Зелбораф® таблетки 240 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - 800.00 мг вемурафениб гипромеллоза ацетат сукцинаты (240.00 мг вемурафенибке баламалы), қосымша заттар: сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий кроскармеллозасы, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты, үлбірлі жабын (Опадри II Қызғылт 85F14411): поливинил спирті, титанның қостотығы Е171, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350), тальк, темірдің (ІІІ) қызыл тотығы Е172 Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, екі беті дөңес, бір жағында VEM өрнегі бар, қызғылт-ақтан қызғылт сары-ақ түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Вемурафениб операция жасалмайтын немесе BRAF V600 мутациясымен метастаздық меланома бар ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде көрсетілген. Қолдану басталуына дейін қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі және фармакодинамикалық әсерлер Вемурафениб BRAF геномымен кодталатын серин-треонин киназа тежегіші болып табылады. BRAF геніндегі мутациялар нәтижесінде BRAF ақуызының конститутивті белсенділенуі және соның салдарынан өсу факторлары болмағанда жасушалар пролиферациясы болады. Биохимиялық зерттеулер барысында алынған клиникаға дейінгі деректер вемурафенибтің 600 кодонда белсенділенетін мутацияларымен BRAF-киназалардың қуатты тежегіші екенін көріністеді (6 кестені қараңыз). 6 кесте. Әртүрлі BRAF-киназаларға қатысты вемурафенибтің тежеу белсенділігі Киназа — V600 мутациясы болатын меланома кезінде күтілетін жиілігі (t) — Тежеу концентрациясының жартысы (нМ) BRAFV600E — 87.3% — 10 BRAFV600K — 7.9% — 7 BRAFV600R — 1% — 9 BRAFV600D — <0.2% — 7 BRAFV600G — <0.1% — 8 BRAFV600M — <0.1% — 7 BRAFV600A — ˂0.1% — 14 BRAFWT — NA — 39 (t) COSMIC, 71 шығарылым (қараша 2014) жалпыға ортақ дерекқордан алынған 600 кодонындағы BRAF аннотацияланған мутациялары бар меланомалардың 16403 жағдайын талдау негізінде бағалау ERK-фосфорлануға (жасушадан тыс реттелетін киназаның фосфорлануы) және мутацияланған BRAF V600 экспрессиялайтын меланоманың қолжетімді жасушалық желілерінде пролиферацияға қарсы әсеріне жасалған талдаулармен тежеу әсері расталады. Жасуша пролиферациясының бәсеңдеуін зерттеу кезінде V600 мутацияланған жасуша желілеріне қатысты жартылай барынша тежеу концентрациясы (V600E, V600R, V600D және V600K мутацияланған жасуша желілері) 0.016-дан 1.131 мкМ дейнгі диапазонда болды; сол арада BRAF жабайы типті жасуша желілеріне қатысты жартылай барынша тежейтін концентрациясы, тиісінше, 12.06 және 14.32 мкМ құрады. BRAF мутация статусын анықтау Вемурафениб емін бастау алдында валидацияланған тест көмегімен ісіктің BRAF V600 мутациясының болуын растау керек. II фазаның және III фазаның клиникалық зерттеулерінде берілген критерийлерді қанағаттандыратын пациенттер нақты уақыт режимінде ПТР әдісін (cobas 4800 BRAF V600 мутациясын анықтауға арналғна тест) пайдаланумен анықталды. Тест өнім қауіпсіздігі бойынша Еуропалық одақ талаптарына сәйкес келеді (CE таңбасы бар) және формалинге бекітілген және парафин блоктарына (FFPE) құйылған, ісік тінінен бөлінген ДНҚ үшін BRAF мутациясының статусын бағалау үшін пайдаланылады. Тест-жүйенің басым BRAF V600E мутациясына жоғары сезімталдығы бар (FFPE-ден алынған ДНҚ-дан жабайы типті секвенирлеу аясында V600E секвенирлеудің тура 5%-на дейін). Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердегі бірізді ретроспективті талдау тест-жүйенің аз таралған V600D және V600K мутацияларына да сезімталдығы барын көріністеді. Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерде (n = 920) cobas тест нәтижелері бойынша расталған мутациялары бар ісік тінінің үлгілері арасында секвенирлеу әдісімен қосымша талдаудан кейін бірде-бір үлгісі Сэнгер әдісі бойынша секвенирлеу кезінде де, 454 әдісі бойынша секвенирлеу кезінде де жабайы типке жатқызылмады. