Доксорубицин Сандоз® концентрат 50 мг/25 мл

1 мл ерітіндінің құрамында белсенді зат - 2 мг доксорубицин гидрохлориді қосымша заттар: 9.0 мг натрий хлориді, 10% хлорсутек қышқылы, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Қызыл түсті мөлдір ерітінді

• сүт безінің обыры • жедел лимфобластты лейкоз • омыраудың метастаздық обыры • жұмсақ тіндердің метастаздық саркомасы • сүйектің метастаздық саркомасы • Ходжкин лимфомасы • ходжкиндік емес лимфомалар • жедел миелобластты лейкоз • қалқанша бездің метастаздық карциномасы • асқазанның метастаздық карциномасы • метастаздық бронхогенді карцинома • қуықтың метастаздық өтпелі-жасушалы карциномасы • аналық бездердің метастаздық карциномасы • Вильмс метастаздық ісігі • метастаздық нейробластома

Әсер ету механизмі Streptomyces peucetius var. caesius өсіріндісінен бөлінген антрациклин қатарындағы ісікке қарсы антибиотик. Ол жартылай синтетикалық әдіспен даунорубициннен өндіріледі. Доксорубициннің биологиялық белсенділігі ДНҚ-мен өзара әрекеттесуімен жүзеге асады, бұл ферменттік жүйенің тежелісіне әкеледі және ДНҚ репликациясы мен ДНҚ транскрипциясының бұзылулары үшін шешуші мән иеленеді. Жасушалық цикл бөгелуі, шын мәнінде, S-фаза мен митоз кезінде жоғары шегіне жетеді, алайда тежелуі жасушалық циклдың басқа фазаларында да байқалды.

Дозалау режимі Сүт безінің обыры Ұсынылатын доза, жалпы жиынтығы, төрт цикл ішінде циклофосфамидпен біріктірілімде әр 21 күндік емдеу циклының 1-ші күні вена ішіне болюс түрінде енгізілетін 60 мг/м2 құрайды. Басқалары Монотерапия ретінде ұсынылатын препарат дозасы әр 21-ші күні вена ішіне 60 мг/м2 мөлшерінен 75 мг/м2 дейін құрайды. Басқа химиялық ем препараттарымен біріктірілімде енгізу кезінде ұсынылатын доза әр 21-28 күн сайын вена ішіне 30 мг/м2 мөлшерінен 60 мг/м2 дейін құрайды. Ұсынылған дозалар диапазонында доксорубицин гидрохлоридінің төменірек дозасын немесе алдын ала қарқынды емдеуден өткен пациенттер, егде жастағы пациенттер немесе семіздікке шалдыққан пациенттер үшін циклдар арасында ұзағырақ аралықтарды пайдалану мүмкіндігін қарастырыңыз. 550 мг/м2 мөлшерінен артық жинақталатын дозалар жоғары кардиомиопатия қаупімен байланысты («Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шараларын» қараңыз). Жағымсыз реакциялар кезінде дозаларын өзгерту Кардиомиопатия Препаратты кардиомиопатия белгілері немесе симптомдары дамыған пациенттерге қолдануды тоқтату керек. Бауыр функциясының бұзылуы кезінде дозаны өзгерту Препарат бауыр жеткіліксіздігі ауыр (Чайлд-Пью бойынша С класы немесе 5 мг/дл-ден астам сарысу билирубині) пациенттерге қарсы көрсетілімді («Қолдануға болмайтын жағдайларын» қараңыз). Қан сарысуындағы жалпы билирубин концентрациялары жоғары пациенттерде дозаларын модификациялау («Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шараларын» қараңыз) 1 кестеде келтірілген. 1 кесте. Қан сарысуындағы жалпы билирубин жоғарылауында ұсынылатын дозаны модификациялау Қан сарысуындағы жалпы билирубин концентрациясы — Дозаны өзгерту 20-51 мкмоль/л — 50 % 51 мкмоль/л — 75% 5 мг/децилитрден астам — Препаратты тағайындауға болмайды; Препаратты қолдануды тоқтату керек Енгізу әдісі және жолы Тек вена ішіне қолдануға арналған. Доксорубицин гидрохлоридін сұйылту • Сұйылту мл мөлшеріне 2 мг соңғы концентрациясын алу үшін инъекцияға арналған 0,9% натрий хлоридінің көмегімен келесі үлгіде жүргізіледі: • 10 мг құтыны қалпына келтіру үшін инъекцияға арналған 5 мл 0,9% натрий хлориді, USP (инъекцияға арналған су) • 20 мг құтыны қалпына келтіру үшін инъекцияға арналған 10 мл 0,9% натрий хлориді, USP (инъекцияға арналған су) • 50 мг құтыны қалпына келтіру үшін инъекцияға арналған 25 мл 0,9% натрий хлориді, USP (инъекцияға арналған су) • 150 мг құтыны қалпына келтіру үшін инъекцияға арналған 75 мл 0,9% натрий хлориді, USP (инъекцияға арналған су) • Құтыны ішіндегісі еріп кеткенше абайлап сілкіңіз. • Дайындалған ерітіндіні жарықтан қорғалған жерде сақтаңыз. • 1 сағат ішінде пайдалану. Бір сағат ішінде пайдаланылмаған өнімді жою шараларын қадағалай отырып, тастау керек. Препаратты қолданар алдында қатты бөлшектерінің және түссіздену бар-жоғын (егер