Зикадиясм капсулы 150 мг

Бір капсуланың құрамында белсенді зат – церитиниб 150 мг, қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, төмен алмастырылған гидроксипропилцеллюлоза, натрий крахмалы гликоляты (А типі), магний стеараты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, капсуланың корпусы: желатин, титанның қостотығы (Е 171), қара сия, капсуланың қақпағы: желатин, титанның қостотығы (Е 171), индиготин көк 2 (Е 132), қара сия, қара сияның құрамы: шеллак глазурь 45 %, темірдің қара тотығы (Е 172), пропиленгликоль, аммоний гидроксиді 28 %. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы «NVR» радиалды қара жазуы бар мөлдір емес ақ корпусы және «LDK 150MG» радиалды қара жазуы бар мөлдір емес көк қақпағы бар 00 өлшемді қатты желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі - ақтан ақ түске дейінгі ұнтақ.

- Зикадиясм препараты монотерапия ретінде анапластикалық лимфома (ALK) киназасы бойынша оң, өкпенің жергілікті таралған ұсақ жасушалы емес обыры бар ересек пациенттерге бірінші кезектегі терапия жүргізу үшін көрсетілген - Зикадиясм препараты монотерапия ретінде бұрын кризотинибпен ем қабылдаған, анапластикалық лимфоманың (ALK) киназасы бойынша оң, өкпенің жергілікті таралған ұсақ жасушалы емес обыры бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Дәрілік препаратты қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

ATХ коды L01XЕ28 Әсер ету механизмі Церитиниб — ішке қолдануға арналған, анапластикалық лимфома киназасының (ALK) жоғары селективті және күшті тежегіші. Церитиниб ALK автофосфорлануын, ALK арқылы сигналдық ақуыздардың фосфорлануын және ALK-тәуелді ісік жасушаларының пролиферациясын in vitro және in vivo тежейді. ALK генінің транслокациясы пайда болған гибридті ақуыздың экспрессиясын және нәтижесінде өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖО) кезінде ALK сигналдық жүйесіндегі аберрацияны анықтайды. ӨҰЖО жағдайында ALK транслокациясының серіктесі-EML4 гені; бұл EML4-ALK гибридті ақуызының пайда болуына әкеледі, құрамында ALK протеинкиназа домені бар, EML4-тің N-соңғы бөлігімен біріктірілген. Церитиниб ӨҰЖО (H2228) жасуша желісіндегі EML4-ALK киназасының белсенділігіне қатысты тиімділікті көрсетеді, бұл in vitro жасуша пролиферациясының тежелуіне және тышқандар мен егеуқұйрықтарда ксенотрансплантация арқылы алынған H2228 жасуша желісі ісіктерінің регрессиясына әкеледі. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Бұрын емделмеген таралған ALK-оң ӨҰЖО - А2301 3-фазасын рандомизацияланған зерттеу (ASCEND-4). А2301 3- фазасын жаһандық көп орталықты рандомизацияланған ашық зерттеуде неоадъювантты немесе адъювантты терапияны қоспағанда, бұрын обырға қарсы жүйелі ем (ALK тежегішін қоса) алмаған, кең таралған АLK-оң ӨҰЖО бар пациенттерді емдеу кезінде Зикадия препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі көрсетілді. Барлығы 376 пациент церитинибпен (аш қарынға тәулігіне 750 мг/мг) немесе химиотерапиямен (зерттеушінің таңдауы бойынша — пеметрексед [500 мг/м2] плюс цисплатин [75 мг/м2] немесе карбоплатин AUC 5-6] әр 21 күн сайын) ем алу үшін 1:1 арақатынасында (алдыңғы адъювантты/неоадъювантты химиотерапия және скрининг кезінде мида метастаздардың болуы/болмауын ДДҰ бойынша жалпы жағдайды бағалау негізінде стратификацияланған) рандомизацияланды. Аурудың өршуінсіз химиотерапияның (индукцияның) 4 циклын аяқтаған пациенттер одан әрі әрбір 21 күн сайын бір препаратты қолдана отырып, демеуші ем ретінде пеметрексед (500 мг/м2) алды. Бір жүз сексен тоғыз (189) пациент церитинибпен емдеу тобына, ал бір жүз сексен жеті (187) химиотерапия тобына рандомизацияланды. Орташа жасы 54 жас (ауқымы: 22-81 жас); пациенттердің 78,5% - ы 65 жасқа толмаған. Пациенттердің 57,4% - ы әйелдер болды. Зерттеу популяциясының 53,7 % - ы еуропалық нәсілге, 42,0 %—ы моңғолоид, 1,6%-ы қара нәсілге және 2,6%-ы басқа нәсілдерге жатады. Пациенттердің көпшілігінде аденокарцинома болған (96,5%) және олардың көпшілігі бұрын-соңды темекі шекпеген немесе бұрын шеккен (92,0 %). Шығыстың Біріккен онкологтар тобының (ECOG) шкаласы бойынша пациенттің жалпы жағдайын бағалау пациенттердің 37,0 %/56,4 %/6,4% - ында 0/1/2 құрады және пациенттердің 32,2%-ында қосылу кезеңінде миында метастаздар болған. Миында метастаздары бар пациенттердің 59,5%-ы қосу кезеңінде бұрын сәулелік терапия қабылдамаған. Клиникалық түрде көрінетін ОЖЖ (орталық жүйке жүйесі) метастаздары бар, неврологиялық тұрақсыз немесе скринингтен 2 апта бұрын ОЖЖ симптомдарын емдеу үшін стероидтардың дозасын ұлғайтуды талап ететін пациенттер зерттеуден шығарылды. Пациенттерге, егер зерттеушінің пікірінше, оларда тұрақты клиникалық тиімділік байқалса, тағайындалған зерттелетін препаратты қабылдауды бастапқы үдеуден кейін жалғастыруға рұқсат етілді. Химиотерапия тобына рандомизацияланған пациенттер, Тәуелсіз бағалау жөніндегі комитет соқыр режимде (BIRC) растаған тығыз ісіктердің (RECIST) жауабын бағалау критерийлеріне сәйкес анықталған аурудың өршуі кезінде церитинибпен емдеуге көшуі мүмкін. Химиотерапия тобында емдеуді тоқтатқан 145 пациенттен (72,4%) жүз бес (105) пациент одан әрі бірінші қатардағы ісікке қарсы ем ретінде ALK тежегішін алды. Оның ішінде 81 пациент церитиниб алды. Кейінгі бақылаудың орташа ұзақтығы 19,7 айды құрады (рандомизациядан бастап деректерді жинауды тоқтату күніне дейін). Зерттеу BIRC расталған аурудың үдеуінсіз (ҮТҚ) тірі қалудың статистикалық маңызды жақсарғанын көрсете отырып, өзінің бастапқы мақсатына сәйкес келді (3-кестені және 1-суретті қараңыз). Церитинибпен емдеу кезінде ҮТҚ жақсаруы зерттеушінің бағалауына және жас, жыныс, нәсіл, темекі шегу класы, онкологиялық пациенттің ECOG бойынша жалпы жағдайын және аурудың ауыртпалығын қоса алғанда, әртүрлі қосалқы топтардың арасында сәйкес келді. Жалпы тірі қалу (ЖТҚ) бойынша деректер дайындалмады және ЖТҚ қорытынды талдауы үшін қажетті құбылыстардың шамамен 42,3% құрайтын 107 өлім туралы мәліметтер болды. А2301 зерттеуінің тиімділігі туралы мәліметтер 3-кестеде жинақталған, ал ҮТҚ және ЖТҚ үшін Каплан-Мейер қисықтары сәйкесінше 1-суретте және 2-суретте көрсетілген. 