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Вемурафениб тиімділігі 336 пациенттің қатысуымен III фазаның (NO25026) клиникалық зерттеуі және 278 пациенттің қатысуымен II фазаның екі клиникалық зерттеуі (NP 22657 және MO25743) барысында бағаланды. Барлық пациенттерде cobas 4800 BRAF V600 тестісінің нәтижелеріне сәйкес BRAF V600 мутацияларымен кең таралған меланома болуы тиіс. Бұрын ем алмаған пациенттердің қатысуымен III фазаны (NO25026) зерттеу нәтижелері III фазаның ашық көп орталықты халықаралық рандомизацияланған зерттеуінде бұрын ем алмаған BRAF V600E мутациясының болуымен операция жасалмайтын немесе метастаздық меланома бар пациенттерде вемурафенибті қолдану зерттелді. Пациенттер вемурафениб (күніне 2 рет 960 мг) немесе дакарбазин (әр 3 апта сайын 1 күнде 1000 мг/м2) алуға рандомизацияланды. Вемурафенибпен (n = 337) немесе дакарбазинмен (n = 338) емдеу үшін барлығы 675 пациент рандомизацияланды. Пациенттердің көпшілігі ер жынысты (56%) және еуропалық нәсілден (99%) болды, пациенттердің жас медианасы 54 жасты құрады (24%-ы ≥ 65 жаста болды), барлық пациенттер ECOG шкаласы бойынша 0 немесе 1 функционалдық статусқа ие болды және пациенттердің көпшілігінде (65%) M1c ауру кезеңі болды. Зерттеудің тиімділігін бағалаудың біріктірілген бастапқы соңғы нүктелері жалпы тіршілік қабілеті (OS, overall survival) және үдеусіз тіршілік қабілеті (PFS, progression-free survival) болды. Алдын ала берілген аралық талдау деректеріне сай (деректер жинау аяқталған күн: 30 желтоқсан 2010 жыл) OS (p < 0.0001) және PFS (p < 0.0001) (стратификацияланбаған логранг критерий) қатысты болған біріктірілген бастапқы соңғы нүктелері бойынша елеулі жақсару аталды. Деректерді мониторингтеу жөніндегі тәуелсіз комитеттің (ДМТК) ұсынымдарына сәйкес, алынған нәтижелер 2011 жылы қаңтарда жарияланды және зерттеу дакарбазинмен емдеу тобындағы пациенттерде вемурафениб қабылдауға ауысу мүмкіндігі болу үшін өзгертілді. Одан кейін нәтижелері 7 кестеде ұсынылған тіршілік қабілетінің ретроспективті талдаулары жасалды. 7 кесте. Деректер жинау аяқталған күнгі бұрын ем алмаған BRAF V600 мутациясымен меланома бар пациенттер арасындағы жалпы тіршілік қабілеті (N = 338 дакарбазин, N = 337 вемурафениб) Деректер жинау аяқталған күн — Емдеу — Өліммен аяқталған оқиғалар саны (%) — Қауіптер қатынасы (95% СА) — Басқа препаратқа ауысқан пациенттер саны (%) 30 желтоқсан 2010 жыл — дакарбазин — 75 (22) — 0.37 (0.26, 0.55) — 0 (қатысы жоқ) вемурафениб — 43 (13) 31 наурыз 2011 жыл — дакарбазин — 122 (36) — 0.44 (0.33, 0.59)(w) — 50 (15%) вемурафениб — 78 (23) 3 қазан 2011 жыл — дакарбазин — 175 (52) — 0.62 (0.49, 0.77)(w) — 81 (24%) вемурафениб — 159 (47) 1 ақпан 2012 жыл — дакарбазин — 200 (59) — 0.70 (0.57, 0.87)(w) — 83 (25%) вемурафениб — 199 (59) 20 желтоқсан 2012 жыл — дакарбазин — 236 (70) — 0.78 (0.64, 0.94)(w) — 84 (25%) вемурафениб — 242 (72) (w) Ауысу сәтінде цензураланған нәтижелер Ауысу сәтінде цензураланбаған нәтижелер: 2011 жылғы 31 наурыз: ҚҚ (95% СА) = 0.47 (0.35, 0.62); 3 қазан 2011 жыл: ҚҚ (95% СА) = 0.67 (0.54, 0.84); 1 ақпан 2012 жыл: ҚҚ (95% СА) = 0.76 (0.63, 0.93); 20 желтоқсан 2012 жыл: ҚҚ (95% СА) = 0.79 (0.66, 0.95) 1 сурет. Каплан-Мейер әдісі бойынша жалпы тіршілік қабілетінің қисықтары – бұрын ем алмаған пациенттер (деректер жинау аяқталған күн - 20 желтоқсан 2012 жыл) 8 кестеде болжамдық факторлар ретінде айқындалған барлық алдын ала берілген стратификацияның ауыспалы мәндері үшін емдеу әсері көріністелген. 8 кесте. ЛДГ, ісік үдерісінің кезеңдері және ECOG шкаласының статусы бойынша бұрын ем алмаған BRAF V600 мутациясымен меланома бар пациенттер арасындағы жалпы тіршілік қабілеті (кейінгі талдау, деректер жинау аяқталған күн - 20 желтоқсан 2012 жыл, ауысу сәтінде цензураланған нәтижелер) Стратификация ауыспалы мәні — N — Қауіптер қатынасы — 95% сенім аралығы ЛДГ қалыпты — 391 — 0. 