Әсер ету механизмі
Дутастерид 1 және 2 тип сияқты ДГТ-да тестостеронның айналуына жауап беретін 5-альфа-редуктаза изоферменттерінің бәсеңдеуі арқылы дигидротестостерон (ДГТ) деңгейін төмендетеді.
Дутастеридпен монотерапия
ДГТ/тестостеронға әсері
Дутастерид қабылдау аясында дигидротестостерон деңгейінің ең көп төмендеуі дозаға байланысты және алғашқы 1-2 аптада (тиісінше 85% және 90%) байқалады.
Тәулігіне 0,5 мг дутастерид қабылдаған қуық асты безінің қатерсіз гиперплазиясы бар науқастарда дигидротестостерон деңгейінің орташа төмендеуі 1 жылдан кейін 94%-ды және 2 жылдан кейін 93%-ды құрады, тестостеронның орташа деңгейі 1 және 2 жылдан кейін 19%- ға артты.
Фармакодинамикалық әсерлері
Қуық асты безінің көлеміне әсері: қуық асты безі көлемінің айтарлықтай азаюы емдеу басталғаннан кейін 1 айдан кейін анықталады және 24-ші айға дейін (p <0.001) жалғасады. Емдеудің 12 айында дутастеридті қолдану қуық асты безі көлемінің 23,6% - ға (бастапқы деңгейде 54.9 мл-ден 42.1 мл-ге дейін) орташа қысқаруына алып келді, плацебо тобында көлемнің орташа қысқаруы 0,5%-ды (54.0 мл-ден 53.7 мл-ге дейін) құрады. Бір ай емдегеннен кейін қуық асты безінің өтпелі аумағында елеулі (p <0.001) азаю орын алды, ол 24 айға дейін жалғасты; 12 айдан кейін дутастеридпен емдеу тобындағы қуық асты безінің өтпелі аумағы көлемінің орташа қысқаруы 17,8% құрады (бастапқы деңгейде 26.8 мл-ден 21.4 мл-ге дейін), бұл ретте плацебо тобында көлемнің орташа 7,9% - ға (26.8 мл-ден 27.5 мл-ге дейін) ұлғаюы орын алды. Салыстырмалы жасырын емнің алғашқы 2 жыл ішінде байқалған қуық асты безі көлемінің азаюы кеңейтілген ашық зерттеулер барысында қосымша 2 жыл бойы сақталған. Қуық асты безі көлемінің азаюы симптомдардың жеңілдетілуіне және жедел несеп іркілісі (ЖНІ) және ҚБҚГ байланысты хирургиялық араласу қаупінің төмендеуіне әкеледі.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Орташа немесе ауыр түрдегі ҚБҚГ симптомдары бар, простата көлемі ≥ 30 мл және ПСА мәні 1,5 - 10 нг/мл шегіндегі 4325 ерлердің қатысуымен жүргізілген 2 жылдық көп орталықты, көп ұлттық, плацебо бақыланатын, салыстырмалы жасырын зерттеулер барысында үш бастапқы тиімділік реакциялары бағаланды. Ашық кеңейтілген зерттеу дутастеридтің 0,5 мг дозасын қабылдаған барлық пациенттермен бірге 4 жылға созылды. 4 жылдан кейін зерттеуде рандомизацияланған зерттеуге (плацебомен) қатысқан 37% пациент және рандомизацияланған зерттеуге (дутастеридпен) қатысқан 40% пациент қалды. 2340 субъектіден ашық кеңейтілген зерттеудің көптеген қатысушылары (71%) қосымша екі жыл емдеуден өтті.
Клиникалық тиімділігінің едәуір маңызды параметрлері мыналар болды: Американдық урологиялық ассоциация симптомдарының индексі (AUA-SI), несеп шығарудың ең жоғары жылдамдығы (Qmax) және жедел несеп іркілісінің дамуы және ҚБҚГ байланысты хирургиялық араласу жиілігі.
AUA-SI – бұл ең жоғарғы балы 35 болатын ҚБҚГ байланысты симптомдарымен жеті тармақтан тұратын сауалнама. Бастапқы деңгейде орташа көрсеткіш шамамен 17 құрады. Алты ай бойы, бір және екі жыл емделгеннен кейін плацебо тобы тиісінше 2.5, 2.5 және 2.3 балға орташа жақсарды, ал дутастерид тобы тиісінше 3.2, 3.8 және 4.5 балға жақсарғанын көрсетті. Топтар арасындағы айырмашылық статистикалық тұрғыдан маңызды болды.