3-кесте.ASCEND-4 (А2301 зерттеуі): бұрын ем алмаған, ALK-оң ӨҰЖО таралған пациенттердегі тиімділік бойынша нәтижелер Церитиниб (N = 189) — Химиотерапия (N = 187) Үдеусіз тірі қалу (BIRC сәйкес) Құбылыстар саны, n (%) — 89 (47,1) — 113 (60,4) Медиана, айларd (95 % СА) — 16,6 (12,6; 27,2) — 8.1 (5.8; 11,1) ТҚ (95 % СА)а — 0,55 (0,42; 0,73) р-көрсеткішb — < 0,001 Жалпы тірі қалу Құбылыстар саны, n (%) — 48 (25,4) — 59 (31,6) Медиана, айларd (95 % СА) — АН (29,3, АН) — 26,2 (22,8, АН) 24 айдан кейін ЖТҚd, % (95% СА) — 70,6 (62,2; 77,5) — 58,2 (47,6; 67,5) ТҚ (95 % СА)а — 0,73 (0,50; 1,08) р-көрсеткішb — 0,056 Ісіктің жауабы (BIRC сәйкес) Жауаптың жалпы деңгейі (95% СА) — 72,5 % (65,5, 78,7) — 26,7 % (20,5, 33,7) Жауаптың ұзақтығы (BIRC сәйкес) Респонденттер саны — 137 — 50 Медиана, айларd (95 % СА) — 23,9, (16,6; АН) — 11,1 (7,8; 16,4) 18 айдан кейін құбылыстарсыз жиілікd, % (95% СА) — 59,0 (49,3; 67,4) — 30,4 (14,1; 48,6) ТҚ = тәуекелдер қатынасы; СА = сенімді аралық; BIRC = соқыр режимдегі тәуелсіз бағалау комитеті; АН = анықталмаған а Кокстың пропорционалды тәуекелдерін стратификацияланған талдау негізінде. b стратификацияланған лог-рангалық критерий негізінде. c ЖТҚ талдауы басқа терапияға ауысудың әсері үшін түзетілмеген. d Каплан-Мейер әдісінің көмегімен орнатылған. 1-суретASCEND-4 (A2301 зерттеуі): BIRC бағалауына сәйкес Каплан-Мейер әдісі бойынша өршусіз тірі қалу қисықтары Бұрынғыша қауіп бар пациенттердің саны Уақыт (айлар) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 Церитиниб 750 мг — 189 — 155 — 139 — 125 — 116 — 105 — 98 — 76 — 59 — 43 — 32 — 23 — 16 — 11 — 1 — 1 — 1 — 0 Химиотерапия — 187 — 136 — 114 — 82 — 71 — 60 — 53 — 35 — 24 — 16 — 11 — 5 — 3 — 1 — 1 — 0 — 0 — 0 2-суретASCEND-4 (A2301 зерттеуі): емдеу тобындағы Каплан-Мейер әдісі бойынша жалпы тірі қалу кестесі Бұрынғыша қауіп бар пациенттердің саны Уақыт (айлар) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 Церитиниб 750 мг — 189 — 180 — 175 — 171 — 165 — 155 — 150 — 138 — 103 — 77 — 56 — 39 — 26 — 18 — 6 — 3 — 2 — 0 Химиотерапия — 187 — 172 — 161 — 150 — 146 — 141 — 134 — 124 — 97 — 69 — 49 — 35 — 19 — 10 — 5 — 1 — 0 — 0 Емдеу нәтижелерін бағалауға арналған сауалнамалар (Өкпе обырының симптомдарын бағалау шкаласы [LCSS]. EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] және EQ-5D-5L) зерттеу барысында уақытша нүктелердің көпшілігінде барлық сауалнамалар үшін церитиниб және химиотерапия алған пациенттер топтарындағы пациенттердің 80% немесе одан да көп бөлігін толтырды. Церитиниб өкпе обырының алдын-ала анықталған симптомдары нашарлағанға дейінгі уақытты едәуір арттырды: жөтел, ауырсыну және ентігу (LCSS біріктірілген соңғы нүктесі: ТҚ = 0,61. 95% СА: 0,41, 0,90, нашарлауға дейінгі орташа уақыт [TTD] АН (95% СА: 20,9, АН) церитиниб тобында 18,4 айға қарсы [13,9, АН] химиотерапия тобында; LC13: ТҚ = 0,48. 95% СА: 0,34, 0,69, орташа TTD 23,6 ай (95% СА: 20,7, АН) церитиниб тобында 12,6 айға қарсы [95 СА: 8,9, 14,9] химиотерапия тобында). Церитиниб қабылдаған пациенттер химиотерапия тобымен салыстырғанда өмір сүру сапасы мен жаһандық денсаулық жағдайы көрсеткіштерінің (LCSS [p < 0,001], QLQ-C30 [p < 0,001] және EQ-5D-5L [p < 0,001] индексі) айтарлықтай жақсарғанын көрсетті. A2301 зерттеуі: енгізу кезеңінде мида метастаздар анықталған 44 пациентте және енгізу кезеңінен кейін кем дегенде миды бір радиологиялық бағалауы бар (церитиниб тобындағы 22 пациент және химиотерапия тобындағы 22 пациент) BIRC нейрорадиолог модификацияланған RECIST 1.1 шкаласы бойынша бассүйекішілік жауапты бағалады (яғни, мидағы 5 ошаққа дейін). Бассүйекішілік жауаптың (OIRR) жалпы жиілігі химиотерапия тобымен салыстырғанда (27,3%, (95%СА) 10,7, 50,2) церитиниб тобында (72,7%, 95% СА: 49,8, 89,3) жоғары болды. BIRC шешімі бойынша RECIST 1.1 негізіндегі ҮТҚ медианасы церитиниб тобында мида метастаздары бар және мида метастаздары жоқ пациенттердің екі қосалқы тобындағы химиотерапия тобымен салыстырғанда көп болды. Мида метастаздары бар пациенттерде BIRC шешімі бойынша ҮТҚ медианасы церитиниб және химиотерапия топтарында 6,7 айға (95% СА: 8,1, 16,4) қарсы 10,7 айды (95% СА: 4,1, 10,6) құрады, тиісінше ТҚ = 0,70 (95% СА: 0,44, 1,12). Мида метастаздары жоқ пациенттерде ҮТҚ медианасы церитиниб және химиотерапия топтарында 8,3 айға (95 % СА: 6,0, 13,7) қарсы 26,3 ай (95 % СА: 15,4, 27,7) болды, сәйкесінше ТҚ = 0,48 (95% СА: 0,33, 0,69). Бұрын емделген таралған ALK-оң ӨҰЖО — А2303 3-фазасын рандомизацияланған зерттеу (ASCEND-5). Бұрын кризотинибпен ем қабылдаған, таралған ALK-оң ӨҰЖО бар пациенттерді емдеудегі Зикадия препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі А2303 3-фазасын жаһандық көп орталықты рандомизацияланған ашық зерттеуінде көрсетілді. Талдауға бұрын кризотинибпен ем қабылдаған және химиотерапиядан өткен (бір немесе екі әдіс, оның ішінде платина препараттарына негізделген екі компонентті химиотерапия) таралған ALK-оң ӨҰЖО бар 231 пациент енгізілді. Бір жүз он бес (115) пациент Зикадия препаратымен емдеу тобына, ал бір жүз он алты (116) — химиотерапия тобына (пеметрексед немесе доцетаксел қолдана отырып) рандомизацияланды. Жетпіс үш (73) пациент доцетаксел және 40 — пеметрексед алды. Церитиниб тобында 115 пациент күніне бір рет ашқарынға 750 мг доза қабылдады. Орташа жасы 54 жасты құрады (диапазон: 28-84 жас); пациенттердің 77,1% - ы 65 жастан кіші болды. Пациенттердің 55.8% - ы әйелдер болды. Зерттеу популяциясының 64,5 %-ы еуропалық нәсілге, 29,4 %-ы моңғолоид нәсіліне, 0,4%-ы қара нәсілге және 2,6%-ы басқа нәсілдерден болды. Пациенттердің көпшілігінде аденокарцинома болған (97,0%) және олардың көпшілігі бұрын-соңды темекі шекпеген немесе бұрын шеккен (96,1 %). ECOG шкаласы бойынша пациенттің жалпы жағдайын бағалау тиісінше пациенттердің 46,3 %/47,6 %/6,1%-ында 0/1/2 құрады және пациенттердің 58,0%-ында қосу кезеңінде миында метастаздар болды. Барлық пациенттер бұрын кризотинибпен емделген. Бір пациенттен басқа барлығы бұрын кеш сатыдағы ауруға байланысты химиотерапиядан (оның ішінде платина препараттары негізінде екі компонентті химиотерапиядан) өтті; церитиниб тобындағы пациенттердің 11,3%-ы және химиотерапия тобындағы пациенттердің 12,1%-ы бұрын кеш сатыдағы ауруға байланысты химиотерапияның екі әдісі бойынша өтті. Егер зерттеушінің пікірі бойынша оларда тұрақты клиникалық тиімділік байқалса, пациенттерге тағайындалған зерттелетін препаратты бастапқы үдеуден кейін жалғастыруға рұқсат етілді. Химиотерапия тобына рандомизацияланған пациенттер BIRC жасырын режимінде Тәуелсіз бағалау жөніндегі комитет растаған тығыз ісіктердің (RECIST) жауабын бағалау критерийлеріне сәйкес анықталған аурудың өршуі кезінде Зикадия препаратымен емге бұдан әрі ауыса алады. Кейінгі бақылаудың медианасы 16,5 айды құрады (рандомизациядан бастап деректерді жинауды тоқтату күніне дейін). Зерттеу өзінің бастапқы мақсатына сәйкес келді, бұл аурудың үдеуінсіз тірі қалудың (ҮТҚ) статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті, оны BIRC церитиниб тобындағы қауіптің химиотерапия тобымен салыстырғанда 51% - ға болжамды төмендеуімен (4-кестені және 3-суретті қараңыз) растады. Зикадия препаратымен емдеу кезінде ҮТҚ жақсаруы жасын, жынысын, нәсілін, темекі шегу класын, ECOG бойынша онкологиялық пациенттің жалпы жағдайын, мида метастаздардың болуын немесе кризотинибке алдыңғы реакцияны қоса алғанда, әртүрлі қосалқы топтар арасында да сәйкес келді. ҮТҚ жақсаруы жергілікті зерттеушінің бағалауымен, сондай-ақ жалпы жауап деңгейін (ORR) және ауруды бақылау жиілігін (DCR) талдаумен күшейтілді. ЖТҚ бойынша деректер церитиниб тобында 48 жағдайда (41,7 %) және химиотерапия тобында 50 жағдайда (43,1 %) толық болмады, бұл ЖТҚ қорытынды талдауы үшін қажетті жағдайлардың шамамен 50% - ына сәйкес келді. Бұдан басқа, химиотерапия тобындағы 81 пациент (69,8 %) бұдан әрі зерттеу шеңберінде емдеуді тоқтатқаннан кейін бірінші қатардағы ісікке қарсы ем ретінде Зикадия препаратын алды. A2303 зерттеуінің тиімділігі туралы мәліметтер 4-кестеде жинақталған, ал ҮТҚ және ЖТҚ үшін Каплан-Мейер қисықтары сәйкесінше 3-суретте және 4-суретте көрсетілген. 4-кесте.ASCEND-5 (А2303 зерттеуі): бұрын ем қабылдаған, таралған/метастатикалық ALK-оң ӨҰЖО бар пациенттерде тиімділік бойынша нәтижелер Церитиниб (N = 115) — Химиотерапия (N = 116) Кейінгі бақылаудың ұзақтығы — 16.5 Медианалық мән (айлар) (ең аз — ең көп) — (2,8 — - 30,9) Үдеусіз тірі қалу (BIRC сәйкес) Құбылыстар саны, n (%) — 83 (72,2 %) — 89 (76.7 %) Медиана, айлар (95 % СА) — 5,4 (4,1; 6,9) — 1,6 (1,4; 2,8) ТҚ (95 % СА)а — 0,49 (0,36; 0,67) р-көрсеткішb — < 0,001 Жалпы тірі қалуc Құбылыстар саны, n (%) — 48 (41.7 %) — 50 (43,1 %) Медиана, айлар (95 % СА) — 18,1 (13,4; 23,9) — 20,1 (11,9; 25,1) ТҚ (95 % СА)а — 1,00 (0,67; 1,49) р-көрсеткішb — 0,496 Ісіктің жауаптары (BIRC сәйкес) Объективті жауаптың жиілігі (95% СА) — 39,1 % (30,2; 48,7) — 6,9 % (3,0; 13,1) Жауаптың ұзақтығы Респонденттер саны — 45 — 8 Медиана, айларd (95 % СА) — 6,9 (5,4; 8,9) — 8,3 (3,5, АН) 9 айдан кейін құбылыстардың болмауының есептік ықтималдылығыd (95% СА) — 31,5 % (16,7 %, 47,3 %) — 45,7 % (6,9 %, 79,5 %) ТҚ = тәуекелдер қатынасы; СА = сенімділік аралығы; BIRC = бүркемеленген тәуелсіз қадалау комитеті; АН = анықталмаған а Кокстың пропорционалды тәуекелдерін стратификацияланған талдау негізінде. b стратификацияланған лог-рангалық критерий негізінде. c ЖТҚ талдауы басқа терапияға ауысудың ықтимал қарама-қайшылықты әсерлері үшін түзетілмеген. d Каплан-Мейер әдісінің көмегімен орнатылған. 3-сурет.ASCEND-5 (A2303 зерттеуі): BIRC бағалауына сәйкес Каплан-Мейер әдісі бойынша өршусіз тірі қалу кестесі Бұрынғыша қауіп бар пациенттердің саны Уақыт (айлар) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 Церитиниб 750 мг — 115 — 87 — 68 — 40 — 31 — 18 — 12 — 9 — 4 — 3 — 2 — 1 — 0 Химиотерапия — 116 — 45 — 26 — 12 — 9 — 6 — 2 — 2 — 2 — 0 — 0 — 0 — 0 4-сурет.ASCEND-5 (A2303 зерттеуі): емдеу тобындағы Каплан-Мейер әдісі бойынша жалпы тірі қалу кестесі Бұрынғыша қауіп бар пациенттердің саны Уақыт (айлар) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 Церитиниб 750 мг — 115 — 107 — 92 — 83 — 71 — 61 — 52 — 37 — 28 — 23 — 13 — 8 — 2 — 2 — 0 — 0 Химиотерапия — 116 — 109 — 91 — 78 — 66 — 53 — 43 — 39 — 29 — 22 — 17 — 7 — 5 — 2 — 1 — 0 Емдеу нәтижелерін бағалауға арналған сауалнамалар EORTC QLQ C30/LC13, LCSS және EQ-5D-5L көмегімен жиналды. Церитиниб және химиотерапия топтарындағы пациенттердің 75% немесе одан да көп бөлігі LCSS сауалнамаларын зерттеу кезінде көптеген уақыт нүктелеріне толтырды. Химиотерапиямен салыстырғанда Зикадия препаратын қабылдаған кезде обырға тән көптеген жеңіл симптомдардың айтарлықтай жақсаруы туралы хабарланды (LCSS симптомдары шкаласы бойынша 6-дан 4-і және QLQ-LC13 шкаласы бойынша 12-ден 10-ы). Церитиниб өкпе обырының белгілі бір симптомдары нашарлағанға дейін уақытты едәуір арттырды: жөтел, ауырсыну және ентігу ( LCSS біріктірілген соңғы нүктесі: ТҚ = 0,40; 95% СА: 0,25, 0,65, [TTD] нашарлағанға дейінгі орташа уақыт 18,0 ай (95% СА: 13,4 АН) церитиниб тобында 4,4 айға қарсы (95% СА: 1,6, 8,6) химиотерапия тобында; LC13: ТҚ = 0,34; 95% СА: 0,22, 0,52, орташа TTD 11,1 ай (95% СА: 7,1, 14,2) церитиниб тобында 2,1 айға қарсы (95% СА: 1,0, 5,6] химиотерапия тобында). EQ-5D сауалнамасы химиотерапия тобымен салыстырғанда Зикадия тобындағы пациенттер арасында денсаулық жағдайының айтарлықтай жалпы жақсарғанын көрсетті. Ми метастаздары бар 133 пациентте А2303 зерттеуінде (Зикадия тобындағы 66 пациент және химиотерапия тобындағы 67 пациент) BIRC нейрорадиолог модификацияланған RECIST 1.1 шкаласы бойынша бассүйекішілік реакцияны бағалады (яғни, мидағы 5 ошаққа дейін). Химиотерапия тобымен салыстырғанда (5,0%, 95% СА: 0,1, 24,9) церитиниб тобында (35,3%, 95% СА: 14,2, 61,7) енгізу кезеңінде мида метастаздары анықталған және енгізу кезеңінен кейін кем дегенде бір ми бағалауы бар пациенттер арасында OIRR жоғары болды. BIRC шешімі бойынша RECIST 1.1 негізіндегі ҮТҚ медианасы церитиниб тобында мида метастаздары бар және мида метастаздары жоқ пациенттердің екі қосалқы