88 — 0.67; 1.16 ЛДГ > ҚЖШ — 284 — 0. 57 — 0.44; 0.76 IIIc/M1A/M1B кезеңі — 234 — 1. 05 — 0.73; 1.52 MIC кезеңі — 441 — 0. 64 — 0.51; 0.81 ECOG PS = 0 — 459 — 0. 86 — 0.67; 1.10 ECOG PS = 1 — 216 — 0. 58 — 0.42; 0.9 ЛДГ: лактатдегидрогеназа, ECOG PS: Шығыс бірлескен онкологиялық тобының шкаласы бойынша функционалдық жағдайды бағалау 9 кестеде бұрын ем алмаған BRAF V600 мутациясымен меланома бар пациенттерде объективті жауаптың жалпы жиілігі және үдеусіз тіршілік қабілеті бойынша деректер келтірілген. 9 кесте. Бұрын ем алмаған BRAF V600 мутациясымен меланома бар пациенттердегі жалпы жауап жиілігі және үдеусіз тіршілік қабілеті вемурафениб — дакарбазин — Р мәні(x) Деректер жинау аяқталған күн: 30 желтоқсан 2010 жыл (y) Объективті жауап жиілігі (95% СА) — 48.4% (41.6%, 55.2%) — 5.5% (2.8%, 9.3%) — < 0.0001 Үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.26 (0.20, 0.33) — < 0.0001 Оқиға болған пациенттер саны (%) — 104 (38%) — 182 (66%) Медиана (ҮТҚ) (айлар) (95% СА) — 5.32 (4.86, 6.57) — 1.61 (1.58, 1.74) Деректер жинау аяқталған күн: 01 ақпан 2012 жыл (z) Үдеусіз тіршілік қабілеті Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.38 (0.32, 0.46) — < 0.0001 Оқиға болған пациенттер саны (%) — 277 (82%) — 273 (81%) Медиана (ҮТҚ) (айлар) (95% СА) — 6.87 (6.14, 6.97) — 1.64 (1.58, 2.07) (x) (ҮТҚ) үшін стратификацияланбаған логранг критерий және жалпы жауап жиілігі үшін хи-квадрат критерий. (y) 2010 жылғы 30 желтоқсандағы жағдай бойынша, жалпы жиынтығы, 549 пациентте PFS бағалауы және 439 пациентте жалпы жауап жиілігін бағалау жүргізілді. (z) 2012 жылғы 1 ақпандағы жағдай бойынша, жалпы жиынтығы, 675 пациент PFS көрсеткішін өзектілендіру үшін ретроспективті талдау жасау мақсатында бағалаудан өтті. NO25026 зерттеуінде, жалпы жиынтығы, 673 пациенттің 57-де ісіктерді ретроспективті секвенирлеу кезінде BRAF V600K мутациясы анықталды. Пациенттердің шектеулі санына қарамастан, осы V600K мутациясымен ісіктері бар пациенттер арасындағы тиімділігінің талдауы OS, PFS көрсеткіштеріне қатысты вемурафенибпен ем тиімділігін және ең үздік жалпы жауапты көріністеді. V600E және V600K-ден өзгеше BRAF V600 сирек мутацияларымен меланомасы бар пациенттер жөнінде деректер жоқ. Кем дегенде, бір алдыңғы жүйелік емі нәтижесіз болған пациенттердің қатысуымен II фазаны зерттеу нәтижелері (NP22657) II фазаның бақыланбайтын көп орталықтық халықаралық зерттеуі cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test тестісінің нәтижелерімен расталған және бұрын, ең болмаса, бір жүйелік ем курсын алған BRAF V600E мутациясымен метастаздық меланома бар 132 пациенттің қатысуымен жүргізілді. Пациенттердің жас медианасы 52 жасты құрады, пациенттердің 19%-ы 65 жастан асқан шамада болды. Пациенттердің көпшілігі ер жынысты (61%) және еуропалық нәсілден (99%) және M1c ауру сатысында (61%) болды. Пациенттердің 49%-ы үшін алдыңғы жүйелі емнің ≥2 курсы нәтижесіз болып шықты. Тәуелсіз бақылау комитетінің (ТБК) бағалауы бойынша расталған ең үздік жалпы жауап (толық жауап (CR, complete response) + жартылай жауап (PR, partial response)) түріндегі бастапқы соңғы нүкте 12.9 айға созылатын кейінгі қадағалау кезеңінің медианасында (диапазон: 0.6-дан 20.1 дейін 53% (95% СА: 44%, 62%) құрады. Жалпы тіршілік қабілетінің медианасы 15.9 айға созылды (95% СА: 11.6, 18.3). 