Qmax (несеп шығарудың ең жоғары жылдамдығы) -
Qmax орташа бастапқы деңгейі зерттеулерде шамамен 10 мл/сек құрады (Qmax үшін норма >15 мл/сек). Бір және екі жыл емдегеннен кейін несеп шығару жылдамдығының көрсеткіші плацебо тобында 0.8 және 0.9 мл/сек артты, тиісінше дутастерид тобында 1.7 және 2.0 мл/сек артты. Топтар арасындағы айырмашылық 1-ден 24 айға дейін статистикалық маңызды болды. Салыстырмалы жасырын режимде алғашқы екі жыл емделгенде бақыланған несеп шығарудың ең жоғары жылдамдығы көрсеткішінің артуы ашық қосымша зерттеудің қосымша 2 жыл бойы сақталды.
Жедел несеп іркілісі және хирургиялық араласу
Екі жыл емделгеннен кейін ЖНІ даму жиілігі плацебо тобында дутастерид тобындағы 1,8 %-ға қарсы 4,2 % құрады (қауіптің 57% төмендеуі). Бұл айырмашылық статистикалық маңызды болып табылады және 42 пациенттің (95% СА 30-73) жедел несеп іркілісінің бір жағдайын болдырмау үшін екі жыл бойы ем қабылдау тиістігін білдіреді.
Екі жылдан кейін ҚБҚГ байланысты хирургиялық араласу қажеттілігінің жиілігі плацебо тобында 4,1%-ды және дутастерид тобында 2,2%-ды құрады (қауіптің 48%-ға төмендеуі) Бұл айырмашылық статистикалық маңызды болып табылады және 51 пациент (95% ДИ 33-109) хирургиялық араласудың бір жағдайын болдырмау үшін екі жыл бойы ем алуы тиістігін білдіреді.
Түк жабынның жайылуы
III фазадағы клиникалық зерттеулер бағдарламасын іске асыру шеңберінде дутастеридтің түктің жайылуына әсері ресми зерттелмеген. Сонымен қатар, 5-альфа-редуктазаның тежегіштерін қолдану шаштың түсуін төмендетуі және олардың ерлердегі типі бойынша таздануы бар (ерлердегі андрогенді алопеция) пациенттерде шаш өсуіне ықпал етуі мүмкін.
Қалқанша без функциясы
Қалқанша без функциясына әсері дені сау ерлердің қатысуымен бір жылдық клиникалық зерттеу барысында зерттелді. Дутастеридпен бір жыл емдегеннен кейін байланыспаған тироксин деңгейінің көрсеткіштері өзгерген жоқ, ал плацебомен салыстырғанда тиреотропты гормон (ТГ) деңгейі елеусіз өсті (0,4 мкХБ/мл). Сонымен қатар, ТГ деңгейінің көрсеткіштері құбылып отырғандықтан, ТГ деңгейінің орташа мәндерінің диапазоны (1,4-1,9 мкХБ/мл) қалып шегінде (0,5-4,0 мкХБ/мл), ал тироксин концентрациясының көрсеткіштері қалып шегінде тұрақты болған және плацебо мен дутастерид қолданған кездегіге ұқсас болды, ТГ деңгейінің көрсетілген өзгерістері клиникалық маңызы жоқ деп бағаланды. Барлық клиникалық зерттеу нәтижелері дутастеридтің қалқанша без функциясына теріс әсерінің жоқтығын көрсетеді.
Сүт безі обыры
Дутастерид қабылдаған 3374 пациенттің қатысуымен жүргізілген екі жылдық клиникалық зерттеу кезінде және бір мезгілде жүргізілген екі жылдық кеңейтілген ашық зерттеу кезінде дутастерид тобында 2 кеуде безі обырының жағдайы және плацебо тобында 1 анықтау жағдайы анықталды. Дутастерид бойынша 17489 пациент/жыл және дутастерид-тамсулозин біріктірілімі бойынша 5027 пациент/жыл кіретін CombAT және REDUCE 4 жылдық клиникалық зерттеулер барысында кеуде безі обыры жағдайлары анықталған жоқ.
