Зеффикс® таблетки 100 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – ламивудин, 100 мг, қосымша заттар - микрокристалды целлюлоза, А типті натрий крахмалының гликоляты, магний стеараты, YS-1R-17307-A үлбірлі қабықтың құрамы - гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), макрогол 400, полисорбат 80. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жағында «GX CG5» өрнегі бар, капсула тәрізді, екі беті дөңес, ашық қоңыр түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

- белсенді қабынудың және/немесе бауыр фиброзының гистологиялық белгілерімен расталған және қан сарысуында аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің тұрақты жоғарылауымен белсенді вирустық репликациясы расталған компенсацияланған В гепатит. Зеффикс® дәрілік препаратымен емдеуді бастау генетикалық бөгеті жоғары вирусқа қарсы басқа дәріні қолдану қолжетімді болмаса немесе қолайсыз болса ғана қарастырылуы тиіс. - ламивудинге айқаспалы төзімділігі жоқ екінші препаратпен біріктірілімде декомпенсацияланған В гепатитінде.

Әсер ету механизмі Ламивудин барлық сынақтан өткен жасушалық желілерде және инфекция жұқтырған тәжірибелік жануарларда В гепатиті вирусына қарсы белсенді вирусқа қарсы дәрі болып табылады. Ламивудин әрі инфекция жұқтырған, әрі инфекция жұқтырмаған жасушалармен бастапқы қосылыстың белсенді түрі – трифосфат (ТР) туындысына дейін метаболизденеді. Трифосфаттың гепатоциттердегі жасушаішілік жартылай ыдырау кезеңі in vitro 17-19 сағатқа созылады. Ламивудин-ТР ВГВ вирустық полимераза үшін субстрат ретінде әрекет етеді. Әріқарай вирустық ДНҚ түзілуі тізбекке ламивудин- ТР қосылуымен және кейіннен тізбектің үзілуімен бөгеттеледі. Ламивудин- ТР дезоксинуклеотидтердің қалыпты жасушалық метаболизміне ықпал етпейді. Ол, сонымен қатар, сүт қоректілерде альфа және бета ДНҚ-полимеразалардың әлсіз тежегіші болып табылады. Бұдан бөлек, ламивудин-ТП сүт қоректілер жасушаларында ДНҚ құрамына аз ықпал етеді. Митохондриялық құрылымға, ДНҚ құрамы мен функциясына заттың ықтималды әсер етуіне қатысты зерттеулерде ламивудиннің уытты әсерлерінің байқалуы болмады. Оның митохондриялық ДНҚ мөлшерін азайту қуаты өте төмен, митохондриялық ДНҚ құрамына тұрақты кіріктірілмейді және митохондриялық ДНҚ-полимераза гамма тежегіші ретінде әсер етеді. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі HBeAg оң СВГ және компенсацияланған бауыр ауруы бар пациенттерде қолдану тәжірибесі Бақыланатын зерттеулерде ламивудинмен емдеу 1 жыл ішінде ВГВ ДНҚ репликациясының едәуір бәсеңдеуін (пациенттердің 34-57%-ы анықталу шегінен төмен мөлшері болды (Abbot Genostics ерітіндісінде гибридтенуді талдау, LLOD < 1.6 пг/мл), АЛТ деңгейінің қалыпқа түсуін (пациенттердің 40-72%-ы), HBeAg сероконверсия индукциясын (HВeAg жоғалуы және ВГВ ДНҚ жоғалатын HbeAg анықтамасы [дәстүрлі талдаумен], пациенттердің 16-18%-ы), гистология жақсаруын (пациенттердің 32-52%-да Кноделл гистологиялық белсенділік индексі (ГБИ) бойынша тармақтың ≥ 2 төмендеуі болды) және бауыр фиброзы (пациенттердің 3-17%-ы) мен циррозы үдеуінің төмендеуін көрсетті. 1 жыл жалғасқан бастапқы бақыланатын зерттеуде HBeAg сероконверсиясына жетпеген пациенттерде әріқарай 2 жыл бойы ламивудинмен емді жалғастыру фиброз дәрежесінің одан әрі азаюына алып келді. ВГВ YMDD-мутантты штаммдары бар пациенттер арасында 41/82 пациент (50%) бауыр қабынуынан жақсаруын көрсетті, ВГВ YMDD-мутантты штаммдары жоқ 40/56 пациентте (71%) жақсару байқалды. Фиброз дәрежесінің азаюы ВГВ YMDD-мутантты штаммдары жоқ 19/30 пациент (63%) және YMDD-мутантты штаммдары бар 22/44 пациент (50%) байқалды. YMDD-мутантты штаммдары жоқ пациенттердің бес пайызы (3/56) және YMDD-мутантты штаммдары бар пациенттердің 13%-ы (11/82), емдеу алдындағы жай-күймен салыстырғанда, бауыр қабынуы кезіндегі нашарлауды көрсетті. Циррозға дейін үдеуі YMDD-мутантты штаммдары бар 4/68 пациентте (6%) болды, сонымен қатар мутантты штаммдарсыз бір де бір пациентте бауыр циррозына дейін үдеу болмады. Азиялық ұлттар пациенттерін емдеудің кеңейтілген зерттеуінде (NUCB3018) HBeAg сероконверсия деңгейі және АЛТ қалыпқа түсу деңгейі 5 жыл емдеу соңында, тиісінше, 48% (28/58) және 47% (15/32) құрады. АЛТ деңгейі жоғары пациенттерде HBeAg сероконверсиясы ұлғайған: АЛТ бастапқы деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен [ҚЖШ] 2 есе және одан көп (≥ 2 × ҚЖШ) асып кететін пациенттердің 77%-да (20/26) сероконверсия болды. Пациенттердің бәрінде 5 жыл соңында ВГВ ДНҚ деңгейі анықталмайтын мәнге дейін төмендеді немесе емдеудің басталуына дейін диагностикаланған деңгейден төмен болды. YMDD-мутациясы статусын зерттеудің әріқарайғы нәтижелері 2 кестеде берілген. 