контейнер оны орындауға мүмкіндік берсе) көзбен қарап тексеру керек. Егер ерітінді түсін өзгертсе, бұлыңғыр болса немесе құрамында қатты бөлшектері болса, препарат қолданылмауы тиіс. Вена ішіне енгізу Натрий хлоридінің 0,9% изотониялық ерітіндісін немесе 5% глюкоза ерітіндісін венаға инфузиялау желісінде доксорубицин дозасын кем дегенде 3-5 минут және көп дегенде 10 минут (тромбоз немесе экстравазация қаупін төмендету үшін) шеткері венаға енгізу керек: Аспирация кезінде тіпті қанның тиісінше қайта ағып келуі болса да туындауы мүмкін экстравазация қаупіне орай, тіке болюстік инъекция ұсынылмайды Қуық ішіне енгізу Физиологиялық 25-50 мл ерітіндіде 30-50 мг тамызуға кеңес беріледі. Жергілікті уыттануда (цистит) дозаны 50-100 мл сілтілі ерітіндіде енгізу керек. Пациент тамызуды бір аптадан бір айға дейінгі аралықта жалғастырғаны жөн («Қолдануға болмайын жағдайлар» бөлімін қараңыз). Доксорубицин катетер көмегімен қуық ішіне 1-2 сағат ішінде енгізілу керек. Енгізу кезінде пациент қуығының шырышты қабығы енгізілген ерітіндімен мүмкіндігінше ауқымды жанасатындай қалыпта болуы тиіс. Препараттың несеппен сұйылып кетуінен сақтану үшін пациентті емшараға дейін 12 сағат бойы қандай да бір сусындар ішуге болмайтынынан хабардар ету керек. Емшара аяқталғанда пациент несеп шығаруы тиіс. Жою жөніндегі айрықша сақтандыру шаралары және басқа да қолдану Доксорубицин гидрохлориді – цитоуытты препарат. Қолдануға болатын арнаулы жұмыс істеу және жою шараларын қадағалаңыз. Доксорубицинді 0,1 мг/мл-ден 1,0 мг/мл дейінгі диапазонда вена ішіне ерітінді түрінде инфузияға арналған 9 мг/мл (0,9%) натрий хлоридінің ерітіндісімен немесе инфузияға арналған 50 мг/мл (5%) глюкоза ерітіндісінде сұйылтуға болады. Тек бір рет пайдалануға арналған. Қалдықтарын жою керек. Цитостатиктерге арналған жою және жұмыс істеу қағидаларын қадағалаңыз. Осы препараттың уытты қасиеттеріне орай, келесі қорғаныс шараларын қадағалау қажет: Персонал осындай препараттармен жұмыс істеуге оқытып-үйретілген болуы тиіс. Қызметкерлер құрамындағы жүкті әйелдер осы препаратпен жанасудан аулақ болуы тиіс. Доксорубицинмен жұмыс істейтін қызметкерлер қорғағыш киім: көзілдірік, арнайы киім, бір реттік қолғап және бетперде киюі тиіс. Тазалау үшін пайдаланылатын барлық нысандарды, оның ішінде қолғапты қауіп дәрежесі жоғары қалдықтар ретінде жою керек, әрі олар жоғары температурада (700 °C) өртелуі тиіс. Теріге немесе көзге кездейсоқ тиіп кетсе, жанасқан аумақты дереу көп мөлшердегі сумен немесе сабынды сумен немесе натрий бикарбонаты ерітіндісімен жуып-шаю керек. Дәрігерге қаралу керек. Төгілген доксорубицинді натрий гипохлоритінің сұйылтылған ерітіндісімен (1% хлорит болуы) өңдеу керек, оны өзара әрекеттесу үшін түнгі уақытқа қалдырған дұрыс, одан кейін сумен шайып тастайды. Тазалау үшін пайдаланылатын барлық нысандар, жоғарыда көрсетілгендей, жойылуы тиіс. Инфузия үшін ұсынылатын ерітінділер: вена ішіне құюға арналған 0,9% натрий хлориді ерітіндісі, вена ішіне құюға арналған 5% глюкоза ерітіндісі немесе вена ішіне инфузияға арналған натрий хлориді мен глюкоза. Дозалау сызбалары әртүрлі болғандықтан, қолдану цитостатикалық ем жүргізу тәжірибесі бар дәрігердің нұсқауы бойынша ғана жүзеге асуы тиіс.

• доксорубицинге немесе қосымша заттардың кез келгеніне немесе басқа антрациклиндерге немесе антрацендиондарға жоғары сезімталдық; • жүктілік • бала емізу • сары қызбаға қарсы вакцинамен біріктірілімде • тірі аттенуирленген вакциналармен біріктірілімде (сары қызбаға, желшешекке, белдемелі теміреткіге, қызылшаға, эпидемиялық паротитке, қызамыққа, туберкулезге, ротавирусқа, тұмауға қарсы): жайылған, химиялық емді тоқтатқан вакцинациядан кейін 6 ай ішінде өлімге ұшырататын вакциналық аурудан болуы мүмкін қауіп. Вена ішіне енгізу: • тұрақты миелосупрессия; • бауырдың ауыр жеткіліксіздігі; • миокардтың ауыр жеткіліксіздігі; • ауыр аритмия; • осының алдында доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин және/немесе басқа антрациклиндермен немесе антрацендиондармен ең жоғары жинақталған дозада емдеу Қуық ішіне енгізу: • несеп шығару жолдарының инфекциялары; • қуық қабынуы; • гематурия.