6 ай ішіндегі жалпы тіршілік қабілетінің жиілігі 77% (95% СА: 70%, 85%) және 12 ай ішінде 58% (95% СА: 49%, 67%) құрады. NP22657 зерттеуінде қамтылған 132 пациенттің 9-да Сэнгер әдісі бойынша ісіктерді ретроспективті секвенирлеу кезінде V600K мутациясы анықталды. Осы пациенттердің арасында 3 пациентте жартылай жауап, 3 пациентте аурудың тұрақтануы байқалды, 2 пациентте аурудың үдеуі білінді, ал 1 пациент бағалауға сай келмеді. Мидағы метастаздары бар пациенттердің қатысуымен II фазаны (MO25743) зерттеу нәтижелері Бақыланбайтын көп орталықтық зерттеуде (N = 146) cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test тестісінің көмегімен расталған BRAF V600 мутациясымен гистологиялық расталған метастаздық меланомасы және мидағы метастаздары бар ересек пациенттерде вемурафенибті қолдану зерттелді. Зерттеуге бір мезгілде жиналған екі қауым қосылды: • 1 қауым: бұрын ем алмаған пациенттер (N = 90): мидағы метастаздар себебінен бұрын ем алмаған пациенттер; BRAF тежегіштері мен MEK тежегіштерін қоспағанда, метастазды меланоманың алдыңғы жүйелі емін жүргізуге болады. • 2 қауым: бұрын ем алған пациенттер (N = 56): мидағы метастаздар себебінен бұрын ем алған және емдеуден кейін үдеуі дамыған пациенттер. Бұрын стереотаксикалық сәулемен ем (SRT) алған немесе осы алдыңғы емдеуден кейін RECIST шкаласы бойынша өлшенген жаңа ми ісіктерінің дамуымен хирургиялық ем жасалған пациенттер үшін. Жалпы жиынтығы, 146 пациент қамтылды. Пациенттердің көпшілігі ер жынысты (61.6%), еуропалық нәсілден (92.5%) болды, жас медианасы 54 жасты құрады (26-дан 83 жасқа дейінгі диапазонда), демографиялық сипаттамаларының ескерілуімен екі қауым арасындағы бөлініс ұқсас болды. Бастапқы күйдегі мидағы нысаналы ошақтар санының медианасы екі қауымда 2 (диапазон: 1-ден 5 дейін) құрады. Зерттеуде тиімділіктің бастапқы мақсаты, Тәуелсіз бақылау комитетінің (ТБК) бағалауы бойынша, бұрын емделмеген мидағы метастаздарымен метастазды меланомасы бар пациенттерде ең үздік жалпы жауап (BORR, best overall response rate) болды. Екіншілік мақсаттар мидағы метастаздар себебімен бұрын ем алған пациенттерде BORR негізінде вемурафениб тиімділігін, мидағы метастаздарымен меланома бар пациенттердегі жауап ұзақтығын (DOR, duration of response), үдеусіз тіршілік қабілетін (PFS) және жалпы тіршілік қабілетін (OS) бағалауды қамтыды (10 кестені қараңыз). 10 кесте. Мидағы метастаздары бар пациенттерде вемурафенибпен ем тиімділігі 1 қауым, Бұрын ем алмаған пациенттер N = 90 — 2 қауым, Бұрын ем алған пациенттер N = 56 — Барлығы N = 146 BORR a - мида Жауабы бар пациенттер (n,%) (95% СА)b — 16 (17.8%) (10.5, 27.3) — 10 (17.9%) (8.9, 30.4) — 26 (17.8%) (12.0, 25.0) DOR c - мида (n) Медиана (айлар) (95% СА)d — (n = 16) 4.6 (2.9, 6.2) — (n = 10) 6.6 (2.8, 10.7) — (n = 26) 5.0 (3.7, 6.6) BORR-экстракраниальді (n,%) a — 26 (32.9%) — 9 (22.5%) — 35 (29.4%) Үдеусіз тіршілік қабілетін PFS - жалпы Медиана (айлар)e (95% СА)d — 3.7 (3.6, 3.7) — 3.7 (3.6, 5.5) — 3.7 (3.6, 3.7) Үдеусіз тіршілік қабілеті, PFS - тек ми Медиана (айлар)e (95% СА)d — 3.7 (3.6, 4.0) — 4.0 (3.6, 5.5) — 3.7 (3.6, 4.2) Жалпы тіршілік қабілеті, OS Медиана (айлар) (95% СА)d — 8.9 (6.1, 11.5) — 9.6 (6.4, 13.9) — 9.6 (6.9, 11.5) a Тәуелсіз бақылау комитетінің бағалауы бойынша жалпы жауаптың ең үздік расталған деңгейі, респонденттер саны - n (%) b Клоппер-Пирсон әдісі бойынша екі жақты 95% сенім аралығы (СА) c Тәуелсіз бақылау комитетінің бағалауы бойынша жауап ұзақтығы d Каплан-Мейер әдісі бойынша бағалау еЗерттеушінің бағалауы бойынша Балалар Балалар жасындағы пациенттердің қатысуымен I фазаны (NO25390) зерттеу нәтижелері I фазаның зерттеуі дозаны эскалациялаумен жүргізілді, онда IIIC немесе IV сатыдағы BRAF V600 мутациясымен меланома бар алты жасөспірім пациентте вемурафениб қолданылуы бағаланды. Ем қабылдаған барлық пациенттер 15 жастан бастап және одан асқан шамада және салмағы кемінде 45 кг болды. Үш пациент күніне екі рет 720 мг дозада вемурафениб алды, ал 3 пациент күніне екі рет 960 мг дозада вемурафениб алған. Барынша жағымды дозаны белгілеу мүмкін болмады. Ісіктердің уақытша регрессиясы байқалғанына қарамастан, расталған жауаптар бойынша жалпы жауаптың ең үздік деңгейі (BORR) 0% (95% СА: 0%, 46%) құрады. Зерттеу қатысушылар санының аздығына орай тоқтатылды. Препаратты балаларда қолдану туралы ақпарат 4.2 бөлімде ұсынылған.