АҚШ Денсаулық сақтау ұйымдарының клиникалық базаларында жүргізілген екі бақыланатын, эпидемиологиялық зерттеулер барысында (n=339 сүт безі обырының жағдайы және n=6,780 бақылау), екінші жағдайда Ұлыбританияда (n=398 кеуде безі обырының жағдайы және n=3930 бақылау), 5 альфа-редуктаза тежегіштерін қолдану кезінде ерлерде кеуде безі обыры қаупінің жоғарылауы анықталған жоқ (4.4-бөлімді қараңыз). Алғашқы зерттеу нәтижелері бойынша ерлерде кеуде безі обырына оң әсер анықталған жоқ (препаратты ≥ 1 жыл қолданған кезде пациенттер үшін кеуде безі обырының салыстырмалы даму қаупі <1 жыл қолданумен салыстырғанда кеуде безі обырын диагностикалағанға дейін: 0,70: 95% СА 0,34, 1,45). Екінші зерттеуде, 5-альфа-редуктазаның тежегіштерін қолдануға байланысты кеуде безі обырының даму ықтималдығының арақатынасын бағалау, оларды қолданбаумен салыстырғанда 1,08: 95% СА 0,62, 1,87 құрады. Ерлерде кеуде безі обырының дамуы мен дутастеридті ұзақ мерзімді қолдану арасындағы өзара байланыс анықталмаған.
Ұрықтандыру қабілетіне әсері
Тәулігіне 0,5 мг дутастеридтің ұрықтандыру қабілетіне әсері 18-ден 52 жасқа дейінгі (n=27 дутастерид, n=23 плацебо) дені сау еріктілер арасында емдеудің 52 аптасы бойы және емделгеннен кейін 24 апта ішінде бағаланды. 52 аптадан кейін сперматозоидтардың жалпы санының, шәуһет көлемінің және сперматозоидтардың қозғалғыштығының бастапқы көрсеткішімен салыстырғанда орташа пайыздық төмендеуі плацебо тобындағы бастапқы мәндерге түзету кезінде дутастерид тобында тиісінше 23%, 26% және 18% құрады. Шәуһет концентрациясы және сперматозоидтардың морфологиясы анықталған жоқ. 24 апта бақылағаннан кейін дутастерид тобында сперматозоидтардың жалпы санының орташа пайыздық өзгеруі бастапқы деңгейге қарағанда 23% төмен болды. Барлық уақыт нүктелерінде барлық көрсеткіштер үшін орташа мәндер қалыпты диапазон шегінде қалдырылса да және клиникалық маңызды өзгерістер критерийлеріне (30%) сәйкес келмесе де, дутастерид тобында екі сыналушыда сперматозоидтар санының 52 аптадан кейінгі бастапқы деңгейден 90%-дан астамының төмендеуі, 24 апталық бақылаудағы ішінара қалпына келуі байқалды. Ерлер фертильділігінің төмендеу ықтималдығын жоққа шығаруға болмайды.
Дутастерид тамсулозиннің альфа-блокаторларымен біріктірілімде
Қатар топтарда көп орталықты, халықаралық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын зерттеулерде (CombAT зерттеуі) дутастерид 0,5 мг/тәул. (n=1623), тамсулозин 0,4 мг/тәул. (n=1611) және дутастерид 0,5 мг + тамсулозин 0,4 мг біріктірілімінің (n=1610) ҚБҚГ орташа немесе ауыр көріністері бар, простата өлшемі ≥ 30 мл және ПСА мәні 1,5-10 нг/мл шегінде болған ерлерге әсері бағаланды. Сыналушылардың шамамен 53%-да 5-альфа-редуктаза тежегішін немесе альфа-блокатор қолдану тәжірибесі болды. Емдеудің алғашқы екі жылында тиімділіктің бастапқы критерийі простата симптомдарының халықаралық көрсеткішінің (IPSS), AUA-SI негізделген симптомдары бар сегіз тармақтан тұратын, өмір сүру сапасы бойынша қосымша сұрақтары бар сауалнаманың өзгеруі болды. 2 жылдан кейін тиімділіктің екінші критерийі несептің ең жоғары көлемі (Qmax) және простата көлемі болды Біріктірілім дутастеридпен салыстырғанда 3 айдан бастап және тамсулозинмен салыстырғанда 9 айдан бастап IPSS көрсеткіштері бойынша тиімділікке жетті. Дутастерид пен тамсулозиннің біріктірілімі үшін емдеудің 6 айынан бастап Qmax бойынша тиімділікке қол жеткізілді.
