек ауруларына қатысты соңғы нүкте (бүйрек ауруынан қайтыс болу, БЖ соңғы сатысы, 40% - ға тұрақты ШСЖ төмендеуі) — 327 (9,4) — 48,9 — 306 (8,8) — 46,6 — 1,04 (0,89, 1,22) Кез келген себептер бойынша өлім-жітім — 367 (10,5) — 46,9 — 373 (10,7) — 48,0 — 0,98 (0,84, 1,13) ЖҚА-дан болған өлім — 255 (7,3) — 32,6 — 264 (7,6) — 34 — 0,96 (0,81, 1,14) Жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу — 209 (6,0) — 27,7 — 226 (6,5) — 30,4 — 0,90 (0,74, 1,08) 2-кесте. CARMELINA зерттеуіндегі емдеу тобына байланысты жүрек-қантамыр және бүйрек аурулары бойынша нәтижелер. * ПЖ = пациент-жыл ** Көрсету үшін жеткілікті деңгей тесті жоғарғы шекара 95% СА қауіптер қатынасы үшін 1,3-тен аз Альбуминурияның үдеуіне жасалған талдауларда (нормоальбуминурияның микро- немесе макроальбуминурияға өзгеруі немесе микроальбуминурияның макроальбуминурияға өзгеруі) линаглиптинді қабылдау кезіндегі тәуекелдердің есептік қатынасы плацебомен салыстырғанда 0,86 (95% СА 0,78; 0,95) құрады. Линаглиптиннің жүрек-қантамыр қауіпсіздігін зерттеу (CAROLINA) CAROLINA рандомизацияланған зерттеуін 2 типті қант диабеті бар және ЖҚА даму қаупі жоғары немесе анықталған асқынулары бар 6033 пациенттің қатысуымен жүргізді. Пациенттер HbA1c нысаналы көрсеткіштеріне қол жеткізу және жергілікті стандарттарға сәйкес ЖҚ қауіп факторларын төмендету мақсатында стандартты емдеуге қосымша ем ретінде (оның ішінде пациенттердің 83% қабылдаған метформинге) 5 мг (3023) линаглиптин немесе 1– 4 мг (3010) глимепирид қабылдады. Зерттелетін популяцияның орташа жасы 64 жасты құрады, оған ≥ 70 жастағы 2030 (34%) пациент кірді. Зерттелетін топқа жүрек-қантамыр аурулары бар 2089 (35%) пациент және еШСЖ< 60 мл/мин/1,73 м 2 бастапқы деңгейі бар бүйрек функциясы нашарлаған 1130 (19%) пациент кірді. Зерттеудің басында HbA 1c орташа мәні 7,15% құрады. Зерттеу жүрек-қантамыр ауруларына қатысты бастапқы нүктенің жеткілікті деңгейін көрсетуге арналған, ол жүрек-қантамыр патологиясынан немесе өлімге әкелетін миокард инфарктісінен (МИ) немесе өлімге әкелмейтін инсульттан (3P-MACE) алғашқы өлім ретінде анықталды. 6,25 жылға дейін жалғасқан бақылау кезеңінен кейін линаглиптин глимепиридпен салыстырғанда жағымсыз жүрек-қантамыр құбылысының даму қаупін арттырмайтыны анықталды (3-кестені қараңыз). Нәтижелер метформинді қабылдаған және оны қабылдамаған пациенттер үшін ұқсас болды. 3-кесте.CAROLINA зерттеуі аясында зерттелетін топ арасында күрделі жағымсыз жүрек-қантамыр құбылыстары (MACE) және өлім жағдайлары. Линаглиптин 5 мг — Глимепирид (1-4 мг) — Қауіптер қатынасы Субъектілер саны (%) — Жылына 1000 аурушаңдық коэффициенті * — Субъектілер саны (%) — Жылына 1000 аурушаңдық коэффициенті * — (95% СА) Пациенттер саны — 3023 — 3010 Соңғы нүктені құрайтын ЖҚА (жүрек-қантамыр патологиясынан болған өлім, өлімге әкелмейтін МИ, өлімге әкелмейтін инсульт) — 356 (11,8) — 20,7 — 362 (12,0) — 21,2 — 0,98 (0,84, 1,14) ** Кез келген себептер бойынша өлім-жітім — 308 (10,2) — 16,8 — 336 (11,2) — 18,4 — 0,91 (0,78, 1,06) ЖҚА-дан болған өлім — 169 (5,6) — 9,2 — 168 (5,6) — 9,2 — 1,00 (0,81, 1,24) Жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу (ЖЖА) — 112 (3,7) — 6,4 — 92 (3,1) — 5,3 — 1,21 (0,92, 1,59) *ПЖ = пациент-жыл. **Қауіптер қатынасы үшін 95% СА жоғарғы шегі 1,3% - дан аз екенін көрсету үшін жеткілікті деңгей тесті. Емдеудің