Әсер ету механизмі: дутастерид тестостеронның 1-типті де, 2-типті де ДГT-ге айналуына жауап беретін 5-альфа-редуктаза изоферменттерін тежеу арқылы дигидротестостерон (ДГT) деңгейін төмендетеді.
Дутастеридпен монотерапия
ДГТ/тестостеронға әсері: дутастеридті қабылдау аясында дигидротестостерон деңгейінің ең көп төмендеуі дозаға байланысты және алғашқы 1-2 аптада байқалады (сәйкесінше 85% және 90%). Тәулігіне 0,5 мг дутастерид қабылдаған қуық асты безінің қатерсіз гиперплазиясы бар науқастарда дигидротестостерон деңгейінің орташа төмендеуі емдеудің 1 жылынан кейін 94%-ды және 2 жылынан кейін 93% -ды құрады, тестостеронның орташа деңгейі 1 және 2 жылдан кейін 19%-ға жоғарылады
Фармакодинамикалық әсерлер
Қуық асты безінің көлеміне әсері: қуық асты безінің көлемінің айтарлықтай азаюы емдеу басталғаннан кейін 1 айдан соң анықталады және 24-айға дейін жалғасады (p <0.001). Емдеудің 12-айында дутастеридті қолдану қуық асты безінің көлемінің орташа 23.6% - ға азаюына әкелді (бастапқы деңгейде 54.9 мл-ден 42.1 мл-ге дейін), плацебо тобында көлемнің орташа азаюы 0.5% -ды құрады (54.0 мл-ден 53.7 мл-ге дейін). Қуық асты безінің өтпелі аймағында айтарлықтай төмендеу (p <0.001) емнің бір айынан кейін де орын алды, ол 24 -айға дейін жалғасты; 12 айдан кейін дутастеридпен ем тобындағы қуық асты безінің өтпелі аймағы көлемінің орташа азаюя 17.8%-ды құрады (бастапқы деңгейде 26.8 мл-ден 21.4 мл-ге дейін), бұл ретте плацебо тобында көлемі орта есеппен 7.9% - ға (26.8 мл-ден 27.5 мл-ге дейін) ұлғайды. Салыстырмалы жасырын емнің алғашқы 2 жылында байқалған қуық асты безінің көлемінің қысқаруы кеңейтілген ашық зерттеулер барысында емнің қосымша 2 жылында сақталды. Қуық асты безінің мөлшерінің азаюы симптомдардың жеңілдеуіне және несептің жедел кідіруі (НЖК) қаупінің және ҚБҚГ байланысты хирургиялық араласудың төмендеуіне әкеледі.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Қуық асты безінің көлемі ≥ 30 мл және ПСA мәні 1,5 - 10 нг/мл шегінде орташа және ауыр ҚБҚГ симптомдары бар 4325 ер адамды қамтитын 2 жылдық көп орталықты, көпұлтты, плацебо бақыланатын, салыстырмалы жасырын зерттеу барысында үш бастапқы тиімділік реакциясы бағаланды. Ашық кеңейтілген зерттеу 4 жылға дейін созылды, қалған пациенттердің барлығы бірдей 0,5 мг дутастерид дозасын алды. 4 жылдан кейін рандомизацияланған зерттеуге қатысқан пациенттердің 37%-ы (плацебомен) және рандомизацияланған зерттеуге қатысқан пациенттердің 40%-ы (дутастеридпен) зерттеуде қалды. 2340 субъектінің ішінен ашық кеңейтілген зерттеуге қатысушылардың көпшілігі (71%) қосымша екі жыл емделді.
Клиникалық тиімділіктің ең маңызды параметрлері: Америкалық урологиялық қауымдастықтың симптомдар индексі (AUA-SI), несеп шығарудың ең жоғары жылдамдығы (Q max) және несеп шығудың жедел кідіруінің даму және ҚБҚГ байланысты хирургиялық араласудың жиілігі.
