4.5. Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі және өзара әрекеттесудің басқа түрлері
Құрамында торзоламид пен тимолол бар көзге тамызатын дәрілердің басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі бойынша арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ.
Клиникалық зерттеулерде құрамында дорзоламид пен тимолол бар көзге тамызатын дәрілер қандай да бір қолайсыз дәрілік өзара әрекеттесуінсіз бір мезгілде мынадай жүйелі дәрілік препараттармен: АКФ тежегіштерімен, кальций өзекшелерінің блокаторларымен, диуретиктермен, аспиринді қоса, қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен және гормондармен (мысалы, эстроген, инсулин, тироксин) қолданылды.
Бета-блокаторы бар офтальмологиялық ерітінді кальций өзекшелерінің пероральді блокаторларымен, катехоламинді ыдырататын препараттармен немесе бета-адреноблокаторлармен, аритмияға қарсы дәрілермен (амиодаронды қоса ), оймақгүл гликозидтерімен, парасимпатомиметиктермен, гуанетидинмен, есірткілік заттармен және моноаминоксидаза тежегіштерімен (МАО) бір мезгілде қолданылған кезде гипотензияға және/немесе айқын брадикардияға әкелетін аддитивті ықпалдың потенциалды мүмкіндігі бар.
CYP2D6 тежегіштерімен (мысалы, хинидин, флуоксетин, пароксетин) және тимололмен біріктіріп емдеу кезінде бета-адренорецепторлардың жүйелік блокадасы (мысалы, жүрек ырғағының төмендеуі, депрессия) болуы мүмкін екендігі тіркелді.
Құрамында дорзоламид пен тимолол бар көзге тамызатын дәрілер қарашықтың өлшеміне айтарлықтай әсер етпейтініне немесе оған мүлдем әсер етпейтініне қарамастан, офтальмологиялық бета-блокаторлар мен адреналинді (эпинефрин) бір мезгілде қолданудан туындаған мидриаз туралы хабарламалар болған.
Бета-блокаторлар диабетке қарсы препараттардың гипогликемиялық әсерін күшейтуі мүмкін.
Пероральді бета-адренергиялық блокаторлар артериялық гипертензияны нашарлатуы мүмкін, бұл клонидинді тоқтатудан туындауы ықтимал.
4.6. Фертильділік, жүктілік және лактация
Жүктілік
Дорсопт Плюс жүктілік кезінде қолдануға болмайды.
Дорзоламид
Препаратты жүктілік кезінде қолдану туралы талапқа сай клиникалық деректер жоқ. Үй қояндарда дорзоламид уытты дозада буаз аналықтары үшін тератогендік әсер туындатқан (5.3 бөлімін қараңыз).
Тимолол
Жүкті әйелдерде тимололды қолдану туралы талапқа сай деректер жоқ. Тимололды жүктілік кезінде айқын қажеттіліксіз қолдануға болмайды. Жүйелік сіңірілуін азайту үшін 4.2 бөлімін қараңыз.
Эпидемиологиялық зерттеулер мальформациялық әсерлерді анықтамады, бірақ бета-адреноблокаторларды пероральді қабылдаған жағдайда ұрық құрсақішілік өсуінің іркілу қаупін анықтады. Сонымен қатар, жаңа туылған нәрестелерде бета-адренорецепторлар блокадасының белгілері мен симптомдары (мысалы, брадикардия, гипотензия, респираторлық дистресс синдромы және гипогликемия) бета-блокаторларды босанғанға дейін қолданылған жағдайда анықталған. Егер препарат босанғанға дейін қолданылса, онда нәрестенің жағдайын туғаннан кейінгі алғашқы күндері мұқият бақылау керек.
Бала емізу
Ана сүтіне дорзоламидтің бөлініп шығатыны-шықпайтындығы белгісіз. Лактация кезінде дорзоламид қабылдаған егеуқұйрықтарда дене салмағының төмендеуі ұрпақтарында байқалды.
Бета-блокаторлар емшек сүтіне бөлінеді. Алайда, көзге тамызатын дәрі түрінде қолданылатын тимололдың емдік дозаларында нәрестеде бета-адренорецепторлар блокадасының клиникалық симптомдарын тудыратын заттардың жеткілікті мөлшерде емшек сүтінде бөліну ықтималдығы аз. Жүйелік сіңірілуін азайту үшін 4.2 бөлімін қараңыз.