барлық кезеңінде (орташа ұзақтығы 5,9 жыл) ауыр немесе орташа дәрежедегі гипогликемия глимепирид қабылдаған пациенттердің 30,9% - мен салыстырғанда линаглиптин қабылдаған пациенттердің 6,5% - ында байқалды. Ауыр гипогликемия линаглиптин қабылдайтын пациенттердің 0,3% - ында және глимепирид қабылдаған пациенттердің 2,2% - ында байқалды. Балалар Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік 2-типті қант диабеті бар балалар популяциясының бір немесе бірнеше қосалқы тобында линаглиптинді зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды (балаларда қолдану туралы ақпаратты 4.2-бөлімнен қараңыз). • Фармакокинетикалық қасиеттері Линаглиптин фармакокинетикасы дені сау субъектілерде және 2 типті қант диабеті бар пациенттерде егжей-тегжейлі сипатталған. Дені сау еріктілер немесе пациенттер линаглиптинді 5 мг дозада ішке қабылдағаннан кейін препарат тез сіңеді, плазмадағы ең жоғары концентрацияға (T max медианасы) 1,5 сағаттан кейін жетеді. Плазмадағы линаглиптиннің концентрациясы үш фазалы сызба бойынша жартылай шығарылудың ұзақ соңғы кезеңінде (линаглиптиннің жартылай шығарылуының соңғы кезеңі 100 сағаттан астам уақытты құрайды) төмендейді, бұл негізінен линаглиптиннің дипептидилпептидаза-4 (DPP-4) қарқынды, тұрақты байлануымен байланысты және препараттың жиналуына әкелмейді. Линаглиптинді 5 мг дозада бірнеше рет қабылдағаннан кейін линаглиптиннің жинақталуы үшін тиімді жартылай шығарылу кезеңі шамамен 12 сағатты құрайды. 5 мг дозада линаглиптинді бір рет қабылдағаннан кейін препараттың плазмадағы тұрақты концентрациясына үшінші дозадан кейін қол жеткізіледі, бұл ретте плазмадағы линаглиптиннің AUC («концентрация–уақыт» қисығының астындағы аудан) шамасы бірінші дозамен салыстырғанда шамамен 33% - ға артады. Линаглиптиннің AUC үшін фармакокинетикалық параметрлерінің вариация коэффициенттері аз болды (12,6% және 28,5%). Линаглиптин линейнінің фармакокинетикасы, плазмадағы линаглиптиннің AUC жалпы мәні дозаға пропорционал ұлғаятын, байланыссыз AUC-ге қарағанда дозаға тәуелді шамалы артады. Дені сау адамдарда және 2 типті қант диабеті бар пациенттерде линаглиптин фармакокинетикасы ұқсас болды. Сіңуі Линаглиптиннің абсолютті биожетімділігі шамамен 30% құрайды. Линаглиптинді жоғары майлы тағаммен бірге қабылдау С max-қа жету уақытын 2 сағатқа арттырады және С max-тен 15% - ға төмендеуіне әкеледі, бірақ AUC 0-72 сағат әсер етпейді. Сmax және T max клиникалық тұрғыдан айтарлықтай өзгеріс жоқ, сондықтан линаглиптинді тамақтануға тәуелсіз қолдануға болады. Таралуы Тіндерде байланыстыру нәтижесінде 5 мг вена ішіне бір реттік дозадан кейін тепе-теңдік күйіндегі таралуының орташа көлемі шамамен 1110 литрді құрайды, бұл тіндерде қарқынды таралуды көрсетеді. Линаглиптинді плазма ақуыздарымен байланыстыру препарат концентрациясына байланысты және ≥ 30 нмоль/л кезінде 1 нмоль/л кезінде 99%-дан 75-89% - ға дейін төмендейді, бұл линаглиптин концентрациясының жоғарылауы кезінде DPP-4-пен байланыстырудың қанықтығын көрсетеді. Линаглиптиннің жоғары концентрациясы және DPP-4 толық қанығуы кезінде линаглиптиннің 70-80% плазманың басқа ақуыздарымен (DPP-4 емес), ал плазмадағы 30-20% еркін күйде байланысады. Биотрансформациясы Пероральді қабылдағаннан кейін [14 C]-таңбаланған линаглиптин 10 мг, шамамен 5% радиоактивті зат несеппен шығарылды. Метаболизм линаглиптинді шығаруда екінші орындағы рөл атқарады. 