AUA-SI - бұл ҚБҚГ-мен байланысты симптомдары бар жеті тармақтан тұратын сауалнама, оның ең жоғары балы 35. Бастапқы деңгейде орташа көрсеткіш шамамен 17 болды. Алты ай, бір және екі жыл емделгеннен кейін плацебо тобы сәйкесінше 2.5, 2.5 және 2.3 балл орташа жақсаруға ие болды, ал дутастерид тобы сәйкесінше 3.2, 3.8 және 4.5 балға жақсарғанын көрсетті. Топтар арасындағы айырмашылықтар статистикалық маңызды болды.
Q max (Несеп шығарудың ең жоғары жылдамдығы): зерттеулердегі Q max орташа бастапқы деңгейі шамамен 10 мл/сек болды (Q max үшін қалыпты >15 мл/сек). Бір және екі жылдық емдеуден кейін плацебо тобындағы несеп шығарудың жылдамдығы сәйкесінше 0.8 және 0.9 мл/сек, ал дутастерид тобында 1.7 және 2.0 мл/сек артты. Топтар арасындағы айырмашылық 1 айдан 24 айға дейін статистикалық маңызды болды. Салыстырмалы жасырын режимде емдеудің алғашқы екі жылында байқалған несеп шығару жылдамдығы көрсеткішінің жоғарылауы ашық қосымша зерттеуде қосымша 2 жыл бойы сақталды.
Несептің жедел кідіруі және хирургиялық араласу: екі жыл емделгеннен кейін, НЖК даму жиілігі плацебо тобында дутастерид тобындағы 1,8%-ға қарсы 4,2%-ды құрады (қауіптің 57% төмендеуі). Бұл айырмашылық статистикалық тұрғыдан маңызды және 42 пациент (95% СА 30-73) несептің жедел кідіруінің бір жағдайын болдырмау үшін екі жыл ішінде емделуі керек дегенді білдіреді.
Екі жылдан кейін ҚБҚГ-мен байланысты хирургиялық араласу қажеттілігінің жиілігі плацебо тобында 4,1%-ды және дутастерид тобында 2,2%-ды құрады (қауіптің 48%-ға төмендеуі). Бұл айырмашылық статистикалық тұрғыдан маңызды және 51 пациент (95% СА 33-109) хирургиялық араласудың бір жағдайын болдырмау үшін екі жыл ішінде емделуі керек дегенді білдіреді.
ШТүкті жамылғының таралуы: III фазаны клиникалық зерттеу бағдарламасын жүзеге асыру аясында дутастеридтің түкті жамылғының таралуына әсері ресми түрде зерттелмеген. Сонымен қатар, 5-альфа-редуктаза тежегіштерін қолдану түктің түсуін азайтады және шаштың ерлер типті түсуі бар (ерлердің андрогендік алопециясы) пациенттерде олардың өсуіне ықпал етеді.
Қалқанша безінің функциясы: қалқанша безінің функциясына әсері дені сау ерлердің қатысуымен жылдық клиникалық зерттеуде зерттелді. Дутастеридпен бір жылдық емнен кейін байланыспаған тироксин деңгейінің көрсеткіштері өзгерген жоқ, сонымен бірге плацебомен салыстырғанда тиреотроп гормонның (ТГ) деңгейі аздап өсті (0,4 мкХБ/мл). Сонымен қатар, ТГ деңгейінің көрсеткіштері әртүрлі болғандықтан, ТГ деңгейінің орташа мәндерінің диапазоны (1,4-1,9 мкХБ/мл) қалып шегінде болды (0,5-4,0 мкХБ/мл), ал тироксин концентрациясының көрсеткіштері қалып шегінде тұрақты болды және плацебо мен дутастеридті қолданғанда ұқсас болды, ТГ деңгейінің көрсетілген өзгерістері клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп бағаланды. Барлық клиникалық зерттеулердің нәтижелері дутастеридтің қалқанша безінің функциясына теріс әсерінің жоқтығын көрсетеді.
