ДУЛЕТ таблетки 50 мг

50 мг бір таблетканың құрамында белсенді зат- 52.60 мг натрий долутегравирі (50.00 мг долутегравирге баламалы), қосымша заттар: маннитол, микрокристалды целлюлоза, повидон, натрий крахмалы гликолаты, тазартылған су, натрий стеарил фумараты, тальк, магний стеараты, қабық: Opadry II brown 85F565260 (поливинил спирті - ішінара гидролизденген, титанның қостотығы (Е 171), макрогол/ПЭГ, тальк, темірдің сары тотығы (Е 172), темірдің қызыл тотығы (Е 172)), тазартылған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жағында «RL75» таңбалануы және екінші жағында сындыру сызығы бар капсула тәрізді пішінді ашық қоңырдан қоңыр түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

- ересектерде, жасөспірімдерде және дене салмағы 14 кг және одан жоғары 6 және одан асқан балаларда АИТВ-инфекциясын басқа антиретровирустық препараттармен біріктірілімде емдеу

ATХ коды J05AX12 Әсер ету механизмі Долутегравир АИТВ репликация цикліне қажетті ретровирустық дезоксирибонуклеин қышқылының (ДНҚ) интеграциясы кезінде интегразаның белсенді аймағымен байланысу және тізбекті тасымалдау қадамын бөгей отырып, АИТВ интегразасын тежейді. Фармакодинамикалық әсерлері Вирусқа қарсы белсенділік in vitro Шеткері қанның мононуклеарлы жасушаларын (ШҚМЖ) пайдаланумен әртүрлі зертханалық штамдар үшін долутегравирдің ИК50 мәні 0.5 нМ құраы, ал МТ-4 жасушаларын пайдаланған кезде 0.7-2 нМ диапазонында болды. ИК50 ұқсас мәні клиникалық изоляттар үшін қосалқы типтер арасында қандай да бір айтарлықтай айырмашылықсыз байқалды; А, В, С, D, E, F және G филогенетикалық тармақтарының және O тобының 24 АИТВ-1 изоляттарының панелінде ИК50 орташа мәні 0.2 нМ (0.02-2.14 диапазоны) құрады. АИТВ-2 3 изоляты үшін ИК50 орташа мәні 0.18 нМ (0.09-0.61 диапазоны) құрады. Басқа вирусқа қарсы препараттармен біріктірілімде вирусқа қарсы белсенділік Долутегравирді және басқа антиретровирустық зерттелетін препараттарды: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок және ралтегравирді қолданғанда in vitro жағдайларда антагонизм болған жоқ. Сонымен қатар, адефовирдің долутегравирге антагонизмі байқалмады, ал рибавирин долутегравирдің белсенділігіне айтарлықтай әсер етпеді. Адам сарысуының әсері Адам қан сарысуының 100% долутегравир белсенділігінің жылжу жиілігінің орташа мәні 75 құрады, нәтижесінде ақуызға түзетілген ИК90 0.064 мкг/мл құрады. Резистенттілік In vitro жағдайындағы резистенттілік Резистенттіліктің in vitro дамуы сериялық пассаж көмегімен зерттелді. 112 күнге созылатын пассаж кезінде АИТВ-1 III зертханалық штаммын пайдаланған кезде алынған мутациялар S153Y және F орындарында алмастырулармен баяу дамыды, нәтижесінде сезімталдықтың (2-4 диапазон) ең көбі 4 есе өзгеруіне әкелді. Клиникалық зерттеулерде долутегравирді қабылдаған пациенттерде мутация деректерін іріктеу болған жоқ. NL432 штаммын пайдалану кезінде E92Q (өзгеру дүркінділігі (ӨД) 3) және G193E (ӨД 3) мутациялары алынды. Бұл мутациялар долутегравирмен (долутегравирді қабылдаудағы салдарлы мутациялар ретінде атап көрсетілген) ем қабылдаған бұрыннан бар ралтегравирге резистенттілігі бар пациенттерде оқшауланған. В қосалқы типті клиникалық изоляттарды пайдаланумен селекциямен тәжірибелерде барлық бес изолятта (20 аптадан кейін және одан кейін) R263K мутациясы анықталды. С (n=2) және A/G (n=2) қосалқы типті изоляттарда R263K интегразасын алмастыру бір изолятта алынды, ал G118R - екі изолятта. Бұрын клиникалық зерттеу бағдарламасында антиретровирустық ем қабылдаған және интеграза тежегіштерін қабылдамаған, бірақ in vitro долутегравирге сезімталдыққа әсер етпейтін В және С қосалқы типті изоляттары бар екі бөлек пациентте R263K мутациясы туралы хабарланды. G118R мутациясы сайтқа бағытталған мутанттардағы (ӨЗ 10) долутегравирге сезімталдықты төмендетеді, бірақ III фазаның зерттеу бағдарламасында долутегравирді қабылдаған пациенттерде ол табылмады. Ралтегравирге/элвитегравирге (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) бастапқы мутациялар in vitro жағдайында долутегравирдің бір мутация ретінде сезімталдығына әсер етпеді. Интеграза тежегішімен байланысты салдарлы ретінде көрсетілген мутациялар (ралтегравир / элвитегравир үшін) сайтқа бағытталған мутациялармен эксперименттерде бастапқы мутацияларға (q148 қоспағанда) қосылғанда, долутегравирге сезімталдық өзгермейді (жабайы типті вируспен салыстырғанда ӨК <2 ), Q148 мутация жағдайларын қоспағанда, бұл жағдайда белгілі бір салдарлы мутациялардың біріктірілімінде өзгеру жиілігі 5-10 немесе одан да көп болды. Q148 (H/R/K) мутацияларының әсері сондай-ақ сайтқа бағытталған мутациялармен өту тәжірибелерінде тексерілген. Nl432 штаммының сериялық пассажында N155H немесе E92Q мутациялары бар сайтқа бағытталған мутанттардан бастап, одан әрі резистенттілік (ӨЗ өзгеріссіз қалды және шамамен 1) селекциясы байқалмады. Керісінше, Q148Н (ӨЗ 1) мутациясы бар мутанттардан басталатын өту кезінде әртүрлі салдарлы мутациялар байқалды, содан кейін ӨЗ >10-ға дейін өсті. Фенотиптің клиникалық елеулі шекті көрсеткіші (жабайы типті вируспен салыстырғанда ӨЗ) анықталмаған, нәтиженің жақсы болжамды факторы генотиптік резистенттілік болды. Долутегравирге сезімталдықты талдау ралтегравирді қабылдаған пациенттерден алынған ралтегравирге резистентті жеті жүз бес изолятта жүргізілді. Долутегравирде 705 клиникалық изоляттың 94% қатысты 10-нан аз және оған тең ӨЗ бар. In vivo жағдайындағы резистенттілік IIb фаза мен III фазаны зерттеу шеңберінде долутегравир + 2 КТНТ (кері транскриптазаның нуклеотидті тежегіші) қабылдайтын бұрын ем қабылдамаған пациенттерде интеграза немесе КТНТ (n=1118, 48-96 апта бойы әрі қарай бақылау) тежегіштері кластарына резистенттіліктің дамуы байқалмады. 144-ші аптаға дейін (n=716) GEMINI зерттеулерінде долутегравир + ламивудин қабылдаған бұрын ем қабылдаған пациенттерде интеграза тежегіштері немесе КТНТ кластарына резистенттіліктің дамуы байқалмады. Алдыңғы емдеуде сәтсіз тәжірибесі бар, бірақ бұрын интеграза препараттарын қабылдамаған пациенттерде (SAILING зерттеуі) долутегравир қабылдаған 354 пациенттің 4-уінде (48 апта бойы кейіннен бақылау) зерттеуші тағайындаған фондық емдеу режимімен (ФЕР) біріктірілген интеграза тежегіштерін ауыстыру орын алды. Көрсетілген төрт пациенттің екеуінде ең жоғары ӨЗ 1.93 интеграза генінде бірегей R263K алмастыруы болды, бір пациентте V151V/I интегразасын е жоғары ӨЗ 0.92 полиморфты ауыстыру болды, ал басқа пациентте бұрын интеграза мутациялары болған, осыған байланысты ол бұрын интеграза тежегіштерін қабылдаған немесе интеграза тежегіштеріне резистентті вирус жұқтырған деп болжанған. R263К мутациясы in vitro жағдайында да анықталды (жоғарыдан қараңыз). Интеграза тежегіштері класының препараттарына резистенттілік болған кезде (VIKING-3 зерттеуі) келесі мутациялар хаттамаға сәйкес белгіленген алдыңғы емнің сәтсіз тәжірибесі бар және жұптасқан генотиптері бар 32 пациентте 24 аптадан кейін алынды (барлығы тәулігіне екі рет 50 мг долутегравирді + оңтайландырылған фондық ем қабылдады): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Емдеу кезінде пайда болған интеграза тежегіштеріне резистенттілік, әдетте, Q148 мутациясы бар пациенттерде (бастапқы деңгейде немесе анамнезінде) орын болған. Зерттелген басқа бес пациенттің 24-48 апта аралығында алдыңғы емдеуде сәтсіз тәжірибесі болды, осы 5-тің 2-уінде емдеу кезінде пайда болған мутациялар болды. Емдеу кезінде пайда болатын келесі мутациялар немесе олардың үйлесімі байқалды: L74I (n=1), N155H (n=2). VIKING-4 зерттеуі скрининг сатысында интеграза тежегіштеріне бастапқы генотиптік төзімділігі бар 30 пациентте долутегравирді (оңтайландырылған фондық еммен бірге) қолдануды зерттеді. Емдеу кезінде байқалған мутациялар VIKING-3 зерттеуіндегі мутацияларға сәйкес келді. Алдыңғы емдеуде сәтсіз тәжірибесі бар, бірақ бұрын интеграза препараттарын қабылдаған бала жасындағы пациенттерде G118R интеграза тежегіштерін ауыстыру зерттеуші тағайындаған фондық ем режимімен (ФЕР) біріктірілген долутегравир қабылдаған 159 пациенттің 5-уінде орын алды. Көрсетілген бес пациенттің 4 қатысушысында интегразамен байланысты келесі қосымша алмастырулар болды: L74M, E138E/K, E92E/Q және T66I. G118R бар 5 қатысушының төртеуінде фенотиптік деректер қол жетімді болды. Осы төрт қатысушы үшін долутегравир КИ (жабайы типті вируспен салыстырғанда өзгеру жиілігі) 6-дан 25 есеге дейін өзгереді. Электрокардиограмма көрсеткіштеріне әсері Долутегравирді клиникалық тәжірибеде қолданылатын дозадан шамамен 3 есе артық дозада қабылдаған кезде QTc аралығына айтарлықтай әсері байқалған жоқ. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Бұрын ем қабылдамаған пациенттер Бұрын ем қабылдамаған АИТВ-инфекциясы бар пациенттерде долутегравирдің тиімділігі 96 аптаға созылатын екі халықаралық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, белсенді бақыланатын SPRING-2 (ING113086) және SINGLE (ING114467) зерттеулерінің деректерін талдауға негізделген. Қосымша растаулар 96 аптаға созылатын FLAMINGO белсенді бақылауымен (ING114915) ашық, рандомизацияланған зерттеуде және 144 аптаға дейін созылатын SINGLE зерттеуінің ашық кезеңінде алынды. Ересектердегі ламивудинмен біріктірілген долутегравирдің тиімділігі 48-ші аптада екі ұқсас, рандомизацияланған, көп орталықты, салыстырмалы жасырын, GEMINI-1 (204861) және GEMINI-2 (205543) зерттеулерінде бастапқы соңғы нүкте деректерімен расталады, олардың мақсаты зерттелетін препараттың тиімділігі бақылаудан кем түспейтінін дәлелдеу. SPRING-2 зерттеуінде абакавир/ламивудин (ABC/3TC) немесе тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC) қабылдаған екі жағдайда да тәулігіне бір рет 50 мг долутегравирдің кем дегенде бір дозасын немесе тәулігіне екі рет 400 мг ралтегравирді (RAL) қабылдаған 822 ересек пациент рандомизацияланды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 36 жасты құрады, қатысушылардың 14% - ы әйелдер, 15% - ы еуропалық нәсілге емес, 11% В және/немесе С гепатитінің қатарлас инфекциясы болған, 2% АҚШ ауруларды бақылау және алдын алу орталығының (CDC) жіктемесіне сәйкес С класы орнатылған. Атап көрсетілген сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. SINGLE зерттеуінде тіркелген дозамен абакавир-ламивудинмен (DTG + ABC/3TC) немесе эфавиренз-тенофовир-эмтрицитабинмен (EFV/TDF/FTC) біріктірілімде тәулігіне бір рет 50 мг долутегравирдің кем дегенде бір дозасын қабылдаған 833 пациент рандомизацияланды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 35 жасты құрады, қатысушылардың 16% - ы әйелдер, 32% еуропалық нәсілге жатпады, 7% С гепатитінің қатарлас инфекциясы болған, 4% CDC жіктемесіне сәйкес С класы орнатылған. Атап көрсетілген сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. Бастапқы соңғы нүкте және 48-ші аптада алынған SPRING-2 және SINGLE басқа нәтижелері (негізгі бастапқы ковариат нәтижелерін қоса) 3-кестеде көрсетілген. 5-кесте — 48 аптадан кейін SPRING-2 және SINGLE зерттеулерінде алынған жауап (суретке түсіру алгоритмі, <50 көшірме/мл) SPRING-2 — SINGLE Долутегравир 50 мг тәулігіне бір рет + 2 КТНТ N=411 — RAL 400 мг тәулігіне екі рет + 2 КТНТ N=411 — Долутегравир 50 мг + ABC/3TC тәулігіне бір рет N=414 — EFV/TDF/FTC тәулігіне бір рет N=419 АИТВ РНҚ <50 көшірме/мл) — 88% — 85% — 88% — 81% Емдеудегі айырмашылық* — 2.5% (95% СА: -2.2%, 7.1%) — 7.4% (95% СА: 2.5%, 12.3%) Вирусологиялық жауаптың болмауы † — 5% — 8% — 5% — 6% АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме /мл бастапқы ковариаттар бойынша Бастапқы вирустық жүктеме (көшірмелер/мл) ≤100,000 >100,000 — 267/297 (90%) 94/114 (82%) — 264/295 (89%) 87/116 (75%) — 253/280 (90%) 111/134 (83%) — 238/288 (83%) 100/131 (76%) CD4 + (жасушалар/мм3) бастапқы деңгейде <200 200-ден <350-ге дейін ≥350 — 43/55 (78%) 128/144 (89%) 190/212 (90%) — 34/50 (68%) 118/139 (85%) 199/222 (90%) — 45/57 (79%) 143/163 (88%) 176/194 (91%) — 48/62 (77%) 126/159 (79%) 164/198 (83%) КТНТ негізгі ем ABC/3TC — 145/169 (86%) — 142/164 (87%) — Қатысты емес — Қатысты емес TDF/FTC — 216/242 (89%) — 209/247 (85%) — Қатысты емес — Қатысты емес Жыныс Еркек Әйел — 308/348 (89%) 53/63 (84%) — 305/355 (86%) 46/56 (82%) — 307/347 (88%) 57/67 (85%) — 291/356 (82%) 47/63 (75%) Нәсілдік тиістілік Еуропеоидты — 306/346 (88%) — 301/352 (86%) — 255/284 (90%) — 238/285 (84%) Афроамерикалықтар және басқалар — 55/65 (85%) — 50/59 (85%) — 109/130 (84%) — 99/133 (74%) Жасы (жыл) <50 ≥50 — 324/370 (88%) 37/41 (90%) — 312/365 (85%) 39/46 (85%) — 319/361 (88%) 45/53 (85%) — 302/375 (81%) 36/44 (82%) Бастапқы мәндерден CD4 орташа өзгерісі — 230 — 230 — 246‡ — 187‡ * Бастапқы стратификация факторларын ескере отырып түзетілген † Жаңа фондық ем режиміне (ФЕР) немесе өзгертілген ФЕР ауысқан пациенттерді хаттамамен рұқсат етілмеген немесе 48 аптаға дейін тиімділіктің жеткіліксіздігінен (тек Көктем-2 үшін) және тиімділіктің болмауына немесе төмендеуіне байланысты 48 аптаға дейін емді тоқтатқан пациенттерді және 48 аптада ≥50 көшірме көрсеткішімен пациенттерді қоса, ‡ Емдеудегі түзетілген орташа айырмашылық статистикалық елеулі болды (р < 0.001) SPRING-2 зерттеуінің 48 аптасында долутегравир ралтегравирден кем емес тиімді болды, ал жалғыз зерттеуде долутегравир + ABC/3TC ем эфавиренз/TDF/FTC (p=0.003) қабылдаумен салыстырғанда 3-кестеде көрсетілгендей жақсы нәтиже көрсетті. SPRING зерттеуінде долутегравирді (84 күнмен салыстырғанда 28 күн (p<0.0001, алдын ала белгіленген параметрлері бар талдау және еселік бойынша түзетілген) қабылдаған пациенттерде вирустық супрессияға дейінгі орташа уақыт қысқа болды. 96-шы аптада нәтижелер 48-ші аптада алынған деректермен салыстырылды. SPRING-2 зерттеуінде, сәйкесінше 264 жасуша/мм3 салыстырғанда CD4: 276 мөлшерінің орташа өзгеруі кезінде долутегравир әлі де ралтегравирден (пациенттердің 76% салыстырғанда пациенттердің 81% вирустық супрессия) кем емес тиімдірек болды. SPRING зерттеуінде долутегравир + ABC/3TC ем EFV/TDF/FTC қабылдаумен салыстырғанда жақсы нәтиже көрсетті (пациенттердің 72% салыстырғанда, пациенттердің 80% вирустық супрессия, емдеудегі айырмашылық 8.0% (2.3, 13.8), p=0.006, орташа мөлшердің өзгеруімен CD4: 325 сәйкесінше 281 жасуша/мм 3 салыстырғанда. 144 аптада SINGLE зерттеуінің ашық кезеңінде вирустық супрессия сақталды, долутегравир + ABC/3TC (71%) тобындағы нәтижелер EFV/TDF/FTC (63%) қабылдаған топпен салыстырғанда жақсырақ болды, емдеу айырмашылығы 8.3% (2.0, 14.6) құрады. FLAMINGO (ING114915) белсенді бақылауы бар ашық, рандомизацияланған зерттеуде бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған АИТВ-1 жұқтырған 484 ересек адам долутегравирді тәулігіне бір рет 50 мг дозада (n=242) немесе дарунавир/ритонавирді (DRV/r) 800 мг/100 мг дозада бір рет қабылдады тәулігіне (n=242), екі жағдайда да ABC/3TC немесе TDF/FTC бір мезгілде қабылданады. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 34 жасты құрады, пациенттердің 15% - ы әйел болды, қатысушылардың 28% - ы еуропеиодты нәсілді емес, 10% В және/немесе С гепатитінің қатарлас инфекциясы болды және 3% CDC жіктемесіне сәйкес С класы белгіленді; аталған сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. 48 аптада долутегравир тобындағы вирустық супрессия (АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме /мл) (90%) DRV/r тобындағы ұқсас көрсеткіштен (83%) асып түсті. Түзетілген пропорция айырмашылығы және 95% СА 7.1% (0.9, 13.2) құрады, p=0.025. 