Егер Дорсопт плюс препаратымен емдеу қажет болса, онда бала емізуге болмайды.
4.7. Көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсері
Көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсерін зерттеу жүргізілмеген. Көрудің бұлдырауы сияқты ықтимал жағымсыз әсерлер кейбір пациенттердің көлік және/немесе механизмдерді басқару қабілетіне әсер етуі мүмкін.
4.8. Жағымсыз реакциялар
Құрамында дорзоламид пен тимолол бар көзге тамызатын дәріні қолдану жөніндегі клиникалық зерттеулерде бақыланатын жағымсыз реакциялар, дорзоламид гидрохлориді немесе тимолол малеатын қолдану кезінде бұрын хабарланғандарға сәйкес болған.
Клиникалық зерттеулер барысында 1035 пациент құрамында дорзоламид пен тимолол бар көзге тамызатын дәріні қолданған. Барлық пациенттердің шамамен 2.4%-ы осы дәрілік препаратпен емдеуді көз тарапынан жергілікті жағымсыз реакцияларға байланысты тоқтатты, барлық пациенттердің шамамен 1.2%-ы аллергиядан немесе жоғары сезімталдықтан (қабақтың қабынуы және конъюнктивит сияқты) туындаған жергілікті жағымсыз реакцияларға байланысты емдеуді тоқтатты.
Жергілікті қолданылатын басқа офтальмологиялық препараттар сияқты, тимолол жүйелі қан ағымына сіңеді. Бұл жүйелік бета-блокаторларды қолданғандағы сияқты жағымсыз әсерлерді тудыруы мүмкін. Жергілікті офтальмологиялық қолданудан кейінгі жүйелік жағымсыз реакциялардың жиілігі жүйелі қолданғанға қарағанда төмен.
Құрамында дорзоламид пен тимолол бар көзге тамызатын дәріге немесе оның компоненттерінің біріне, клиникалық зерттеулер кезінде немесе постмаркетингтік тәжірибе барысында мынадай жағымсыз әсерлер хабарланды. Жағымсыз құбылыстардың жиілігін анықтау мынадай критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥1/100-ден < 1/10-ға дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100-ге дейін), сирек (≥1/10000-нан < 1/1000-ға дейін), өте сирек (< 1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес)
Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар
Құрамында дорзоламид және тимололдың біріктірілімі бар көзге тамызатын дәрі
Сирек: жүйелі аллергиялық реакциялардың белгілері мен симптомдары, оның ішінде ангионевроздық ісіну, есекжем, қышыну, бөртпе, анафилаксиялық реакциялар.
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Сирек: жүйелі аллергиялық реакциялардың белгілері мен симптомдары, оның ішінде ангионевроздық ісіну, есекжем, жергілікті және жайылған бөртулер, анафилаксиялық реакциялар.
Жиілігі белгісіз**: қышыну
Метаболизм және тамақтану тарапынан бұзылулар
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Жиілігі белгісіз**: гипогликемия.
Психикалық бұзылулар
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Жиі емес: депрессия*
Сирек: ұйқысыздық*, түнгі қорқыныш*, есте сақтау қабілетінің жоғалуы
Жиілігі белгісіз**: елестеулер
Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар
Дорзоламид гидрохлориді, көзге тамызатын дәрі
Жиі: бас ауыруы*
Сирек: бас айналу*, парестезия*
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Жиі: бас ауыруы*
Жиі емес: бас айналу*, естен тану*
Сирек: парестезия*, ауыр миастения гравис белгілері мен симптомдарының күшеюі, либидоның төмендеуі*, ми қан айналымының бұзылуы*, мидың ишемиясы.