Доксорубицинмен емдеу жағымсыз әсерлерді жиі туындатады, олардың кейбіреуі айтарлықтай күрделі, бұл пациентті мұқият қадағалауды талап етеді. Жағымсыз әсерлердің жиілігі мен типі енгізу жылдамдығынп және дозаға байланысты. Сүйек кемігі қызметінің бәсеңдеуі – дозаны шектейтін жедел жағымсыз әсер, бірақ ол негізінен уақытша сипатта болады. Доксоробуцин тудырған клиникалық зардаптар: сүйек кемігінің ауыр уыттылығы/гематологиялық уыттылық қызбаны, инфекциялар, сепсис/септицемия, сепсистік шок, қан кету, тіндік гипоксия немесе өлімді қамтиды. Жүрек айну, құсу және алопеция пациенттердің бәрінде дерлік байқалады. Интравезикулярлық енгізу келесі жағымсыз әсерлерді тудыруы мүмкін: гематурия, қуық пен уретраның тітіркенуі, странгурия және поллакиурия. Бұл реакциялар ауырлығы, әдетте, орташа және қысқа мерзімді. Доксорубициннің интравезикулярлы енгізілуі кейде геморрагиялық цистит тудыруы мүмкін. Бұл қуық сыйымдылығының азаюына алып келуі мүмкін. Экстравазация ауыр флегмонаны, вена склерозын, тромбофлебит, лимфангит және жергілікті тіндер некрозын тудыруы мүмкін, ол операциялық араласуды, оның ішінде тері трансплантациясын талап етуі мүмкін. Жағымсыз реакциялар жиілігінің сандық критерийлері және жағымсыз реакциялардың жүйе-ағза жіктелісі мен олардың туындау жиілігіне сәйкес жіктелуі (Жағымсыз құбылыстар жиілігін белгілеу келесі критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10000-нан < 1/1000 дейін), өте сирек (< 1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес). Инфекциялар және паразиттік аурулар Өте жиі - инфекциялар Жиі - сепсис - септицемия Жиі емес - сепсистік шок Қатерсіз, қатерлі және нақты анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) Жиі емес - жедел лимфоцитарлық лейкоз - жедел миелоцитарлық лейкоз Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі - миелосупрессия*, лейкопенияны, нейтропенияны, фебрильді нейтропенияны, панцитопенияны, тромбоцитопенияны, анемияны, гипоксияны қоса немесе тіндер некрозы*. Жиі емес - салдарлы лейкемия Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар Сирек: - тыныс алудың бұзылуымен қабақ және тілдің ангионевроздық ісінуі Өте сирек - анафилаксия Зат алмасу мен тамақтану бұзылулары: Өте жиі - анорексия Жиі - сусыздану Өте сирек - гиперурикемия Белгісіз - ісік лизисі синдромы Көру мүшесі тарапынан бұзылулар Жиі - конъюнктивит Белгісіз - кератит, көз жасының көп ағуы Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі - кардиоуыттылық** Жиі - өмірге қатер төндіретін іркілісті (дилатациялық) кардиомиопатия (550 мг/м2 жиынтық доза аясында), синустық тахикардия, қарыншалық тахикардия, тахиаритмия, суправентрикулярлы және қарыншалық экстрасистолалар, брадикардия, аритмия - сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының симптомсыз төмендеуі Өте сирек - ЭКГ-дағы спецификалық емес өзгерістер (ST сегментінің өзгеруі, төмен вольтаж, ұзарған QT аралықтары) - өмірге қатер төндіретін жекелеген аритмия жағдайлары, - сол жақ қарыншаның жедел жеткіліксіздігі, перикардит, өліммен аяқталатын перикардит-миокардит синдромы - атриовентрикулярлық блокада, Гис шоғыры тармағының блокадасы Тамыр жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі - тромбофлебит Жиі: - қан кету, флебит Жиі емес - тромбоэмболия Сирек: - шок Белгісіз - қан кернеулер Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар Сирек - тыныс алудың бұзылуы, мұрын шырышты қабығының ісінуі, тахипноэ және ентігу, сәулелі пневмонит **** Белгісіз - бронх түйілуі Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Өте жиі: - асқазан-ішек бұзылыстары***, жүрек айну, құсу, мукозит, стоматит, эзофагит, диарея Жиі - іштің ауыруы немесе ашытуды сезіну Жиі емес - асқазан-ішектен қан кету, іштің ауыруы, ауқымды қан кетулермен және ауыр инфекциялармен болатын жуан ішек некрозы Өте сирек - шырышты қабықтардың ойық жаралануы (ауыз, жұтқыншақ, өңеш, асқазан-ішек жолы); ауыз шырышты қабығының гиперпигментациясы Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар Белгісіз - гепатоуыттылық (кейде циррозға дейін үдейтін) - бауыр ферменттерінің өткінші жоғарылауы Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар Өте жиі: - алопеция (дозаға тәуелді және көп жағдайда қайтымды) - тері жабындарының қызаруы - фотосенсибилизация Жиі - сәулеленген аумақтағы аса жоғары сезімталдықтың жергілікті реакциялары (бұрын сәулеленген аумақтағы жергілікті қабыну реакциясы) - қышыну Сирек - есекжем - экзантема - тері және тырнақ гиперпигментациясы - онихолизис - экстравазация тері асты шелінің ауыр қабынуын, сулы бөртпелер түзілуін, тромбофлебит, лимфангит және жергілікті тіндер