2 кесте. NUCB3018 YMDD статусы бойынша 5 жыл ішіндегі тиімділік нәтижелері (азиялық зерттеу) Пациенттер, % (саны) ВГВ YMDD мутациясы статусы — YMDD1 — YMDD1 жоқ HBeAg сероконверсиясы - барлық пациент - бастапқы АЛТ ≤ 1 × ULN 2 - бастапқы АЛТ > 2 × ULN — 38 (15/40) 9 (1/11) 60 (9/15) — 72 (13/18) 33 (2/6) 100 (11/11) Анықталмайтын ВГВ ДНҚ деңгейі - бастапқы3 - 260 апта4 теріс бастапқыдан < оң бастапқыдан > оң — 5 (2/40) 8 (2/25) 92 (23/25) 0 — 6 (1/18) 0 100 (4/4) 0 АЛТ қалыпқа түсуі - бастапқы қалыпты қалып шегінен жоғары - 260 апта қалыпты бастапқыдан < қалып шегінен жоғары бастапқыдан > қалып шегінен жоғары — 28 (11/40) 73 (29/40) 46 (13/28) 21 (6/28) 32 (9/28) — 33 (6/18) 67 (12/18) 50 (2/4) 0 50 (2/4) 1 — YMDD-мутантты штаммдары бар болып белгіленетін пациенттер 5 жылдық кезең ішінде жылдық уақыт нүктесінде ≥5% YMDD-мутантты штаммдары бар пациенттер болып табылады. YMDD-мутантты штаммдары жоқ санатқа жатқызылған пациенттер 5 жылдық зерттеу кезеңі ішінде жылдық уақыт нүктелерінде >95% жабайы типті HBV пациенттер болды. 2 — Қалыптың жоғарғы шегі 3 — Abbot Genostics ерітіндісінде гибридтенуді талдау, LLOD < 1.6 пг/мл 4 — Chiron Quantiplex бойынша талдау (LLOD 0,7 мек/мл) Үш жыл бойы гистологиялық бағалау үшін YMDD статусына сәйкес салыстырмалы деректер қолжетімді болды. ВГВ YMDD-мутантты штаммдары бар пациенттерде 18/39-да (46%) некроқабыну үдерісінің жақсаруы болды, ал 9/39-ы (23%) нашарлауын көрсетті. YMDD-мутантты штаммдары жоқ пациенттерде 20/27-да (74%) некроқабыну үдерісінің жақсаруы болды, ал 2/27-ы (7%) нашарлауын көрсетті. Одан кейінгі HBeAg сероконверсиясы, серологиялық жауап және клиникалық ремиссия, жалпы, ламивудин қабылдауды тоқтатудан кейін жалғасты. Алайда, сероконверсиядан кейін қайталануы болуы мүмкін. Алдын ала сероконверсияға әкелуінен кейін ламивудин қабылдауды тоқтатқан пациенттер кейіннен қадағаланған ұзақ мерзімді зерттеуде 39%-да кешірек вирусологиялық қайталану болды. Демек, HBeAg сероконверсиясынан кейін серологиялық және клиникалық жай-күйін айқындау үшін пациенттерге мезгіл-мезгіл бақылау жүргізген жөн. Серологиялық жауабы тұрақсыз пациенттерге ВГВ клиникалық бақылауын жаңғырту үшін ламивудинмен немесе вирусқа қарсы баламалы дәрімен қайталап емдеу қарастырылу керек. Бір жыл өткен соң емдеуді тоқтатудан кейін 16 аптаға дейін қадағаланған пациенттерде емдеуден кейін АЛТ жоғарылауы ламивудин қабылдаған пациенттерде, плацебо алған пациенттерге қарағанда, жиірек байқалды. Ламивудин қабылдауды 52-ші аптада тоқтатқан пациенттерде және бүкіл емдеу курсы бойына плацебо алған пациенттерде 52-ші және 68-ші апталар арасындағы емнен кейін АЛТ жоғарылау деңгейлерін салыстыру 3 кестеде көрсетілген. Билирубин деңгейінің жоғарылауымен байланысты емнен кейін АЛТ жоғарылауы байқалған пациенттер үлесі төмен болды және әрі ламивудин тобындағы, әрі плацебо тобындағы пациенттер үшін ұқсас болды. 3 кесте: Плацебо-бақыланатын 2 зерттеуде ересектерде емдеуден кейінгі АЛТ деңгейінің жоғарылауы АЛТ жоғарылауы бар пациенттер / Қадағалаудағы пациенттер* Ламивудин — Плацебо ALT ≥ 2 х бастапқы мән — 37/137 (27 %) — 22/116 (19 %) ALT ≥ 3 х бастапқы мән† — 29/137 (21 %) — 9/116 (8 %) ALT ≥ 2 бастапқы мән және абсолютты ALT > 500 IU/l — 21/137 (15 %) — 8/116 (7 %) ALT ≥ 2 х бастапқы мән; әрі билирубин >2 x ULN and ≥2 x бастапқы мән — 1/137 (0.7 %) — 1/116 (0.9 %) *Әр пациентті бір немесе бірнеше санатта көрсетуге болады † ДДҰ өзгерген критерийлеріне сәйкес 3 дәрежедегі уыттылықпен салыстырмалы. ҚЖШ = қалыптың жоғарғы шегі HBeAg-теріс СВГ бар пациенттерде қолдану тәжірибесі Бастапқы деректер HBeAg-теріс СВГ бар пациенттердегі ламивудин тиімділігінің HBeAg-теріс СВГ бар пациенттердегісіне ұқсас екенін, ал бір жыл емделуден кейін пациенттердің 71%-да ВГВ ДНҚ анықталу шегінен төмен бәсеңдегенін, 67%-да АЛТ деңгейінің қалыпқа түскенін және 38%-да ГБИ жақсаруын көрсетті. Пациенттердің көпшілігінде (70%) ламивудин қабылдауды тоқтатудан кейін вирус репликациясының қайта оралуы байқалды. Деректер ламивудин қабылдаған HBeAg-теріс (NUCAB3017) пациенттерді емдеудің кеңейтілген зерттеуінен алынды. Осы зерттеуде екі жыл емделуден кейін АЛТ деңгейінің қалыпқа түсуі және ВГВ ДНҚ мәнінің анықталмауы 30/69 (43%) және 32/68 (47%) пациентте, тиісінше, некроқабыну үдерісін бағалаудың жақсаруы 18/49 (37%) пациентте болды. ВГВ YМDD-мутациясы жоқ 