Көру мүшесі тарапынан бұзылулар
Құрамында дорзоламид және тимололдың біріктірілімі бар көзге тамызатын дәрі
Өте жиі: ашыту және шаншу
Жиі: конъюнктива инъекциясы, бұлыңғыр көру, қабақ эрозиясы, көздің қышуы, көзден жас ағу
Дорзоламид гидрохлориді, көзге тамызатын дәрі
Жиі: қабақтың қабынуы*, қабақтың тітіркенуі*
Жиі емес: иридоциклит*
Сирек: көздің тітіркенуі (қызаруын қоса алғанда)*, ауыру*, қабақ терісінің қабыршақтануы*, өтпелі миопия (емдеу тоқтатылғаннан кейін қайтады), мөлдір қабықтың ісінуі*, көзішілік гипотония*, көздің тамырлы қабығының ажырауы (сүзілу хирургиясынан кейін)*
Жиілігі белгісіз**: көздегі бөгде денені сезіну
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Жиі: көздің тітіркенуі белгілері мен симптомдары, оның ішінде блефарит*, кератит*, мөлдір қабық сезімталдығының төмендеуі және көздің құрғауы*
Жиі емес: рефракцияның өзгеруін қоса , көрудің бұзылуы (кейбір жағдайларда миотиктермен емді тоқтатуға байланысты)*
Сирек: птоз, диплопия, көздің тамырлы қабығының ажырауы (сүзілу хирургиясынан кейін)* (4.4 бөлімін қараңыз)
Жиілігі белгісіз**: қышыну, көзден жас ағу, қызару, көрудің бұлдырауы, мөлдір қабықтың эрозиясы
Есту мүшесі және лабиринт тарапынан бұзылулар
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Сирек: құлақтың шуылдауы*
Жүрек тарапынан бұзылулар
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Жиі емес: брадикардия*
Сирек: кеудедегі ауырсыну*, жүрек қағуының жиілеуі*, ісіну*, аритмия*, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі*, жүректің тоқтап қалуы*, жүрек блокадасы
Жиілігі белгісіз**: атриовентрикулярлық блокада, жүрек жеткіліксіздігі
Дорзоламид гидрохлориді, көзге тамызатын дәрі
Жиілігі белгісіз**: жүректің қағуы
Қантамырлар тарапынан бұзылулар
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Сирек: артериялық гипотензия*, мезгіл мезгіл ақсақтық, Рейно симптомы*, қол мен аяқтың мұздауы*
Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар
Құрамында дорзоламид және тимололдың біріктірілімі бар көзге тамызатын дәрі
Жиі: синусит
Сирек: ентігу, тыныс алу жеткіліксіздігі, ринит, сирек бронх түйілуі
Дорзоламид гидрохлориді, көзге тамызатын дәрі
Сирек: мұрыннан қан кету*
Жиілігі белгісіз**: диспноэ
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Жиі емес: диспноэ*
Сирек: бронх түйілуі (негізінен бұрыннан бар бронх түйілу аурулары бар пациенттерде)*, тыныс алу жеткіліксіздігі, жөтел*
Асқазан-ішек бұзылыстары
Құрамында дорзоламид және тимололдың біріктірілімі бар көзге тамызатын дәрі
Өте жиі: дисгевзия
Дорзоламид гидрохлориді, көзге тамызатын дәрі
Жиі: жүрек айнуы*
Сирек: тамақтың тітіркенуі, ауыздың құрғауы*
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Жиі емес: жүрек айнуы*, диспепсия*
Сирек: диарея, ауыздың құрғауы*
Жиілігі белгісіз**: дисгевзия, іштің ауыруы, құсу
Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар
Құрамында дорзоламид және тимололдың біріктірілімі бар көзге тамызатын дәрі
Сирек: жанаспалы дерматит, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз
Дорзоламид гидрохлориді, көзге тамызатын дәрі
Сирек: бөртпе*
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Сирек: алопеция*, псориаз тәрізді бөртпелер немесе псориаздың өршуі*
Жиілігі белгісіз**: тері бөртпесі
Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тін тарапынан бұзылулар
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Сирек: жүйелі қызыл жегі
Жиілігі белгісіз**: миалгия
Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар
Құрамында дорзоламид және тимололдың біріктірілімі бар көзге тамызатын дәрі
Жиі емес: несеп-тас ауруы.