Препаратты үнемі емдеуші дәрігер нұсқауларына қатаң сәйкестікте қабылдаңыз. Күмән пайда болса, емдеуші дәрігермен кеңесіңіз. Дозалау режимі • Ұсынылатын доза - күніне екі рет 4 таблетка (барлығы 8 таблетка). • Таңертең 4 таблетка, одан кейін кешкілік 4 таблетка қабылдаңыз. • Егер Сізде жағымсыз әсерлер дамыса, емдеуші дәрігер емдеуді жалғастыру шешімңн қабылдауы, бірақ дозаны азайтуы мүмкін. Препаратты үнемі емдеуші дәрігер нұсқауларына қатаң сәйкестікпен қабылдаңыз. • Құсу жағдайында Зелбораф® препаратын әдеттегі режимде қабылдауды жалғастырыңыз және қосымша дозаны қабылдамаңыз. Енгізу әдісі және жолы • Зелбораф® препаратын аш қарынға ұзақ уақыт қабылдамау керек. • Таблеткаларды бір стақан су іше отырып, тұтастай жұтыңыз Таблеткаларды шайнамаңыз немесе ұсақтамаңыз. Емдеу ұзақтығы Зелбораф® препаратын қабылдауды емдеуші дәрігер оны тағайындаған кезең ішінде жалғастыру маңызды. Препаратты қабылдау жөнінде сұрақтар болса, емдеуші дәрігерге қаралыңыз. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кездегі қажетті шаралар • Егер Сіз Зелбораф® препаратының кезекті дозасын қабылдауды ұмытып кетсеңіз, бірақ препараттың келесі дозасын қабылдауға дейін 4 сағаттан артық уақыт қалса, өткізіп алған дозаны Сіз бұл жөнінде еске түсірген бойда бірден қабылдаңыз. • Егер келесі дозаны қабылдауға дейін 4 сағаттан аз уақыт қалса, өткізіп алған дозаны қабылдамаңыз. Келесі дозаны әдеттегі уақытта қабылдаңыз. • Өткізіп алған дозаны толықтыру үшін екі есе дозасын қабылдамаңыз. Препаратты қолдану туралы сұрақтар болса, емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

• әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық. Аллергиялық реакция симптомдары бет, ерін немесе тілдің ісінуін, тыныс тарылуын, бөртпені немесе естен тануды қамтуы мүмкін.

Барлық дәрілік препараттар сияқты, Зелбораф® препараты жағымсыз реакцияларды туындатуы мүмкін, алайда олар бәрінде бірдей туындамайды. Зелбораф® препаратымен емдеу кезінде келесі күрделі жағымсыз реакциялар туындауы мүмкін, олар туындағанда кідіріссіз өз емдеуші дәрігеріңізге мәлімдеу керек. Күрделі аллергиялық реакциялар • бет, ерін немесе тілдің ісінуі • тыныстың тарылуы • бөртпе • естен тану Зелбораф® препаратын емдеуші дәрігермен кеңесуге дейін қабылдамаңыз. Сәулемен емдеуге байланысты жағымсыз реакциялардың нашарлауы Зелбораф® препаратымен емдеуге дейін, ем кезінде немесе одан кейін сәулемен емнен өткен пациенттерде туындауы мүмкін, бұл сәулеленуге ұшыраған бөлікте, мысалы, тері, өңеш, қуық, бауыр, тік ішек және өкпеден көрініс беруі мүмкін. Егер Сізде келесі симптомдар туындаса, дереу өз емдеуші дәрігеріңізге мәлімдеңіз: • тері бөртпесі, күлбіреуіктер, терінің қабыршақтануы немесе түсінің өзгеруі • жөтелмен, дене температурасының көтерілуімен немесе қалтыраумен (пневмонит) қатар жүруі мүмкін тыныстың тарылуы • жұтыну кезінде қиналу немесе ауырсыну, кеуденің ауыруы, қыжыл немесе қышқылды рефлюкс (эзофагит). Егер Сіз теріде қандай да бір өзгерістерді байқасаңыз, өз емдеуші дәрігеріңізге мүмкіндігінше тезірек хабарлаңыз. Жағымсыз реакциялар тізбесі: Өте жиі (10 адамның 1-ден көбінде туындауы мүмкін) • терінің бөртпесі, қышынуы, құрғап кетуі немесе қабыршақтануы • тері өзгерістері, оның