Сүт безінің обыры: дутастеридті қабылдаған 3374 пациенттің қатысуымен екі жылдық клиникалық зерттеу кезеңінде және бір мезгілде жүргізілген екі жылдық кеңейтілген ашық зерттеуде дутастерид тобында сүт безі обырының 2 жағдайы және плацебо тобында 1 жағдай анықталды. Дутастерид бойынша 17489 пациент/жыл және дутастерид-тамсулозин біріктірілімі бойынша 5027 пациент/жылды қамтитын 4 жылдық CombAT және REDUSE клиникалық зерттеулері кезінде сүт безі обырының жағдайлары анықталған жоқ.
АҚШ Денсаулық сақтау ұйымдарының клиникалық базаларында жүргізілген екі бақыланатын, эпидемиологиялық зерттеулер барысында (n = 339 сүт безі обыры жағдайлары және n = 6,780 бақылау), екінші жағдайда Ұлыбританияда (n = 398 сүт безі обыры жағдайлары және n = 3930 бақылау) ерлерде 5 альфа-редуктаза тежегіштерін қолданған кезде сүт безі обырының даму қаупінің жоғарылауы анықталған жоқ (4.4-бөлімді қараңыз). Бірінші зерттеу нәтижелері бойынша ерлерде сүт безі обырына оң әсер еткені анықталған жоқ (препаратты <1 жыл қолданумен салыстырғанда, сүт безі обыры диагнозына дейін ≥ 1 жыл қолданғанда пациенттер үшін сүт безі обырының дамуының салыстырмалы қаупі: 0,70: 95% СА 0,34, 1,45). Екінші зерттеуде 5-альфа-редуктаза тежегіштерін қолдануға байланысты сүт безі обырының даму ықтималдығының арақатынасын бағалау оларды қолданбаумен салыстырғанда 1,08: 95% СА 0,62, 1,87 құрады). Ерлердегі сүт безі обырының дамуы мен дутастеридті ұзақ мерзімді қолдану арасындағы өзара байланыс анықталмаған.
Ұрықтану қабілетіне әсері: ұрықтандыру қабілетіне тәулігіне 0,5 мг дутастеридтің тиімділігі 18 бен 52 жас аралығындағы сау еріктілер арасында (n = 27 дутастерид, n = 23 плацебо) емдеудің 52 аптасында және емдеуден кейін 24 апта ішінде бағаланды. 52 аптадан кейін плацебо тобындағы бастапқы мәндерге түзету кезінде дутастерид тобында сперматозоидтардың жалпы санының, шәуһет көлемі мен сперматозоидтардың қозғалғыштығының бастапқы көрсеткішімен салыстырғанда орташа пайыздық төмендеу сәйкесінше 23%, 26% және 18%-ды құрады. Шәуһеттің концентрациясы мен сперматозоидтардың морфологиясы қарастырылған жоқ. 24 апталық бақылаудан кейін дутастерид тобындағы сперматозоидтардың жалпы санының орташа пайыздық өзгерісі бастапқы деңгейден 23% - ға төмен болды. Барлық уақыт нүктелеріндегі барлық көрсеткіштердің орташа мәндері қалыпты диапазонда қалып, клиникалық маңызды өзгеру критерийлеріне сәйкес келмесе де (30%), дутастерид тобындағы екі сыналушыда 52 аптадан кейін сперматозоидтар санының бастапқы деңгейден 90%-дан астам төмендеуін көрсетті, 24 апталық бақылауда ішінара қалпына келді. Ерлердің фертильділігінің төмендеу ықтималдығын жоққа шығаруға болмайды.
