Әсер ету механизмі
Клопидогрел – метаболиттерінің бірі тромбоциттер агрегациясының тежегіші болып табылатын ізашар дәрі. Клопидогрел CYP2C19 энзимдері арқылы метаболизмге ұшырайды, нәтижесінде тромбоциттер агрегациясын бәсеңдететін белсенді метаболит түзіледі. Клопидогрел белсенді метаболиті аденозиндифосфаттың (AДФ) оның Р2Ү12 тромбоцитарлық рецепторымен байланысуын және кейіннен АДФ себебінен GPIIb/IIIa гликопротеин кешенінің белсенділенуін селективті тежеп, сол арқылы тромбоциттер агрегациясын бөгейді. Қайтымсыз байланысуы салдарынан, әсерге ұшыраған тромбоциттер өз тіршілігінің бүкіл қалған мерзімінде зақымданады (шамамен, 7-10 күн), ал тромбоциттердің қалыпты функциясы тромбоцитарлық циклге сәйкес жылдамдықпен қалпына келеді. АДФ-тан өзгешеленетін агонистер туындататын тромбоциттер агрегациясы босап шыққан АДФ әсері арқылы жүзеге асатын тромбоциттер белсенділенуінің күшеюін бөгеу арқылы да бәсеңдетеді.
Белсенді метаболит кейбіреулері полиморфты болып келетін CYP450 энзимдері арқылы түзілетіндіктен немесе басқа дәрілік қосылыстармен бәсеңдейтіндіктен, пациенттердің бәрінде бірдей тромбоциттердің бәсеңдеу дәрежесі жеткілікті болмайды.
Фармакодинамикалық әсерлері
Тәулігіне 75 мг қайталама дозалары бірінші күннен-ақ АДФ туындататын тромбоциттер агрегациясының едәуір бәсеңдеуіне әкеледі. Тежеу әсері үдемелі күшейеді және 3-7 күн өткен соң тепе-теңдік күйіне жетеді. Тепе-теңдік сатысында тәулігіне 75 мг дозада байқалатын орташа тежеліс деңгейі 40%-дан 60% дейін құрады. Тромбоциттер агрегациясы және қан кету уақыты, әдетте, емдеуді тоқтатудан кейін 5 күннен соң біртіндеп бастапқы деңгейге оралады.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Клопидогрелді қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі 100 000-нан астам пациенттің қатысуымен 7 қосарлы жасырын зерттеу барысында бағаланды: клопидогрелді АСК-мен салыстыратын CAPRIE зерттеулері, клопидогрелді плацебомен салыстыратын CURE, CLARITY, COMMIT және ACTIVE-A зерттеулері, екі препаратты да ацетилсалицил қышқылымен (АСК), сондай-ақ басқа да стандартты еммен бірге қолданған.
Жақындағы миокард инфарктісі (МИ), жақындағы инсульт немесе шеткері артериялардың диагностикаланған ауруы
CAPRIE зерттеуі миокард инфарктісі (<35 күн) ретінде көрінген симптоматикалық атеросклероз кезінде тромбозы бар 19185 пациенттің қатысуымен, ишемиялық инсульттан кейін (7 күннен кем дегенде 6 айға дейін) немесе шеткері артериялардың диагностикаланған ауруы (ағыл. PAD Peripheral Arterial Disease) диагнозымен жүргізілді. Пациенттер клопидогрелді тәулігіне 75 мг дозада немесе АСҚ тәулігіне 325 мг дозада қабылдау үшін рандомизацияланды және 1 жылдан 3 жылға дейін бақыланды. Қосалқы топта миокард инфарктісінен кейін пациенттердің көпшілігі жедел миокард инфарктісінен кейінгі алғашқы бірнеше күнде AСҚ қабылдады. Клопидогрел АСҚ салыстырғанда жаңа ишемиялық құбылыстардың жиілігін елеулі азайтты (миокард инфарктісінің, ишемиялық инсульттің және қантамыр бұзылулары нәтижесінде өлімнің біріктірілген соңғы нүктесі). Жоспарланған емге сәйкес талдау жүргізу [ағыл. ITT талдауы], клопидогрел қабылдаған топта 939 құбылыс және АСҚ қабылдаған топта 1020 құбылыс (қауіптің салыстырмалы төмендеуі (ағыл. RRR - Relative Risk Reduction) 8,7%, [95% CI: 0,2-ден 16,4-ке дейін]; p = 0,045), бұл 2 жыл бойы емделген әрбір 1000 пациентке 10-ға дейін [CI: 0-ден 20-ға дейін] пациенттерде жаңа ишемиялық асқынудың қосымша алдын алады. Жалпы өлім-жітімді екінші ақырғы нүкте ретінде талдау клопидогрел (5,8%) мен АСҚ (6,0%) арасындағы елеулі айырмашылықтарды көрсеткен жоқ.