96 аптада долутегравир тобындағы вирустық супрессия (80%) DRV/r (68%) (емдеудегі түзетілген айырмашылықтар [DGT - (DRV+RTV)] 12.4% құрады; 95% сенімді аралық: [4.7, 20.2]) тобындағы ұқсас көрсеткіштен асып түсті Бірдей, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, 148 аптаға созылатын GEMINI-1 (204861) және GEMINI-2 (205543) зерттеулерінде бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған АИТВ-1 жұқтырған 1433 ересек пациент олар екі препаратты - 50 мг дозада долутегравирді және тәулігіне бір рет 300 мг дозада ламивудинді немесе үш препараты бар топқа - тәулігіне бір рет 50 мг дозада долутегравирді және тіркелген дозада TDF/FTC қабылдайтын топқа рандомизацияланды. Зерттеуге қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ деңгейі 1000-нан 500000 көшірме/мл-ге дейінгі пациенттер кіреді. Зерттеудің басындағы біріктірілген талдауда пациенттердің орташа жасы 33 жасты құрады, пациенттердің 15% - ы әйелдер, қатысушылардың 32% - ы еуропалық нәсілді емес, 6% С гепатитінің қатарлас инфекциясы болды және 9% CDC жіктемесіне сәйкес С класы белгіленді. Пациенттердің шамамен үштен бірінде В қосалқы типінен басқа АИТВ инфекциясының қосалқы типі болды; атап көрсетілген сипаттамалар пациенттердің барлық топтарында ұқсас болды. 48 аптада долутегравир плюс ламивудин тобындағы вирустық супрессия (АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл) 4-кестеде көрсетілгендей долутегравир плюс TDF/FTC тобындағыдан кем емес тиімді болды. Біріктірілген талдау нәтижелері бастапқы соңғы нүктеге (сурет алгоритмі негізінде 48-ші аптада қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ-ның <50 көшірмесі/мл пропорциясының айырмашылығы) қол жеткізілген жеке зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес келді. GEMINI-1 зерттеуі үшін түзетілген айырмашылық -2.6% (95% СА: -6.7; 1.5) және GEMINI-2 үшін 0.7% (95% СА: -4.3; 2.9) құрады, гипотезаны қабылдаудың белгіленген шегі 10%, 50 мг дозадағы долутегравир плюс ламивудин тәулігіне бір рет 50 мг дозадағы долутегравирден және TDF/FTC-ден кем емес тиімді. 6-кесте: — GEMINI-1 және 2 зерттеулерінде алынған жауап (<50 көшірме/мл, суретке түсіру), 48 аптадағы біріктірілген деректер DT+3TC (N=248) n/N (%) — DTG+TDF/FTC (N=717) n/N (%) Барлық пациенттер — 655/716 (91) — 669/717 (93) Түзетілген айырмашылық -1.7% (95 СА -4.4. 1.1)а АИТВ - 1 РНҚ-ның бастапқы вирустық жүктемесі бар пациенттер ≤100000 көшірме/мл — 526/576 (91) — 531/564 (94) >100000 көшірме/мл — 129/140 (92) — 138/150 (92) CD4 + бар пациенттер — 57% ≤200 жасуша/мм3 — 50/63 (79) — 51/55 (93) >200 жасуша/мм3 — 605/653 (93) — 618/662 (93) АИТВ-1 қосалқы типтері бойынша пациенттер В қосалқы типі — 424/467 (91) — 452/488 (93) В басқа қосалқы типтер — 231/249 (93) — 217/229 (95) Симптомдардың қайта басталуы 48 аптаға дейінb — 6 (<1) — 4 (<1) Бастапқы деңгеймен салыстырғанда 48 аптадағы CD4 санының орташа өзгеруі, жасушалар/мм3 — 224 — 217 а Жүктемеге байланысты стратификация факторларына түзетумен: қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ (≤100 000 жасуша/мл салыстырғанда >100 000 жасуша/мл) және CD4 + жасушаларының саны (≤200 жасуша/мм3 салыстырғанда >200 жасуша/мм3). b Қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ-ның расталған деңгейі ≥200 көшірме/мл дейін алдын ала расталған супрессиядан кейін <200 көшірме/мл дейін. 96-шы аптада және 144-ші аптада GEMINI зерттеулерінде АИТВ-1 РНҚ субъектілерінің үлесін емдеудегі түзетілген айырмашылық үшін 95% сенімділік аралығының төменгі шегі <50 көшірме/мл (суретке түсіру) жеке зерттеулер үшін, сонымен қатар біріктірілген талдау үшін -10% тиімділік шекарасынан үлкен болды, 7-кестені қараңыз. 7-кесте Вирусологиялық нәтижелер (суретке түсіру алгоритмі) GEMINI 1 + 2, 96-шы және 144-ші апталардағы біріктірілген деректер Біріктірілген GEMINI-1 және GEMINI-2 деректері* DTG + 3TC N=716 — DTG + TDF/FTC N=717 — DTG + 3TC N=716 — DTG + TDF/FTC N=717 96 апта — 144 апта АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл — 86% — 90% — 82% — 84% Емдеу айырмашылығы † (95% сенім аралығы) — -3.4% (-6.7, 0.0) — -1.8% (-5.8; 2.1) Вирусологиялық жауаптың болмауы — 3% — 2% — 3% — 3% Себептері Терезедегі деректер, ≥50 көшірме/с/мл — <1% — <1% — <1% — <1% Тоқтатылды, тиімділіктің болмауы — 1% — <1% — 1% — <1% Басқа себептермен тоқтатылды, ≥50 көшірме/мл — <1% — <1% — <1% — 2% АРЕ өзгерістер — <1% — <1% — <1% — <1% 96 және 144 апталарда терезелерде вирусологиялық деректер жоқ. Себептері AE немесе өлімге байланысты тоқтатылған зерттеу Басқа себептер бойынша зерттеуді тоқтату Бақылау үшін тоқтату Келісімді тоқтату Хаттамадан ауытқулар Дәрігерлердің шешімі Терезелерде, зерттеуде деректер жоқ — 11% 3% 8% 3% 3% 1% 1% 0% — 9% 3% 5% 1% 2% 1% <1% <1% — 15% 4% 11% 3% 4% 2% 2% <1% — 14% 4% 9% 3% 3% 1% 1% <1% DTG = долутегравир * Біріктірілген талдау нәтижелері жеке зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес келеді. † Стратификацияланған CMH талдауы негізінде келесі бастапқы стратификация факторларына түзетілген: плазмадағы АИТВ-1 РНҚ (>100 000 жасуша/мл-мен салыстырғанда ≤100 000 жасуша/мл) және CD4 + жасушаларының саны (>200 жасуша/мл-мен салыстырғанда ≤200 жасуша/мм3). мм3). Жалпы талдау сондай-ақ зерттеу бойынша стратификацияланған. 10% мөлшерінде тиімділіктен кем емес төзімділікті пайдалана отырып бағаланады. N = әр емдеу тобындағы субъектілер саны 144-ші аптада CD4 + Т жасушаларының орташа өсуі долутегравир плюс ламивудин тобында 302 жасуша/мкл және долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин тобында 300 жасуша/мм3 құрады. Бұрын оны қабылдамаған ем тәжірибесі сәтсіз пациенттерде ем барысында пайда болатын резистенттілік 96 аптаға созылатын SPRING-2 және FLAMINGO зерттеулерінде және 144 аптаға созылатын SINGLE зерттеуінде долутегравирмен топтарда интеграза тежегіштеріне немесе КТНТ бастапқы төзімділік пайда болған жағдайлар анықталған жоқ. FLAMINGO зерттеуінде салыстыру препаратын қабылдаған топтарға қатысты дарунавир қабылдаған пациенттерде төзімділіктің пайда болуы да анықталған жоқ. SPRING-2 зерттеуінде RAL тобындағы КТНТ мутациялары бар төрт пациентте және ралтегравирге төзімділігі бар бір пациент үшін ем тиімсіз болып шықты; SINGLE зерттеуінде КТНЕТ (кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері) төзімділігімен байланысты мутациялары бар EFV/TDF/FTC тобындағы алты пациентте сәтсіз ем тіркелді, бір пациентте КТНТ мутация дамыды. 48 аптаға созылатын GEMINI-1 және GEMINI-2 зерттеулерінде DTG + 3TC тобында да, DTG + TDF/FTC тобында да интеграза тежегіштеріне немесе КТНТ төзімділіктің бірде-бір жағдайы анықталған жоқ. Сәтсіз ем тәжірибесі бар, бірақ интеграза тежегіштерін қабылдамаған пациенттер Халықаралық көп орталықты, салыстырмалы жасырын, SAILING зерттеуінде (ING111762) АИТВ-1 жұқтырған, бұрын антиретровирустық ем (АРЕ) тәжірибесі бар 719 ересек пациент рандомизацияланған, олар тәулігіне бір рет 50 мг дозада долутегравир немесе тәулігіне екі рет 400 мг ралтегравир қабылдаған, зерттеушілер фондық ем ретінде 2 препаратты (белсенді заты бар кем дегенде біреуін қоса) қабылдаудан тұратын сызбаны таңдады. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 43 жасты құрады, пациенттердің 32% - ы әйел болды, қатысушылардың 50% - ы еуропеиодты нәсілді емес, 16% В және/немесе С гепатитінің қатарлас инфекциясы болды және 46% CDC жіктемесіне сәйкес С класы белгіленді. Зерттеудің басында барлық пациенттер кем дегенде АРЕ екі класындағы препараттарға төзімділікке ие болды, ал пациенттердің 49% кем дегенде үш АРЕ класындағы препараттарға төзімділік болды. SAILING зерттеуінің 48 апталық нәтижелері (негізгі бастапқы ковариат нәтижелерін қоса) 8-кестеде келтірілген. 