Дутастерид тамсулозиннің альфа-блокаторымен біріктірілімде
Параллель топтардағы көп орталықты, халықаралық, рандомизацияланған, салыстырмалы, жасырын зерттеуде (Combat зерттеуі) дутастеридтің тәулігіне 0,5 мг (n = 1,623), тамсулозиннің тәулігіне 0,4 мг (n = 1,611) және дутастерид 0,5 мг + тамсулозин 0,4 мг (n = 1,610) біріктірілімінің орташа немесе ауыр әйгіленімді ҚБҚГ бар ерлерге әсері бағаланды, оларда простата өлшемі ≥ 30 мл және ПСA мәні 1,5-10 нг/мл шегінде болды. Сыналушылардың шамамен 53%-ында 5-альфа-редуктаза немесе альфа-блокатор тежегішін қолдану тәжірибесі болған. Емдеудің алғашқы екі жылындағы тиімділіктің алғашқы критерийі өмір сапасына қатысты қосымша сұрақтары бар AUA-SI негізіндегі симптомдары бар сегіз тармақтан тұратын сауалнама болып табылатын Простата симптомдарының халықаралық көрсеткішінің (IPSS) өзгеруі болды. 2 жылдан кейінгі екінші тиімділік критерийі несептің ең жоғары көлемі (Q max) және простата көлемі болды. Біріктірілім IPSS көрсеткіштері бойынша дутастеридпен салыстырғанда 3-айдан бастап және тамсулозинмен салыстырғанда 9-айдан бастап тиімділікке қол жеткізді. Дутастерид пен тамсулозиннің біріктірілімі үшін емдеудің 6-айынан бастап Q max тиімділігіне қол жеткізілді.
Емдеудің 4 жылдық ұзақтығындағы тиімділіктің бастапқы критерийі бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігіне (БЖЖ) немесе ҚБҚГ байланысты алғашқы хирургиялық араласу уақыты болды. 4 жылдық емдеуден кейін біріктірілген ем тамсулозин монотерапиясымен салыстырғанда БЖЖ немесе ҚБҚГ байланысты хирургиялық араласу қаупін статистикалық тұрғыдан айтарлықтай төмендетті (қауіптің 65,8% төмендеуі p <0,001 [95% СА 54,7-ден 74,1% - ға дейін]). БЖЖ немесе ҚБҚГ байланысты операциялардың жиілігі 4-жылға қарай біріктірілген ем үшін 4,2% және тамсулозин үшін 11,9%-ды құрады (p <0,001). Дутастерид монотерапиясымен салыстырғанда біріктірілген ем БЖЖ немесе ҚБҚГ байланысты хирургиялық араласу қаупін 19,6% - ға азайтты(p = 0,18 [95% СА - 10,9% - дан 41,7% - ға дейін]). БЖЖ немесе ҚБҚГ байланысты операциялардың жиілігі 4-жылға қарай біріктірілген ем үшін 4,2% және дутастерид үшін 5,2%-ды құрады. 4 жыл емдегеннен кейін, тиімділіктің қайталама критерийлері аурудың клиникалық ағымының ұзақтығын қамтыды (мыналардан тұратын кешен ретінде анықталды: ҚБҚГ байланысты БЖЖ, несеп тоқтамау, несеп шығару жолдарының инфекциясы (НШИ) және бүйрек функциясының жеткіліксіздігі салдарынан IPSS ≥ 4 тармаққа нашарлауы), Простатит симптомдарын, несепті ең көп шығаруды (Qmax) және простата көлемін бағалаудың халықаралық шкаласына (IPSS) сәйкес өзгерістер. Емдеудің 4 жылында алынған нәтижелер төменде берілген:
Параметрлер — Уақытша нүкте — Біріктірілім — Дутастерид — Тамсулозин