Зерттеуге қосу үшін жіктелетін жай-күйлер (миокард инфарктісі, ишемиялық инсульт және PAD, яғни шеткері артерия ауруы) негізінде бөлінген қосалқы топтарды талдау нәтижелері бойынша PAD (әсіресе анамнезінде бастан өткерген миокард инфарктісін көрсеткен пациенттерде) (RRR=23,7%; CI: 8,9-дан 36,2-ге дейін) және одан төмен (p = 0,003 кезінде статистикалық маңыздылыққа қол жеткізу) және PAD (әсіресе анамнезінде бастан өткерген миокард инфарктісін көрсеткен пациенттерде) инсульт алған пациенттерде (RRR = 7,3%; ci: -5,7-ден 18,7-ге дейін [Р=0,258]). Зерттеуге 7 күннен аз уақыт бұрын миокард инфарктісі негізінде ғана енгізілген пациенттерде клопидогрел сандық көрсеткіштер бойынша нашар болды, бірақ статистикалық тұрғыдан АСҚ ерекшеленбеді (RRR = 4,0%; CI: -22,5-тен 11,7-ге дейін [р=0,639]). Сонымен қатар, жас көрсеткіштері бойынша қосалқы топтарды талдау негізінде 75 жастан асқан пациенттерде клопидогрелді қабылдаудың пайдасы ≤ 75 жастан асқан пациенттерге қарағанда аз болды деп болжау керек.
CAPRIE зерттеуі жеке қосалқы топтарда тиімділікті бағалау мүмкіндігіне ие болмағандықтан, біліктілік жағдайларына байланысты салыстырмалы қауіпті төмендетудегі айырмашылықтар нақты немесе кездейсоқ екендігі белгісіз.
Жедел коронарлық синдром
CURE зерттеуі ST сегментінің көтерілуінсіз жедел коронарлық синдромы бар 12562 пациентті қамтыды (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі), онда 24 сағат ішінде кеуде ауыруы немесе ишемияға сәйкес симптомдар байқалды. Пациенттерде ишемияны көрсететін ЭКГ өзгерістері немесе жүрек ферменттерінің жоғары деңгейі немесе қалыптың жоғарғы шегінен кемінде 2 есе жоғары тропонин I немесе Т болуы тиіс еді. Пациенттер клопидогрел тобына (300 мг жүктеме дозасы, содан кейін тәулігіне 75 мг, N=6259) немесе плацебоға (N=6303) рандомизацияланды, олар АСҚ (тәулігіне бір рет 75-325 мг) және басқа стандартты емдеу сызбасымен біріктіріп қабылдады. Емдеу курсы бір жылға дейін созылды. CURE 823-те (6,6%) пациенттер GPIIb/IIIa рецепторларының антагонисттерімен бір мезгілде ем қабылдады. Пациенттердің 90% астамы гепаринді енгізді, бұл ретте гепаринді бір мезгілде қолдану клопидогрел мен плацебоны салыстыру кезінде қан кету жиілігіне айтарлықтай әсер етпеді.
Жүрек-қантамыр аурулары (ЖҚА) салдарынан болатын өлім (ағыл. CV-Cardiovascular), миокард инфарктісі (ағыл. Mi Myocardial Infraction) немесе инсульт], клопидогрел қабылдаған топта 582 (9,3%) және плацебо қабылдаған топта 719 (11,4%) құрады; клопидогрел қабылдаған топ үшін қауіптің салыстырмалы төмендеуі: 20% (95% CI: 10% - дан 28% - ға дейін; р =0,00009) (пациенттерді консервативті емдеу кезінде салыстырмалы қауіптің 17% - ға, тері арқылы емдеу кезінде 29% - ға төмендеуі) тері арқылы транслюминальді коронарлық ангиопластика (ТТКА) (ағыл. PТСА-Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) стентімен немесе онсыз және коронарлық артерияны айналып өту кезінде 10% (АКШ) (ағыл. CABG – Coronary Artery Bypass Graft). Жаңа жүрек-қантамыр құбылыстары (бастапқы соңғы нүкте) 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 және тиісінше 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 және 9-12 ай аралықтары кезінде салыстырмалы қауіптің 22% - ға (СА: 12,8, 46,4), 4% - ға (СА: -26,9, 26,7), 6% - ға (СА: -33,5, 34,3) және 14% - ға (СА: -31,6, 44,2) төмендеуімен алдын алынды. Осылайша, емдеудің 3 айынан кейін клопидогрел + АСҚ тобында байқалатын пайда бұдан былай ұлғаймады, ал қан кету қаупі сақталды (4.4-бөлімді қараңыз).