13,3% линаглиптиннің тепе-теңдік күйіндегі салыстырмалы әсері бар негізгі метаболиттердің бірі анықталды, ол фармакологиялық белсенді емес және осылайша плазмадағы линаглиптиннің DPP-4 тежегіштік белсенділігіне қатыспады. Элиминациясы Дені сау субъектілерде [14 C]-линаглиптин дозасын пероральді қабылдағаннан кейін енгізілген радиоактивті препараттың шамамен 85% - ы қабылдағаннан кейін 4 күн ішінде нәжіспен (80 %) немесе несеппен (5 %) шығарылды. Тепе-теңдік күйіндегі бүйрек клиренсі шамамен 70 мл/мин болды. Пациенттердің ерекше топтары Бала пациенттер 10 жастан 18 жасқа дейінгі 2 типті қант диабеті бар балалар мен жасөспірімдерде 1 және 5 мг дозада линаглиптиннің фармакокинетикасы мен фармакодинамикасын зерттеді. Байқалатын фармакокинетикалық және фармакодинамикалық реакциялар ересек субъектілердегі реакцияларға сәйкес келді. 5 мг-ға тең линаглиптин дозасы қалдық концентрациядағы ДПП-4 тежелуі бойынша 1 мг дозадан асып түсті (32% - бен салыстырғанда 72, p = 0,0050)және бастапқы деңгейге қатысты сандық мәнде HbA1c түзетілген орташа өзгерісінің төмендеуі байқалды (-0,63-пен салыстырғанда -0,48%, статистикалық болмашы). Деректердің шектеулі санына байланысты нәтижелерді сақтықпен түсіндіру керек. Бүйрек функциясының бұзылуы Созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі әртүрлі дәрежедегі пациенттерде линаглиптин фармакокинетикасын (5 мг дозада) бағалау үшін бірнеше дозаларды пайдалана отырып, ашық зерттеу жүргізілді. Зерттеуге креатинин клиренсі бойынша жеңіл (50-ден < 80 мл/мин дейін), орташа (30-дан < 50 мл/мин дейін) және ауыр (< 30 мл/мин) болып бөлінетін бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер, сондай-ақ гемодиализдегі бүйрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысындағы пациенттер қатысты. Бұдан басқа, 2 типті ҚД және бүйрек функциясы ауыр бұзылған (< 30 мл/мин) пациенттерді 2 типті ҚД және бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырды. Креатинин клиренсі тәуліктік несеп үлгісін талдау нәтижелері бойынша өлшенді немесе Кокрофт-Голт формуласының көмегімен қан сарысуындағы креатинин құрамы бойынша есептелді. КлКр = (140-жас) х қан сарысуындағы салмақ / 72 х креатинин (әйелдер үшін x 0,85), мұнда жасы жылдармен көрсетілген, салмағы - килограммен, ал қан сарысуындағы креатинин - мг/дл. Орташа ауырлықтағы бүйрек функциясының бұзылуында әсердің орташа жоғарылауы байқалды (бақылаумен салыстырғанда шамамен 1,7 есе). 2 типті ҚД және бүйрек функциясы ауыр бұзылған пациенттерге әсер ету 2 типті ҚД және бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда шамамен 1,4 есе артты. Бүйрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысындағы пациенттерде линаглиптиннің тепе-теңдік AUC болжамды мәндері бүйрек функциясының орташа немесе ауыр бұзылуы бар пациенттерге әсер етумен салыстырылатын әсерді көрсетті. Бұдан басқа, линаглиптин гемодиализ немесе перитонеалды диализ есебінен емдік маңызды дәрежеде шығарылмауы тиіс. Осылайша, бүйрек жеткіліксіздігінің кез келген дәрежесі бар пациенттерде линаглиптин дозасын түзету қажеттілігі жоқ. Бауыр функциясының бұзылуы Қант диабетінен зардап шекпейтін жеңіл, орташа және ауыр бауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью жіктеуіне сәйкес) пациенттерде линаглиптиннің орташа AUC және