БЖЖ немесе ҚБҚГ байланысты операция (%) — 48 айдағы жағдайлар — 4,2 — 5,2 — 11,9а
Клиникалық ағым (%) — 48 ай — 12,6 — 17,8b — 21,5а
IPSS (бірл.) — [Негізгі деңгей] 48 ай (негізгі сызықтан % өзгеріс) — [16.6] -6.3 — [16.4] -5.3b — [16.4] -3.8a
Qmax (мл / сек) — [Негізгі деңгей] 48 ай (негізгі деңгейден % өзгеріс) — [10.9] 2.4 — [10.6] 2.0 — [10.7] 0,7a
Қуық асты безінің көлемі (мл) — [Негізгі деңгей] 48 ай (негізгі деңгейден % өзгеріс) — [54.7] -27.3 — [54.6] -28.0 — [55.6] +4.6a
Қуық асты безін алмастыру аймақ көлемі (мл)# — [Негізгі деңгей] 48 ай (негізгі деңгейден % өзгеріс) — [27.7] -17.9 — [30.3] -26.5 — [30.5] 18.2a
BPH әсер ету индексі (BII) (бірл) — [Негізгі деңгей] 48 ай (негізгі деңгейден % өзгеріс) — [5.3] -2.2 — [5.3] -1.8b — [5.3] -1.2a
Сұрақ 8 IPSS (ҚБҚГ байланысты денсаулық жағдайы) (бірліктер) — [Негізгі деңгей] 48 ай (негізгі деңгейден % өзгеріс) — [3.6] -1.5 — [3.6] -1.3b — [3.6] -1.1a
Негізгі мәндер орташа мәнді және негізгі деңгейден өзгерісті, түзетілген орташа айнымалыларды білдіреді.
* Клиникалық ілгерілеу: IPSS > 4-тармаққа нашарлауы, БЖЖ байланысты ҚБҚГ жағдайлары, тоқтамау, НЖИ және бүйрек функциясының жеткіліксіздігі ретінде анықталды.
# Жеке учаскелерде өлшенді ( рандомизацияланған пациенттердің 13%-ы)
а 48 айдан кейін тамзулозинмен салыстырғанда (р <0,001) мәніне жеткен біріктірілім
b 48 айдан кейін дутастеридпен салыстырғанда (р <0,001) мәніне жеткен біріктірілім.
Жүрек-қантамыр тарапынан жағымсыз реакциялар: тамсулозинмен біріктірілімде дутастеридті 4 жылдық зерттеу барысында ҚБҚГ бар 4844 ер адамда (CombAT зерттеуі) біріктірілген топтағы жүрек функциясының жеткіліксіздігі жағдайларының жиілігі (14/1610, 0,9%) монотерапия тобына қарағанда жоғары болды: дутастерид (4/1623, 0,2%) және тамсулозин (10/1611, 0,6%). Жеке, 4 жылдық зерттеуде (REDUCE зерттеуі) 50-75 жас аралығындағы 8231 ер адамда қуық асты обыры биопсиясының бастапқы теріс нәтижелері бар, ПСA бастапқы деңгейі 50-60 жас аралығындағы ерлерде 2,5 нг/мл-ден 10,0 нг/мл-ге дейін және 60 жастан асқан ер адамдарда 3 нг/мл-ден 10,0 нг-ға дейін/ мл, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда күніне бір рет 0,5 мг дутастерид қабылдаған пациенттерде (30/4105, 0,7%) жүрек функциясының біріктірілген жеткіліксіздігінің жоғары жиілігі байқалды (16/4126, 0,4%). Бұл зерттеудің талдауы дутастеридті альфа-блокаторларсыз (18/2953, 0,6%), плацебо және альфа-блокаторларды (1/1399, <0,1%), плацебо және альфа-блокаторларды қабылдаған субъектілермен салыстырғанда дутастерид пен альфа-блокаторларды (12/1152, 1,0%) бір мезгілде қабылдаған субъектілерде жүрек функциясының біріктірілген жеткіліксіздігінің жоғары жиілігін көрсетті (15/2727, 0,6%) ( 4.4-бөлімді қараңыз).