CURE зерттеулерінде клопидогрелді қолдану тромболитикалық емдеуді (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) және GPIIb/IIIa тежегіштерін (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) қолдану қажеттілігінің төмендеуімен байланысты болды.
Қатарлас бастапқы соңғы нүктесі (жүрек-қантамыр аурулары нәтижесінде өлім, миокард инфарктісі, инсульт немесе емге төзімді ишемия) байқалған пациенттер саны клопидогрел қабылдаған топта 1035 (16,5%) және плацебо қабылдаған топта 1187 (18,8%) құрады; клопидогрел алған топ үшін қауіптің салыстырмалы төмендеуі: 14% (95% CI: 6% - дан 21% - ға дейін, р=0,0005). Бұл артықшылық, негізінен, клопидогрел қабылдаған топта миокард инфарктісі жиілігінің статистикалық тұрғыдан едәуір төмендеуіне байланысты болды [287 (4,6%) және плацебо қабылдаған топта 363 (5,8%)]. Тұрақсыз стенокардия салдарынан қайта емдеуге жатқызу жиілігіне әсер еткен жоқ.
Әртүрлі сипаттамалары бар популяцияларда алынған нәтижелер (мысалы, тұрақсыз стенокардия немесе Q патологиялық тісшесінсіз миокард инфарктісі, төменгіден жоғары деңгейге дейінгі қауіп деңгейі, қант диабеті, реваскуляризация қажеттілігі, жасы, жынысы және т.б.) бастапқы талдау нәтижелеріне сәйкес келді. Атап айтқанда, стент (Stent-CURE) қондырғысы жүргізілген 2172 пациентте (жалпы CURE популяциясының 17%) ретроспективті талдауда клопидогрел плацебоға қарағанда емдеуге арналған клопидогрелдің пайдасына елеулі RRR 26,2% көрсетті. салдарлы бастапқы соңғы нүкте (жүрек-қантамыр аурулары, миокард инфарктісі, инсульт), сондай-ақ салдарлы соңғы нүкте үшін маңызды RRR 23,9% (жүрек-қантамыр аурулары, миокард инфарктісі, инсульт немесе рефрактерлі ишемия). Сонымен қатар, пациенттердің осы қосалқы тобындағы клопидогрелдің қауіпсіздік бейіні көп алаңдаушылық тудырмады. Осылайша, осы ішкі жиынның нәтижелері жалпы зерттеу нәтижелеріне сәйкес келеді.
Клопидогрелді қолдану кезінде байқалатын оң әсерлер жедел және ұзақ жүрек-қантамыр емі кезінде жүрек-қантамыр ауруларын (гепарин / НМГ, GPIIb / IIIa антагонистері, гиполипидемиялық дәрілік заттар, бета-блокаторлар және АӨФ тежегіштері сияқты) емдеудің басқа түрлеріне байланысты болмады.
Клопидогрелдің тиімділігі АСҚ дозасына қарамастан (тәулігіне бір рет 75-325 мг) байқалды.
ST сегментінің көтерілуімен жедел миокард инфарктісі бар пациенттерде клопидогрелдің қауіпсіздігі мен тиімділігі CLARITY және COMMIT рандомизацияланған плацебо-бақыланатын қосарлы жасырын 2 зерттеуде бағаланды.