4 жылдық емдеу ұзақтығы кезінде тиімділіктің бастапқы критерийі жедел бүйрек жеткіліксіздігі (ЖБЖ) немесе ҚБҚГ салдарынан бірінші хирургиялық араласу уақыты болды. 4 жыл емдегеннен кейін біріктірілген ем тамсулозинмен монотерапиямен салыстырғанда ЖБЖ немесе ҚБҚГ (65,8% р <0,001 қаупінің төмендеуі [95% ДИ 54,7-ден 74,1% - ға дейін]) байланысты хирургиялық араласу қаупін статистикалық маңызды түрде азайтты. ЖБЖ жиілігі немесе 4 жылға қарай ҚБҚГ байланысты операциялар біріктірілген ем үшін 4,2%-ды және тамсулозин үшін 11,9%-ды (р <0,001) құрады. Дутастеридтермен монотерапиямен салыстырғанда біріктірілген ем ЖБЖ немесе ҚБҚГ байланысты хирургиялық араласу қаупін 19,6 %-ға төмендетті (p = 0,18 [95% ДИ - 10,9% -дан 41,7% дейін]). ЖБЖ немесе ҚБҚГ байланысты операциялардың жиілігі 4 жылға қарай біріктірілген ем үшін 4,2%-ды және дутастерид үшін 5,2%-ды құрады. 4 жыл емдегеннен кейін, тиімділіктің екінші критерийлері аурудың клиникалық ағымының ұзақтығын (ҚБҚГ салдарынан ЖБЖ байланысты ≥ 4 тармаққа IPSS нашарлауы, несепті ұстай алмау, несеп жолдарының инфекциялары (НЖИ) және бүйрек жеткіліксіздігінен тұратын кешен ретінде анықталды), простатит симптомдарын бағалаудың халықаралық шкаласына (IPSS) сәйкес өзгерістер, несептің ең жоғары шығарылуы (Qmax) және простата көлемін қамтыды. Емдеудің 4 жылы ішінде алынған нәтижелер төменде көрсетілген.
Параметрлері — Уақытша нүкте — Біріктірілім — Дутастерид — Тамсулозин
ЖБЖ немесе ҚБҚГ байланысты операция (%~ — 48 айдағы жағдайлар — 4,2 — 5,2 — 11,9а
Клиникалық ағымы (%) — 48 ай — 12,6 — 17,8b — 21,5а
IPSS (бірл.) — [Негізгі деңгей] 48 айда (негізгі деңгейден өзгеру %) — [16.6] -6.3 — [16.4] -5.3b — [16.4] -3.8a
Qmax (мл/сек) — [Негізгі деңгей] 48 айда (негізгі деңгейден өзгеру %) — [10,9] 2,4 — [10,6] 2,0 — [10,7] 0,7a
Қуық асты безінің көлемі (мл) — [Негізгі деңгей] 48 айда (негізгі деңгейден өзгеру %) — [54,7] -27,3 — [54,6] -28,0 — [55,6] +4,6a
Қуық асты безін ауыстырып салу, аумақ көлемі (мл)# — [Негізгі деңгей] 48 айда (негізгі деңгейден өзгеру %) — [27,7] -17,9 — [30,3] -26,5 — [30,5] 18,2a
BPH әсер ету индексі (BII) (бірл) — [Негізгі деңгей] 48 айда (негізгі деңгейден өзгеру %) — [5,3] -2,2 — [5,3] -1,8b — [5,3] -1.2a
8 IPSS сұрағы (ҚБҚГ байланысты денсаулық статусы) (бірліктер) — [Негізгі деңгей] 48 айда (негізгі деңгейден өзгеру %) — [3.6] -1,5 — [3,6] -1,3b — [3,6] -1,1a
Негізгі мәндер түзетілген орташа ауыспалы орташа мәнді және негізгі деңгейден өзгеруді білдіреді.
* Клиникалық үдеріс ҚБҚГ жағдайлары ЖБЖ байланысты > 4 тармаққа IPSS нашарлауы, ұстай алмау, НШЖИ және бүйрек жеткіліксіздігі бөлігі ретінде анықталды.
# Жекелеген бөліктерде өлшенді (13% рандомизацияланған пациенттер).
а 48 айдан кейін тамзулозинмен салыстырғанда (р <0,001) мәніне жеткен біріктірілім.
b 48 айдан кейін дутастеридпен салыстырғанда (p <0,001) мәніне жеткен біріктірілім.
Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан болатын жағымсыз реакциялар: ҚБҚГ бар 4844 ерлерде тамсулозинмен бірге дутастеридтің 4 жылдық зерттеуі барысында (CombAT зерттеуі) жүрек жеткіліксіздігі жағдайларының жиілеуі монотерапия тобына қарағанда біріктірілген топта (14/1610, 0,9%) жоғары болды: дутастерид (4/1623, 0,2%) және тамсулозин (10/1611, 0,6%).