Cмакс. линаглиптиннің 5 мг көп реттік дозаларын енгізгеннен кейін тиісті параметрлері бар дені сау субъектілердегі тиісті көрсеткіштерге ұқсас болды. Жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежеде бауыр функциясының бұзылуынан зардап шегетін диабетпен ауыратын пациенттер үшін линаглиптин дозасын түзету талап етілмейді. Дене салмағының индексі (ДСИ) Пациенттің ДСИ дозасын түзету үшін негіз болып табылмайды. ДСИ I және II фазаларды зерттеуде популяциялық фармакокинетикалық талдау деректеріне сәйкес линаглиптин фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер етпейді. Тіркеу куәлігін алғанға дейін жүргізілген клиникалық зерттеулер 40 кг/м 2 дейінгі ДСИ бар пациенттерді қамтыды. Жынысы Пациенттің жынысы дозаны түзету үшін негіз болып табылмайды. I және II фазаларды зерттеуде популяциялық фармакокинетикалық талдау деректеріне сәйкес жыныс линаглиптиннің фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер етпейді. Егде жастағы пациенттер 80 жасқа дейінгі пациенттердің жасы дозаны түзету үшін негіз болып табылмайды, өйткені жас I және II фазалардың зерттеулеріндегі популяциялық фармакокинетикалық талдау деректеріне сәйкес линаглиптин фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер етпейді. Егде жастағы субъектілердің плазмасындағы линаглиптиннің концентрациясы (65-80 жас аралығында, қарт пациенттің жасы 78-ді құрады) жас жастағы субъектілермен салыстырылды. Нәсілі Пациенттің нәсілі дозаны түзету үшін негіз болып табылмайды. Шығу тегі кавказдық, испандық, африкалық және азиялық пациенттерді қоса алғанда, қолда бар фармакокинетикалық деректердің жиынтық талдау нәтижелері бойынша пациенттердің нәсілдік қатыстылығы плазмадағы линаглиптин концентрациясына айқын әсер еткен жоқ. Сонымен қатар, I фазаның арнайы зерттеулерінде линаглиптиннің фармакокинетикалық сипаттамалары Жапониядан, Қытай мен Кавказдан шыққан дені сау субъектілерге ұқсас екендігі анықталды.

Дозалау режимі Ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 5 мг линаглиптин (1 таблетка) құрайды. Линаглиптинді метформинмен біріктіріп тағайындаған кезде метформиннің дозасы сақталуы тиіс, ал линаглиптинді қатарлас препарат ретінде қабылдайды. Линаглиптинді сульфонилмочевина туындыларымен немесе инсулинмен біріктіріп қолданған кезде гипогликемияның даму қаупін төмендету үшін сульфонилмочевина туындыларының немесе инсулиннің дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Фармакокинетиканы зерттеу бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейтінін көрсетеді, алайда мұндай пациенттерге қатысты жеткілікті клиникалық тәжірибе жоқ. Егде жастағы пациенттер Пациенттің жасы дозаны түзету үшін негіз болып табылмайды. Енгізу әдісі мен жолы Таблеткаларды тәуліктің кез келген уақытында тамақ ішуге қарамастан қабылдауға болады. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Тәулігіне бір рет бір 5 мг таблетка («Дозалау режимін» қараңыз). Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кездегі қажетті шаралар Өткізіп алған жағдайда препаратты мүмкіндігінше тезірек қабылдау керек. Бір күнде қосарлы дозаны қабылдауға болмайды. Тоқтату симптомдары қаупінің бар болуын көрсету • Диалин препаратын қабылдауды дәрігермен алдын ала кеңесіп алмай тоқтату ұсынылмайды. Диалин препаратын қабылдауды тоқтатқан кезде қандағы глюкоза деңгейі жоғарылауы мүмкін.