CLARITY зерттеуіне басынан бастап 12 сағат ішінде ST сегментінің көтерілуімен түскен және тромболитикалық ем жоспарланған 3491 пациент кірді. Пациенттер клопидогрелді (соққы дозасы 300 мг, содан кейін тәулігіне 75 мг, n = 1752) немесе плацебо (n = 1739), екеуін де ASA біріктіріп (соққы дозасы ретінде 150-ден 325 мг-ге дейін, содан кейін тәулігіне 75-тен 162 мг-ге дейін), фибринолитикалық дәрі және қажет болған жағдайда гепарин алды. Пациенттер 30 күн бойы бақыланды. Бастапқы соңғы нүкте инфарктпен байланысты окклюзиясы бар артерияны шығарар алдында ангиограммада болуы немесе коронарлық ангиографияны жүргізгенге дейін миокард инфарктісінің өлімі немесе қайталануы болды. Ангиография жүргізілмеген пациенттер үшін бастапқы нүкте 8-ші күні миокард инфарктісінен қайтыс болу немесе қайталануы немесе ауруханадан шығару болды. Пациенттердің популяциясына 19,7% әйелдер және 29,2% ≥ 65 жастағы пациенттер кірді. Жалпы алғанда пациенттердің 99,7%-ы фибринолитиктер (фибринге тән: 68,7%, фибрин емес: 31,1%), 89,5% гепарин, 78,7% бета-блокаторлар, 54,7% АӨФ тежегіштері және 63% статиндер алды.
Клопидогрел тобындағы пациенттердің он бес пайызы (15,0%) және плацебо тобындағы 21,7% бастапқы соңғы нүктеге жетті, бұл 6,7% абсолютті төмендеу және клопидогрелдің пайдасына 36% төмендеу (95% СА: 24, 47%); p <0,001), бұл негізінен инфарктпен байланысты окклюзиямен артериялардың азаюына байланысты. Бұл артықшылық алдын-ала анықталған барлық қосалқы топтарда, соның ішінде пациенттердің жасы мен жынысында, инфаркттың орналасқан орны және қолданылатын фибринолитик немесе гепарин түрінде болды.
2x2 факторлық дизайнымен COMMIT зерттеуі күдіктінің симптомдары пайда болған сәттен бастап 24 сағат ішінде ЭКГ ауытқулары бар 45 852 пациентті қамтыды (яғни ST элевациясы, ST депрессиясы немесе Гис байламының сол аяғының блокадасы). Пациенттер 28 күн ішінде немесе ауруханадан шығарылғанға дейін клопидогрел (тәулігіне 75 мг, n = 22 961) немесе плацебо (N = 22 891) ASA (тәулігіне 162 мг) біріктіріліп алды. Бастапқы соңғы нүктелер кез-келген себеппен өлім және қайталанатын инфаркт, инсульт немесе өлімнің алғашқы пайда болуы болды. Популяцияға әйелдердің 27,8%, пациенттердің 58,4% ≥ 60 жас (26% ≥ 70 жас) және фибринолитиктер қабылдаған пациенттердің 54,5% кірді. Клопидогрел кез-келген себеппен өлімнің салыстырмалы қаупін 7% - ға (p = 0,029) және қайталама инфаркт, инсульт немесе өлім комбинациясының салыстырмалы қаупін 9% - ға (p = 0,002) едәуір төмендетті, бұл сәйкесінше 0,5% және 0,9% абсолютті төмендеуді білдіреді. Бұл артықшылық әр түрлі жастағы, жыныстағы, фибринолитиктермен немесе онсыз бірдей болды және 24 сағаттан кейін байқалды.
Жедел коронарлық синдромдағы Р2Ү12 тежегіштерінің деэскалациясы
P2У12 рецепторының неғұрлым күшті тежегішінен ацетилсацилцил қышқылымен (аспиринмен) үйлескен клопидогрелге жедел коронарлық синдромның (ЖКС) жедел фазасынан кейін ауысу екі рандомизацияланған зерттеулерде (investigator-sponsored studies (ISS)) - TOPIC және TROPICAL – ACS - клиникалық нәтижелер деректерімен бағаланды. Негізгі зерттеулерде Р2Ү12, тикагрелор және прасугрел неғұрлым күшті тежегіштері қамтамасыз ететін клиникалық артықшылық қайталанатын ишемиялық құбылыстар жиілігінің елеулі төмендеуімен (стенттің жедел және жеделалды тромбозын (ST), миокард инфарктісін (МИ) және шұғыл реваскуляризацияны қоса) байланысты. Ишемияның артықшылығы бірінші жыл бойы тұрақты болғанына қарамастан, ем басталғаннан кейінгі алғашқы күндерде ишемияның қайталануының төмендеуі байқалды. Керісінше, post-hoc талдаулары, ең алдымен, ЖКС кейінгі бірінші айдан кейін ұстап тұру кезеңінде болатын Р2Ү12 неғұрлым күшті тежегіштерін қолдану кезінде қан кету қаупінің статистикалық елеулі ұлғаюын көрсетті. TOPIC және TROPICAL-ACS тиімділігін сақтай отырып, қан кетуді азайтуды зерттеу үшін жасалды.