некрозын тудыруы мүмкін Өте сирек - аяқ-қолдағы эритема - күлбіреуіктер түзілуі - алақан-табан эритродизестезиясы синдромы Белгісіз - актинийлік кератоз Қаңқа-бұлшықет жүйесі және дәнекер тін тарапынан бұзылулар Өте сирек - жалпы бұлшықет әлсіздігі Белгісіз - артралгия Несеп шығару жүйесі тарапынан бұзылулар Өте жиі - қабылдаудан кейін 1-2 күн өткен соң несептің қызыл түске боялуы. Жиі: - дизурия симптомдарымен цистит, қуық тітіркенуі, уретра тітіркенуі, полиурия, никтурия, странгурия, поллакиурия, гематурия, қуық түйілуі, некроз, геморрагиялық цистит Өте сирек - бүйректің жедел жеткіліксіздігі (бірлі-жарым жағдайлар), гиперурикемия және ауқымды ісік лизисінің салдары ретінде несеп қышқылының кейінгі нефропатиясы Жалпы бұзылулар және препаратты енгізген жердегі реакциялар Өте жиі - ысыну, астения, қалтырау Жиі - енгізген жердегі реакциялар (вена бойымен жергілікті эритематозды реакциялар, ауыру, флебит, флебосклероз) Сирек: - бас айналу Өте сирек - жалпы жайсыздану Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар: Белгісіз - аменорея - олигоспермия - азооспермия Басқалары Өте жиі - СҚЛФ симптомсыз төмендеуі, аномалиялық ЭКГ, трансаминазалардың аномалиялық мәндері, салмақ артуы Жарақаттар, улану және емшаралар асқынулары Белгісіз - жазылып келе жатқан сәулемен зақымдану (тері, өкпе, өңеш, асқазан-ішек жолының шырышты қабығы, жүрек), доксорубицин енгізуден кейін қайталануы мүмкін. Маркетингтен кейінгі зерттеулерде доксорубицин қолдану кезінде төменде көрсетілген жағымсыз реакциялар анықталды. Бұл реакциялар көлемі белгісіз қауымда ерікті түрде тіркелетіндіктен, олардың жиілігін сенімді бағалау немесе препаратты қолданумен себеп-салдарлы байланысын анықтау үнемі мүмкін бола бермейді. Жүрек тарапынан – кардиогенді шок Тері жабындары тарапынан – тері және тырнақ гиперпигментациясы, онхолизис, бөртпе, қышыну, жарыққа сезімталдық, есекжем, акральді эритема, алақан-табан эритродизестезиясы Асқазан-ішек жолы тарапынан – жүрек айну, мукозит, стоматит, некроздайтын колит, тифлит, асқазан эрозиясы, асқазан-ішек жолынан қан кету, гематохезия, эзофагит, анорексия, іштің ауыруы, сусыздану, диарея, ауыз қуысы шырышты қабығының гиперпигментациясы Аса жоғары сезімталдық – анафилаксия Зертханалық зерттеулер – аланинаминотрансфераза (АЛТ) жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза (АСТ) жоғарылауы Неврологиялық бұзылулар – шеткері сенсорлық және моторлы невропатия, құрысулар, кома Көру мүшелері тарапынан – конъюнктивит, кератит, көз жасының ағуы Тамыр бұзылулары – флебосклероз, флебит/тромбофлебит, қан кернеулер, тромбоэмболия Басқалары – дімкәстану/астения, қызба, қалтырау, салмақ артуы * Миелосупрессия өте күрделі болуы мүмкін дозаны шектейтін жағымсыз әсерлердің бірі болып табылады. Ол, ең алдымен, лейкоциттер санының азаюымен көрініс береді. Лейкопения сүйек кемігінің тиісті қорлары бар пациенттердің шамамен 75%-да байқалады, олар әр 21 күн сайын 60 мг/м² препарат қабылдайды. Тромбоцитопения, нейтропения және анемия жағдайлары да тіркелді, бірақ олар сонша жиі болмады. Сүйек кемігі қызметінің бәсеңдеуіне байланысты сол дәрежеде асқын инфекциялар (өте жиі) және қан кету байқалды. Миелосупрессия, әдетте, доксорубицин енгізуден кейін 10-нан 14 күнге дейін шыңына жетеді, ал көпшілік жағдайларда 21 және 28 күн арасында қысқарады. Егер тромбоцитопения немесе анемия туындаса, әдетте, олар сол уақыт кезеңінде болады, бірақ әдетте онша күрделі болмайды. ** Доксорубицин кардиоуытты болып табылады. Кардиологиялық жағымсыз әсерлер қаупі медиастинальді аумақты сәулемен емдеу кезінде және одан кейін, ықтималды кардиоуытты заттармен (мысалы, антрациклиндер, циклофосфамидтер) және егде жастағы пациенттерде (60-тан бастап және одан асқан шамада) алдын ала емдеуден кейін артады. Доксорубициннің кардиоуытты әсерлері екі түрде болуы мүмкін: Жедел түрі Жедел жағымсыз әсерлер, әдетте, дозаға қарамастан, емдеу басталған соң 24-тен 48 сағатқа дейін туындайды және келесі симптомдармен сипатталады: уақытша аритмия (жиі), әсіресе, синустық тахикардия (жиі) әрі қарыншаүстілік және қарыншалық экстрасистолалар. Олар (өте сирек) ЭКГ спецификалық емес өзгерістерімен сипатталады (ST толқындарының өзгеруі, төмен вольтты тісше, QT толқындарының ұзақ аралығы). Бұл өзгерістер, әдетте, қайтымды және олардың пайда болуы доксорубицин пайдаланылуын жалғастыруға қарсы көрсетілімді емес. Дегенмен де, доксорубицин инфузиясы кезінде немесе одан кейін бірнеше сағаттан соң өмірге қауіпті аритмия туындауы мүмкін. Жекелеген жағдайларда сол жақ қарыншаның жүрек жеткіліксіздігі, перикардит немесе өлімге соқтыратын перикардит-миокардит