14/22 пациент арасында (64%), емдеу алдындағы жай-күймен салыстырғанда, қабыну үдерісін бағалаудың жақсаруы, ал 1/22 пациентте (5%) нашарлауы болды. Мутант бар пациенттер арасында, емдеу алдындағы жай-күймен салыстырғанда, 4/26 (15%) пациентте некроқабыну үдерісінің қабыну көрсеткішінің жақсаруы басталды, ал 8/26 (31%) пациентте нашарлауы байқалды. Екі топта да цирроз үдеп кеткен пациенттер жоқ. ВГВ YMDD-мутациясының туындау жиілігі және емдік жауапқа әсері Ламивудинмен монотерапия бір жыл емделуден кейін пациенттердің 24% шамасында ВГВ YMDD-мутациясының селекциясына алып келді, ал емнің келесі 5 жылында 69% дейін артады. ВГВ YMDD-мутациясы кейбір пациенттерде емдік жауап төмендеуімен байланысты, бұл алдыңғы еммен салыстырғанда, ВГВ ДНҚ және гепатит белгілері және симптомдарының үдеуімен әрі некроқабыну үдерісі көрінісінің нашарлауымен АЛТ деңгейлерінің жоғарылауы расталады. ВГВ YMDD-мутант қаупін ескерсек, емдеу кезінде немесе 24 апта емделуден кейін сарысудан ВГВ ДНҚ анықталған пациент үшін ламивудинмен монотерапияны жалғастыру қолайсыз (Жағымсыз әсерлер бөлімін қараңыз). Салыстырмалы жасырын зерттеуде ламивудинге вирусологиялық және биохимиялық жауабы төмендеп кеткен ВГВ YMDD-мутациясымен СВГ және компенсацияланған бауыр ауруынан (UC20904) зардап шегіп жүрген пациенттерде (n=95) 52 апта бойы жалғасқан 100 мг дозада ламивудин қабылдауға қосымша ретінде тәулігіне бір рет 10 мг дозада адефовир дипивоксилін қолдану, ламивудинмен монотерапия алған пациенттерде, 3 log10 көшірме/мл дейін орташа жоғарылауымен салыстырғанда, СВГ ДНҚ орташа мәнінің 4.6 log10 көшірме/мл дейін төмендеуіне әкелді. АЛТ деңгейлерінің қалыпқа түсуі, тек ламивудин алғандардың 6%-мен (3/47) салыстырғанда, біріктірілген ем қабылдаған пациенттердің 31%-да (14/45) болды. Вирусологиялық және биохимиялық жауаптары үздіксіз жақсарған пациенттерде вирустық супрессия біріктірілген еммен 104 аптаға дейін екі жыл емделу барысында сақталды (NUC20917 кейінгі бақылау зерттеуі). ВГВ ДНҚ тізбегінің үзіліп кетуімен байланысты факторлар айқындалатын ретроспективті зерттеуде азиялық ұлтқа жататын HBeAG оң 159 пациент ламивудинмен ем қабылдап, 30 ай бойы қадағаланды. Ламивудинмен емнің 6 айында (24 апта) 200 көшірме/мл жоғары ВГВ ДНҚ деңгейі болғандарда, ламивудинмен емнің 24 аптасында ВГВ ДНҚ деңгейі 200 көшірме/мл мәнінен төмен болған пациенттердің 8%-мен салыстырғанда, YMDD-мутацияның 60% даму ықтималдығы болды. YMDD-мутация даму қаупі 1000 көшірме/мл бөлінісі болатын 13%-ға қарсы 63% құрады (NUCB3009 және NUCB3018). Бауыр ауруы декомпенсацияланған пациенттердегі тәжірибе Бауыр ауруы декомпенсацияланған пациенттердегі плацебо-бақыланатын зерттеулер жарамсыз болып табылды және жүргізілмеді. Ламивудин трансплантациялау алдында және барысында қабылданған бақыланбайтын зерттеулерде ВГВ ДНҚ тиімді бәсеңдеуі және АЛТ қалыпқа түсуі көріністелді. Трансплантациядан кейін ламивудинмен емді жалғастырғанда ВГВ трансплантатының кері инфекциялану жиілігі төмендеді, HBsAg жоғалу жиілігі артты, ал жыл ішіндегі тіршілік қабілетінің көрсеткіші 76-100% құрады. Күтілгендей, қатарлас иммуносупрессия салдарынан, 52 апта емделуден кейінгі ВГВ YMDD-мутантының пайда болу жиілігі СГВ бар иммунокомпетентті пациенттер тобымен салыстырғанда (14%-32%), бауыр трансплантациясы жасалған топта жоғары (36%-64%) болды. Бауыр ауруы декомпенсацияланған (HBeAg-оң және HBeAg-теріс) немесе бауырын ауыстырып салудан соң ВГВ қайталанатын және YMDD-мутациясы бар қырық пациент NUC20904 ашық зерттеуі тобына қосылды. Тәулігіне бір рет 10 мг дозада адефовир дипивоксилін 100 мг дозада ламивудин қабылдауға 52 апта бойы қосымша қабылдау, орта есеппен, 4.6 log10 көшірме/мл дейін ВГВ ДНҚ азаюына алып келді. Бауыр функциясының жақсаруы бір жыл емделуден кейін байқалды. Вирус бәсеңдеуінің байқалатын дәрежесі (NUC20917 кейіннен бақылау зерттеуі) 104 аптаға дейін екі жыл емделу барысында біріктірілген еммен сақталды, пациенттердің көпшілігінде бауыр функциясы көрсеткіштерінің жақсаруы байқалды және олардың клиникалық пайда алуы жалғасты. Үдемелі бауыр фиброзымен немесе циррозымен СВГ бар пациенттердегі тәжірибе Клиникалық компенсацияланған созылмалы В гепатитімен және гистологиялық расталған бауыр фиброзы немесе циррозы бар 651 пациент қатысқан плацебо-бақыланатын зерттеуде үдемелі бауыр фиброзымен немесе циррозымен СВГ бар пациенттердегі ламивудинмен емдеу (орташа ұзақтығы 32 ай) аурудың жалпы үдеу жиілігін едәуір төмендетті (плацебо үшін 38/215 немесе 17.7% қарсы ламивудин