8-кесте — 48 аптадан кейін SAILING зерттеуінде алынған жауап (суретке түсіру алгоритмі, <50 көшірме/мл) 50 мг дозада DTG тәулігіне бір рет + фондық ем N=354§ — 400 мг дозада RAL тәулігіне екі рет + фондық ем N=361§ АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме /мл — 71% — 64% Емдеудегі түзетілген айырмашылық‡ — 7.4% (95% СА: 0.7%, 14.2%) Вирусологиялық жауаптың болмауы — 20% — 28% АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме /мл бастапқы ковариаттар бойынша Бастапқы вирустық жүктеме (көшірмелер/мл) ≤50 000 көшірме/мл >50 000 көшірме/мл — 186/249 (75%) 65/105 (62%) — 180/254 (71%) 50/107 (47%) CD4 + (жасушалар/мм3) бастапқы деңгейде — 6% <50 50-ден <200-ге дейін 200-ден <350-ге дейін ≥350 — 33/62 (53%) 77/111 (69%) 64/82 (78%) 77/99 (78%) — 30/59 (51%) 76/125 (61%) 53/79 (67%) 71/98 (72%) Фондық ем Генотиптік сезімталдық көрсеткіші * <2 — 155/216 (72%) — 129/192 (67%) Генотиптік сезімталдық көрсеткіші* = 2 — 96/138 (70%) — 101/169 (60%) Дарунавирді (DRV) фондық емдеуде қолдану DRV қолданылмады — 143/214 (67%) — 126/209 (60%) Протеаза тежегіштеріне бастапқы мутациялары бар DRV қолдану — 58/68 (85%) — 50/75 (67%) Протеаза тежегіштеріне бастапқы мутациясыз DRV қолдану — 50/72 (69%) — 54/77 (70%) Жыныс Еркек — 172/247 (70%) — 156/238 (66%) Әйел — 79/107 (74%) — 74/123 (60%) Нәсілдік тиістілік Еуропеоидты — 133/178 (75%) — 125/175 (71%) Афроамерикалықтар және басқалар — 118/175 (67%) — 105/185 (57%) Жасы (жыл) <50 — 196/269 (73%) — 172/277 (62%) ≥50 — 55/85 (65%) — 58/84 (69%) АИТВ қосалқы типі В қоймасы — 173/241 (72%) — 159/246 (65%) С қоймасы — 34/55 (62%) — 29/48 (60%) Басқалары† — 43/57 (75%) — 42/67 (63%) CD4 + Т-лимфоциттердің орташа ұлғаюы (жасушалар/мм 3) — 162 — 153 ‡ Бастапқы стратификация факторларын ескере отырып түзетілген көрсеткіш § 4 пациент бір зерттеу орталығында табылған деректердің сәйкессіздігіне байланысты тиімділікті талдаудан шығарылады * Генотиптік сезімталдық көрсеткіші (GSS) генотиптік резистенттілік тесттерінің негізінде пациенттің вирустық изоляты бастапқы кезеңде сезімталдықты көрсеткен фондық режимдегі АРЕ түрлерінің жалпы саны ретінде анықталады. † Басқа қоймаға мыналар кірді: кешен (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), басқалары <10. SAILING зерттеуінің 48 аптасында Долутегравир препаратын қабылдаған топтағы вирустық супрессия (АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл) (71%) ралтегравир (64%) (p=0.03) қабылдаған топқа қарағанда статистикалық жоғары болды. Долутегравир препаратымен топта, ралтегравир (17/361, 5%) (p=0.003) қабылдаған топпен салыстырғанда емделуден туындаған интеграза тежегіштеріне (4/354, 1%) төзімділік болған кезде пациенттердің саны аз болды (толық ақпарат алу үшін жоғарыдағы «Іn vivo жағдайындағы резистенттілік» бөлімін қараңыз). Интеграза (және интеграза тежегіштері класының препараттарына төзімділік) тежегішін қолдануды қамтитын сәтсіз емнің алдыңғы тәжірибесі бар пациенттер Көп орталықты, ашық, бақыланбайтын VIKING-3 (ING112574) зерттеуінде бұрын АРЕ тәжірибесі және ралтегравирге және/немесе элвитегравирге төзімділігі бар АИТВ-1 жұқтырған ересек пациенттер зерттеу жүргізу кезінде немесе анамнезінде Долутегравир препаратын тәулігіне екі рет 50 мг дозада бастапқыда сәтсіз фондық еммен, 7 күнге созылды, бірақ содан кейін 8 күннен бастап фондық АРЕ оңтайландырылды. Зерттеуге 183 пациент кіреді: скрининг кезеңінде интеграза тежегіштеріне (ИТ) төзімділігі бар 133 қатысушы және анамнезінде (скрининг кезеңінде емес) тұрақтылығы расталған 50 қатысушы. Ралтегравирді/элвитегравирді қабылдау 98/183 пациентте (басқа пациенттерде алдыңғы сәтсіз ем тәжірибесінің бөлігі) қазіргі сәтсіз емнің бөлігі болды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 48 жасты құрады, пациенттердің 23% - ы әйел, қатысушылардың 29% - ы еуропеоидты нәсілді емес және 20% В және/немесе С гепатитінің қатарлас инфекциясы болған. Зерттеудің басында CD4 + орташа саны 140 жасуша/мм3 құрады, алдыңғы АРЕ орташа ұзақтығы 14 жыл құрады, қатысушылардың 56% CDC жіктемесіне сәйкес С класы орнатылды. Зерттеудің басында пациенттерде АРЕ кластарына көпшілік төзімділік белгіленді: 79% - да ≥2 КТНТ, 75% - да ≥1 КТНЕТ және 71% - да ≥2 интеграза тежегіштеріне негізгі мутациялар; 62% - да R5-тен басқа вирус болды. АИТВ РНҚ көрсеткіштерінің бастапқы деңгеймен салыстырғанда 8 күнге (бастапқы соңғы нүкте) орташа өзгеруі -1.4 log10 көшірме/мл (95% СА -1.3 – -1.5 log10, p <0.001) құрады. Жауап 9-кестеде көрсетілгендей зерттеудің басында пайда болған ИТ мутациясымен байланысты болды. 9-кесте Ағымдағы сәтсіз емнің бөлігі ретінде RAL/EVG қабылдаған пациенттерде функционалды монотерапияның 7 күнінен кейін вирустық жауап (8-ші күні), VIKING 3 зерттеуі Бастапқы параметрлер — DTG тәулігіне екі рет 50 мг дозада N=88* n — Орташа (стандартты ауытқу) плазмадағы АИТВ-1 РНҚ мөлшері log10 көшірме/мл — Орташа мәні Зерттеудің басында RAL/EVG (ралтегравир / элвитегравир) қабылдауды жалғастыратын ИТ мутациясы бар топ Бастапқы мутация Q148H/K/Ra-дан өзгеше — 48 — -1.59 (0.47) — -1.64 Q148 + 1 салдарлы мутацияb — 26 — -1.14 (0.61) — -1.08 Q148 + ≥2 салдарлы мутация b — 14 — -0.75 (0.84) — -0.45 * Ағымдағы сәтсіз емнің бөлігі ретінде RAL/EVG бар 98 пациенттің 88 зерттеудің басында ИТ бастапқы мутациялар анықталды, ал 8-ші күні бағалау жүргізу үшін плазмадағы АИТВ-1 РНҚ мазмұны нәтиже алды. a ИТ бастапқы мутацияларды қосқанда: N155H, Y143C/H / R, T66A, E92Q b G140A/C/S, E138A/K/T, L74I салдарлы мутациялары. Зерттеудің басында бастапқы мутациялар анықталмаған пациенттерде (N=60) (яғни, RAL/EVG қолдану ағымдағы сәтсіз терапияның бөлігі болған жоқ) вирустық жүктеменің 1.63 log10 8-ші күні төмендеуі анықталды. Функционалды монотерапия кезеңі аяқталғаннан кейін пациенттерге мүмкіндігінше фондық емдеуді қайта оңтайландыру жүргізілді. Емнің 24 аптасынан кейін алынған жалпы жауап жиілігі, 69% (126/183), жалпы алғанда, АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл (ITT-E (емнің кем дегенде бір дозасын алған пациенттер) бар 116/183 (63%) пациенттерде 48 аптадан кейін де сақталды), суретке түсіру алгоритмі). Емді тиімсіздігі салдарынан тоқтатқан пациенттерді және хаттамадан елеулі ауытқуларға жол бергендерді (долутегравирдің дұрыс емес дозасын қабылдау, тыйым салынған препараттарды бір мезгілде қабылдау) алып тастағаннан кейін тиісті жауап жиілігі "Вирусологиялық нәтижесі бар қауымға" кірген пациенттер үшін 75% (120/161, 24 аптада) және 69% (111/160, 48 аптада) құрады. Зерттеудің басында Q148 мутациясы болған жағдайда және әсіресе ≥ 2 салдарлы мутация болған жағдайда жауап жиілігі төмен болды, 7-кестені қараңыз. Оңтайландырылған фондық емнің жалпы сезімталдық көрсеткіші (OSS) 24 аптада да, 48 аптада да емдеуге жауап берумен байланысты емес. 10-кесте Зерттеудің бастапқы кезеңіндегі резистенттілікті ескере отырып жауап беру, VIKING-3. ВР қауымы (АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл, суретке түсіру алгоритмі) 24 аптада (N=161) — 48 аптада (N=160) ИТ алынған мутациясы бар топ — OSS=0 — OSS=1 — OSS=2 — OSS=>2 — Барлығы — Барлығы ИТ бастапқы мутациясыз1 — 2/2 (100%) — 15/20 (75%) — 19/21 (90%) — 9/12 (75%) — 45/55 (82%) — 38/55 (69%) Бастапқы мутация Q148H/K/R өзгеше2 — 2/2 (100%) — 20/20 (100%) — 21/27 (78%) — 8/10 (80%) — 51/59 (86%) — 50/58 (86%) Q148 + 1 салдарлы мутация3 — 2/2 (100%) — 8/12 (67%) — 10/17 (59%) — - — 20/31 (65%) — 19/31 (61%) Q148 + ≥2 салдарлы мутация3 — 1/2 (50%) — 2/11 (18%) — 1/3 (33%) — - — 4/16 (25%) — 4/16 (25%) 1 тек Ит резистенттілік, фенотиптік немесе анамнезде. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: генотиптік және фенотиптік резистенттіліктің біріктірілген көрсеткіші (Мonogram Biosciences кешенді бағалау деректері бойынша) VIKING-3 зерттеуіндегі CD4+ Т лимфоциттерінің бастапқы деңгейден орташа өзгеруі 24 аптада 61 жасуша/мм3 және 48 аптада 110 жасуша/мм3 құрады. VIKING-4 (ING116529) салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын зерттеуінде скрининг кезеңінде ИТ бастапқы генотиптік төзімділігі бар, АРЕ тәжірибесі бар АИТВ-1 жұқтырған 30 ересек пациент долутегравирді тәулігіне екі рет 50 мг дозада немесе плацебомен бірге, содан кейін барлық қатысушылар долутегравирді қабылдаған ашық кезең ағымдағы тиімсіз еммен бірге 7 күн бойы рандомизацияланды. Зерттеудің басында пациенттердің орташа жасы 49 жасты құрады, пациенттердің 20% - ы әйел, қатысушылардың 58% - ы еуропеоидты нәсілді емес және 23% В және/немесе С гепатитінің қатарлас инфекциясы болған. CD4 + орташа саны 160 жасуша/мм3 құрады, алдыңғы АРЕ орташа ұзақтығы 13 жыл құрады, қатысушылардың 63% CDC жіктемесіне сәйкес С класы орнатылды. Зерттеудің басында пациенттерде АРЕ кластарына көпшілік резистенттілік белгіленді: 80% - да ≥2 КТНТ, 73% - да ≥1 КТНЕТ және 67% - да ≥2 интеграза тежегіштеріне негізгі мутациялар; 83% - да R5-тен басқа вирус болды. 