- әсер етуші затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Фондық емнің жағымсыз реакцияларға (мысалы, гипогликемияға) әсер етуінен жағымсыз реакциялар тиісті емдеу режимдерінің (монотерапия, метформинмен емдеу кезінде қосымша препарат, метформинмен және сульфонилмочевинамен біріктірілген емдеу кезінде қосымша препарат, сондай-ақ инсулинмен емдеу кезінде қосалқы препарат) негізінде талданды және көрсетілді. Өте жиі • гипогликемия1 Жиі - липаза деңгейінің жоғарылауы** Жиі емес: • назофарингит • аса жоғары сезімталдық реакциялары (мысалы, бронхтардың аса жоғары белсенділігі) • жөтел • іш қату 2 • бөртпе* • амилаза деңгейінің жоғарылауы Сирек • панкреатит# • ангионевроздық ісіну* • есекжем* • күлдіреуік# * Тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі негізінде ** Клиникалық зерттеулерде байқалған липаза >3х ҚЖШ деңгейінің жоғарылауы кезінде # Линаглиптиннің жүрек-қантамыр және бүйрек қауіпсіздігін зерттеу (CARMELINA) негізінде 1 Метформинмен + сульфонилмочевинамен бірге байқалатын қолайсыз реакция 2 Инсулинмен бірге байқалатын қолайсыз реакция Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика саласы қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық деректер базасына хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Диален препаратымен артық дозаланған жағдайда артық дозалануды емдеу бойынша қосымша ұсыныстар алу үшін емдеуші дәрігерге қаралу ұсынылады. Линаглиптинді гемодиализ немесе перитонеальді диализ арқылы жою екіталай.

Жалпы нұсқаулар Диалин препаратын 1 типті қант диабеті бар пациенттерге қабылдауға немесе диабеттік кетоацидозды емдеу үшін қолдануға болмайды. Гипогликемия Линаглиптинмен монотерапияда плацебо қабылдау кезінде туындайтын жиілікпен салыстырылатын гипогликемияның туындау жиілігі байқалды. Клиникалық зерттеулер барысында линаглиптинді біріктірілген ем құрамында гипогликемия (метформин) туындатпайтын дәрілік препараттармен бірге қолданғанда линаглиптинді қабылдау кезінде гипогликемияның туындау жиілігі плацебо қабылдаған пациенттердегіге ұқсас болды. Линаглиптинді сульфонилмочевина туындыларымен біріктіріп тағайындаған кезде (метформин аясында) гипогликемияның даму жиілігі плацебомен салыстырғанда жоғары болды. Сульфонилмочевина туындылары мен инсулин гипогликемияны туындатады. Линаглиптинді сульфонилмочевина туындыларымен және (немесе) инсулинмен біріктіріп қолданған кезде сақ болу ұсынылады. Сульфонилмочевина немесе инсулин туындыларының дозасын төмендетуге болады. Жедел панкреатит ДПП-4 тежегіштерін қолдану жедел панкреатиттің даму қаупімен байланысты болды. Линаглиптин қабылдаған пациенттерде жедел панкреатиттің дамуы байқалды. Орташа бақылау кезеңі 2,2 жыл болатын линаглиптиннің жүрек-қантамыр және бүйрек қауіпсіздігін зерттеу (CARMELINA) шеңберінде жедел панкреатит линаглиптин қабылдаған пациенттердің 0,3% - ында және плацебо қабылдаған пациенттердің 0,1% - ында байқалды. Жедел панкреатитке тән симптомдар туралы пациенттерге хабарлау қажет. Жедел панкреатитке күдіктенген жағдайда Диалин препаратын қабылдауды тоқтату керек. «Жедел панкреатит» диагнозы расталған жағдайда Диалин препаратын қабылдауды қайта бастауға болмайды. Анамнезінде панкреатиті бар пациенттерге препаратты тағайындағанда сақ болу керек. Күлдіреуік Линаглиптин қабылдаған пациенттерде күлдіреуіктің дамуы байқалды. CARMELINA зерттеуі шеңберінде күлдіреуік линаглиптин алатын пациенттердің 0,2% - ында байқалды және плацебо қабылдайтын пациенттерде байқалмады. Күлдіреуікке күдік туындаған жағдайда Диалин препаратын қабылдауды тоқтату керек. Арнайы ескертулер • Педиатрияда қолдану • Диалин препараты балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге қолдануға ұсынылмайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Препарат автомобильді басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді немесе болмашы әсер етеді. Әсіресе сульфонилмочевина туындыларымен және /немесе инсулинмен біріктіріп қабылдаған кезде пациенттерге гипогликемияның даму қаупі туралы ескерту керек.