Дутастеридті қолдану кезінде (бақылау тобымен салыстырғанда) жүрек-қантамырлық жағымсыз әсерлердің даму қаупін бағалаған 12 рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын немесе салыстырмалы клиникалық зерттеулердің (n = 18 802) қорытынды талдауын жүргізу кезінде жүрек функциясы жеткіліксіздігі, (ҚҚ 1,05,95% СА 0,71, 1,57), жедел миокард инфарктісі (ҚҚ 1,00, 95% СА 0,77, 1,30) немесе инсульт (ҚҚ 1,20, 95% СА 0,88, 1,64) қаупінің дәйекті емес, статистикалық маңызды ұлғаюы байқалды.
Қуық асты безінің обыры және жоғары сараланған ісіктер: 4 жылдық зерттеуде (REDUCE) қуық асты безі обырының алдыңғы теріс биопсиясы бар 50-75 жас аралығындағы 8231 ер адамдар арасында плацебо мен дутастеридті және ПСА бастапқы деңгейі 2,5 нг/мл-ден 10,0 нг/мл-ге дейінгі 50-60 жас аралығындағы ер адамдарда және 3 нг/мл-ден 10,0 нг/мл-ге дейін 60 жастан асқан ер адамдарда, 6 706 пациентте Глисон көрсеткіштерін анықтау үшін талдау үшін (хаттама бойынша) қолжетімді простата биопсиясының деректері болды. Зерттеуде қуық асты безінің обыры диагнозы қойылған 1517 пациент анықталды. Көп жағдайда биопсиядан кейін қуық асты безінің сараланған обырының төмен деңгейі анықталды (Глисон бойынша 5-6, 70%). Дутастерид тобында (n = 29, 0,9%) Глисон бойынша простата обырымен аурушаңдық 8-10 (n = 29, 0,9%) (n = 19, 0,6%) (p = 0,15) жоғары болды. Бірінші-екінші жыл, обырмен ауыратын пациенттердің саны (Глисон бойынша 8-10) дутастерид тобында (n = 17, 0,5%) және плацебо тобында (n = 18, 0,5%) ұқсас болды. 3-4 жыл ішінде Глисон 8-10 диагнозы плацебо тобымен (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035) салыстырғанда дутастерид тобында (n = 12, 0,5%) жиі қойылды. Қуық асты безі обырының даму қаупі бар ерлерге дутастеридтің (4 жылдан астам) ұзақ мерзімді әсері туралы деректер жоқ. «Глисон бойынша 8-10» диагнозы бар пациенттердің пайызы дутастерид тобында зерттеу кезеңдерінде (1-2 жыл және 3-4 жыл) тұрақты болды (әр уақыт кезеңінде 0,5%), плацебо тобында «Глисон бойынша 8-10» обыр диагнозы бар пациенттердің пайызы 1-2 жылға қарағанда 3-4 жылға төмен болды (сәйкесінше 0,5% қарсы<0,1%) (4.4-бөлімді қараңыз). Глисон 7-10 (p = 0,81) бойынша обырдың таралуында ешқандай айырмашылық болған жоқ.
REDUCE қосымша екі жылдық зерттеу Глисон 8-10 бойынша қуық асты безі обырының жаңа жағдайларын анықтаған жоқ. ҚБҚГ 4 жылдық зерттеуінде (Combat) биопсия қарастырылмаған және диагноз «Глисон 8-10 бойынша» биопсия көрсеткіштері негізінде, дутастерид үшін (n = 8, 0,5%), тамзулозин үшін (n = 11, 0,7%) және біріктірілген ем үшін (n = 5, 0,3%) қойылды. Төрт түрлі популяциялық эпидемиологиялық зерттеу (олардың екеуі жалпы халық санына 174 895 адам, біреуі 13 892 адамға және біреуі 38,058 тұрғынға есептелген) 5-альфа редуктаза тежегіштерін қолданудың қуық асты безінің жоғары сараланған обырын, сондай-ақ қуық асты безінің обырын немесе жалпы өлімді анықтауға ешқандай қатысы жоқ екенін көрсетті. Дутастерид пен қуық асты безінің жоғары сараланған обыры арасындағы байланыс анық емес.