ішінде есекжем • тері обырының бір түрі (терінің жалпақ жасушалы карциномасы) • алақан-табан синдромы (яғни, алақан мен табан қызаруы, айқын қабыршақтануы немесе күлбіреуіктері) • күн сәулесінен күйік шалу, күн сәулесіне жоғары сезімталдық • тәбет төмендеуі • бас ауыру • дәм сезу түйсіктерінің өзгеруі • диарея • іш қату • жүрек айну, құсу • шаштың түсуі • буындар немесе бұлшықеттердің ауыруы, бұлшықет-қаңқа ауыруы • аяқ-қол ауыруы • арқаның ауыруы • шаршау сезімі (қажу) • бас айналу • қызба • әдетте, аяқтың ісінуі (шеткері ісіну) • жөтел Жиі (10 адамның, көп дегенде, 1-де туындауы мүмкін) • тері обырының бір түрі (негіздік-жасушалы карцинома, бастапқы меланоманың жаңа ошағы) • саусақтардың ішке қарай тартылуымен қатар жүретін қол алақандары тіндерінің қалыңдауы; ауыр жағдайларда бұл қимылсыздыққа алып келуі мүмкін • көздің қабынуы (увеит) • Белл салдануы (жиі қайтымды болатын бет жүйкесінің салдану түрі) • алақан мен табан шаншуын немесе ашытуын сезіну • буындардың қабынуы • түкті түбірлердің қабынуы • салмақ жоғалту • қан тамырларының қабынуы • ауыру, сезімталдықтан айрылу және/немесе бұлшықет әлсіреуін туғызуы мүмкін жүйке кінәраттары (шеткері нейропатия) • бауыр тестілері нәтижелерінің ауытқулары (АЛТ, сілтілі фосфатаза және билирубин деңгейлерінің жоғарылауы) • жүректің электрлік белсенділігінің өзгерістері (QT аралығының ұзаруы) • тері астындағы май тінінің қабынуы • бүйрек функциясын көріністейтін қан талдауы нәтижелерінің ауытқуы (креатинин деңгейінің жоғарылауы ) • бауыр тестілері нәтижелерінің ауытқуы (ГГТ деңгейінің жоғарылауы) • ақ қан денешіктері деңгейінің төмендеуі (нейтропения) • тромбоциттер деңгейінің төмендеуі (тромбоцитопения) Жиі емес (100 адамның, көп дегенде, 1-де туындауы мүмкін) • бет ісінуін және тыныс тарылуын қамтуы мүмкін аллергиялық реакциялар • көз бөлігіндегі қан ағымының бұзылуы (торқабық венасының окклюзиясы) • ұйқы безінің қабынуы • бауыр тестілері нәтижелерінің ауытқуы немесе бауырдың зақымдануы, оның ішінде бауыр өз функциясын енді атқара алмаған кездегі бауырдың ауыр зақымдануы • обырдың бір түрі (теріде орналаспаған жалпақ жасушалы карцинома) • терең табан тіндерінің қалыңдауы, ауыр жағдайларда қимылсыздыққа алып келуі мүмкін Сирек (1000 адамның, көп дегенде, 1-де туындауы мүмкін) • бұрын болған ісіктердің RAS геніндегі мутациялармен үдеуі (созылмалы миеломоноцитарлы лейкоз, ұйқы безі аденокарциномасы) • қызбамен қатар жүретін бөртпемен және бауыр мен бүйрек сияқты ішкі ағзалардың қабынуымен сипатталатын терінің ауыр реакциясының типі • негізінен теріні, өкпе мен көзді зақымдайтын қабыну ауыруы (саркоидоз) • қабынумен (жедел интерстициальді нефрит) немесе бүйрек өзекшелерінің зақымдануымен (жедел тубулярлы некроз) сипатталатын бүйректің зақымдану түрлері Жағымсыз дәрілік реакциялар дамығанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық дерекқорға хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Егер Сіз Зелбораф® препаратын керекті мөлшерінен көбірек қабылдап қойсаңыз, дереу дәрігерге қаралыңыз. Зелбораф® препаратының көп мөлшерін қабылдау жағымсыз әсерлерінің ықтималдығын және күрделі сипатын арттыруы мүмкін. Зелбораф® препаратымен артық дозалану жағдайлары байқалмаған.