30 пациенттің он алтысы (53%) Q148 вирусын тасымалдаушылар болды. Зерттеудің 8-ші күніндегі бастапқы соңғы нүкте тәулігіне екі рет 50 мг долутегравир тобындағы көрсеткіштер плацебо тобына қарағанда жақсырақ екенін көрсетті; бастапқы деңгеймен салыстырғанда қан плазмасындағы АИТВ-1 РНҚ өзгеруіне қатысты түзетілген орташа айырмашылық -1.2 log10 көшірме/мл (95% СА -1.5 -0.8 log10 көшірме/мл, p<0.001) құрады. Плацебо бақыланатын зерттеудегі 8 күндік жауаптар бастапқы деңгейдегі интеграза тежегіштеріне резистенттілік санаттары бойынша деректерді қоса, VIKING-3 зерттеуінде (плацебо бақылаусыз) алынған нәтижелерге толық сәйкес келді. 48 аптада 30 пациенттің 12-сінде (40%) АИТВ-1 РНҚ деңгейі <50 көшірме/мл (ITT-E, суретке түсіру алгоритмі) болды. VIKING-3 және VIKING-4 (n=186, ВР қауымы) зерттеулерінің нәтижелерін біріккен талдауда АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл пациенттерінің үлесі 48 аптада 123/186 (66%) құрады. АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл Q148 мутациясы жоқ пациенттердің 96/126 (76%), Q148+1 салдарлы мутациясы бар пациенттердің 22/41 (54%) және Q148 + ≥ 2 салдарлы мутациясы бар пациенттердің 5/19 (26%) белгіленді. Антиретровирустық ем алатын жүкті әйелдердің тіркелімі Антиретровирустық ем қабылдайтын жүкті әйелдер тізілімі жүктілік кезінде долутегравир препаратын қолданған кезде тірі туылғандардың 1300-ден астам жағдайы туралы хабарламалар алды. Олар бірінші триместрде 870-тен астам әсерді, жүктіліктің екінші/үшінші триместрінде 500-ден астам байланыстарды, соның ішінде сәйкесінше туа біткен ақаулардың 29 және 25 жағдайларын қамтиды. Бірінші триместрде долутегравирдің әсеріне ұшыраған тірі туылғандар арасында ақаулардың таралуы (95% СА) — 3,3% (2,2%, 4,7%), ал екінші/үшінші триместрде— 5,0% (3,2%, 7,3%). Жылдық есептің қолда бар деректері жүктілік кезінде аналары долутегравир қабылдаған балаларда туа біткен ақаулардың пайда болу қаупінің екі қауымдық қадағалау жүйесіндегі фондық көрсеткіштермен салыстырғанда айтарлықтай жоғарылағанын көрсетпейді (Атлантадағы туа біткен ақаулармен күресу бағдарламасы, мұнда ақаулар 100 тірі туылғанға 2,72 және туа біткен ақаулардың Техас тізілімі (100 тірі туылғанға 4,17). Балалар I/II фазаның көп орталықты, ашық зерттеуінде (P1093/ING112578) 48 аптаға созылған, долутегравир препаратының фармакокинетикалық параметрлерін, қауіпсіздігін, жақпаушылығын және тиімділігін емдеуде тәжірибесі бар, бірақ бұрын қабылдамаған АИТВ-1 жұқтырған интеграза тежегіштерін бұрын қабылдамаған балалар мен жасөспірімдерде (6-дан 18 жасқа дейін) біріктірілген ем режимдерінде бағалады. Пациенттер жасына қарай бөлінді және Долутегравир препаратының қабылданған дозасына байланысты (тәулігіне екі рет 35 мг-ден 70 мг, n=1; тәулігіне бір рет 50 мг, n=5; тәулігіне бір рет 35 мг, n=6; тәулігіне бір рет 25 мг, n=8; және тәулігіне бір рет 20 мг, n=3) плюс оңтайландырылған фондық ем (ОФЕ). Долутегравир ~ 1 мг/кг тәулігіне бір рет + ОФТ I топ (12-ден <18 жасқа дейін) (n=23) — IIA тобы (6-дан <12 жасқа дейін) (n=23) АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл 24 аптада, n (%) — 16 (70%) — 14 (61%) АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл 48 аптада, n (%) — 14 (61%) — - АИТВ-1 РНҚ <50 көшірме/мл 24 аптада, n (%) — 19 (83%) — 18 (78%) АИТВ-1 РНҚ < 50 көшірме/мл 48 аптада, n (%) — 17 (74%) — - Вирусологиялық жауаптың болмауы — 6 — 3 CD4 + жасушалар саны Бастапқы көрсеткіштерден орташа өзгеріс, жасушалар/мм3 — 84а — 209b Бастапқы көрсеткіштердің пайызындағы орташа өзгеріс — 5%a — 8%b а 22 пациент 48 аптада CD4 + жасушаларының саны туралы деректерді ұсынды b 21 пациент 24 аптада CD4+ жасушаларының саны туралы деректерді ұсынды Еуропалық дәрілік заттар агенттігі АИТВ-инфекциясы бар 4 аптадан 6 жасқа дейінгі балаларда Долутегравир препаратын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды. Балаларда долутегравирді плюс ламивудинді емнің екі компонентті режимі ретінде қолдану туралы деректер жоқ.

Дозалау режимі ДУЛЕТ препаратымен емдеу АИТВ-инфекциясын емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізілуі тиіс. Ересектер АИТВ-1 жұқтырған пациенттер интеграза тежегіштері класындағы препараттарға құжатпен расталған немесе клиникалық күдікті резистенттіліксіз. ДУЛЕТ препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет ішке 50 мг (бір таблетка) құрайды. Осы топтағы пациенттер ДУЛЕТ препаратын тәулігіне екі рет бір мезгілде кейбір дәрілік препараттармен (мысалы, эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир, немесе рифампицин) қолданған кезде қабылдауы тиіс. Интеграза тежегіштері класындағы препараттарға резистенттілігі бар (құжатталған немесе клиникалық күдікті) АИТВ-1 жұқтырған пациенттер ДУЛЕТ препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг (бір таблетка) құрайды. G140A/C/S, E138A/K/T, L74I учаскелерінде Q148+≥2 салдарлы мутацияларын қамтитын құжатпен расталған төзімділік болған жағдайда, модельдеу емдеу нұсқалары шектеулі (2 белсенді заттан кем) пациенттер үшін олардың препараттардың бірнеше кластарына төзімділігінің жоғарылауы салдарынан дозаны ұлғайтуды қарастыруға болатынын болжайды. Мұндай пациенттерде ДУЛЕТ препаратын қолдану туралы шешім интеграз тежегіштеріне төзімділікті ескере отырып қабылдануы тиіс. 12 жастағы және одан асқан, бірақ 18 жасқа толмаған, дене салмағы 20 кг және одан жоғары жасөспірімдер ДУЛЕТ препаратының ұсынылатын дозасы интеграза тежегіштеріне резистенттілікксіз АИТВ-1 жұқтырған жасөспірімдер үшін (12-ден 18 жасқа дейін және дене салмағы кемінде 40 кг) тәулігіне бір рет 50 мг құрайды. Интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар жасөспірімдерде ДУЛЕТ препаратының дозасы жөніндегі нұсқаулар үшін деректер жеткіліксіз. 6 жастан асқан, бірақ 12 жасқа толмаған, дене салмағы 14 кг және одан жоғары балалар Интеграза тежегіштеріне резистенттіліксіз АИТВ-1 жұқтырған балаларға (6-дан 12 жасқа дейін және дене салмағы кемінде 15 кг) ДУЛЕТ препаратының ұсынылатын дозасы баланың дене салмағына байланысты анықталады. Интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар балаларда долутегравирдің дозасы жөніндегі нұсқаулар үшін деректер жеткіліксіз. Дене салмағына байланысты дозалау бойынша нұсқаулар 1-кестеде көрсетілген. 1-кестеБалаларға арналған үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды дозалау жөніндегі нұсқаулар Дене салмағы (кг) — Доза 14-тен 20-ға дейін — Тәулігііне бір рет 40 мг 20 немесе одан көп — Тәулігііне бір рет 50 мг Балама ретінде, қаласа, дозаны 2 қабылдауға тең бөлуге болады: бір доза таңертең қабылданады, ал екіншісі - кешке 2-кестеБалаларға арналған дозалау жөніндегі нұсқаулар Дене салмағы (кг) — Доза 14-тен 20-ға дейін — Тәулігіне бір рет 20 мг (10 мг-ден екі таблетка түрінде қабылдау керек) 20 және одан жоғары — Тәулігііне бір рет 25 мг Енгізу әдісі және жолы Препаратты ішке қабылдайды. ДУЛЕТ препаратын тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Интеграза тежегіштеріне төзімділік болған кезде, ДУЛЕТ препаратының әсер ету (әсіресе Q148 мутациясы бар пациенттерде) қарқындылығы күшеюі үшін тамақтану кезінде қабылдау керек. Тұншығу қаупін азайту үшін пациенттер бір уақытта бірнеше таблетка жұтпауы тиіс Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Жіберіп алған дозалар Егер пациент ДУЛЕТ препаратының кезекті дозасын қабылдауды өткізіп алса, препаратты келесі қабылдауға дейінгі уақыт 4 сағаттан артық болған жағдайда, ол өткізіп алған дозаны мүмкіндігінше тезірек қабылдауы тиіс. Егер келесі дозаға дейінгі уақыт 4 сағаттан аз болса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамауы тиіс, бірақ препаратты қабылдаудың әдеттегі режимін қайта бастауы керек.