тобындағы химиотерапия тобымен салыстырғанда көп болды. Мида метастаздары бар пациенттерде BIRC шешімі бойынша ҮТҚ медианасы тиісінше ТҚ = 0,54 (95% СА: 0,36, 0,80) церитиниб және химиотерапия топтарында 1,5 айға (95% СА: 1,3, 1,8) қарсы 4,4 айды (95% СА: 3,4, 6,2) құрады. Мида метастаздары жоқ пациенттерде ҮТҚ медианасы 8,3 айды құрады (95% СА: 4,1, 14,0), 2,8 айға қарсы (95% СА: 1,4, 4,1), церитиниб және химиотерапия топтарында сәйкесінше ТҚ = 0,41 (95% СА: 0,24, 0,69). A2112 (ASCEND8) дозасын оңтайландыруды зерттеу 450 мг дозада тамақпен бірге қабылданатын Зикадия препаратының тиімділігі A2112 (ASCEND-8) дозаларын оңтайландыруды көп орталықты ашық зерттеу барысында бағаланды. Бұрын ем алмаған жергілікті таралған немесе метастатикалық ALK-оң ӨҰЖО бар 147 пациентті тәулігіне бір рет 450 мг (N = 73) дозада тамақпен Зикадия препаратын немесе тәулігіне бір рет 750 мг (N = 74) дозада ашқарынға Зикадия препаратын алу үшін топтарға рандомизациялады. BIRC бағалауы бойынша RECIST 1.1 негізінде қауіпсіздіктің негізгі екінші нүктесі ORR болды. Препаратты қабылдаудың екі тобында жергілікті таралған немесе метастатикалық ALK-оң ӨҰЖО бар, 450 мг тамақпен (N = 73) және 750 мг ашқарынға (N = 74) қабылдаған бұрын емделмеген пациенттердің популяциялық сипаттамалары мынадай болды: орташа жасы 54,3 және 51,3 жас, 65 жастан кіші (78,1 және 83,8%), әйелдер (56,2 және 47,3%), европалық нәсіл (49,3 және 54,1%), моңғолоидтық нәсіл (39,7 және 35,1 %), ешқашан шылым шекпеген немесе шегуді қойған (90,4 және 95,9 %), ДДҰ шкаласы бойынша ФС 0 немесе 1 (91,7 және 91,9 %), аденокарциноманың гистологиялық түрі (98,6 және 93,2 %) және ми метастаздары (32,9 және 28,4 %) сәйкесінше. ASCEND-8 зерттеу тиімділігінің нәтижелері төмендегі 5-кестеде берілген. 5-кесте. ASCEND-8 (А2112 зерттеуі): BIRC бағалауы бойынша бұрын ем алмаған жергілікті таралған немесе метастатикалық ALK-оң ӨҰЖО бар пациенттердегі тиімділік бойынша нәтижелер Тиімділік параметрі — Тағаммен қабылданатын 450 мг церитиниб — Ашқарынға қабылданатын 750 мг церитиниб (N = 73) — (N = 74) Жауаптың жалпы деңгейі (ORR: — 57 (78,1) — 56 (75,7) CR+PR), n (%) (95 % СА)a — (66.9; 86.9) — (64.3; 84.9) СА: Сенімділік аралығы Толық жауап (CR) және ішінара жауап (PR) жауап критерийлеріне сәйкестіктің бірінші жағдайынан кейін кемінде 4 аптадан соң жүргізілген көптеген бағалаулармен расталған. Жауаптың жалпы деңгейі RECIST 1.1 сәйкес BIRC бағалауы негізінде анықталды. a Нақты биномиальды 95% сенімділік аралығы Х2101 және А2201 бір топтық зерттеулер Бұрын ALK тежегішімен ем қабылдаған ALK-оң ӨҰЖО бар пациенттерді емдеу үшін Зикадия препаратын қолдану 1/2 фазаның (X2101 зерттеу және А2201 зерттеу) 2 жаһандық көп орталықты ашық бір топтық зерттеулерінде зерттелді. Х2101 зерттеуіне барлығы ALK - оң ӨҰЖО бар, күніне бір рет ашқарынға 750 мг дозада Зикадия препаратымен ем қабылдаған 246 пациент: ALK тежегішімен алдыңғы ем қабылдаған 163 және ALK тежегішімен бұрын ем алмаған 83 пациент енгізілді. ALK тежегішімен алдыңғы ем қабылдаған ALK - оң ӨҰЖО бар 163 пациенттің орташа жасы 52 жасты құрады (диапазоны: 24-80 жас); пациенттердің 86,5%-ы 65 жастан кіші, ал 54%-ы әйелдер болды. Пациенттердің көпшілігі европалық нәсіл (66,3%) немесе моңғолоид нәсілінен (28,8%) болды. Пациенттердің 93,3% - ында аденокарцинома болған, ал 96,9% ешқашан темекі шекпеген немесе бұрын шеккен. Барлық пациенттер зерттеуге енгізілгенге дейін терапияның кем дегенде бір түрімен және 84,0 % — екі және одан да көп түрімен емделген. А2201 зерттеуіне бұрын кризотинибпен емдеуден кейін 1-3 желінің цитоуытты химиотерапиясын алған және кейіннен кризотинибпен емдеу аясында үдеу байқалған 140 пациент кірді. Орташа жасы 51 жас (диапазон: 29-80 жас); пациенттердің 87,1%-ы 65 жастан кіші, ал 50,0%-ы әйелдер болды. Пациенттердің көпшілігі европалық нәсіл (60,0%) немесе моңғолоид нәсілінен (37,9%) болды. Пациенттердің 92,1%-ында аденокарцинома болды. Екі зерттеудің тиімділігі бойынша негізгі мәліметтер 6-кестеде берілген. Жалпы тірі қалу (ЖТҚ) бойынша қорытынды деректер А2201 зерттеуі үшін ұсынылған. X2101 зерттеуі үшін талдау кезінде ЖТҚ деректері әлі дайын болмады. 6-кесте. ALK-оң кең таралған ӨҰЖО — Х2101 және А2201 зерттеулерінің тиімділігі бойынша нәтижелерге шолу X2101 зерттеуі Церитиниб 750 мг — A2201 зерттеуі Церитиниб 750 мг N = 163 — N = 140 Кейінгі бақылаудың ұзақтығы — 10,2 — 14,1 Медианалық мән (айлар) (ең аз — ең көп) — (0,1-24,1) — (0,1-35,5) Жауаптың жалпы деңгейі Зерттеуші (95% СА) — 56,4 % (48,5; 64,2) — 40,7 % (32,5; 49,3) BIRC (95 % СА) — 46,0 % (38,2; 54,0) — 35,7 % (27,8; 44,2) Жауаптың ұзақтығы* Зерттеуші (айлар, 95% СА) — 8,3 (6,8; 9,7) — 10,6 (7,4; 14,7) BIRC (айлар, 95% СА) — 8,8 (6,0; 13,1) — 12,9 (9,3; 18,4) Үдеусіз тірі қалу Зерттеуші (айлар, 95% СА) — 6,9 (5,6; 8,7) — 5,8 (5,4; 7,6) BIRC (айлар, 95% СА) — 7,0 (5,7; 8,7) — 7,4 (5,6; 10,9) Жалпы тірі қалу (айлар, 95% СА) — 16,7 (14,8, АН) — 15,6 (13,6; 24,2) АН = анықталмаған. X2101 зерттеуі: RECIST 1.0 көмегімен бағаланған жауаптар. A2201 зерттеуі: RECIST 1.1 көмегімен бағаланған жауаптар. * Тек CR, PR расталған пациенттерді қамтиды. Х2101 және А2201 зерттеулерінде миға метастаздану пациенттердің тиісінше 60,1% және 71,4%-ында байқалды. Миға метастаздары бар пациенттер үшін ORR, DOR және PFS (BIRC бағалауы бойынша) бастапқы кезеңде осы зерттеулердің жалпы популяциясы үшін тіркелгенге сәйкес келді. Аденокарциномадан басқа ісіктердің гистологиялық көрінісі Аденокарциномадан ерекшеленетін ісіктердің гистологиялық көрінісі бар ALK-оң ӨҰЖО пациенттер үшін шектеулі ақпарат бар. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттер үшін тиімділігі бойынша шектеулі деректер бар. 85 жастан асқан пациенттер үшін тиімділік бойынша деректер жоқ. Бала жасындағы пациенттер Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі Зикадия препаратын өкпе обыры бар балалар популяциясының барлық қосалқы топтарында зерттеу нәтижелерін беру міндеттемесін алып тастады (ұсақ жасушалы және ұсақ жасушалы емес обыр) (4.2-бөлімде балаларға қолдану туралы ақпаратты қараңыз).