Зелбораф® препаратын қабылдар алдында емдеуші дәрігермен кеңесіңіз. Аллергиялық реакциялар • Зелбораф® препаратын қабылдау кезінде аллергиялық, оның ішінде ауыр реакциялар дамуы мүмкін. Егер Сізде бет, ерін немесе тілдің ісінуі, тыныс тарылуы, бөртпе немесе естен тану сияқты аллергиялық реакция симптомдары пайда болса, Зелбораф® препаратын қабылдауды тоқтатыңыз және дереу медициналық жәрдемге жүгініңіз. Терінің ауыр реакциялары • Зелбораф® препаратын қабылдау кезінде терінің ауыр реакциялары дамуы мүмкін. егер Сізде келесі симптомдардың кез келгені: терідегі күлбіреуіктер, ауыздағы күлбіреуіктер немесе ойық жаралар, терінің қабыршақтануы, дене температурасының көтерілуі, бет, қол немесе аяқ табанының қызаруы немесе ісінуімен тері бөртпесі пайда болса, Зелбораф® препаратын қабылдауды тоқтатыңыз және дереу дәрігерге қаралыңыз. Бұрын онкологиялық аурулардың болуы • Егер Сізде меланомадан өзгеше басқа обыр түрі болса, өз емдеуші дәрігеріңізге мәлімдеңіз, себебі Зелбораф® препараты обырдың кейбір типтерінің үдеуін туындатуы мүмкін. Сәулемен емге реакциялар • Егер Сіз сәулемен емнен өткен болсаңыз немесе өтпек болсаңыз, өз емдеуші дәрігеріңізге мәлімдеңіз, өйткені Зелбораф® препараты сәулемен емдеуге байланысты жағымсыз құбылыстарды нашарлатуы мүмкін. Жүрек қызметінің бұзылуы • Егер Сізде жүрек аурулары, мысалы, «QT аралығының ұзаруы» деп аталатын жүректің электрлік белсенділігінің өзгеруі болса, өз емдеуші дәрігеріңізге мәлімдеңіз. Зелбораф®препаратымен емдеуді бастар алдында және емделу кезінде Сіздің жүрегіңіздің қалыпты жұмыс істеп тұрғанына көз жеткізу үшін Өз дәрігеріңіз зерттеу жүргізеді. Қажет болса, Сіздің дәрігеріңіз емдеуді уақытша үзу немесе оны толық тоқтату шешімін қабылдай алады. Көру бұзылулары • Зелбораф® препаратын қабылдау кезінде Сізге дәрігердің көзді тексеруінен өту керек. Егер емдеу кезінде Сізде көздің ауыруы, ісінуі, қызаруы, көздің бұлыңғырлануы немесе көру қаблетінің басқа өзгерістері туындаса, дереу өз дәрігеріңізге мәлімдеңіз. Тірек-қимыл аппаратының/дәнекер тіннің бұзылуы • Егер Сіз саусақтарыңыздың ішке тартылуымен қатар жүретін қол алақанының әдеттен тыс қалыңдауын немесе аяқ табанының әдеттен тыс қалыңдауын байқасаңыз, өз дәрігеріңізге мәлімдеңіз. Емдеуге дейін, ем кезінде және одан кейін Өз теріңіздің жай-күйін қадағалаңыз • Егер Сіз препаратты қабылдау кезінде теріде қандай да бір өзгерістерді байқасаңыз, мүмкіндігінше тезірек өз емдеуші дәрігеріңізге қаралуды өтінеміз. • Емдеу кезінде жүйелі және емдеу аяқталған соң 6 ай ішінде дәрігер Сіздің теріңізде «терінің жалпақ жасушалы карциномасы» деп аталатын обырдың белгілі бір түрінің бар-жоғын тексеруі тиіс. • Әдетте, осы зақым күн әсерінен зақымданған теріде пайда болады, таралмайды және, әдетте, хирургиялық жолмен жойылады. • Егер Сіздің емдеуші дәрігеріңіз тері обырының аталған түрін анықтаса, ол емдеу жүргізеді немесе Сізді емдеу үшін басқа дәрігерге жібереді. • Бұдан бөлек, Өз емдеуші дәрігеріңіз Сіздегі бас, мойын, ауыз, лимфа түйіндерін қарап тексеруі тиіс, ал Сіз компьютерлік томографиядан жүйелі өтесіз. Бұл, егер Сізде жалпақ жасушалы карцинома өрбіген жағдайда, сақтану шарасы болады. Емдеуді бастар алдында және ол аяқталғанда гинеколог (әйелдер үшін) қарап тексеруі және тік ішекті тексеруден өткізу де ұсынылады. • Зелбораф® препаратын қабылдау кезінде Сізде меланоманың жаңа ошақтары пайда болуы мүмкін. Бұл жаңа түзілімдер, әдетте, хирургиялық жолмен алып тасталады, ал пациенттер емдеуді жалғастырады. Осы зақымдануларды қадағалау, жоғарыда сипатталғандай, терінің жалпақ жасушалы карциномасы үшін де жүзеге асырылады. Бүйрек немесе бауыр кінәраттары • Егер Сізде бүйрек немесе бауыр кінәраттары болса, өз емдеуші дәрігеріңізге мәлімдеңіз. Бұл Зелбораф® препаратының белсенділігіне ықпал етуі мүмкін. Зелбораф® препаратымен емдеу басталғанша және ем кезінде бауыр және бүйрек функцияларын тексеру үшін Сіздің дәрігеріңіз бірнеше қан талдауын да жасайды. Күннен қорғану • Егер Сіз Зелбораф® препаратын қабылдап жүрсеңіз, Сіз күн сәулесіне аса сезімтал болып кетуіңіз және күн сәулесінен ауыр күйік шалуы мүмкін. Емдеу кезінде теріге тіке түсетін күн сәулесінің әсерінен сақтаныңыз. • Егер Сіз бәрібір күн астында аялдауды жоспарласаңыз: • Сіздің теріңізді бас, бет, қол және аяқпен бірге қорғайтын киім киіңіз; • Күннен қорғайтын ерін бальзамын және әсер ету ауқымы кең кремді пайдаланыңыз (ең аз күннен қорғау факторы (SPF) 30, әр 2-3 сағат сайын қайталап жағу). • Бұл Сізді күнге күйіп қалудан қорғауға көмектеседі. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Зелбораф® препаратын қабылдау Сіздің көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіңізге әсер етуі мүмкін. Шаршау немесе көру кінәраттарының пайда болуы көлік жүргізуден бас тартуға негіз болуы мүмкін.