синдромы тіркелді. Кеш білінетін түрі Жағымсыз әсерлері жинақталған дозаға тәуелді ағзаға уыттылығының баяу білінетін көрінісі түрінде туындайды, әдетте, ол қайтымсыз және көбінесе өмірге қауіпті болады. Жағымсыз әсерлер ем аяқталған соң бірнеше ай ішінде сол жақ қарынша жеткіліксіздігінің белгілерімен іркілісті кардиомиопатия түрінде жиі көрініс береді. Алғаш рет кардиоуыттылық ем аяқталғаннан кейін бірнеше жылдан соң көрініс беруі мүмкін. Оның жиілігі жинақталатын жалпы дозамен бірге артады. *** Доксорубициннің эметогенді қабілеті жоғары. Пациенттердің 80% жуығында емнің бірінші күні және кешірек мейлінше қатты жүрек айну мен құсу пайда болады. Мұрын шырышты қабығының ісінуін, тахипноэ және ентігуді қоса, жүйелі реакциялардың бірлі-жарым жағдайлары тіркелді. Доксорубициннің метотрексатпен және циклофосфамидтермен жүйелі біріктірілген химиялық емін зерттеуде өлім қауіпті асқынулары бар радиациялық пневмонит байқалды. Егер ентігу пайда болса, оны антрациклин тудырған кардиомиопатиялық бұзылуларға қатысты белгі ретінде қарастыру керек. Бұдан бөлек, бірлі-жарым миастения жағдайы тіркелді. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Өте жоғары бір реттік дозалар жүрек жеткіліксіздігін, оған қоса, стенокардияны, кеуденің ауырсынуын және 24 сағат ішіндегі миокард инфарктісін, 10-14 күн ішінде ауыр миелосупрессияны (әсіресе, лейкопения және тромбоцитопения) және асқазан-ішек уыттануын (ең алдымен, мукозит) тудыруы мүмкін. Митральді клапан жеткіліксіздігі симптомдары пайда болған жағдайда доксорубицинмен емдеуді тоқтату керек. Ауыр миелосупрессия жағдайларында қан құю, антибиотиктер және пациентті стерильді палатаға орналастыру сияқты жалпы қарсы әрекет шаралары қажет болуы мүмкін. Доксорубицинмен уыттану кезінде гемодиализбен ем тиімсіз. Доксорубицинмен артық дозалануға арнайы әзірленген емдеу қазіргі уақытта белгісіз. 550 мг/м2 мөлшерінен астам жинақталатын дозамен созылмалы артық дозалану кардиомиопатияның даму қаупін арттырады және дағдылы дәрілермен емдеу керек болатын жүрек жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін. Кеш білінетін жүрек жеткіліксіздігі артық дозаланудан кейін 6 айға дейінгі кезеңде туындауы мүмкін.

Вена ішіне енгізуді қамтамасыз ету аса зор маңызды. Кез келген экстравазация қоршаған тіндер некрозын тудыру қаупін төндіреді. Бұл жағдайда инъекцияны дереу тоқтату керек. Күмән тудыратын экстравазация орындарын емдеу Күйдіру немесе ашытуды сезіну немесе вена маңындағы инфильтрация немесе экстравазацияны көрсететін басқа белгілер кезінде препаратты енгізуді дереу тоқтатыңыз. Расталған немесе болжанған экстравазация кезінде келесі әрекеттерді ұстаныңыз: • Экстравазацияланған сұйықтықты шығару әрекеттері жасалатын сәтке дейін инені суырып алмаңыз. • Жараны жуып-шаймаңыз. • Экстравазация бөлігіне қысым түсіріп алмаңыз. • Бөлікке мезгіл-мезгіл 3 күн бойы күніне 4 рет 15 минут бойы мұз басыңыз. • Егер экстравазация аумағы аяқ-қолда болса, аяқ-қолды сәл көтеріңіз. • Ересектерде дексразоксан енгізу мүмкіндігін қарастыру керек. Препарат теріге немесе көзге тиіп кетсе, дереу мол мөлшерде сумен немесе сабынды сумен немесе натрий бикарбонаты ерітіндісімен жуып-шаю керек. Теріні скраб-щетка көмегімен жуып-шаймаңыз. Медициналық жәрдемге жүгіну қажет. Кардиомиопатия Доксорубицин гидрохлориді, сол жақ қарыншаның жедел жеткіліксіздігін қоса, миокард зақымдануына әкелуі мүмкін. Кардиомиопатияның даму қаупі, әдетте, жинақталу әсеріне пропорционал. Миокард зақымдануы препарат әр 3 апта сайын енгізілгенде 300 мг/м2 мөлшерінен 500 мг/м2 дейін жинақталатын дозаларда доксорубицин гидрохлоридін 1%-дан 20% дейінгі жиілікте қолдану кезінде болуы мүмкін. Кардиомиопатияның даму қаупі қатарлас кардиоуытты ем кезінде одан да көп артады. Доксорубицин гидрохлоридімен емдеуге дейін, әрі ем кезінде және одан кейін жүйелі түрде сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясын (СҚЛФ) бағалау қажет. Доксорубицин гидрохлориді үшін жалпы жинақталатын дозаның есептеуіне осының алдындағы басқа антрациклиндер немесе антрацендиондар дозаларын қосыңыз. Кардиомиопатия емдеу кезінде немесе емдеу аяқталған соң бірнеше жыл ішінде дамуы мүмкін және СҚЛФ төмендеуі мен жүректің іркілісті жеткіліксіздігінің (ЖСЖ) симптомдарын қамтуы мүмкін. Кардиомиопатияның даму ықтималдығы доксорубицин гидрохлоридін әр 3 апта сайын енгізгенде доксорубицин гидрохлоридінің жалпы жинақталатын 300 мг/м2 дозасында 1-2%, 400 мг/м2 дозасында 3-тен 5% дейін, 450 мг/м2 дозасында 5-тен 8% дейін, 500 мг/м2 дозасында 6-дан 20% дейін бағаланады. Көкірек ортасына сәулемен ем немесе циклофосфамид және трастузумаб