- препараттың құрамына кіретін әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - дофетилид, пилсикаинид немесе фампридинді қоса, бірақ шектелмей (сондай-ақ далфампридин ретінде белгілі) органикалық катион тасымалдаушысы 2 (OCT2) субстраттары болып табылатын тар емдік терезелері бар дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану

Өте жиі - бас ауыруы - жүрек айнуы, диарея Жиі - ұйқысыздық, ерекше түстер - депрессия - мазасыздық - бас айналу - құсу, метеоризм, іштің жоғарғы бөлігіндегі ауыру, асқазан аймағындағы ауыру, асқазан аймағындағы жайсыздық - бөртпе, қышыну - шаршау - аланинаминотрансфераза (AЛТ) және/немесе аспартатаминотрансфераза (AСT) белсенділік деңгейінің жоғарылауы - креатинфосфокиназа (КФК) белсенділігінің артуы Жиі емес -аса жоғары сезімталдық - иммундық реактивация синдромы - суицидтік ойлар, суицид әрекеті (әсіресе анамнезінде депрессия немесе психикалық ауруы бар пациенттерде) - гепатит - артралгия - миалгия Сирек - жедел бауыр жеткіліксіздігі - билирубиннің жоғарылауы*** Жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі Долутегравирді қабылдаудың бірінші аптасында қан сарысуындағы креатинин концентрациясының жоғарылауы байқалды, ол 48 апта бойы сақталды. Бастапқы мәннен орташа өзгеріс 48 апталық емнен кейін 9.96 мкмоль/л құрады. Креатинин деңгейінің жоғарылауы әртүрлі фондық ем режимдерімен салыстырылды. Бұл өзгеріс клиникалық елеулі деп саналмайды, өйткені ол шумақтық сүзілу жылдамдығының өзгеруін көрсетпейді. В немесе С гепатиті түріндегі қатарлас инфекция Зерттеудің III фазасында бауыр функциясының бастапқы биохимиялық көрсеткіштері қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШН) 5 еседен артық аспаған жағдайда В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар пациенттерге қатысуға рұқсат етілді. Жалпы алғанда, В және/немесе С гепатиті коинфекциясы бар пациенттердегі қауіпсіздік бейіні В немесе С гепатиті түріндегі қатарлас инфекциясы жоқ пациенттерде байқалғанға ұқсас болды, дегенмен барлық топтарда В және/немесе С гепатиті коинфекциясы бар ем қабылдаған пациенттердің қосалқы тобында АСТ және АЛТ көрсеткіштерінің ауытқу жиілігі жоғары болды. Долутегравирмен емдеудің басында В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар кейбір пациенттерде, әсіресе бұрын В гепатитін емдеу тоқтатылған иммунитетті қалпына келтіру синдромына сәйкес келетін бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауы байқалды . Иммундық реактивация синдромы Ауыр иммунитет тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем (КАРТ) басталған кезде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы пайда болуы мүмкін. Сондай-ақ аутоиммунды аурулар туралы хабарланды (Грейвс ауруы және аутоиммунды гепатит сияқты); Дегенмен, хабарланған басталу уақыты өзгермелі және бұл оқиғалар емдеуді бастағаннан кейін көп айдан кейін болуы мүмкін. Балалар қауымы Балалар мен жасөспірімдер туралы шектеулі деректерге сүйене отырып (6-дан 18 жасқа дейін және салмағы кемінде 15 кг), ересек қауымда байқалғандардан басқа жағымсыз реакциялардың ешқандай қосымша түрлері болған жоқ. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Қазіргі уақытта долутегравирдің артық дозалану тәжірибесі шектеулі. Бір реттік жоғары дозаларды қабылдаудың шектеулі тәжірибесі (дені сау пациенттерде 250 мг-ге дейін) жағымсыз реакциялар ретінде атап көрсетілгеннен басқа спецификалық симптомдар немесе белгілер анықталмаған. Пациентті артық дозаланғанда одан әрі емдеу Ұлттық токсикологиялық орталықтың клиникалық көрсеткіштеріне немесе ұсынымдарына сәйкес, олар болған жағдайда жүргізілуі тиіс. Долутегравирдің артық дозалануы кезінде спецификалық емдеу жоқ. Артық дозалану жағдайында пациентке қажет болған жағдайда тиісті медициналық бақылаумен демеуші емдеу керек. Долутегравир қан плазмасы ақуыздарымен көп мөлшерде байланысатындықтан, оны диализ әдісімен организмнен елеулі мөлшерде шығарылуы ықтималдығы аз.

Антиретровирустық емнің көмегімен вирусты тиімді бәсеңдету инфекцияның жыныстық жолмен берілу қаупін едәуір төмендететіні туралы дәлелдерге қарамастан, қалдық қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Инфекция таралуының алдын алу үшін ұлттық талаптарға сәйкес сақтық шаралары қабылдануы тиіс. Ерекше маңызы бар интеграза тежегіштеріне резистенттілік Интеграза тежегіштеріне резистенттілік болған кезде ДУЛЕТ препаратын қолдану туралы шешімді G140A/C/S, E138A/К/Т, L74I учаскелерінде Q148 + ≥2 салдарлы мутациялары бар вирустық штамдарға қатысты ДУЛЕТ препаратының белсенділігі елеулі төмендейтінін ескере отырып қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне осындай резистенттілік болған кезде ДУЛЕТ препаратының қосымша тиімділікті қамтамасыз ету дәрежесі түсініксіз болып қалады. Аса жоғары сезімталдық реакциялары ДУЛЕТ препаратын қабылдау кезінде аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамуы туралы хабарланды, олар бөртпелермен, жүйелік бұзылулармен, ал кейде бауырдың ауыр реакцияларын қоса, ағзалардың дисфункциясымен сипатталды. Аса жоғары сезімталдық белгілері немесе симптомдары пайда болған кезде (қоса, бірақ онымен шектелмей, бауыр ферменттерінің жоғарылауымен қатар жүретін ауыр дәрежелі бөртпе немесе бөртпе, қызба, жалпы дімкәстік, шаршау, бұлшықеттердің немесе буындардың ауыруы, буллезді зақымданулар, ауыз қуысының шырышты қабығының зақымдануы, конъюнктивит, беттің ісінуі, эозинофилия, ангионевроздық ісіну), ДУЛЕТ препаратын және ұқсас реакцияларды туындатуға қабілетті басқа дәрілік препараттарды қабылдауды дереу тоқтату керек. Клиникалық жағдайды, оның ішінде бауыр аминотрансферазалары мен билирубиннің көрсеткіштерін бақылау керек. ДУЛЕТ препаратымен немесе басқа күдікті белсенді затпен емдеуді тоқтатуды кейінге қалдыру аса жоғары сезімталдық пайда болғаннан кейін пациенттің өміріне қауіп төндіретін аллергиялық реакцияға әкелуі мүмкін. Иммунитеттің реактивация синдромы Ауыр иммунитет тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық емді (КАРТ) қабылдау кезінде күрделі клиникалық ауруларды немесе симптомдардың нашарлауын тудыруы мүмкін симптомсыз немесе қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциясы пайда болуы мүмкін. Әдетте, мұндай реакциялар КАРТ басталғаннан кейінгі алғашқы бірнеше аптада немесе айларда байқалды. Жарамды мысалдар цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jirovecii туындаған пневмония болып табылады. Қабынудың кез-келген симптомдары бағалануы тиіс және қажет болған жағдайда оларды емдеу тағайындалуы керек. Иммундық реактивация кезінде пайда болатын аутоиммунды бұзылулар (мысалы, Грейвс ауруы және аутоиммунды гепатит) туралы да хабарланды; дегенмен, олардың басталу уақыты жеткілікті кең ауқымда өзгереді және мұндай құбылыстар емдеуді бастағаннан кейін бірнеше айдан кейін кездесуі мүмкін. В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар кейбір пациенттерде