• Зелбораф® препаратын қабылдау кезінде және препаратты қабылдауды тоқтатудан кейін, кем дегенде, 6 ай бойы сенімді контрацепция әдістерін пайдаланыңыз. Зелбораф® препараты кейбір пероральді контрацептивтер тиімділігін төмендетуге қабілетті. Егер Сіз пероральді контрацептивтерді қабылдап жүрсеңіз, емдеуші дәрігерге мәлімдеңіз. • Сіздің емдеуші дәрігеріңіз ана үшін пайдасы бала үшін қауіптен артық деп шешетін жағдайларды қоспағанда, Зелбораф® препаратын жүктілік кезінде қабылдауға кеңес берілмейді. Жүкті әйелдерде Зелбораф® препаратының қауіпсіздігі туралы ақпарат жоқ. Егер Сіз жүкті болсаңыз немесе жүктілікті жоспарласаңыз, өз емдеуші дәрігеріңізге мәлімдеңіз. • Зелбораф® препараты компоненттерінің ана сүтіне ену-енбеуі белгісіз. Зелбораф® препаратымен емдеу кезінде бала емізуге кеңес берілмейді. Егер сіз жүкті болсаңыз немесе бала емізіп жүрсеңіз, жүктімін деп ойласаңыз немесе бала көтеруді жоспарласаңыз, препаратты қабылдауды бастар алдында емдеуші дәрігермен кеңесіңіз.

Емдеуді бастар алдында, егер Сіз қандай да бір басқа препараттарды (Сіз дәріханада, супермаркетте немесе денсаулыққа арналған тауарлар дүкенінде өзіңізге сатып алғандарды қоса) қабылдап жүрсеңіз, таяуда қабылдаған болсаңыз немесе қабылдай бастауыңыз мүмкін болса, өз емдеуші дәрігеріңізге мәлімдеңіз. Бұл бірнеше препаратты бір мезгілде қабылдау олардың әсерін күшейтуі немесе әлсіретуі мүмкін екендіктен, өте маңызды. Атап айтқанда, егер Сіз мыналарды қабылдап жүрсеңіз, емдеуші дәрігерге хабарлаңыз: • Сіздің жүрегіңіздің жұмысына әсер ететін дәрілік препараттар: • жүрек ырғағының бұзылуына қарсы препараттар (мысалы, хинидин, амиодарон) • депрессияға қарсы препараттар (мысалы, амитриптилин, имипрамин) • бактериялық инфекцияларға қарсы препараттар (мысалы, азитромицин, кларитромицин) • жүрек айну мен құсуға қарсы препараттар (мысалы, ондансетрон, домперидон). • Негізінен CYP1A2 (мысалы, кофеин, оланзапин, теофиллин), CYP3A4 (мысалы, кейбір ішуге арналған контрацептивтер) немесе CYP2C8 деп аталатын ақуыздар метаболизмі арқылы шығарылатын дәрілік препараттар. • P-гликопротеин немесе BCRP ақуызына әсер ететін дәрілік препараттар (мысалы, верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол, гефитиниб). • P-гликопротеин ақуызы (мысалы, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) немесе BCRP ақуызы (мысалы, метотрексат, митоксантрон, розувастатин) әсер етуі мүмкін дәрілік препараттар. • CYP3A4 деп аталатын ақуыздар метаболизмін немесе глюкурондану деп аталатын метаболизм үдерісін көтермелейтін дәрілік препараттар (мысалы, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин немесе шайқурай). • CYP3A4 метаболиздеуші ақуызын күшті тежейтін дәрілік препараттар (мысалы, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, атазанавир). • Варфарин деп аталатын тромб түзілуін болдырмауға арналған дәрілік препарат. • Ипилимумаб деп аталатын дәрілік препарат меланоманы емдеуге арналған басқа препарат. Бұл препаратты Зелбораф® препаратымен біріктіру бауыр үшін жоғары уыттылығы салдарынан ұсынылмайды. Егер Сіз осы дәрілік препараттардың қандай да бірін қабылдап жүрсеңіз (немесе егер Сіз сенімсіз болсаңыз), Зелбораф® препаратын қабылдамас бұрын емдеуші дәрігермен кеңесіңіз. Натрий Аталған дәрілік препарат құрамында 1 ммоль мөлшерінен аз натрий (23 мг) бар, яғни құрамында натрий жоқ дерлік.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, құрғақ жерде, 30 °C-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.