сияқты басқа белгілі кардиоуытты агенттермен қатарлас ем қабылдаған пациенттерде кардиомиопатия қаупінің қосымша немесе ықтималды синергиялық артуы болады. Доксорубицин гидрохлоридімен емдеу кезінде немесе одан кейін перикардит пен миокардит туралы да хабарланды. Сол жақ қарыншаның жүректік функциясын (мысалы, MUGA немесе ЭхоКГ) доксорубицин гидрохлоридімен емнің басталуына дейін, жедел өзгерістерді анықтау үшін емдеу кезінде және кеш білінетін кардиоуыттылықты анықтау үшін емдеуден кейін бағалаңыз. Егер жинақталу дозасы 300 мг/м2 мөлшерінен асып кетсе, мониторингтеу жиілігін көбейтіңіз. Үнемі бір ғана СҚЛФ бағалау әдісін пайдаланыңыз. Препаратты кардиомиопатия белгілері немесе симптомдары тіркелген пациенттерге қолдануды тоқтатыңыз. Доксорубицин гидрохлоридінің 300 мг/м2 жинақталған дозасын қабылдаған және доксорубицин гидрохлоридін алуды жалғастыратын пациенттерде доксорубицин гидрохлоридін енгізу салдарынан болған кардиомиопатия жиілігі мен ауырлығын төмендету үшін дексразоксан қолдану мүмкіндігін қарастырыңыз. Аритмиялар Доксорубицин гидрохлоридін енгізген уақытта немесе одан кейін бірнеше сағат ішінде және емдеу кезіндегі кез келген сәтте өмірге қауіпті аритмияларды қоса, доксорубицин гидрохлориді аритмияларға әкелуі мүмкін. Синустық тахикардияны, қарыншалардың мерзімінен бұрын жиырылуын және қарыншалық тахикардияны, сондай-ақ брадикардияны қоса, тахиаритмия туындауы мүмкін. Электрокардиографиялық өзгерістер, оның ішінде ST-T толқынының спецификалық емес өзгерістері, атриовентрикулярлық блокада және Гис шоғының блокадасы да туындауы мүмкін. Бұл электрокардиографиялық өзгерістер өтпелі және өзін-өзі шектейтін сипатта болуы, әрі доксорубицин гидрохлоридінің дозасын өзгертуді талап етпеуі мүмкін. Салдарлы қатерлі жаңа түзілімдер Салдарлы жедел миелолейкоз (ЖМЛ) және миелодисплазиялық синдромы (МДС), доксорубицин гидрохлоридін қоса, антрациклиндермен емделіп жүрген пациенттерде жиірек кездеседі. Салдарлы жедел миелолейкоз (ЖМЛ) және миелодисплазиялық синдромының (МДС) даму қаупі доксорубицин гидрохлоридімен емделуден кейін артады. Сүт безі обырына шалдыққан әйелдерді адъювантты емдеумен байланысты жекелеген екі зерттеуде ауруға шалдығудың жиынтық деңгейі бес жыл ішіндегі 0,2%-дан 10 жыл ішінде 1,5% дейін ауытқыды. Бұл лейкоздар, әдетте, емдеуден кейін 1-3 жыл ішінде туындайды. Экстравазация және тіндер некрозы Доксорубицин гидрохлоридінің экстравазациясы тіндердің жергілікті күрделі зақымдануына және теріні ауқымды тілу мен ауыстырып салуды талап ететін некрозға әкелуі мүмкін. Препаратты енгізуді дереу тоқтату және зақымданған бөлікке мұз басу керек. Экстравазация туындауын ашытуды сезіну сияқты симптомдар немесе вена маңындағы инфильтрация немесе экстравазацияны көрсететін басқа белгілер айғақтайды; алайда экстравазация ашытуды сезінбейтін пациенттерде немесе инфузиялық иненің аспирациясында қанның қайта келуі байқалған уақытта болуы мүмкін. Шеткері вена арқылы енгізгенде тромбоз немесе вена маңындағы экстравазация қаупін барынша азайту үшін 10 минут немесе одан аз уақыт ішінде доксорубицин гидрохлоридінің инъекциясын жасаңыз. Экстравазацияға күмән туындағанда дереу вена ішіне инъекцияны немесе үздіксіз вена ішіне инфузиялауды тоқтатыңыз. Бөлікке мезгіл-мезгіл 3 күн бойы күніне 4 рет 15 минут бойы мұз басыңыз. Ересектерде, қажет болса, экстравазация орнына дексразоксан мүмкіндігінше тезірек және экстравазациядан кейінгі алғашқы 6 сағат ішінде енгізіледі. Миелосупрессия Доксорубицин гидрохлориді миелосупрессияны тудыруы мүмкін. Ауыр миелосупрессия күрделі инфекция, сепсистік шок және өлімге әкеледі, қан құю, ауруханаға жатқызу қажеттілігі туындауы мүмкін. Зерттеуде ауыр миелосупрессия жиілігі: 4 дәрежедегі лейкопения (0,3%), 3 дәрежедегі лейкопения (3%) және 4 дәрежедегі тромбоцитопения (0,1%) құрады. Дозаға тәуелді қайтымды нейтропения – доксорубицин гидрохлоридінен бастап миелосупрессияның ең көп жиі көрініс беруі. Доксорубицин гидрохлориді әр 21 күн сайын енгізілсе, нейтрофилдер санының төмендеуі енгізуден кейін 10-14 күн өткен соң өз жоғары шегіне жетеді, бұл ретте қалпына келуі, әдетте, 21 күнге қарай жүзеге асады. Әр емнің алдында толық қан талдауын жасау және емдеу кезінде пациенттерді миелосупрессия тудырған болжамды клиникалық асқынулар тұрғысынан мұқият бақылап отыру қажет. Егер ауыр миелосупрессия симптомдары білінсе, доксорубицин гидрохлориді инъекциясының келесі дозасын кейінге қалдырыңыз. Реакцияның ауырлығына қарай ұзақ миелосупрессия бар пациенттер үшін дозаны төмендету мүмкіндігін қарастырыңыз. Ісік лизисі синдромы Доксорубицин гидрохлориді тез өсіп кететін ісіктері