4-жылдық зерттеуде (REDUCE зерттеуі) қуық асты безі обырына алдыңғы теріс биопсиясы бар 50-ден 75 жасқа дейінгі 8231 ер адамдар арасында және ПСА бастапқы деңгейі 2,5 нг/мл-ден 10,0 нг/мл дейінгі 50-60 жастағы ерлер арасында және 3 нг/мл-ден 10,0 нг/мл дейінгі 60 жастан асқан ерлер арасында плацебо қабылдаған (16/4126, 0,4%) пациенттермен салыстырғанда дутастеридті күніне бір рет 0,5 мг қабылдаған (30/4105, 0,7%) пациенттер арасында біріктірілген жүрек жеткіліксіздігінің едәуір жоғары жиілігі анықталды. Бұл зерттеудің талдауы дутастеридті альфа-блокаторларсыз (18/2953, 0,6%), плацебо және альфа-блокаторлар (1/1399, <0,1%), плацебо және альфа-блокаторлар (15/2727, 0,6%) қабылдаған субъектілермен салыстырғанда бір мезгілде дутастерид пен альфа-блокаторлар (12/1152, 1,0%) қабылдаған субъектілерде біріктірілген жүрек жеткіліксіздігінің барынша жоғары жиілігін көрсетті (4.4 бөлімін қараңыз).
Дутастеридті қолданған кезде жүрек жеткіліксіздігінің даму қаупін бағалаған 12 рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын немесе салыстырмалы клиникалық зерттеулердің (n=18 802) қорытынды талдауын жүргізген кезде (бақылау тобымен салыстырғанда) жүрек жеткіліксіздігі қаупінің (ОР 1,05, 95% ДИ 0,71, 1,57), жедел миокард инфарктісінің (ОР 1,00, 95% ДИ 0,77, 1,30) немесе инсульттің (ОР 1,20, 95% ДИ 0,88, 1,64) бірізді емес, статистикалық маңызды артуы байқалды.
Қуық асты безі обыры және жоғары дифференциацияланған ісіктер
4-жылдық зерттеуде (REDUCE) қуық асты безі обырына алдыңғы теріс биопсиясы бар 50-ден 75 жасқа дейінгі 8231 ер адамдар арасында және ПСА бастапқы деңгейі 2,5 нг/мл-ден 10,0 нг/мл дейінгі 50-60 жастағы ерлер арасында және 3 нг/мл-ден 10,0 нг/мл дейінгі 60 жастан асқан ерлер арасында плацебо мен дутастеридті салыстырған кезде 6 706 пациентте Глисон бойынша көрсеткіштерді анықтау үшін талдауға қолжетімді (хаттама бойынша) простатаның пункциялық биопсиясы деректері болды. Зерттеулерде қуық асты безі обыры диагнозымен 1517 пациент анықталды. Көп жағдайда биопсиядан кейін қуық асты безінің дифференциацияланған обырының төмен деңгейі анықталды (Глисон 5-6 бойынша, 70%). Дутастерид тобында (n=29, 0,9%) Глисон 8-10 бойынша (n=29, 0,9%) (n=19, 0,6%) (p=0,15) простата обырымен ауыру артқаны байқалды. Бірінші-екінші жылы обыры бар пациенттердің саны (Глисон 8-10 бойынша) дутастерид тобында (n=17, 0,5%) және плацебо (n=18, 0,5%) тобына ұқсас болды. 3-4 жыл бойы Глисон 8-10 бойынша диагнозы плацебо тобымен (n=1, <0,1%) (p=0,0035) салыстырғанда дутастерид тобында (n=12, 0,5%) жиі диагностикаланған. Қуық асты безі обырының даму қаупі бар ерлерге дутастеридтің ұзақ (4 жылдан астам) әсері туралы деректер жоқ. «Глисон 8-10 бойынша» диагнозы бар пациенттердің пайызы зерттеу кезеңдерінде (1-2 жыл және 3-4 жыл) дутастерид тобында (уақыттың әрбір кезеңінде 0,5%) тұрақты болды, ал плацебо тобында «Глисон 8-10 бойынша» обыр диагнозы бар пациенттердің пайызы 1-2 жылға қарағанда 3-4 жылда төмен болды (тиісінше <0,1% 0,5%-ға қарсы) (4.4-бөлімді қараңыз). Глисон 7-10 бойынша (p=0,81) обырдың таралуында айырмашылық болған жоқ.
Биопсия көзделмеген ҚБҚГ (CombAT) 4-жылдық зерттеуінде және диагноз биопсияның «Глисон 8-10 бойынша», дутастерид үшін (n=8, 0,5%), тамзулозин үшін (n=11, 0,7%) және біріктірілген ем үшін (n=5, 0,3%) көрсеткіштері негізінде қойылды.
Дутастерид пен қуық асты безінің жоғары дифференцияланған обыры арасындағы өзара байланыс айқын емес.