үшін 34/436 немесе 7.8%, p = 0.001), сол арқылы Чайльд-Пью шкаласы бойынша индексі жоғары пациенттер үлесінің едәуір қысқаруы (19/215 немесе 8.8% қарсы 15/436 немесе 3.4%, p=0.023) немесе үдемелі гепатоцеллюлярлы карцинома (16/215 немесе 7.4% қарсы 17/436 немесе 3.9%, p=0.047) көріністелді. ВГВ ДНҚ YMDD-мутациясы анықталмаған пациенттермен салыстырғанда (11/221, 5%), ВГВ ДНҚ YMDD-мутациялары анықталған пациенттермен ламивудин тобындағы аурудың жалпы даму жиілігі жоғары болды (23/209, 11%). Алайда, YMDD бар пациенттерде аурудың үдеуі ламивудин тобында плацебо тобындағыдан төмен болды (тиісінше, 38/214, 18% қарсы 23/209, 11%). Расталған НBeAg сероконверсиясы зерттеу кезінде ламивудин қабылдаған пациенттердің 47%-да (118/252) және ламивудин қабылдаған пациенттердің 93%-да (320/345) ВГВ ДНҚ теріс нәтижелі (VERSANT [I нұсқа], рДНК талдауы, LLOD < 0,7 MEq/мл) болды. Балалар мен жасөспірімдердегі тәжірибе Ламивудин 2-ден 17 жасқа дейінгі 286 пациенттің қатысуымен плацебо-бақыланатын зерттеуде СВГ компенсвцияланған балалар мен жасөспірімдерге берілді. Пациенттердің осы тобы негізінен B гепатитінің белсенділігі тым төмен балалардан құралды. Тәулігіне бір рет 3 мг/кг доза (ең жоғары тәулігіне 100 мг) 2-ден 11 жасқа дейінгі балаларда қолданылды, ал тәулігіне бір рет 100 мг доза 12 жастан бастап және одан үлкен жасөспірімдерде қолданылды. Осы дозаны қолдану қажеттілігі қосымша негіздеуге жатады. Пациенттердің осы тобы үшін плацебо мен ламивудин арасындағы HBeAg сероконверсиясы көрсеткіштеріндегі айырмашылық (HBeAg жоғалуы және HBeAb анықталуымен ВГВ ДНҚ) статистикалық мәнді болмады (бір жылдан кейінгі көрсеткіштері, ламивудин үшін 22%-бен (42/191) салыстырғанда, плацебо үшін 13% (12/95) құрады, p=0.057). ВГВ YMDD-мутациясының жиілігі ересектерде байқалуына ұқсас, 24 апта бойы үздіксіз ем қабылдаған пациенттерде 19%-дан 52 аптадағы 45% дейін өзгеріп отырады.

Дозалау режимі Зеффикс® препаратымен емдеуді созылмалы В гепатитін емдеуде тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. Ересектер Зеффикс® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 100 мг құрайды. Бауыр ауруы декомпенсацияланған пациенттерде ламивудинге төзімділік қаупін төмендету үшін және жылдам вирустық супрессияға жету үшін үнемі ламивудинге айқаспалы төзімділігі жоқ екінші дәрімен біріктірілімде қолданылуы тиіс. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Сарысудағы ламивудин концентрациясы (AUC), бүйрек клиренсінің төмендеуі салдарынан, ауырлық дәрежесі орташадан ауырға дейінгі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде жоғарылайды. Демек, креатинин клиренсі <50 мл/мин пациенттер үшін препарат дозасын азайту керек. Егер тәулігіне 100 мг-ден аз доза қажет болса, ішуге арналған ерітінді түріндегі Зеффикс® препаратын қолдану керек (1 кестені төменнен қараңыз) 1 кесте: Бүйрек клиренсі төмендеген пациенттерде Зеффикс® препаратын дозалау. Креатинин клиренсі, мл/мин — Зеффикстің® бірінші дозасы — Демеуші доза, тәулігіне бір рет 30-дан <50-ге дейін — 20 мл (100 мг) — 10 мл (50 мг) 15-тен <30-ға дейін — 20 мл (100 мг) — 5 мл (25 мг) 5-тен < 15-ке дейін — 7 мл (35 мг) — 3 мл (15 мг) <5 — 7 мл (35 мг) — 2 мл (10 мг) Мерзімді гемодиализде жүрген пациенттер туралы қолда бар деректер (аптасына 2-3 рет 4 сағат және одан аз уақытқа созылатын диализ сеанстары) ламивудин препаратының дозасын пациенттің креатинин клиренсіне сәйкес бастапқы төмендетуден кейін әріқарай гемодиализдің бүкіл кезеңі бойына дозаны қосымша түзету қажет емес екенін көрсетеді. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Трансплантацияны күтіп жүрген бауыр ауруының терминалдық сатысындағы пациенттерді қоса, бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде алынған деректер ламивудин фармакокинетикасының бауыр функциясының бұзылуларына елеулі әсер етпейтінін көрсетеді. Осы деректер негізінде, егер ол бүйрек жеткіліксіздігімен қатар жүрмесе, бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ламивудин дозасын түзету қажет емес. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының төмендеуімен қатар жүретін қалыпты қартаю режимі, креатинин клиренсі <50 мл/мин пациенттерді қоспағанда, ламивудиннің әсер ету қарқынына клиникалық мәнді әсер етпейді. Балалар Зеффикс® препаратын емшек еметін және одан үлкен жастағы балаларда, сондай-ақ 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады. Қазіргі уақытта фармакокинетика және фармакодинамика бөлімінде сипатталған қол жетімді деректерді дозалау бойынша ұсыныстар ретінде қарастыруға болмайды. Қолдану тәсілі Тек ішке қабылдауға арналған. Зеффикс® препаратын тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Емдеу ұзақтығы Оңтайлы емдеу ұзақтығы белгіленбеген. Бауыр циррозы жоқ HBeAg-оң созылмалы В гепатиті (СВГ) бар пациенттерде HBeAg сероконверсиясы (HBeAg және В гепатиті вирусының ДНҚ (ВГВ) жоғалуы, HBeAb антиденелерінің пайда болуы) расталған соң вирустың қайталану қаупін немесе HBsAg сероконверсиясына дейінгі немесе тиімділікті жоғалту қаупін шектеу үшін кемінде 6-12 ай бойы емдеу жалғастырылуы тиіс. Қан сарысуында АЛТ және В гепатиті вирусының (ВГВ) ДНҚ деңгейлері кез келген кеш вирусологиялық қайталануды анықтау үшін емдеуді тоқтатудан кейін жүйелі растауды қадағалануы тиіс. Бауыр циррозы жоқ HBeAg-теріс СВГ (Рre-core мутант) бар пациенттерде емдеуді кемінде HBs сероконверсиясына немесе тиімділігін жоғалтудың расталуына дейін тағайындау керек. Ұзақ мерзімді емдеуде таңдалған емнің пациентке қолайлы болатынын растау үшін жүйелі қайта бағалау жүргізу ұсынылады. Декомпенсацияланған бауыр ауруы немесе циррозы бар пациенттерге және бауыры ауыстырып салынған реципиенттерге емдеуді тоқтатуға кеңес берілмейді. Ламивудин қабылдауды тоқтатудан кейін пациенттер қайталамалы гепатитті анықтау үшін мезгіл-мезгіл тексерілуі тиіс. Клиникалық төзімділік HBeAg-оң немесе НВеАд-теріс СВГ бар пациенттерде В гепатитінің YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутантты вирусының дамуы ламивудинге төмен емдік жауапқа әкелуі мүмкін, бұл емдеуге дейін белгіленген деңгейлермен салыстырғанда ВГВ ДНҚ және АЛТ деңгейлерінің жоғарылауын көрсетеді. Ламивудинді монотерапия ретінде қабылдайтын пациенттерде төзімділіктің даму қаупін төмендету үшін емдік ұсынымдарды негізге алып, ламивудинге айқаспалы төзімділіксіз баламалы дәріге ауысу немесе егер сарысудағы ВГВ ДНҚ емдеу сәтінде немесе 24 апта емделуден кейін анықталса, осындай дәріні ламивудинмен біріктірілімде қолдану қарастырылу керек. Қазіргі уақытта қабылдап жүрген әлде ламивудинмен немесе ламивудин-зидовудин біріктірілімімен емдеуді бастауды жоспарлайтын АИТВ ко-инфекциясын жұқтырған пациенттерді емдеу үшін АИТВ инфекциясын емдеуге тағайындалатын ламивудин дозасын (әдетте, тәулігіне екі рет 150 мг басқа антиретровирустық препараттармен біріктірілімде) сақтау керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі кеңестер Егер препаратты қолдану туралы сұрақтар туындаса, емдеуші дәрігеріңізге хабарласыңыз.

- белсенді затқа немесе кез препараттың құрамына кіретін кез келген компонентіне белгілі аса жоғары сезімталдық

Жағымсыз реакциялар және зертханалық ауытқулар жиілігі (АЛТ және КФК жоғарылауын қоспағанда, төменнен қараңыз) плацебо мен ламивудин қабылдаған пациенттерде бірдей болды. Ең көп жиі жағымсыз реакциялары: дімкәстану және шаршау, тыныс жолдарының инфекциялары, тамақтағы және бадамша бездердегі жайсыздық, бас ауыру, іштің жайсыздануы және ауыруы, жүрек айну, құсу және диарея. Төменде жүйелік-ағзалық класына және олардың туындау жиілігіне сәйкес жағымсыз реакциялар келтірілген. Берілген жиілік жіктеуі кем дегенде ламивудинмен себеп-салдарлық байланысы болуы мүмкін жағымсыз реакцияларға ғана қатысты Жағымсыз реакциялардың жиілік санаттары, ең алдымен, ламивудин 100 мг қабылдаған созылмалы В гепатиті бар жалпы 1171 пациенттің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулер тәжірибесіне негізделген. Өте жиі - АЛТ жоғарылауы Жиі - бөртпе, қышу - КФК жоғарлауы - бұлшықет бұзылулары, миалгия және құрысуларды қоса Сирек - ангионевроздық ісіну Өте сирек - сүт қышқылды ацидоз Белгісіз - тромбоцитопения - рабдомиолиз. Балалар Шектеулі деректер негізінде 2-ден 17 жасқа дейінгі балаларда ересектерде болатынынан ерекшелетін жаңа қауіпсіздік мәселері анықталмады. Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы АИТВ инфекциясы бар пациенттерде панкреатит және шеткері нейропатия (немесе парестезия) жағдайлары тіркелді. Плацебо және ламивудин қабылдаған созылмалы В гепатиті бар пациенттерде осы оқиғалар жиілігінде айырмашылықтар анықталмады. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдар: адамдарда жедел дозалануы туралы деректер шектеулі. Артық дозаланудың спецификалық симптомдары мен белгілері жоқ. Өлімге әкеп соқтырған жағдайлар тіркелген жоқ және пациенттер сауығып кетті. Емдеу: пациенттің жағдайын бақылау және стандартты демеуші емді жүргізу ұсынылады. Зеффикс® препаратын шығару үшін үздіксіз гемодиализді қолдануға болады, алайда арнайы зерттеулер жүргізілмеген.