Дозалау режимі Зикадиясм препаратымен емді обырға қарсы түрлі дәрілік препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және бақылауы тиіс. Зикадиясм препаратының ұсынылатын дозасы 450 мг құрайды. Ұсынылатын ең жоғары тәуліктік доза 450 мг құрайды. Енгізу әдісі мен жолы Ішке. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Зикадиясм препаратын күніне бір рет күн сайын тамақтану кезінде бір уақытта ішу керек. Оларды сумен ішіп, бүтіндей жұту керек; оларды шайнауға немесе ұсақтауға болмайды. Қажетті әсерге жету үшін Зикадиясм препаратын тамақтану кезінде қабылдау керек. Бұл жүрек жалғау немесе толық тамақтану болуы мүмкін. Қатар жүретін ауруы дамыған және Зикадиясм препаратын тамақпен бірге қабылдай алмайтын пациенттерге арналған нұсқауларды «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімнен қараңыз. Емдеу ұзақтығы Препаратпен емдеуді пациентте жүргізілген емнің клиникалық әсері байқалғанға дейін жалғастыру керек. Егер препараттың кезекті дозасын қабылдау кезінде құсу пайда болса, препараттың қосымша дозасын қабылдамаған жөн, ал келесі дозаны ұйғарымға сәйкес қабылдаған жөн. Зикадиясм препаратын қолдануды 150 мг тәуліктік дозаны көтере алмағанда тоқтату керек. ALK анықтауға арналған талдау ALK бойынша оң ӨҰЖО бар пациенттерді таңдау үшін ALK анықтауға арналған нақты және бекітілген талдау әдісі қажет. Зикадиясм дәрілік препаратымен емдеуді бастар алдында ALK бойынша оң ӨҰЖО мәртебесі белгіленуі тиіс. ALK бойынша оң ӨҰЖО бағалауды нақты пайдаланылатын технологияны қолдану үшін білікті зертханалар жүргізуі тиіс. Жағымсыз құбылыстармен байланысты дозаны түзету Жүргізілетін емнің қауіпсіздігі мен төзімділігінің жеке көрсеткіштері негізінде Зикадиясм препаратының қолданылуын уақытша тоқтату және/немесе дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Егер қандай да бір жағымсыз дәрілік реакцияның (ЖДР) дамуына байланысты дозаны төмендету талап етілсе, Зикадиясм препаратының дозасын тәулігіне 150 мг-ға сатылы төмендету қажет. Ықтимал ЖДР ерте анықтау және тоқтату үшін диагностика мен емдеудің стандартты әдістерін қолданған жөн. Тамақтану кезінде 450 мг дозада Зикадиясм препаратын қабылдайтын пациенттер арасында пациенттердің 10%-ында ең аз дегенде бір дозаны төмендетуді талап ететін жағымсыз құбылыс, ал пациенттердің 42%-ында ең аз дегенде бір дозаны тоқтатуды талап ететін жағымсыз құбылыс байқалған. Қандай да бір себептермен дозаның алғашқы төмендеуіне дейінгі орташа уақыт 8 аптаны құрады. 1-кестеде ЖДР анықталған кезде Зикадиясм препаратын қолдануды уақытша тоқтату, дозасын азайту немесе тоқтату жөніндегі ұсынымдар жинақталған. Кесте1. ЖДР анықталған кезде Зикадиясм препаратының дозасын түзету бойынша ұсынымдар Критерийлер — Зикадиясм препаратын дозалау режимі Оңтайлы құсуға қарсы немесе диареяға қарсы терапиямен тоқтатылмайтын ауыр дәрежедегі жүрек айну, құсу немесе диарея. — Зикадиясм препаратын қолдануды ЖДР жойылғанға дейін уақытша тоқтату, содан кейін Зикадиясм препаратын 150 мг-ге төмендетілген дозада қолдануды қайта бастау. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе АСТ белсенділігінің жалпы билирубин концентрациясының қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 2 еседен артық емес жанама артуымен қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 5 еседен артық жоғарылауы. — Зикадиясм препаратын қолдануды АЛТ/АСТ бастапқы көрсеткіштері қалпына келгенше немесе ҚЖШ-дан 3 еседен астам асатын мәндерге дейін уақытша тоқтату, содан кейін 150 мг-ға төмендетілген дозада Зикадиясм препаратымен емдеуді қайта бастау. Жалпы билирубин концентрациясының бір мезгілде ҚЖШ-дан 2 есе артуымен (холестаз немесе гемолиз болмаған кезде) АЛТ және АСТ белсенділігінің ҚЖШ-дан 3 есе жоғарылауы. — Зикадиясм препаратын қолдануды тоқтату. Препаратпен емдеу аясында кез келген ауырлық дәрежесіндегі өкпе процесінің/пневмониттің дамуы. — Зикадиясм препаратын қолдануды тоқтату. Электрокардиограмманың (ЭКГ) кемінде екі бөлек жазбасында QTс >500 мсек аралығының ұзаруы. — Бастапқы көрсеткіштер қалпына келгенше немесе QTc <480 мсек аралығының ұзақтығына дейін Зикадиясм препаратын қолдануды уақытша тоқтату, содан кейін Зикадиясм препаратымен емдеуді 150 мг-ға төмендетілген дозада қайта бастау. QTc аралығының бастапқы мәнінен >500 мсек артық немесе 60 мсек артық ұзаруы және «пируэт» типті қарыншалық тахикардия немесе полиморфты қарыншалық тахикардия немесе айқын аритмия белгілері/симптомдары. — Зикадиясм препаратын қолдануды тоқтату. Брадикардия* (симптоматикалық, ауыр дәрежелі, клиникалық айқын, медициналық араласуды қажет ететін). — Брадикардия симптомдары жоғалғанға дейін немесе жүректің жиырылу жиілігі (ЖЖЖ) 60 соққы/мин және одан жоғары жеткенге дейін Зикадиясм препаратын қолдануды уақытша тоқтату қажет. Брадикардияны тудыруы мүмкін бір мезгілде қолданылатын дәрілік препараттарға, сондай-ақ гипертензияға қарсы препараттарға бағалау жүргізу. Егер бір мезгілде қолданылатын басқа препараттың әсері анықталса және оны қолдану тоқтатылса немесе дозаны түзету жүргізілсе, онда брадикардия симптомдары жоғалғаннан немесе ЖЖЖ 60 соққы/мин және одан жоғары жеткеннен кейін Зикадиясм препаратымен емдеуді бұрынғы дозада қайта бастау керек. Егер бір мезгілде қолданылатын басқа препараттың брадикардияның дамуына әсері анықталмаса және оны қолдану тоқтатылмаса немесе дозаны түзету жүргізілмесе, онда брадикардия симптомдары жоғалғаннан немесе ЖЖЖ 60 соққы/мин және одан жоғарыға жеткеннен кейін Зикадиясм препаратымен емдеуді 150 мг-ға төмендетілген дозада қайта бастау керек. Брадикардия* (өмірге қауіпті, шұғыл медициналық араласуды қажет ететін). — Егер бір мезгілде қолданылатын басқа дәрілік препараттардың брадикардияның дамуына әсері анықталмаса, Зикадиясм препаратын қолдануды тоқтату керек. Егер бір мезгілде қолданылатын басқа препараттың әсері анықталса және оны қолдану тоқтатылса немесе дозаны түзету жүргізілсе, онда брадикардия симптомдары жоғалғаннан немесе ЖЖЖ 60 соққы/мин дейін және одан жоғары ұлғайғаннан кейін жағдайды жиі бақылай отырып, 150 мг-ға азайтылған дозада Зикадиясм препаратымен емді жаңарту керек**. Оңтайлы гипогликемиялық еммен түзетуге келмейтін тұрақты гипергликемия > 250 мг/дл (13,77 ммоль/л). — Гликемияны талапқа сай бақылауға жеткенге дейін Зикадиясм препаратын қолдануды уақытша тоқтату, содан кейін Зикадиясм препаратын 150 мг-ға төмендетілген дозада қолдануды қайта бастау. Егер гликемияны барабар бақылауға қол жеткізу мүмкін болмаса, Зикадиясм препаратын қолдануды тоқтату керек. Липаза немесе амилаза деңгейінің 3-дәрежеге дейін және одан жоғары көтерілуі — Көрсеткіштер 1 немесе одан төмен дәрежеге оралғанға дейін Зикадиясм препаратын қолдануды уақытша тоқтату, содан кейін 150 мг-ға төмендетілген дозада Зикадиясм препаратын қолдануды қайта бастау. * Жүректің жиырылу жиілігі минутына 60 соққыдан кем (соққы/мин)** Рецидив пайда болған кезде препаратты қабылдауды тоқтату керек CYP3A изоферментінің субстраттары Зикадиясм препаратын негізінен CYP3A метаболизденетін немесе тар емдік көрсеткіштері бар CYP3A субстраттармен (мысалы, альфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, алфетанил және сиролимус) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек және мүмкіндігінше CYP3A4 тежелуіне аз сезімтал баламалы дәрілік заттарды пайдалану керек. Егер бұл мүмкін болмаса, тар емдік көрсеткіштері бар CYP3A субстраттары болып табылатын бірге қолданылатын дәрілік препараттар үшін дозаны төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. CYP3A изоферментінің күшті тежегіштері Зикадиясм препаратын тағайындаған кезде CYP3A изоферментінің күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер CYP3A изоферментінің күшті тежегіштерін бір мезгілде қолдану қажет болса, Зикадиясм препаратының дозасын оны 150 мг еселі ең жақын дозаға дейін дөңгелектеп, шамамен үштен біріне азайту керек. Пациенттердің қауіпсіздігін мұқият бақылау керек. Егер күшті CYP3A тежегішімен ұзақ бірлескен терапия қажет болса және пациент төмендетілген дозаны жақсы көтерсе, онда терапияның ықтимал жеткіліксіздгін жою үшін қауіпсіздікке мұқият мониторинг жүргізу арқылы дозаны қайтадан арттыруға болады. CYP3A изоферментінің қуатты тежегішін қолдануды тоқтатқан кезде Зикадиясм препаратының дозасын CYP3A изоферментінің қуатты тежегішін қолдануды бастағанға дейін қолданылған бастапқы дозаға қайтару керек. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Бүйрек функциясы ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежеде бұзылған пациенттерге препаратты қолдану кезінде дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде препаратты қолдану тәжірибесінің болмауы салдарынан осы санаттағы пациенттерге Зикадиясм препаратын қолданғанда сақ болу қажет. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Қолда бар деректер негізінде Зикадиясм препараты негізінен бауыр арқылы шығарылады. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерді емдеу кезінде ерекше сақтық танытып, дозаны шамамен 150 мг ең жақын дозаға дейін дөңгелектеп, үштен бірге азайту керек. Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттер үшін препарат дозасын түзету талап етілмейді. Егде жастағы пациенттер 65 және одан жоғары жастағы пациенттерде Зикадиятмпрепаратын қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі жөніндегі шектеулі деректер осы санаттағы пациенттерде дозаны түзету қажеттілігінің жоқтығын болжауға мүмкіндік береді. Препаратты 85 жастан асқан пациенттерде қолдану туралы деректер жоқ. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Дозаны өткізіп алған жағдайда, егер келесі дозаны қабылдағанға дейін 12 сағаттан артық уақыт қалса, пациент оны қабылдауы тиіс. Тоқтату симптомдары қаупінің болуын көрсету Қатысты емес Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне консультацияға жүгіну бойынша ұсынымдар Пациенттер дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкерге консультация алу үшін хабарласуы керек.