Линаглиптинді жүкті әйелдерде қолдану зерттелмеген. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивтік уыттылық салдарынан препараттың тікелей немесе жанама зиянды әсерін көрсеткен жоқ. Сақтық шарасы ретінде жүктілік кезінде линаглиптинді қолданудан аулақ болу керек. Жануарларға фармакокинетикалық зерттеулердің қолда бар деректері линаглиптин/метаболиттер емшек сүтіне бөлінетінін көрсетеді. Еметін сәбилер үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Бала емізудің пайдасы мен ана үшін емнің пайдасын ескере отырып, бала емізуді тоқтату немесе линаглиптинді қабылдауды тоқтату/уақытша тоқтату туралы шешім қабылдау керек.

Іn vitro өзара әрекеттесуін бағалау Линаглиптин CYP3A4 әлсіз бәсекелес тежегіші (CYP изоферменті) болып табылады, өзінің әсер ету механизмі есебінен CYP3A4 қайтымсыз тежейтін әлсіз немесе орташа қабілетіне ие, бірақ басқа CYP изоферменттерін тежемейді. Линаглиптин CYP изоферменттерінің индукторы болып табылмайды. Линаглиптин Р-гликопротеин үшін субстрат болып табылады, дигоксиннің Р-гликопротеин арқылы тасымалдануын тежейді (аз дәрежеде). Осы нәтижелер мен in vivo дәрілік өзара әрекеттесулерін зерттеуде алынған деректер негізінде, линаглиптиннің P-gp үшін басқа субстраттармен дәрілік өзара әрекеттесуге қабілеттілік ықтималдылығы аз болып саналады. Өзара әрекеттесуді бағалау Басқа дәрілік заттардың линаглиптинге әсері Төменде келтірілген клиникалық деректер клиникалық маңызды дәрілік өзара әрекеттесулердің төмен қаупін көрсетеді. Рифампицин. Линаглиптин 5 мг және рифампицинді бірнеше рет қолдану фармакокинетиканың стационарлық кезеңінде линаглиптиннің AUC және Cmax 39,6% және тиісінше 43,8%-ға төмендеуіне және шамамен 30% - ға DPP-4 базальді белсенділігін тежеудің төмендеуіне әкелді. Белсенді P-gp индукторларымен біріктірілімде қолданылатын линаглиптиннің клиникалық тиімділігі сақталады, дегенмен ол толық көлемде байқалмауы мүмкін. Басқа күшті Р-гликопротеин және CYP3A4 индукторларымен, мысалы, карбамазепинмен, фенобарбиталмен және фенитоинмен бірге енгізу зерттелмеген. Ритонавир. Линаглиптинді (ішке бір реттік 5 мг доза) және ритонавирді (ішке 200 мг дозаны бірнеше рет қабылдау) бірге қолдану тиісінше линаглиптиннің AUC және C max шамамен екі және үш есе арттырды. Әдетте линаглиптиннің емдік дозасының 1% - ын құрайтын байланысты емес концентрация ритонавирді бірлесіп тағайындағаннан кейін 4-5 есе артты. Ритонавирмен немесе онсыз плазмадағы линаглиптиннің тепе-теңдік концентрациясының имитациясы әсердің артуы жинақталудың жоғарылауымен байланысты емес екенін көрсетті. Линаглиптин фармакокинетикасындағы бұл өзгерістер клиникалық тұрғыдан маңызды болып саналмаған. Сондықтан P-гликопротеин/CYP3A4 басқа тежегіштерімен клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер күтілмейді және дозалау өзгерістері талап етілмейді. Метформин. Дені