бар пациенттерде ісік лизисі синдромын индукциялауы мүмкін. Бастапқы емдеуден кейін қандағы несеп қышқылы, калий, кальций, фосфат және креатинин деңгейін бағалау қажет. Гидратациялау, несепті сілтілендіру және гиперурикемияны болдырмауға арналған аллопуринолмен профилактика ісік лизисі синдромының ықтималды асқынуларын жоққа тән азайтуы мүмкін. Радиациялық уыттылық күшеюі және радиацияны қайтару Доксорубицин гидрохлориді миокардқа, шырышты қабыққа, теріге және бауырға радиациялық-индукцияланған уыттылықты күшейте алады. Осының алдындағы сәулемен емнен кейін доксорубицин гидрохлоридін қабылдап жүрген пациенттерде терінің және өкпенің уыттануын қоса, бірақ онымен шектелмейтін сәулеге шалдығу туралы хабарламалар туындауы мүмкін. Эмбрион мен шарана үшін уыттылық Жануарларға жүргізілген зерттеулер нәтижелерін және оның әсер ету механизмін негізге алғанда, доксорубицин гидрохлоридінің инъекциясы жүкті әйелге енгізгенде шаранаға зиян тигізуі мүмкін; 1-ші триместр кезінде доксорубицин гидрохлоридінің инъекциясын пайдаланудан аулақ болыңыз. Доксорубицин гидрохлориді адамға ұсынылатын дозадан төмен дозаларда егеуқұйрықтар мен үй қояндарында тератогенді және эмбриоуытты әсерге ие болады. Жүкті әйелдерді шаранаға төнетін ықтималды қауіптен хабардар етіңіз. Ұрпақ өрбітуге қабілетті әйелдерге доксорубицин гидрохлориді инъекциясымен емделу кезінде және емдеуден кейін 6 ай бойы тиімді контрацепцияны пайдалануға кеңес беріңіз. Ұрпақ өрбіту қабілеті бар әйел жынысты жұптасы болған ерлерге доксорубицин гидрохлоридімен емделу кезінде және емдеуден кейін 3 ай бойы тиімді контрацепцияны пайдалануға кеңес беріңіз. Доксорубицин гидрохлоридімен емделу кезінде және ем аяқталған соң кемінде 10 күн ішінде жүкті жұптасымен жыныстық қатынаста болатын ерлерге мүшеқаптарды пайдалануға кеңес берілген. Бауыр функциясын бақылау Доксорубицин клиренсі уыттылық қаупі жоғары сарысулық билирубин деңгейі жоғарылаған пациенттерде төмендейді. Доксорубицин гидрохлоридінің инфузиясы бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы немесе 5 мг/дл мөлшерінен көп сарысулық билирубин деңгейі ретінде белгіленеді) пациенттерге қарсы көрсетілімді. Сарысулық билирубин деңгейі 1,2-ден 5 мг/децилитрге дейінгі пациенттерде препараттың дозасын азайтыңыз. Емге дейін және емдеу уақытында АЛТ, АСТ, сілтілі фосфатаза мен билирубинді қоса, бауыр зерттеуінің нәтижелерін бақылап отырыңыз. Иммунодепрессиялық әсері Химиялық ем нәтижесінде иммунитеті әлсіреген пациенттерге, доксорубицинді қоса, тірі немесе тірі аттенуирленген вакциналарды енгізу ауыр немесе өлімге ұшырататын инфекцияларға әкелуі мүмкін. Доксорубицин қабылдап жүрген пациенттерде тірі вакцинамен вакцинация жасамаған жөн. Өлтірілген немесе белсенділігі жойылған вакциналарды енгізуге болады. Алайда, осындай вакциналарға жауап төмендеуі мүмкін. Қуық ішіне енгізу Доксорубицинді қуық ішіне енгізу химиялық цистит симптомдарын (дизурия, полиурия, никтурия, странгурия, гематурия, қуықтың жайсыздануы, қуық жақтауының некрозы) және қуықтың тарылуын тудыруы мүмкін. Катетерлеу кезінде (қуық ішіндегі ауқымды ісік салдарынан болатын уретра обструкциясы) ерекше зейінді болу талап етіледі. Арнайы сақтандырулар Жүктілік Доксорубицинді жүктілік кезінде тағайындауға болмайды. Әдетте, егер қатаң көрсетілім болса және егер ана үшін пайдасы шаранаға төнуі мүмкін қауіппен салыстырмалы болса, жүктілік кезінде тек цитостатикалық препараттарды тағайындауға болады. Доксорубициннің гендік уытты қуатымен байланысты, бала туу жасындағы әйелдер доксорубицинмен емдеу кезінде және емдеу аяқталған соң 7 ай бойы сенімді контрацепция әдістерін пайдалануы тиіс. Ерлерді доксорубицинмен емдеу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін де 4 ай бойы сенімді контрацепция әдістерін пайдалану және бала сүюді жоспарламау қажеттілігінен хабардар ету керек. Егер емдеу кезінде жұптастарының біреуі жүкті болып қалса, генетикалық кеңес алу нұсқасын пайдалану керек. Лактация кезеңі Доксорубициннің адамда ана сүтімен бөлінетіні хабарланды. Емшек сүтімен қоректеніп жүрген сәби үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. Емшекпен қоректену кезінде доксорубицинді пайдалану қарсы көрсетілімді екендіктен, доксорубицинмен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату қажет. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету зерттеулері жүргізілмеген. Алайда, жүрек айну және құсу дағдылы құбылыс болып табылады, ал пациенттерге көлік құралдарын және жұмыс істейтін механизмдерді басқарудан сақтандыру керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