• церитинибке немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық - балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Келесі жағымсыз реакцияларды мынадай белгілерге сәйкес жіктеуге болады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1,000 <1/100 дейін), сирек (≥1/10,000 <1/1,000 дейін), өте сирек (<1/10,000), немесе белгісіз (жиілікті қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес). Әрбір жиілікті топтау шегінде жағымсыз әсерлер ауырлық дәрежесінің кему тәртібімен ұсынылған. Өте жиі • анемия • тәбеттің төмендеуі • салмақ жоғалту • диарея5, жүрек айнуы5, құсу 5, іштің ауыруы6, іш қату, эзофагеальды бұзылулар7 • бөртпе10 • жоғары шаршағыштық13 • бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы14, креатининнің жоғарылауы Жиі • гипергликемия, гипофосфатемия • көру қабілетінің бұзылуы1 • перикардит2, брадикардия3 • пневмонит4 • бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы8 • бүйрек функциясының жеткіліксіздігі11, бүйрек функциясының бұзылуы12 • ЭКГ-да QT аралығының ұзаруы, • липаза және амилаза белсенділігінің жоғарылауы • гепатоуыттылық9 Жиі емес • панкреатит Топтық терминдер ішіндегі жағдайларды қоса алғанда: 1 - Көрудің бұзылуы (көрудің нашарлауы, көрудің анық болмауы, фотопсия, шыны тәрізді дененің құбылмалы бұлдырауы, көру өткірлігінің төмендеуі, аккомодацияның бұзылуы, пресбиопия) 2 – Перикардит (перикард қуысындағы жалқық, перикардит) 3 – Брадикардия (брадикардия, синустық брадикардия) 4 – Пневмонит (өкпенің интерстициялық ауруы, пневмонит) 5 - АІЖ тарапынан осы жекелеген ЖДР пайда болу жиілігі (диарея, жүрек айнуы, құсу) тамақтану кезінде 450 мг церитинибтің ұсынылатын дозасын қабылдайтын пациенттер негізінде есептелген. 6 – Іштің ауыруы (іштің ауыруы, іштің жоғарғы бөлігіндегі ауырсыну, іштегі жайсыз сезім, эпигастрий аймағындағы жайсыз сезім) 7 – Эзофагеальды бұзылулар (диспепсия, гастроэзофагеальды рефлюкс ауруы, дисфагия) 8 - Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы (бауыр функциясының бұзылуы, гипербилирубинемия) 9 – Гепатоуыттылық (дәрілік заттың әсерінен бауырдың зақымдануы, холестаздық гепатит, бауырдың гепатоцеллюлярлық зақымдануы, гепатоуыттылық) 10 - Бөртпе (бөртпе, акнеформалы дерматит, макуло-папулезді бөртпе) 11 - Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі (бүйректің жедел зақымдануы, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі) 12 - Бүйрек функциясының бұзылуы (азотемия, бүйрек функциясының бұзылуы) 13 – Жоғары шаршағыштық (жоғары шаршағыштық, астения) 14 - Бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы (АЛТ, АСТ белсенділігінің артуы, гамма-глутамилтрансфераза, қандағы билирубин концентрациясы, «бауыр» трансаминазаларының белсенділігі, «бауыр» ферменттерінің белсенділігі, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы) 65 және одан жоғары жастағы пациенттер 65 және одан жоғары жастағы пациенттерде препараттың қауіпсіздік бейіні 65 жастан кіші пациенттерге ұқсас болды. 85 жастан асқан пациенттердегі қауіпсіздік бойынша деректер жоқ. Гепатоуыттылық Пациенттердің 1%-дан азында АЛТ немесе АСТ қалыптың жоғарғы шегінен үш есе артық және жалпы билирубиннің сілтілік фосфатазаның қалыпты деңгейі кезінде қалыптың жоғарғы шегінен екі есе артық параллель жоғарылауы байқалады. АЛТ жиілігінің қалыптан артуы церитиниб қабылдаған пациенттердің 25%-ында байқалады. Пациенттердің 40,6% - ында гепатоуыттылық құбылыстары емді үзу немесе препарат дозасын төмендету жолымен басқарылды. Ем басталғанға дейін алғашқы үш ай ішінде әрбір 2 апта сайын және ем кезінде ай сайын одан әрі АСТ, АЛТ белсенділігін, жалпы билирубин концентрациясын қоса алғанда, бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерін 2-, 3- және 4-дәрежелі көрсеткіштер ұлғайған кезде неғұрлым жиі талдаумен бақылау ұсынылады. Пациенттерде бауыр функциясының ауытқыған зертханалық көрсеткіштерін бақылау және ұсынымдарға сәйкес басқару қажет. Асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз реакциялар Асқазан-ішек құбылыстарының ең көп кездесетіні диарея, жүрек айну және құсу болды. Асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз дәрілік реакциялардың жиілігі мен ауырлығы Зикадиясм препаратын тамақтану кезінде 450 мг дозада қабылдайтын пациенттерде препаратты ашқарынға 450 мг және 750 мг дозада қабылдайтын пациенттермен салыстырғанда төмен болды. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялар QT аралығының ұзаруы Церитиниб қабылдаған пациенттерде QTc аралығының ұзару жағдайлары байқалады. Бұл құбылыстар пациенттерде дозаны төмендетуді немесе емдеуді тоқтатуды талап етеді және пациенттерде терапияны тоқтатуға әкелді. QT аралығының туа біткен ұзару синдромы бар пациенттерге немесе QT аралығының ұзаруын тудыруы мүмкін препараттарды қабылдайтын пациенттерге церитинибті қолдану ұсынылмайды. QT аралығының ұзаруын тудыратын препаратпен емдеу кезінде «пируэт» типті қарыншалық тахикардияның даму қаупі жоғары пациенттерге церитинибті енгізген кезде ерекше сақтықты сақтау қажет. Пациенттерде QT аралығының ұзаруын бақылау және ұсынымдарға сәйкес ем жүргізу қажет. Брадикардия Брадикардиямен байланысты ілеспе дәрілік препараттарды қолдануды мұқият бағалау қажет. Брадикардия дамыған пациенттерді емдеуді «Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдеріне сәйкес жүргізу қажет. Өкпенің интерстициялық ауруы/пневмонит Церитиниб қабылдайтын пациенттерде ауыр, өмірге қауіп төндіретін немесе өлімге әкелетін өкпенің интерстициялық ауруының (ӨИА)/пневмониттің даму жағдайлары байқалады. Бұл құбылыстар пациенттерде дозаны төмендетуді немесе емдеуді тоқтатуды талап етеді немесе пациенттерде терапияны тоқтатуға әкелді. Өкпенің интерстициялық ауруын/пневмонитті көрсететін өкпе симптомдары бар пациенттерге мониторинг жүргізу керек. Өкпенің интерстициялық ауруының/пневмониттің басқа мүмкін себептерін жою қажет. Гипергликемия Церитиниб қабылдайтын пациенттерде гипергликемияның (кез келген ауырлық дәрежесіндегі) даму жағдайлары байқалады. Бұл құбылыстар дозаны төмендетуді немесе пациенттерде емдеуді тоқтатуды талап етті. Қант диабеті бар және/немесе глюкокортикостероидтарды қабылдайтын пациенттерде гипергликемияның даму қаупі жоғары. Церитиниб препаратымен емдеу басталғанға дейін, сондай-ақ клиникалық көрсетілімдер бойынша емдеу процесінде мерзімді түрде ашқарынға қан сарысуындағы глюкоза концентрациясын бақылау керек. Гипогликемиялық терапияны бастау немесе түзету керек. Күтілетін дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Адамда препараттың артық дозалану жағдайлары туралы хабарланған жоқ. Артық дозаланған жағдайда пациенттің жағдайына негізделе отырып, тиісті симптоматикалық емді бастау және оны симптомдар басылғанға дейін жүргізу керек.