Ұрпақ өрбіту жүйесі мен сүт бездері тарапынан бұзылулар
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Сирек: Пейрони ауруы*, либидоның төмендеуі
Жиілігі белгісіз**: сексуалды дисфункциялар
Енгізілген жердегі жалпы бұзылулар мен реакциялар
Дорзоламид гидрохлориді, көзге тамызатын дәрі
Жиі: астения / жалпы әлсіздік*
Тимолол малеаты, көзге тамызатын дәрі
Жиі емес: астения / жалпы әлсіздік*
* Маркетингтен кейінгі бақылау көрсеткендей, жоғарыда көрсетілген жағымсыз реакциялар құрамында дорзоламид және тимололдың біріктірілімі бар көзге тамызатын дәрі қолданғанда да байқалды.
** Қосымша жағымсыз реакциялар бета-адреноблокаторлары бар көзге тамызатын дәріні қолданған жағдайда байқалды. Мұндай жағымсыз реакциялар Дорзопт Плюс препаратын қолданғанда да туындауы мүмкін.
Күмәнді жағымсыз реакциялар туралы хабарлама
ДП тіркегеннен кейін «пайда-қауіп» арақатынасының үздіксіз мониторингін қамтамасыз ету мақсатында күмәнді жағымсыз реакциялар туралы хабарлау маңызды. Медицина қызметкерлеріне ДП кез келген күмәнді жағымсыз реакциялары туралы ҚР жағымсыз реакциялар туралы жариялаудың ұлттық жүйесі арқылы хабарлау ұсынылады.
Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК
http://www.ndda.kz
4.9. Артық дозалануы
Дорзоламид пен тимололдың бекітілген біріктірілімін байқамай немесе әдейі қолданғанда артық дозалануға қатысты деректер жоқ.
Симптомдары: бас айналу, бас ауыруы, ентігу, брадикардия, бронх түйілуі және жүрек ұстамасы сияқты жүйелі бета-адренергиялық бөгейтін агенттер әсеріне ұқсас жүйелі әсерлерге әкелетін тимолол малеаты көзге тамызатын дәрісінің байқаусызда артық дозалануы туралы хабарлар бар. Дорзоламидтің артық дозалануында күтілетін ең көп кездесетін белгілер мен симптомдары электролиттік теңгерімсіздік, ацидоз жағдайының дамуы және орталық жүйке жүйесінің бұзылуы болуы мүмкін.
Дорзоламид гидрохлоридін кездейсоқ немесе әдейі қабылдаған адамда артық дозалануына қатысты шектеулі ғана ақпарат бар. Ішке қабылдаған кезде ұйқышылдық көріністері жөнінде мәлімделді. Жергілікті қолданған кезде келесі симптомдар: жүректің айнуы, бас айналу, бас ауыру, шаршау, ұйқының бұзылуы және дисфагия тіркелді.
Емі: симптоматикалық және демеуші ем жүргізілуі тиіс. Сарысудағы электролиттердің концентрациясын (атап айтқанда, калий) және қанның рН деңгейін бақылап отыру керек.
Зерттеулер диализ кезінде тимололдың шығарылуы қиын екенін көрсетті.
5. ФАРМАКОЛОГИЯЛЫҚ ҚАСИЕТТЕРІ
5.1. Фармакодинамикалық қасиеттері
Фармакотерапиялық тобы: Офтальмологиялық препараттар. Глаукомаға қарсы препараттар және миотиктер. Бета-блокаторлар. Басқа препараттармен біріктірілген тимолол.
АТХ коды S01ED51
Әсер ету механизмі
Дорзопт Плюс дәрілік препаратының құрамында белсенді екі зат: дорзоламид гидрохлориді және тимолол малеаты бар. Бұл екі компоненттің әрқайсысы, бірақ әртүрлі әсер ету механизмдері арқылы көзішілік сұйықтықтың секрециясын төмендету есебінен, көзішілік жоғары қысымды төмендетеді.
Дорзоламид – адамның карбоангидраза- ІІ күшті селективті тежегіші.
Цилиарлық көз өсінділерінде карбоангидразаның тежелуі, болжаммен бикарбонат иондары түзілуінің азаюы есебінен, көзішілік сұйықтық секрециясының төмендеуіне әкеледі, ал бұл, өз кезегінде, натрийдің және көзішілік сұйықтықтың баяу тасымалдануына әкеледі.