Гепатит өршулері Емдеу кезіндегі өршу Созылмалы В гепатиті кезінде өздігінен болатын өршулер салыстырмалы түрде жиі кездеседі және қан сарысуында қысқа мерзімді АЛТ жоғарылауымен сипатталады. Вирусқа қарсы ем басталған соң қан сарысуындағы АЛТ кейбір пациенттерде қан сарысуында ВГВ ДНҚ деңгейінің төмендеуіне қарай артуы мүмкін. Бауыр ауруы компенсацияланған пациенттерде қан сарысуындағы АЛТ деңгейінің осылай артуы, әдетте, сарысудағы билирубин концентрациясының жоғарылауымен немесе бауыр жеткіліксіздігі белгілерімен қатар жүрмейді. Кейбір пациенттерде ВГВ YMDD-мутациясының дамуы, ең алдымен, қан сарысуында АЛТ деңгейінің жоғарылауы және ВГВ ДНҚ қайта туындауы арқылы анықталған гепатит өршуіне әкелуі мүмкін. В гепатитінің YMDD-мутантты вирусы бар пациенттерде емдік ұсынымдарды негізге алып, ламивудинге айқаспалы төзімділігі жоқ баламалы дәрімен біріктірілімді қолдану қарастырылу керек. Емдеуді тоқтатудан кейінгі өршу Гепатит өршуі В гепатитін емдеуді тоқтатқан пациенттерде байқалады және әдетте қан сарысуында АЛТ деңгейінің жоғарылауы және ВГВ ДНҚ қайта туындауы арқылы анықталады. Қолда бар деректер бойынша емнен кейінгі АЛТ деңгейінің (бастапқы деңгейден 3 еседен артық) жоғарылауы, плацебо алған пациенттермен (8%) салыстырғанда, ламивудин (21%) қабылдаған пациенттерде жиірек кездесті. Алайда, емдеуден кейін билирубин деңгейінің жоғарылауы байқалған пациенттер үлесі төмен және екі топта да бірдей болды (5.1 бөлімінен 3 кестені қараңыз). Ламивудин қабылдаған пациенттерде емнен кейінгі кезеңде АЛТ жоғарылауының көптеген жағдайлары емдеуді тоқтатудан кейін 8-12 аптада білінді. Көптеген құбылыстарды емдеу қажет болмады, алайда бірнеше өліммен аяқталу байқалды. Зеффикс® препаратын қабылдауды тоқтатқанда пациенттер мезгіл-мезгіл клиникалық бақылаудан өтуі және бауыр функциясын (АЛТ және билирубин деңгейі) бағалау үшін кемінде 4 ай бойы, ал одан кейін клиникалық көрсетілімдерге сәйкес қан сарысуын талдауға тапсыруы тиіс. Бауыр циррозы декомпенсацияланған пациенттерде өршуі Трансплантат реципиенттері және декомпенсацияланған циррозбен пациенттер белсенді вирустық репликацияның жоғары қаупіне бейім. Аталған пациенттерде бауыр функциясының қатер шегінде бұзылуына байланысты, ламивудин қабылдауды тоқтатудан немесе емдеу кезінде оның тиімділігін жоғалтудан кейін гепатиттің жаңғыруы ауыр дәрежедегі, тіпті өліммен аяқталатын декомпенсацияны туындатуы мүмкін. Осындай пациенттерде В гепатитіне байланысты клиникалық, вирусологиялық және серологиялық көрсеткіштерді, бауыр мен бүйрек функцияларын және емдеу кезіндегі вирусқа қарсы жауапты (әр ай сайын), ал егер ем кез келген себеппен тоқтатылса – емдеуден кейін кемінде 6 ай қадағалау керек. Бақылауға жататын зертханалық көрсеткіштер, мүмкіндігінше, қан сарысуындағы АЛТ (кем дегенде), билирубин, альбумин, қан мочевинасы азотын, креатинин және вирусологиялық статус: ВГВ антигенін/антиденесін және сарысудағы ВГВ ДНҚ концентрациясын қамтуы тиіс. Емдеу кезінде немесе одан кейін, қажет болса, бауыр жеткіліксіздігінің белгілері бар пациенттерді жиірек бақылау керек. Жүргізілген емдеуден кейін қайталамалы гепатит белгілері расталған пациенттерде ламивудинмен қайта емдеудің артықшылықтары туралы деректер жеткіліксіз. Митохондриялық дисфункция In vitro және in vivo жағдайларында нуклеозидті мен нуклеотидті аналогтар митохондриялық зақымданудың әртүрлі дәрежесін туындататыны көрсетілді. Нуклеозидтер аналогтарының құрсақішілік және/немесе постнатальді әсеріне ұшыраған емшек жасындағы балаларда митохондриялық дисфункция хабарланды. Негізгі жағымсыз құбылыстарға: гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения), метаболизм бұзылулары (гиперлипаземия) жатады. Кейбір кешірек неврологиялық бұзылулар (гипертония, құрысулар, патологиялық мінез-құлық) хабарланды. Неврологиялық бұзылулар уақытша немесе тұрақты болуы мүмкін. Нуклеозидті және нуклеотидті аналогтардың құрсақішілік әсеріне ұшыраған кез келген сәби клиникалық және зертханалық қадағалаудан өтуі тиіс және егер тиісті белгілер немесе симптомдар бар жағдайда болжамды митохондриялық дисфункцияның бар-жоғы толық тексерілуі тиіс. Балалар Ламивудин балаларға (2 жастан бастап және одан үлкен) және созылмалы В гепатиті компенсацияланған жасөспірімдерге берілді. Алайда, деректердің шектеулі болуына орай, ламивудин пациенттердің осы тобында қазіргі уақытта қолдануға ұсынылмайды. Дельта гепатиті және С гепатиті Дельта гепатитінің немесе