Гепатоуыттылық Емдеу басталғанға дейін алғашқы үш ай ішінде әрбір 2 апта сайын және ай сайын терапия кезінде бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерін (АСТ, АЛТ белсенділігін, жалпы билирубин концентрациясын қоса) бақылау ұсынылады. Клиникалық көрсетілімдер бойынша «бауыр» трансаминазаларының белсенділігі жоғарылаған кезде осы көрсеткіштерге неғұрлым жиі бақылау жүргізген жөн. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерді емдеу кезінде ерекше сақтық таныту және дозаны түзету керек. Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттер үшін препарат дозасын түзету талап етілмейді. Өкпенің интерстициялық ауруы/пневмонит ӨИА/пневмониттің дамуын көрсететін симптомдарды анықтау мақсатында пациенттердің жағдайын бақылау керек. Пациентте препаратпен емдеу аясында кез келген дәрежедегі ӨИА/пневмонит анықталған кезде Зикадиясм препаратын қолдануды тоқтату және оның дамуының басқа да ықтимал себептерін болдырмау керек. QT аралығының ұзаруы Туа біткен QT аралығының ұзару синдромы бар пациенттерде Зикадиясм препаратын қолданудан аулақ болу керек. Алдыңғы брадикардиясы бар пациенттерде (жүректің жиырылу жиілігі минутына 60 соққыдан аз [соққы/мин]), анамнезінде QTc аралығының ұзаруы бар немесе QTc аралығының ұзаруына бейім пациенттерде, аритмияға қарсы препараттарды немесе QT аралығының ұзаруын туғызуға қабілетті басқа да дәрілік препараттарды қабылдайтын пациенттерде, сондай-ақ бұрын жүрек ауруы бар және/немесе су-электролит теңгерімінің бұзылуы бар пациенттерде ем басталғанға дейін күтілетін пайда мен ықтимал қауіптің арақатынасын бағалау қажет. Жүрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігі, брадиаритмиясы бар немесе су-электролит теңгерімі бұзылған пациенттерде, сондай-ақ QT аралығын ұзартуға қабілетті препараттар қабылдайтын пациенттерде ЭКГ-ға және электролиттердің (мысалы, калийдің) құрамына мерзімді бақылау жүргізу ұсынылады. Клиникалық көрсеткіштер бойынша пациенттерде құсу, диарея, дегидратация немесе бүйрек функциясының бұзылуы пайда болған кезде су-электролит теңгерімін түзету керек. Брадикардия ЖЖЖ және артериялық қысымды (АҚ) үнемі бақылау қажет. Брадикардия симптомдары пайда болған кезде (өмірге қауіп төндірмейтін) Зикадиясм препаратын қолдануды олар жойылғанға дейін немесе ЖЖЖ 60 соққы/мин және одан астам жеткенге дейін уақытша тоқтату, брадикардияны туындатуы мүмкін бір мезгілде қолданылатын препараттардың әсерін бағалау және қажет болған кезде Зикадиясм препаратының дозасын төмендету қажет. Өмірге қауіп төндіретін брадикардия дамыған жағдайда, егер басқа препараттардың брадикардияның дамуына әсері анықталмаса, Зикадиясм препаратын қолдануды тоқтату керек; алайда, егер басқа бір мезгілде қолданылатын препараттардың брадикардияның дамуына әсері анықталса, брадикардия симптомдары жоғалғанға дейін немесе ЖЖЖ 60 соққы/мин және одан астамға жеткенге дейін Зикадиясм препаратын қолдануды уақытша тоқтату және бір мезгілде қолданылатын препараттардың дозасын түзеткеннен кейін немесе оларды тоқтатқаннан кейін жағдайды жиі бақылай отырып, 150 мг дозада Зикадиясм препаратымен емдеуді қайта бастау қажет. Асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз реакциялар Диареяның, жүрек айнуының немесе құсудың дамуына байланысты Зикадиясм препаратының дозасын төмендету немесе оны тоқтату талап етілмейді. Пациенттердің жағдайын бақылау және қажет болған жағдайда диареяға қарсы, құсуға қарсы дәрілерді, сондай-ақ инфузиялық терапияны қоса, стандартты емдік шараларды қолдану қажет. Қажет болған жағдайда Зикадиясм препаратын қолдануды уақытша тоқтату немесе дозасын төмендету керек. Егер препараттың кезекті дозасын қабылдау кезінде құсу пайда болса, препараттың қосымша дозасын қабылдамаған жөн, ал келесі дозаны ұйғарымға сәйкес қабылдаған жөн. Липаза және/немесе амилазаның жоғарылауы Зикадиясм препаратын қабылдайтын пациенттерде липазаның және/немесе амилазаның жоғарылауы байқалады. Зикадиясм препаратымен емдеуді бастағанға дейін және клиникалық көрсетілімдер бойынша мерзімді түрде липаза мен амилаза деңгейлерін бақылау керек. Церитинибпен ем қабылдаған пациенттерде панкреатит жағдайлары туралы хабарлау қажет. Натрий мөлшері Бұл дәрілік препараттың құрамында бір дозаға шаққанда 1 ммоль аз натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде «құрамында натрий жоқ». Арнайы сақтандырулар Гипергликемия Зикадиясм препаратымен емдеу басталғанға дейін, сондай-ақ клиникалық көрсетілімдер бойынша емдеу процесінде мерзімді түрде ашқарынға қан сарысуындағы глюкоза концентрациясын бақылау керек. Қажет болса, гипогликемиялық терапияны бастау немесе түзету керек. Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Зикадиясм препараты көлік құралын басқару және әртүрлі механизмдерді пайдалану қабілетіне аз әсер етеді. Көлік құралын басқару және әртүрлі механизмдерді пайдалану кезінде сақ болу қажет, өйткені пациенттерде қатты шаршағыштық немесе көздің көруінің бұзылуы байқалуы мүмкін.

Зикадиясм препаратын жүкті әйелдерге қолдану бойынша деректер жоқ. Зикадиясм препаратын жүктілік кезінде, ана үшін қолданудың болжамды пайдасы шарана үшін ықтимал қауіптен асатын жағдайларды қоспағанда, қолдануға болмайды. Церитинибтің емшек сүтімен бөлінетіні белгісіз. Жаңа туылған нәрестелер/сәбилер үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Бала үшін емшек сүтінің пайдасы мен ана үшін препаратты қолданудың маңыздылығын ескере отырып, бала емізуден бас тарту немесе Зикадиясм препаратымен емдеуден бас тарту туралы шешім қабылдау қажет Бала көтеретін шақтағы әйелдерге Зикадиясм препаратын қабылдау кезінде және емдеуді тоқтатқаннан кейін 3 айға дейін контрацепцияның өте тиімді әдісін қолдану ұсынылады. Фертильділік Зикадиясм препаратының ерлер мен әйелдердің фертильділігіне ықтимал әсері белгісіз.