сау еріктілерде метформинді (850 мг, күніне 3 рет) және линаглиптинді (10 мг, күніне 1 рет) бірнеше рет біріктірілімде қолдану линаглиптин немесе метформин фармакокинетикасының клиникалық маңызды өзгерістеріне әкелген жоқ. Сульфонилмочевина туындылары. Линаглиптинді ішке (5 мг) және бір реттік 1,75 мг глибенкламидті (глибурид) біріктірілімде қолдану линаглиптиннің фармакокинетикасын өзгертпеді. Линаглиптиннің басқа дәрілік препараттарға әсері Линаглиптин метформиннің, глибенкламидтің, симвастатиннің, варфариннің, дигоксиннің немесе ішілетін контрацептивтік препараттардың фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер етпейді; осылайша, осы препараттың CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-гликопротеиннің субстраттарымен және органикалық катиондардың транспортерлерінің (ОКТ) субстраттарымен өзара әрекеттесу қабілетінің төмендігі туралы айтатын in vivo зерттеулерінің деректері бар. Метформин. Линаглиптиннің күнделікті дозасын 10 мг және 850 мг метформинді ОКТ субстраты ретінде бірнеше рет біріктірілімде енгізу дені сау еріктілерде метформин фармакокинетикасының клиникалық маңызды өзгерістеріне әкелген жоқ. Осылайша, линаглиптин ОКТ-пен байланысты тасымалдың тежегіші болмайды. Сульфонилмочевина туындылары. Линаглиптиннің 5 мг бірнеше пероральді дозасын және 1,75 мг глибенкламидтің (глибурид) бір реттік дозасын бірге қолдану глибенкламидтің AUC және C max клиникалық елеусіз 14% - ға төмендеуіне әкелді. Глибенкламид негізінен CYP2C9 метаболизденетіндіктен, бұл деректер де Диалин препараты CYP2C9 тежегіші болып табылмайды деген тұжырымды растайды. Глибенкламид сияқты негізінен CYP2C9 қатысуымен метаболизденетін сульфонилмочевинаның басқа туындыларымен (мысалы, глипизидпен, толбутамидпен және глимепиридпен) клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер күтілмейді. Дигоксин. Линаглиптиннің бірнеше дозасын тәулігіне 5 мг дозада және дигоксинді тәулігіне 0,25 мг дозада қолдану дигоксиннің фармакокинетикасына әсер етпейді. Осылайша, линаглиптин P-гликопротеинмен байланысты in vivo тасымалдау тежегіші болып табылмайды. Варфарин. Линаглиптинді тәулігіне 5 мг дозада бірнеше рет қолдану CYP2C9 үшін субстрат болып табылатын S(-) немесе R(+) варфариннің бір реттік дозасының фармакокинетикасын өзгертпеді. Симвастатин. Линаглиптиннің бірнеше тәуліктік дозалары симвастатиннің (CYP3A4 сезімтал субстратының) фармакокинетикасына елеусіз әсер етті. Жоғары емдік дозада 10 мг линаглиптинді және 6 күн ішінде 40 мг симвастатинді күнделікті қабылдағаннан кейін симвастатиннің AUC 34% - ға, ал плазмадағы C max 10% - ға өсті. Оральді контрацептивтік препараттар. Линаглиптинді левоноргестрелмен немесе этинилэстрадиолмен 5 мг дозада қолдану осы препараттардың фармакокинетикасын өзгертпейді.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!