ДУЛЕТ препаратымен емдеудің басында иммунитетті қалпына келтіру синдромына сәйкес келетін бауырдың биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауы байқалды. В гепатиті және/немесе С коинфекциясы бар пациенттерде бауырдың биохимиялық көрсеткіштерін бақылау ұсынылады. В гепатиті емінің бастапқы кезеңінде немесе оның тиімділігін (емдеу хаттамасына жүгініңіз) сақтау үшін В гепатиті коинфекциясы бар пациенттерде ДУЛЕТ препаратымен емдеуді сақтықпен бастау керек Оппортунистік инфекциялар Пациенттерге ДУЛЕТ препараты немесе кез келген басқа антиретровирустық ем АИТВ-инфекциясын емдемейтіні туралы хабарлау керек, олар әлі де оппортунистік инфекциялар мен АИТВ-инфекциясының басқа асқынуларын дамытуы мүмкін. Сондықтан пациенттер АИТВ-мен байланысты ауруларды емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің мұқият клиникалық бақылауында болуы тиіс. Инфекцияның берілуі Антиретровирустық емнің көмегімен вирусты тиімді бәсеңдету жыныстық жолмен берілу қаупін айтарлықтай төмендететіні дәлелденгенімен, қалдық қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Берілудің алдын алу үшін сақтық шаралары ұлттық басқарушы нұсқауларға сәйкес қабылдануы тиіс. Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Интеграза тежегіштеріне төзімділік болған кезде ДУЛЕТ препаратының әсерін төмендететін факторлардан аулақ болу керек. Оларға ДУЛЕТ препаратының (мысалы, құрамында магний/алюминий бар антацидтер, құрамында темір мен кальций бар тағамдық қоспалар, мультидәрумендер мен индукциялық агенттер, этравирин (протеаза тежегіштерін күшейтусіз), типранавир/ритонавир, рифампицин, шайқурай және кейбір эпилепсияға қарсы препараттар) әсерін төмендететін препараттарды бірлесіп қолдану жатады ДУЛЕТ метформин концентрациясын арттырады. Гликемиялық бақылауды демеу үшін ДУЛЕТ препараты мен метформинді бір мезгілде қабылдаудың басында және тоқтатқан кезде метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастыру қажет. Метформин бүйрек арқылы шығарылады, сондықтан ДУЛЕТ препаратымен бір мезгілде қабылдаған кезде бүйрек функциясын бақылау маңызды. Бұл біріктірілім орташа дәрежелі (3а сатысы, креатинин клиренсі [КК] 45-59 мл/мин) бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде лактоацидоз қаупін арттыруы мүмкін, сондықтан оны сақтықпен тағайындау ұсынылады. Метформин дозасын азайту мүмкіндігін мұқият қарастыру қажет. Остеонекроз Этиология көп факторлы (кортикостероидтарды, бисфосфанаттарды қолдануды, алкогольді тұтынуды, ауыр иммуносупрессияны, дене салмағының жоғарылауын қоса) деп саналғанымен, остеонекроз жағдайлары туралы әсіресе АИТВ үдемелі ауруы бар пациенттерде және/немесе КАРТ ұзақ уақыт бойы қабылдау хабарланды. Пациенттерге егер олар буындардың ауыруы, буындардың сіресуі немесе қозғалыста қиындықтар туындаса, дәрігерге жүгінуді ұсыну керек. Салмақ және метаболизмдік параметрлер Антиретровирустық ем кезінде дене салмағының және қандағы липидтер мен глюкоза деңгейінің жоғарылауы байқалуы мүмкін. Мұндай өзгерістер ауруларды бақылауға және өмір салтына ішінара байланысты болуы мүмкін. Липидтерге қатысты кейбір жағдайларда емдеудің әсері туралы деректер бар, ал дене салмағының жоғарылауына қатысты оны қандай да бір нақты емдеумен байланыстыратын нақты деректер жоқ. Қандағы липидтер мен глюкозаны мониторингілеу үшін АИТВ емдеу бойынша белгіленген нұсқаулар пайдаланылады. Липидтердің бұзылуын клиникалық көрсетілімдерге сәйкес емдеу керек. Ламивудин және долутегравир Екі препаратты қабылдау сызбасы: ДУЛЕТ тәулігіне бір рет 50 мг және тәулігіне бір рет 300 мг ламивудин. Бұл сызба интеграза тежегіштерінің класына немесе ламивудинге белгілі немесе болжамды төзімділік болмаған кезде АИТВ-1 инфекциясын емдеуге ғана жарамды. Қосымша заттар ДУЛЕТ препаратының құрамында бір таблеткада 1 ммольден кем натрий бар, осы ең аз мөлшерге сүйене отырып, препарат "натрийден бос" деп санауға болады. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолдану Өзара әрекеттесу бойынша зерттеулер тек ересек пациенттердің қатысуымен жүргізілді. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Пациенттерге долутегравирмен емдеу кезінде бас айналу сезімі туралы хабарланғаны туралы хабарлау керек. Пациенттің көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетін бағалау кезінде оның клиникалық жағдайын, сондай-ақ долутегравирдің жағымсыз реакцияларының бейінін ескеру қажет.

Бала тууға қабілетті әйелдер Бала туу қабілеті бар әйелдерге контрацепцияның тиімді шараларын қарастыруды қоса, долутегравирді қабылдау кезінде шарананың жүйке түтігі ақауларының потенциалды даму қаупі туралы (төменде қараңыз) кеңес беру керек. Егер әйел жүктілікті жоспарласа, пациентпен долутегравирмен емдеуді жалғастырудың пайдасы мен қауіптерін талқылау керек. Жүктілік Жалпы қауымдағы жүйке түтігі ақауларының жиілігі 1000 тірі туғанға шаққанда 0,5-тен 1 жағдайға дейін (0,05-0,1%) ауытқиды. Жүйке түтігінің ақауларының көпшілігі ұрықтанудан (соңғы етеккірден кейін шамамен 6 аптадан кейін) кейінгі эмбриональды дамудың алғашқы 4 аптасында дамиды. Долутегравирді қабылдау кезінде бірінші триместрдегі жүктілікті растаған кезде, шарананың жасын және жүйке түтігі ақауының дамуының қатер шегіндегі кезеңін ескере отырып, антиретровирустық емнің басқа сызбасына ауысумен салыстырғанда долутегравирді қабылдауды жалғастырудың пайдасы мен қауіптерін пациентпен талқылау керек. Жүкті әйелдердегі антиретровирустық препараттар Тізілімінен алынған деректерді талдау жүктілік кезінде долутегравирді қабылдаған 600-ден астам әйелде күрделі туа біткен ақаулардың даму қаупінің жоғарылауын көрсетпейді, бірақ қазіргі уақытта мұндай деректер жүйке түтігі ақауларының даму қаупін жою үшін жеткіліксіз. Жануарлардың репродуктивті уыттылығын зерттеу ұрықтың дамуына, соның ішінде жүйке түтігінің ақауларына жағымсыз әсер етпеді. Жүктіліктің екінші және үшінші триместріндегі 1000-нан астам әсер ету нәтижелері шарананың/неонатальді уыттылықтың жоғарылау қаупінің дәлелдерін көрсетпейді. Долутегравирді жүктіліктің екінші және үшінші триместрінде пайдалануға болады, мұнда күтілетін пайда шарана үшін потенциалды қаупін ақтайды. Долутегравир адамдарда плацента арқылы өтеді. АИТВ бар жүкті әйелдерде шарананың кіндігінде долутегравирдің медианалық концентрациясы ананың шеткері плазмасындағы концентрациямен салыстырғанда шамамен 1,3 есе жоғары болды. Долутегравирдің жаңа туған нәрестелерге әсері туралы ақпарат жеткіліксіз. Бала емізу Долутегравир аз мөлшерде емшек сүтімен бөлінеді. Долутегравирдің жаңа туған нәрестелерге немесе емшек еметін жастағы балаларға әсері туралы ақпарат жеткіліксіз. АИТВ жұқтырған әйелдерге АИТВ-ның таралуын болдырмау үшін ешбір жағдайда балаларын емізбеу ұсынылады. Фертильділік Долутегравирдің ерлер немесе әйелдердің фертильділігіне әсері туралы деректер жоқ. Зерттеулер долутегравирдің фертильділікке әсерінің жоқтығын көрсетеді.