Тимолол – селективті емес бета-адреноблокатор. Көзішілік қысымды төмендетуде тимололдың әсер етуінің дәл механизмі осы күнге дейін анықталмаған, дегенмен флуоресцеинмен және тонографиялық зерттеулер көбіне әсері көзішілік сұйықтық түзілуінің төмендегеніне қатысы болуы мүмкін. Алайда, кейбір зерттеулерде сулы ылғал ағуының шамалы артуы байқалған. Осы белсенді екі заттың біріккен әсері, бөлек қолданылатын әрбір заттың әсерімен салыстырғанда, көзішілік қысымның (КІҚ) қосымша төмендеуіне әкеледі.
Жергілікті қолданудан кейін бұл дәрілік препарат жоғарылаған көз қысымын, оның глаукомамен байланысты екендігіне немесе еместігіне қарамай, төмендетеді. Көзішілік қысымның жоғарылауы көз жүйкесінің зақымдану және көру аумағының глаукомамен жоғалуы патогенезінде негізгі қауіпті фактор болып табылады. Дорзопт Плюс көзішілік қысымды миотиктердің түнгі соқырлық, аккомодациялық спазм және қарашықтың тарылуы сияқты жалпы жағымсыз әсерлерінсіз төмендетеді.
Фармакодинамикалық әсерлері
Клиникалық әсерлері
Құрамында дорзоламид пен тимолол біріктірілімі бар көзге тамызатын дәрінің КІҚ төмендеуіне әсерін салыстыру үшін көзге тамызатын дәрі ерітіндісін күніне екі рет қолдану (таңертең және ұйықтар алдында) арқылы глаукома немесе көзішілік гипертензиясы бар пациенттерде 0.5% тимолол мен 2.0% дорзоламидті бір мезгілде және бөлек қолдана отырып, үзақтығы 15 айға дейінгі клиникалық зерттеулер жүргізілді. Зерттеуге бұрын емделмеген пациенттер де, тимололмен монотерапия тиімді болмаған пациенттер де қамтылды. Зерттеуге енгізілгенге дейін пациенттердің көпшілігі жергілікті бета-блокаторлармен емделді. Біріктірілген зерттеулерді талдау дорзоламид және тимолол көзге тамызатын дәрі ерітіндісінің КІҚ төмендетуге әсері 2% дорзоламидпен күніне үш рет немесе 0.5% тимололмен күніне екі рет монотерапияға қарағанда жоғары болғанын көрсетті. Күніне екі рет дорзоламид тимололының көзге тамызатын дәрі ерітіндісінің КІҚ төмендететін әсері күніне екі рет дорзоламидпен және күніне екі рет тимололмен қатар жүретін емге баламалы болды. Құрамында дорзоламид пен тимолол біріктірілімі бар көзге тамызатын дәрі ерітіндісінің тәулік бойы уақыттың әртүрлі сәттерінде өлшеу барысында КІҚ төмендететін әсерін күніне екі рет көрсеткен және бұл әсері ұзақ уақыт қолданғанда сақталған.
Балалар популяциясы
3 жасқа дейінгі балаларда дорзоламид гидрохлориді 2% офтальмологиялық ерітіндісінің қауіпсіздігін құжаттамалық растау мақсатында 6 айлық бақыланатын зерттеу жүргізілді. Бұл зерттеуде 6 жасқа дейінгі және одан асқан немесе 2 жасқа толған, дорзоламид немесе тимололмен монотерапия көмегімен КІҚ тиісті түрде бақыланбаған 30 пациент ашық таңбалық фазада құрамында дорзоламид пен тимолол біріктірілімі бар көзге тамызатын дәрі ерітіндісін алған. Бұл пациенттерде тиімділігі анықталған жоқ. Пациенттердің осы шағын тобында құрамында дорзоламид пен тимолол біріктірілімі бар көзге тамызатын дәрі ерітіндісін күніне екі рет қолдану жақсы жолға қойылды: 19 пациент емдеу кезеңін аяқтады және 11 пациент хирургиялық араласу, препараттардың өзгеруі немесе басқа себептер бойынша емдеуді тоқтатты.