Қан плазмасындағы церитиниб концентрациясын арттыруы мүмкін дәрілік заттар CYP3A изоферментінің күшті тежегіштері Церитинибті кетоконазолмен (14 күн ішінде күніне 2 рет 200 мг), CYP3A/P-ГП изоферментінің күшті тежегішімен бір мезгілде қолдану, тиісінше, церитинибті монотерапияда қолданумен салыстырғанда, AUCinf және Cmax церитинибтің 2,9 және 1,2 есе жоғарылауына әкеледі. 14 күн ішінде күніне екі рет 200 мг кетоконазолмен бір мезгілде қолданған кезде неғұрлым төмен дозалардағы церитинибтің тепе-тең AUC церитинибті монотерапияда қолданған кездегіден ерекшеленбейді. Зикадиясм препаратын тағайындаған кезде CYP3A изоферментінің күшті тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. CYP3A изоферментінің күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолдануды болдырмау мүмкін болмаған кезде ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол және нефазодон сияқты дәрілік заттарды қоса алғанда, бірақ онымен шектелмей, церитинибтің дозасын оны 150 мг еселі ең жақын дозаға дейін дөңгелете отырып, шамамен үштен бірге төмендету керек. CYP3A изоферментінің қуатты тежегішін қолдануды тоқтатқан кезде церитинибтің дозасын CYP3A изоферментінің қуатты тежегішімен емдеуді бастағанға дейін тағайындалған бастапқы дозаға қайтару керек. P-sp тежегіштері In vitro мәліметтеріне сүйене отырып, церитиниб P-ГП эффлюксті тасымалдаушысының субстраты болып табылады. Церитинибті P-ГП тежейтін дәрілік заттармен қолданған жағдайда, церитиниб концентрациясының жоғарылауы мүмкін. P-ГП тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда сақ болу және ЖДР дамуын мұқият қадағалау қажет. Қан плазмасындағы церитиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін дәрілік заттар CYP3A және P-sp изферменттерінің қуатты индукторлары Пациенттерде 450 мг церитинибті рифампицинмен (14 күн бойы күніне 600 мг), CYP3A/P-ГП изоферментінің қуатты индукторымен бір мезгілде бір рет қолдану, тиісінше, церитинибті монотерапияда қолданумен салыстырғанда, церитинибтің AUCinf және Cmax 70% және 44% төмендеуіне алып келді. CYP3A/P-ГП изоферментінің қуатты индукторларымен церитинибті бір мезгілде қолдану церитинибтің плазмалық концентрациясын төмендетеді. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) сияқты дәрілік заттарды қоса алғанда, бірақ онымен шектелмей, CYP3A изоферментінің қуатты индукторларымен бір мезгілде қабылдаудан аулақ болу керек. P-ГП индукторларымен бір мезгілде қолданған кезде сақ болу керек. Асқазанның рН-на әсер ететін препараттар Церитиниб рН-тәуелді ерігіштігін көрсетеді және in vitro рН жоғарылаған кезде нашар ериді. Қышқылдықты өзгертетін препараттар (мысалы, протон сорғысының тежегіштері, H2- рецепторларының антагонистері, антацидтер) церитинибтің ерігіштігін өзгертуі және оның биожетімділігін төмендетуі мүмкін. 450 мг церитинибтің бір реттік дозасын протон помпасының тежегішімен (эзомепразолмен) 6 күн ішінде ашқарынға тәулігіне 40 мг бірге қолдану пациенттерде церитинибтің AUC 76%-ға, ал Cmax — 79%-ға төмендетті. Дәріаралық өзара әрекеттесуді зерттеу оқиғалардың ең нашар нұсқасында протон сорғы тежегішінің әсерін зерттеу үшін әзірленді, бірақ клиникалық қолдану аясында протон сорғы тежегішінің церитиниб экспозициясының мәндеріне әсері аз болды. Асқазандағы қышқылдықты төмендететін препараттардың тепе-теңдік жағдайында церитинибтің биожетімділігіне әсерін бағалау бойынша арнайы зерттеу жүргізілген жоқ. Протон сорғысының тежегіштерін бірге қолданған кезде сақ болу керек, өйткені церитинибтің әсері төмендеуі мүмкін. H2-блокаторларды немесе антацидтерді бірге қолдану туралы деректер жоқ. Дегенмен, церитинибтің биожетімділігінің клиникалық маңызды төмендеу қаупі, егер олар церитиниб дозасын қабылдаудан 10 сағат бұрын немесе 2 сағаттан кейін, ал антацидтер жағдайында — оларды церитиниб дозасын қабылдаудан 2 сағат бұрын немесе 2 сағаттан кейін енгізсе, H2- блокаторлармен бірге қолданған кезде төмен болуы мүмкін. Концентрациясын церитиниб өзгерте алатын дәрілік заттар CYP3A және CYP2C9 изоферменттерінің субстраттары Церитиниб CYP3A изоферментінің субстраты мидазоламның және CYP2C9 изоферментінің субстраты диклофенактың метаболизмін тежейді. Сондай-ақ уақытқа байланысты CYP3A изоферментінің тежелуі байқалды. Церитиниб in vivo CYP3A4 күшті тежегіші ретінде жіктеледі және CYP3A метаболизденетін дәрілік заттармен өзара әрекеттесу қабілетіне ие, бұл басқа препараттың сарысудағы концентрацияның жоғарылауына әкелуі мүмкін. Церитинибті 3 апта қабылдаған соң мидазоламның бір реттік дозасын (CYP3A субстратына сезімтал ) бірге қабылдау пациенттерде (күн сайын ашқарынға 750 мг) мидазолам монотерапиясымен салыстырғанда мидазолам AUCinf (90% СА) 5,4 есе (4,6, 6,3) арттырды. Церитинибті негізінен CYP2C9 немесе CYP2C9 субстраттарымен метаболизденетін субстраттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек, олар тар емдік көрсеткіштері бар (мысалы, алфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, альфентанил және сиролимус) және мүмкіндігінше CYP3A4 тежелуіне аз сезімтал баламалы дәрілік заттарды пайдалану керек. Егер бұл мүмкін болмаса, тар емдік көрсеткіштері бар CYP3A субстраттары болып табылатын бірге қолданылатын дәрілік препараттар үшін дозаны төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Церитиниб in vivo CYP2C9 әлсіз тежегіші ретінде жіктеледі. Варфариннің бір дозасын (CYP2C9 субстраты) бірге қолдану пациенттерде церитиниб қабылдаудың 3 аптасынан кейін (күн сайын ашқарынға 750 мг) варфариннің монотерапиясымен салыстырғанда S-варфариннің AUCinf (90% СА) 54%-ға (36%, 75%) арттырды. Церитинибті негізінен CYP2C9 немесе CYP2C9 метаболизденетін, тар емдік көрсеткіштері бар (мысалы, фенитоин және варфарин) субстраттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер бұл мүмкін болмаса, тар емдік көрсеткіштері бар CYP2C9 субстраттары болып табылатын бірге қолданылатын дәрілік препараттар үшін дозаны төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Егер варфаринмен бірге қолданбау сөзсіз мүмкін болмаса, халықаралық қалыпқа келтірілген индекс (ҚҚИ) жиілігінің артуы мүмкін. CYP2A6 және CYP2E1 изоферменттерінің субстраттары Церитиниб сондай-ақ клиникалық маңызды концентрацияларда CYP2A6 және CYP2E1 изоферменттерін тежейді, сондықтан церитиниб негізінен осы изоферменттермен метаболизденетін бір мезгілде қолданылатын дәрілік заттардың плазмадағы концентрациясын арттырады. CYP2A6 және CYP2E1 изоферменттерінің субстраттары болып табылатын дәрілік заттармен бір мезгілде қолданғанда сақ болу және ЖДР туындауын мұқият бақылау қажет. CYP3A4 бөгде реттелетін ферменттердің басқа PXR(pregnane X receptor) индукция қаупін толығымен жоққа шығаруға болмайды. Ішілетін контрацептивтерді бірге енгізу тиімділігі төмендеуі мүмкін. Тасымалдаушылар субстраты болып табылатын дәрілік заттар Церитиниб MRP2 апикальды эффлюксті тасымалдаушысын, OATP1B1 немесе OATP1B3 бауырдағы трансмембраналық тасымалдаушыларды, OAT1 және OAT3 бүйректердегі органикалық аниондардың трансмембраналық тасымалдаушыларын немесе OCT1 немесе OCT2 органикалық катиондардың трансмембраналық тасымалдаушыларын клиникалық маңызды концентрацияларда тежемейді, сондықтан дәрілік өзара әрекеттесу нәтижесінде осы тасымалдаушылардың субстраттарының церитинибпен клиникалық маңызды тежелуі екіталай. Церитиниб клиникалық маңызды концентрацияларда интестинальді P-gp және БРМЖ изоферменттерін тежейді. Сондықтан церитиниб осы ақуыздармен тасымалданатын бір мезгілде қолданылатын дәрілік заттардың плазмадағы концентрациясын арттырады. БРРМЖ субстраттарымен (мысалы, розувастатин, топотекан, сульфасалазин) және P-gp субстраттарымен (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) бірге қолданғанда сақ болу және ЖДР пайда болуын мұқият бақылау қажет. Фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі Церитинибті қолданған кезде QT аралығының ұзаруы байқалады. Сондықтан аритмияға қарсы препараттарды қабылдайтын пациенттерді қоса, QT аралығының ұзаруы бар немесе дамуы мүмкін пациенттерде церитинибті сақтықпен қолданған жөн, мысалы, I классты антиаритмиктер (хинидин, прокаинамид, дизопирамид сияқты) немесе III классты (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид сияқты) немесе QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін басқа да дәрілік препараттар, мысалы, астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цисаприд және моксифлоксацин. Осы препараттармен біріктірілген терапия жағдайында QT аралығына мониторинг жүргізу көрсетілген. Мүмкіндігінше Зикадиясм препаратын және брадикардияны туғызуға қабілетті басқа да препараттарды (оның ішінде бета-адреноблокаторларды, «баяу» кальций түтіктерінің дигидропиридинді емес блокаторларды, клонидинді, дигоксинді) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Тамақпен/сусындармен өзара әрекеттесу Зикадиясм препаратын тамақтану кезінде қабылдау ұсынылады. Церитинибтің биожетімділігі қолданылатын өнімдердің майлылығына байланысты препаратты тамақпен бір мезгілде қабылдағанда артады. Қатар жүретін ауру дамыған және Зикадиясм препаратын тамақпен бірге қабылдауға қабілетсіз пациенттер препаратты емнің баламалы әдісі ретінде ашқарынға қабылдай алады; бұл ретте дозаны қабылдаудан екі сағат бұрын және қабылдаған соң бір сағатқа дейін тамақтанудан бас тарту керек. Пациенттер препаратты ашқарынға және тамақпен бірге қабылдау режимдерінің арасында ауыспауы тиіс. ЖДР анықталған кезде Зикадиясм препаратының дозасын кейінгі түзету бойынша ұсынымдар. Ашқарынға қабылдау кезінде ең жоғары рұқсат етілген доза 450 мг құрайды. Пациентті грейпфрут немесе грейпфрут шырынын тұтынудан аулақ болу қажеттігі туралы ескерткен жөн, өйткені ішек қабырғасында CYP3A изоферменті белсенділігінің тежелуі салдарынан церитинибтің биожетімділігі артуы мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында 30 С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!