Интеграза класына төзімділік болған кезде долутегравирдің әсерін төмендететін барлық факторлардан аулақ болу керек. Долутегравир негізінен UGT1A1 арқылы метаболизденеді. Долутегравир сонымен қатар UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеин (P-gp) және сүт безі обырына төзімділік ақуызының (BCRP) субстраты болып табылады; осылайша, осы ферменттерді индукциялайтын дәрілік препараттар плазмадағы долутегравирдің концентрациясын төмендетіп, долутегравирдің емдік әсерін төмендетуі мүмкін. Долутегравирді және көрсетілген ферменттерді тежейтін басқа да дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдағанда қан плазмасындағы долутегравирдің концентрациясының жоғарылауы мүмкін. Долутегравирдің сіңірілуі кейбір қышқылға қарсы препараттардың көмігемен азаяды. Долутегравирдің басқа дәрілік заттардың фармакокинетикасына әсері In vivo жағдайында долутегравир мидазоламға, цитохром P450 3A4 (CYP3A4) көрсеткішіне әсер етпеді. In vivo және/немесе in vitro деректеріне сүйене отырып, долутегравирдің CYP3A4, CYP2C9 және P-gp сияқты кез келген негізгі ферменттің немесе тасымалдаушының субстраттары болып табылатын дәрілік препараттардың фармакокинетикасына әсері күтілмейді. In vitro жағдайында долутегравир органикалық аниондардың бүйрек ақуыз-тасымалдаушысы 2 (OCT2) және дәрілік препараттар мен токсиндердің (МАТЕ) экструзия ақуыз-тасымалдаушысын тежеді. In vivo жағдайында пациенттерде креатинин клиренсінің 10-14% төмендеуі байқалды (секреторлық фракция ОСТ2 және MATE-1 тасымалына байланысты). In vivo жағдайында долутегравир қан плазмасындағы дәрілік препараттардың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін, олардың шығарылуы OCT2 және/немесе MATE-1-ге байланысты (мысалы, фампридин [далфампридин деп те аталады], метформин). In vitro жағдайында долутегравир органикалық аниондарды (OAT1) және ОАТ3 тасымалдаушыларының бүйрекпен сіңуін тежеді. Тенофовир субстратының OАТ фармакокинетикасына in vivo әсерінің болмауына сүйене отырып, OAT1 in vivo тежелу ықтималдығы аз деген қорытынды жасауға болады. OAT3 тежелуі in vivo жағдайында зерттелмеген. Долутегравир қан плазмасындағы дәрілік препараттардың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін, олардың шығарылуы OAT3 байланысты. Жеке антиретровирустық және басқа дәрілік препараттармен белгіленген және теориялық өзара әрекеттесулер 1-кестеде атап көрсетілген. Өзара әрекеттесу кестесі Долутегравир мен басқа бір мезгілде қабылданатын дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуі 1-кестеде атап көрсетілген (ұлғаю « ↑» деп көрсетілген, «↓» ретінде өзгеріссіз, «↔» ретінде азаяды, концентрацияның уақытқа тәуелділік қисығының астындағы аудан «AUC» ретінде, ең көп бақыланатын концентрация «Сmax», дозалау аралығының соңындағы концентрациялармен – «Сτ»). 1-кесте:Дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі Емдік бағыттар бойынша дәрілік препараттар — Өзара әрекеттесу кезіндегі өзгерістің орташа геометриялық мәні (%) — Бір мезгілде қолдану жөніндегі нұсқаулар Антиретровирустық дәрілік препараттар Нуклеозидті емес кері транскриптаза тежегіштері Күшейтілген протеаза тежегіштері жоқ этравирин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 71% Сmax ↓ 52% Сτ ↓ 88% Этравирин ↔ (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Күшейтілген протеаза тежегіштерінсіз этравирин қан плазмасындағы долутегравирдің концентрациясын төмендетті. Этравиринді күшейтілген протеаза тежегіштерінсіз қабылдайтын пациенттер үшін долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Атазанавирді/ритонавирді, дарунавирді/ритонавирді немесе лопинавирді/ритонавирді бір мезгілде қабылдамай этравирин қабылдайтын интеграза тежегіштеріне (INI) резистенттілігі бар пациенттерге долутегравирді қабылдау ұсынылмайды. Лопинавир/ ритонавир + этравирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Сmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Дарунавир/ ритонавир + этравирин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 25% Сmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Эфавиренз — Долутегравир ↓ AUC ↓ 57% Сmax ↓ 39% Сτ ↓ 75% Эфавиренз ↔ (тарихи бақылау топтары) (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Ересектерде эфавиренз препаратымен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Егер интеграза класына төзімділік болса, эфавирензді қамтымайтын баламалы біріктірілімді қарастыру қажет. Невирапин — Долутегравир ↓ (зерттелмеген, индукция салдарынан эфавирензбен байқалғанға ұқсас әсердің төмендеуі күтіледі) — Ересектерде невирапинмен бір мезгілде қабылдаған кезде долутегравирдің дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Егер интеграза класына төзімділік болса, невирапинді қамтымайтын баламалы біріктірілімді қарастыру қажет. Рилпивирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Сτ ↑ 22% Рилпивирин ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері (КТНТ) Тенофовир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Тенофовир ↔ — Дозаны түзету қажет емес. Протеаза тежегіштері Атазанавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 91% Сmах ↑ 50% Cτ ↑180% Атазанавир ↔ (тарихи бақылау топтары) (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Тиісті деректердің жеткіліксіздігіне байланысты атазанавирмен бір мезгілде қолданғанда препаратты тәулігіне екі рет 50 мг артық дозада қабылдауға болмайды. Атазанавир/ ритонавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 62% Сmах ↑ 34% Cτ ↑ 121% Атазанавир↔ Ритонавир ↔ (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Тиісті деректердің жеткіліксіздігіне байланысты атазанавирмен бірге қолданғанда препаратты тәулігіне екі рет 50 мг артық дозада қабылдауға болмайды. Типранавир/ ритонавир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 59% Сmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (UGT 1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Ересектерде долутегравирдің ұсынылатын дозасы типранавирмен / ритонавирмен бір мезгілде қабылдағанда тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интегразалар класына төзімділік болған кезде, бұл біріктірілімді қабылдаудан аулақ болу керек. Фосампренавир + ритонавир/ долутегравир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 35% Сmах ↓ 24% Cτ ↓ 49% (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Интеграза класына төзімділік болған кезде дозаны түзету қажет емес. Егер интеграза класына төзімділік болса, фосампренавирді/ритонавирді қамтымайтын баламалы біріктірілімді қарастыру қажет. Дарунавир/ ритонавир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% (UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Дозаны түзету қажет емес. Лопинавир/ ритонавир — Долутегравир ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% — Дозаны түзету қажет емес. Басқа вирусқа қарсы дәрілер Даклатасвир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Даклатасвир ↔ — Даклатасвир қан плазмасындағы долутегравирдің концентрациясын клиникалық елеулі дәрежеде өзгерткен жоқ. Долутегравир қан плазмасындағы даклатасвир концентрациясын өзгерткен жоқ. Дозаны түзету қажет емес. Басқа дәрілер Калий арнасының блокаторлары Фампридин (сондай-ақ далфампридин ретінде белгілі) — Фампридин ↑ — Долутегравирмен бірге қолдану ОСТ2 тасымалдаушысын тежеу арқылы плазмадағы фампридин концентрациясының жоғарылауына байланысты құрысуларды тудыруы мүмкін; бірге қолдану зерттелмеген. Фампридинді долутегравирмен бірге қолдануға болмайды. Құрысуға қарсы препараттар Карбамазепин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% — Ересектерде карбамазепинмен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза тежегіштеріне резистенттілігі бар пациенттер мүмкіндігінше карбамазепинге баламалы препараттарды пайдалануы керек. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал — Долутегравир ↓ (зерттелмеген, UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы салдарынан карбамазепинмен бір мезгілде қабылдағанда байқалатын әсердің төмендеуіне ұқсас төмендеу күтілуде) — Ересектерде осы метаболизм индукторларымен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Балаларға тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. ИнИ резистенттілігі бар пациенттер мүмкіндігінше метаболизм индукторларынсыз баламалы біріктірілімдерді пайдалануы керек. Азол тобының антимикотиктері Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол — Долутегравир ↔ (зерттелмеген) — Дозаны түзету қажет емес. Басқа CYP3A4 тежегіштерінен алынған деректер негізінде айтарлықтай өсу күтілмейді. Өсімдік дәрілік заттар Шайқурай — Долутегравир ↓ (зерттелмеген, UGT1A1 және CYP3A ферменттерінің индукциясы салдарынан карбамазепинмен бір мезгілде қабылдағанда байқалатын әсердің төмендеуіне ұқсас төмендеу күтілуде) — Ересектерде шайқураймен бір мезгілде қолданған кезде долутегравирдің ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Педиатриялық пациенттерге тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. ИнТ резистенттілігі бар пациенттер мүмкіндігінше шайқурайсыз баламалы біріктірілімдерді пайдалануы керек. Антацидтер және тағамдық қоспалар Құрамында магний немесе алюминий бар антацидтер — Долутегравир ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) — Құрамында магний немесе алюминий бар антацидтер долутегравирді (қабылдаудан кемінде 2 сағат бұрын немесе 6 сағаттан кейін) қабылдау уақытынан бөлек қабылдануы тиіс. Кальцийдің тағамдық қоспалары — Долутегравир ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% С24 ↓ 39% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) — Құрамында кальций және/немесе темір бар тағамдық қоспалар, сондай-ақ мультидәрумендер долутегравирді (қабылдаудан кемінде 2 сағат бұрын немесе 6 сағаттан кейін) қабылдау уақытынан бөлек қабылдануы тиіс. Темірдің тағамдық қоспалары — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% С24 ↓ 56% (поливалентті иондармен кешенді байланысу) Мультидәрумендер — Долутегравир ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% С24 ↓ 32% (Поливалентті иондармен кешенді байланысу) Кортикостероидтар Преднизолон — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% — Дозаны түзету қажет емес Гипогликемиялық препараттар Метформин — Метформин ↑ Долутегравирмен бір мезгілде 50 мг дозада тәулігіне 1 рет қолданған кезде: Метформин AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Долутегравирмен бір мезгілде 50 мг дозада тәулігіне 2 рет қолданған кезде: Метформин AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% — Гликемиялық бақылауды демеу үшін долутегравир мен метформинді бір мезгілде қабылдаудың бастапқы кезеңінде және аяқталу сатысында метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастырған жөн. Орташа дәрежелі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде метформин концентрациясының жоғарылауынан туындаған орташа дәрежелі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде лактатацидоздың даму қаупінің жоғарылауына байланысты долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде метформин дозасын түзету мүмкіндігін қарастырған жөн. Микобактерияларға қарсы препараттар Рифампицин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (UGT1 Al және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Ересектерде рифампицинмен бір мезгілде қабылдаған кезде долутегравирдің ұсынылатын дозасы интеграза класына төзімділік болмаған кезде тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Балаларға тәулігіне екі рет дене салмағының көрсеткіші негізінде тәуліктік дозаны қабылдау қажет. Интеграза класына төзімділік болған кезде, осы біріктірілімді қабылдауды жоққа шығару керек. Рифабутин — Долутегравир ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (UGT1 Al және CYP3A ферменттерінің индукциясы) — Дозаны түзету қажет емес. Пероральді контрацептивтер Этинилэстрадиол (ЭЭ) және норэлгестромин (НГ) — Долутегравир ↔ ЭЭ ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% НГ ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% — Долутегравир лютеиндеуші гормонның (ЛГ), фолликула стимуляциялайтын гормонның (ФСГ) және прогестеронның фармакодинамикасына әсер етпеді. Долутегравирмен бір мезгілде қабылдаған кезде пероральді контрацептивтердің дозасын түзету қажет емес. Метадон — Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% Сmах ↔ 0% Cτ ↓ 1% — Дозаны түзету қажет емес.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде, 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!