С гепатитінің ко-инфекциясы бар пациенттерде ламивудин тиімділігі анықталмады, сондықтан сақ болуға кеңес беріледі. Иммуносупрессиялық терапия HBeAg-теріс (Pre Core мутант) пациенттерде және бір мезгілде иммуносупрессиялық емдеу режимін, оның ішінде обыр кезінде химиялық ем қабылдаған пациенттерде ламивудинді пайдалану деректері шектеулі сипатта болады. Ламивудинді осы пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Бақылау Зеффикс® препаратымен емдеу кезінде пациенттер жүйелі тексеруден өтуі тиіс. Қан сарысуында АЛТ және ВГВ ДНҚ деңгейін 3 айлық аралықпен тексеру керек, ал HBeAg-оң пациенттерде HBeAg концентрациясының деңгейін әр 6 ай сайын тексеру керек. АИТВ ко-инфекциясы Қазіргі уақытта ламивудинмен немесе ламивудин-зидовудин біріктірілімімен емдеу қабылдап жүрген немесе ем бастауды жоспарлаған АИТВ ко-инфекциясы бар пациенттерді емдеу үшін АИТВ инфекциясын емдеуге тағайындалатын ламивудин дозасын (әдетте, тәулігіне екі рет 150 мг басқа антиретровирустық препараттармен біріктірілімде) сақтау керек. Антиретровирустық ем қажет болмайтын АИТВ ко-инфекциясын жұқтырған пациенттерде созылмалы В гепатитін емдеу үшін тек ламивудин қолданылғанда АИТВ мутациясы қауіп төндіреді. В гепатитінің берілуі Ламивудинмен емделіп жүрген жүкті әйелдерде В гепатиті вирусының анадан шаранаға берілуі туралы ақпарат жоқ. Балаларда В гепатиті вирусына қарсы иммунизация үшін ұсынылған стандартты емшараларды ұстану керек. В гепатитінің инфекциясын жұқтырған адамнан жыныстық жолмен немесе инфекция жұқтырған қанның берілуі арқылы жұғуы мүмкін (мысалы, инъекцияға арналған инелерді бірге қолданған кезде). Пациенттерге Зеффикс® препаратымен емдеу басқа адамдарға гепатиттің берілу қаупін төмендетпейтіні туралы ескерту қажет, сондықтан тиісті сақтық шараларын ұстану қажет. Арнайы сақтандырулар Педиатрияда қолданылуы Ламивудин балаларға (2 жастан асқан) және компенсацияланған созылмалы В гепатиті бар жасөспірімдерге берілді. Алайда, деректердің шектеулі болуына байланысты қазіргі уақытта пациенттердің осы тобында ламивудинді қолдану ұсынылмайды. Жүктілік Ламивудин қолданумен жануарларда жүргізілген зерттеулер үй қояндарында ерте эмбриондық өлім көбеюін көрсетті, бірақ егеуқұйрықтарда емес. Адамда ламивудиннің плацента арқылы өтетіні көрсетілді. Жүкті әйелдердің антиретровирустық препараттарды қабылдау тізілімінен алынған адамда қолдану жөніндегі қолда бар деректерде бірінші триместрде әсер етуден кейінгі 1000-нан астам нәтиже әрі екінші және үшінші триместрде әсер етуден кейінгі 1000-нан астам нәтиже баяндалады, оларда туа біткен ақаулардың және шаранаға/жаңа туған нәрестеге әсерінің болмайтыны көрсетіледі. Осы әйелдердің 1%-дан азы В гепатитінен емделді, көпшілігі жоғары дозаларын және басқа қатарлас препараттарды қабылдаумен АИТВ емін алды. Егер клиникалық қажеттілік бар болса, жүктілік кезінде Зеффиксті® қолдануға болады. Ламивудинмен емделу кезінде жүкті болған пациенттер ламивудин қабылдауды тоқтату кезінде гепатиттің қайталану мүмкіндігін ескеру керек. Бала емізу АИТВ емін алып жүрген 200-ден астам ана/бала жұбының деректері бойынша АИТВ емін алып жүрген аналарда емшекпен қоректенетін балаларда қан сарысуындағы ламивудин концентрациялары өте төмен (ананың қан сарысуындағы концентрациядан 4% аз), ал емшекпен қоректенетін балаларда 24 апталық жасқа жеткенде анықталмайтын деңгейлерге дейін біртіндеп төмендейді. Емшек еметін сәби алған ламивудиннің жалпы мөлшері өте төмен, сондықтан да вирусқа қарсы субоңтайлы ықпал ететін әсерлерге әкелуі мүмкін. Анада В гепатиті бала емізуге қарсы көрсетілім емес, егер жаңа туған нәрестеге туу кезінде В гепатитінің тиісті профилактикасы тағайындалса, ана сүтіндегі төмен ламивудин концентрациясының емшектегі балаларда жағымсыз реакцияларға әкелетіні туралы дәлелдер жоқ. Осылайша, В гепатитінен емделу үшін ламивудин қабылдап жүрген бала емізетін аналарда, сәби үшін емшекпен қоректену пайдасын және әйел үшін ем артықшылығын ескере отырып, емшекпен қоректендіруді қарастыруға болады. Егер анадан ВГВ берілуі мүмкін болса, тиісті профилактикаға қарамастан, сәбиде ламивудинге төзімді мутанттардың туындау қаупін төмендету үшін бала емізуді тоқтату мәселесін қарастыру керек. Фертильділік Жануарларға жүргізілген репродуктивтілікке зерттеулер еркек пен ұрғашының фертильділігіне әсерін көрсетпеді. Митохондриялық дисфункция In vitro және in vivo жағдайларында нуклеозидті және нуклеотидті аналогтар митохондриялық