CYP3A4, CYP2D6 және P-gp тежегіштері Доксорубицин гидрохлоридін CYP3A4, CYP2D6 немесе P-гликопротеин (P-gp) тежегіштерімен бір мезгілде қолдану доксорубицин концентрациясының жоғарылауына алып келеді, бұл доксорубицин гидрохлоридінің жағымсыз реакцияларының жиілігі мен ауырлығын арттыруы мүмкін. CYP3A4, CYP2D6 немесе P-gp тежегіштерімен инъекция үшін доксорубицин гидрохлориді инъекциясын бір мезгілде қолданудан аулақ болыңыз. CYP3A4, CYP2D6 немесе P-gp индукторлары Доксорубицин гидрохлоридін CYP3A4, CYP2D6 немесе P-gp индукторларымен бір мезгілде қолдану доксорубицин концентрациясын төмендетуі мүмкін. Доксорубицин гидрохлоридінің инъекциясын CYP3A4, CYP2D6 немесе P-gp индукторларымен бір мезгілде қолданудан аулақ болыңыз. Паклитаксел Доксорубицин гидрохлоридін қабылдауға дейін тағайындалған паклитаксел қан плазмасында доксорубицин мен оның метаболиттерінің концентрациясын жоғарылатады. Доксорубицин гидрохлоридінің инъекциясын, егер ол бір мезгілде пайдаланылса, паклитакселге дейін қолдану керек. Трастузумабты бір мезгілде қолдану Трастузумаб пен доксорубицин гидрохлоридін бір мезгілде қолдану жүрек дисфункциясының жоғары қаупіне әкеледі. Доксорубицин гидрохлориді мен трастузумабты бір мезгілде қабылдаудан аулақ болыңыз. Доксорубицин қабылдап жүрген пациенттер трастузумабпен емдеуді тоқтатудан кейін кардиоуыттылықтың жоғары даму қаупіне ұшырауы мүмкін. Трастузумаб организмде 7 айға дейін сақталуы мүмкін. Сондықтан, мүмкіндігінше, трастузумаб қабылдауды тоқтатудан кейін 7 ай ішінде антрациклин негізіндегі емнен аулақ болыңыз. Егер осы уақытқа дейін антрациклиндер пайдаланылса, жүрек функциясын мұқият бақылап отырыңыз. Дексразоксанды бір мезгілде қолдану Доксорубицин гидрохлоридін қамтитын химиялық емнің басында дексразоксанды кардиопротектор ретінде тағайындамаңыз. Сүт безінің метастаздық обыры бар әйелдерде рандомизацияланған зерттеуде доксорубицин гидрохлориді негізіндегі химиялық еммен бірге дексразоксан енгізу ісік жауабының едәуір төменірек жиілігіне (63% қарсы 48%; р = 0,007) және тек доксорубицин гидрохлориді негізіндегі химиялық еммен салыстырғанда, үдеуге дейінгі қысқалау уақытқа әкелді. Бір мезгілде 6-меркаптопурин қолдану Доксорубицин гидрохлориді 6-меркаптопурин тудырған гепатоуыттылықты күшейтуі мүмкін. Өзін ғана немесе винкристинмен және преднизонмен 6-меркаптопурин (әр 2-3 апта сайын цикл ішінде 5 күн бойы күнделікті вена ішіне 500 мг/м2) және доксорубицин гидрохлоридін (әр 2-3 апта сайын цикл ішінде бір рет вена ішіне 50 мг/м2) қабылдаған рефрактерлі лейкоз бар 11 пациенттің бәрінде жалпы сарысулық билирубиннің, сілтілі фосфатазаның және аспартатаминотрансферазаның жоғарылауымен көрініс беретін бауыр дисфункциясы дамыды. Басқа дәрілік заттармен үйлесімсіздік Доксорубицин гидрохлориді дәрілік препаратын басқа дәрілік заттармен араластырмаңыз. Егер доксорубицин гидрохлоридін гепаринмен немесе фторурацилмен араластырса, шөгінді түзілуі мүмкін. Доксорубицин гидрохлоридінің гидролизденуіне әкелуі мүмкін сілтілі ерітінділермен жанасудан сақтаныңыз. Сорафенибпен өзара әрекеттесуі Сорафенибпен біріктірілгенде плазмада доксорубицин концентрациясының жоғарылау қаупі болады. Сорафенибті тәулігіне екі рет 400 мг дозада бір мезгілде қабылдағанда кейбір жағдайларда доксорубицин қисығы астындағы аудан (21-47%) ұлғайды, ал басқа жағдайларда өзгермеді. Осы нәтижелердің клиникалық мәні белгісіз. Верапамилмен өзара әрекеттесуі Доксорубициннің плазмадағы концентрациясы жоғарылағанда оның уыттылығының жоғарылау қаупі. Фенитоинмен өзара әрекеттесуі (және, экстраполяция, фосфенитоин) Тек фенитоин цитоуытты агентінің ас қорыту жолында сіңірілуінің төмендеуі салдарынан құрысулардың туындау қаупі немесе бауырдағы фенитоин немесе фосфенитоин метаболизмінің артуы салдарынан цитоуытты агенті уыттылығының арту немесе тиімділігінің жоғалу қаупі. Олапарибпен өзара әрекеттесуі Цитоуытты препараттардың миелосупрессиялық әсерінің күшею қаупі. Иммунодепрессанттар (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус, темсиролимус) Лимфопролиферациялық синдром қаупімен шамадан тыс иммуносупрессия. Флуцитозинмен өзара әрекеттесуі Жоғары гематологиялық уыттылық қаупі.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Тоңазытқышта 2 0С - 8 0С температурада сақтау керек. 1 мг/мл доксорубицин концентрациясымен инфузия үшін дайындалған ерітінді (0.9% натрий хлориді ерітіндісі немесе 5% глюкоза ерітіндісі) 2 0С - 8 0С температурада тоңазытқышта сақтау кезінде 28 тәулік бойы немесе жарықтан қорғалған жерде, бөлме температурасында сақтағанда 4 тәулік бойы тұрақты. Мұздатып қатыруға болмайды! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!