TOPIC (Тiming Of Platelet Inhibition after аcute Coronary syndrome, Жедел коронарлық синдромнан кейін тромбоциттерді тежеу мерзімдері)
Бұл рандомизацияланған ашық зерттеуге тері арқылы коронарлық араласуды (ТКА) қажет ететін ЖКС пациенттері кірді. Аспирин мен Р2Ү12 неғұрлым күшті блокаторын алған және бір айдан кейін жағымсыз әсерлері болмаған пациенттерге аспирин мен клопидогрелдің белгіленген дозасына (төмендетілген эскалациясы бар қос антиагрегантты ем (DAPT)) ауысу немесе емдеу курсын жалғастыру (DAPT өзгеріссіз) ұйғарылды. Жалпы алғанда, ST сегментін көтерумен (ИМпЅТ) немесе ST сегментін көтерусіз (ИМбпЅТ) немесе тұрақсыз стенокардиямен (деэскалация ДАТТ (n = 322); өзгермеген DAPT (n = 323)) 646 пациенттің 645-і талданды. Жыл бойы күндер деэскалациясы тобында 316 пациентке (98,1%) және күндер тобында 318 пациентке (98,5%) өзгеріссіз бақылау жүргізілді. Екі топтағы бақылаудың орташа уақыты 359 күнді құрады. Зерттелген когорттың сипаттамалары 2 топта ұқсас болды. ACS 1 жыл өткен соң BARC шкаласы бойынша (Bleeding Academic Research Consortium) жүрек-қантамыр аурулары, инсульт, жедел реваскуляризация және ≥2 қан кету нәтижесінде өлімді қамтитын бастапқы нәтиже DAPT деэскалация тобындағы 43 пациентте (13,4%) және өзгермеген ДАТТ (p <0,01) тобындағы 85 пациентте (26,3%) байқалды. Бұл статистикалық маңызды айырмашылық, негізінен, аз қан кетумен байланысты болды, бұл ретте ишемияның соңғы нүктелеріндегі айырмашылықтар (p = 0,36) хабарланбаған, ал BARC ≥2 қан кетулері өзгермеген DAPT тобындағы 14,9% - бен салыстырғанда DAPT (4,0%) деэскалация тобында сирек пайда болған. (р <0,01). Барлық BARC ретінде анықталған қан кетулер DEPT деэскалация тобындағы 30 пациентте (9,3%) және DAPT (p <0,01) өзгермеген топтағы 76 пациентте (23,5%) байқалды.
TROPICAL-ACS (Жедел коронарлық синдромның созылмалы антиагрегантты емі кезінде тромбоциттерді тежеуге реакцияны тестілеу)
Бұл рандомизацияланған ашық зерттеуге сәтті ТКА кейін оң биомаркері бар 2610 ЖКС бар пациенттер кірді. Пациенттер прасугрелді 5 немесе 10 мг / күн (0-14 күн) (n = 1306) немесе прасугрелді 5 немесе 10 мг / тәулігіне (0-7 күн) қабылдау үшін рандомизацияланды, содан кейін клопидогрелге 75 мг / тәулігіне ( 8-14 күн) (n = 1304) АСҚ (<100 мг / күн) біріктіріліп ауыстырылды. Тромбоциттер функциясы (PFA) 14-ші күні сыналды. Тек прасугрел қабылдаған пациенттер прасугрелді 11,5 ай бойы қабылдауды жалғастырды.