зақымданудың әртүрлі дәрежесін туындататыны көрсетілді. Нуклеозидтер аналогтарының құрсақішілік және/немесе постнатальді әсеріне ұшыраған емшек еметін балаларда митохондриялық дисфункция хабарланды. Көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Пациенттер ламивудинді қолданғанда дімкәстану және шаршау байқалатынынан хабардар болуы тиіс. Пациенттің автокөлікті басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетін қарастырғанда пациенттің клиникалық жай-күйін және ламивудиннің жағымсыз реакцияларының сипатын ескеру керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Зеффикс® препаратын құрамында ламивудин немесе эмтрицитабин бар басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдауға болмайды. Ламивудин мен кладрибинді бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Өзара әрекеттесуін зерттеу тек ересектерде жүргізілді. Шектеулі метаболизміне және плазма ақуыздарымен байланысуына, сондай-ақ бүйрекпен өзгеріссіз күйде толық дерлік шығарылуына байланысты, метаболизмдік өзара әрекеттесулер ықтималдығы төмен. Ламивудин көбінесе органикалық катиондарды тасымалдау жүйесі арқылы белсенді бүйрек секрециясы жолымен шығарылады. Бір мезгілде қабылданатын басқа дәрілік препараттармен, әсіресе, егер оларды шығарудың негізгі механизмі органикалық катиондарды тасымалдау жүйесі арқылы, мысалы, триметоприммен белсенді бүйрек секрециясы болса, өзара әрекеттесу мүмкіндігін ескеру керек. Басқа дәрілік препараттар (мысалы, ранитидин, циметидин) осы механизм көмегімен организмнен жартылай шығарылады және, көрсетілгендей, ламивудинмен өзара әрекеттеспейді. Көбінесе органикалық аниондарды белсенді тасымалдау немесе шумақтық сүзілу арқылы шығарылатын препараттар ламивудинмен клиникалық мәнді өзара әрекеттесуге түспейді. Триметоприм / сульфаметоксазолды 160 мг/800 мг дозада қабылдау қан плазмасында ламивудин концентрациясын шамамен 40% арттырды. Ламивудин триметоприм немесе сульфаметоксазол фармакокинетикасына ықпал етпеді. Алайда, пациентте бүйрек жеткіліксіздігі болмаса, дозаны түзету қажет емес. Ламивудинмен бір мезгілде қабылдағанда зидовудин Сmax (28%) орташа артуы байқалды, алайда осы ретте жалпы концентрация (AUC) елеулі өзгермеді. Зидовудин ламивудин фармакокинетикасына ықпал етпейді. Осы екі дәрілік препаратты бір мезгілде қолданғанда ламивудиннің альфа-интерферонмен фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі болмайды. Кеңінен пайдаланылатын иммунодепрессанттармен (мысалы, циклоспорин А) ламивудинді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде клиникалық мәнді жағымсыз өзара әрекеттесулері байқалмады. Алайда, осындай өзара әрекеттесуіне бейресми зерттеулер жүргізілмеді. Эмтрицитабин Баламалылығы салдарынан, Зеффикс® препаратын эмтрицитабин сияқты басқа цитидин аналогтарымен бір мезгілде қабылдауға болмайды. Ол өз алдына, Зеффикс® препаратын құрамында ламивудин бар басқа дәрілік препараттармен қабылдауға болмайды. Баламалылығы салдарынан Зеффикс® препаратын эмтрицитабин сияқты цитидиннің басқа аналогтарымен бір мезгілде қабылдауға болмайды. Сонымен қатар, Зеффикс® препаратын құрамында ламивудин бар басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдауға болмайды. Кладрибин Іn vitro, ламивудин кладрибиннің жасушаішілік фосфорлануын тежейді, бұл клиникалық жағдайларда біріктірілген жағдайда кладрибин тиімділігін жоғалтудың ықтимал қаупін туындатады. Кейбір клиникалық деректер ламивудиннің кладрибинмен өзара әрекеттесу мүмкіндігін де растайды. Сондықтан ламивудинді кладрибинмен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. Сорбитол Сорбитол ерітіндісін (3.2 г, 10.2 г, 13.4 г) ішуге арналған ерітінді түріндегі ламивудиннің 300 мг бір реттік дозасымен (ересектерге арналған тәуліктік доза) бір мезгілде қолдану ересектерде ламивудин концентрациясының (AUC∞) 14%, 32% және 36% және ламивудин Сmах мәнінің 28%, 52% және 55% дозаға тәуелді төмендеуіне әкелді. Мүмкіндігінше, Зеффикс® препаратын және құрамында сорбитол бар дәрілік препараттарды немесе осмостық әсер ететін басқа көп атомды спирттерді немесе моносахаридті спирттерді (мысалы, ксилит, маннит, лактит, мальтит) бір мезгілде ұзақ қолданбау керек. Егер осы препараттарды бір мезгілде ұзақ уақыт қолданбау мүмкін болмаса, АИТВ вирустық жүктемесін жиірек бақылау мүмкіндігін қарастыру керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30°C-ден төмен температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!