Деэскалациясы бар пациенттер тромбоциттердің жоғары реактивтілігіне (HPR) тестілеуден өтті. Егер HPR ≥46 бірлік болса, пациенттер 11,5 ай ішінде тәулігіне 5 немесе 10 мг дозада прасугрелді қайтадан қабылдады; егер HPR <46 бірлік болса, пациенттер тәулігіне 75 мг клопидогрелді 11,5 ай бойы қабылдауды жалғастырды. Осылайша, басқарылатын деэскалация тобында пациенттер прасугрел (40%) немесе клопидогрел (60%) қабылдады. Барлық пациенттер аспирин қабылдауды жалғастырды және бір жыл бойы байқалды. Бастапқы соңғы нүктеге (жүрек-қантамыр аурулары, миокард инфарктісі, инсульт және 12 айдан кейін BARC ≥2 шкаласы бойынша қан кету дәрежесі нәтижесінде өлімнің аралас жиілігі) қол жеткізілді, бұл кем емес тиімділікті көрсетеді. Бақыланатын деэскалация тобындағы тоқсан бес пациентте (7%) және бақылау тобындағы 118 пациентте (9%) (p non-inferiority = 0,0004) құбылыс байқалды. Басқарылатын деэскалация ишемиялық құбылыстардың аралас қаупінің ұлғаюына да (деэскалация тобында бақылау тобындағы 3,2% - ға қарсы 2,5%; p noninferiority = 0,0115), сондай-ақ бақылау тобындағы (p = 0,23) 6% - ға қарсы деэскалация тобында BARC ≥2 ((5%) қан кетудің негізгі қайталама соңғы нүктесіне әкелген жоқ. Барлық қан кетулердің жиынтық жиілігі (1-5 BARC сыныптары) бақылау тобындағы 11% (137 оқиға) (p = 0,14) салыстырғанда басқарылатын деэскалация тобында 9% (114 оқиға) құрады.
Жедел елеусіз немесе орташа немесе жоғары ТИШ қаупі кезінде қос антитромбоциттік ем (DEPT).
Клопидогрел мен ASA біріктірілімімен DAPT жедел немесе орташа немесе жоғары қауіптен кейін инсульттің алдын - алу үшін емдеу ретінде ТИШ клиникалық қауіпсіздік пен тиімділік нәтижелерімен зерттеушілер (ISS) – CHANCE және POINT қаржыландырған екі рандомизацияланған зерттеулерде бағаланды.
CHANCE (Сlopidogrel in High-risk patients with Аcute Nondisabling Cerebrovascular Events, жедел мүгедектікке ұшырамайтын цереброваскулярлық құбылыстары бар жоғары қауіп тобындағы пациенттердегі клопидогрел)
Бұл рандомизацияланған қосарлы жасырын көп орталықты плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуге жедел ТИШ (ABCD2 бағалауы ≥4) немесе жедел кіші инсульт (NIHSS ≤3) бар қытайдан шыққан 5170 пациент кірді. Екі топтың пациенттері ашық емнің бірінші күнінде АСҚ қабылдады (емдеуші дәрігердің қалауы бойынша 75-тен 300 мг-ға дейінгі дозада). Клопидогрел-АСҚ тобына кездейсоқ жатқызылған пациенттер 1-ші күні 300 мг клопидогрелдің соққы дозасын, бұдан әрі 2-ші күннен 90-шы күнге дейін тәулігіне 75 мг клопидогрелдің дозасын және 2-ші күннен 21-ші күнге дейін күніне 75 мг дозада АСҚ дозасын қабылдады. ASA тобына кездейсоқ жатқызылған пациенттер 1-ден 90 күнге дейін клопидогрелдің плацебо нұсқасын және 2-ден 90 күнге дейін күніне 75 мг дозада ASA қабылдады.
Тиімділіктің алғашқы нәтижесі жедел кіші ИИ немесе жоғары қауіпті ТИШ кейінгі алғашқы 90 күнде кез-келген жаңа инсульт (ишемиялық және геморрагиялық) болды. Бұл құбылыстар ASA тобындағы 303 пациентпен (11,7%) салыстырғанда клопидогрел - ASA тобындағы 212 пациентте (8,2%) байқалды (қауіптер қатынасы [HR], 0,68; 95% сенімді аралығы [CI], 0,57–0,81; P < 0,001). ИИ Клопидогрел - АСҚ тобындағы 204 пациентте (7,9%) АСҚ тобындағы 295 (11,4%) қарағанда пайда болды (ОР 0,67; 95% СА 0,56–0,81; P <0,001). Геморрагиялық инсульт зерттелетін екі топтың әрқайсысында 8 пациентте болды (әр топта 0,3%). Орташа немесе ауыр қан кету жеті пациентте (0,3%) Клопидогрел-АСҚ тобында және сегіз (0,3%) АСҚ тобында (P = 0,73) байқалды. Кез келген қан кету жиілігі АСҚ тобындағы 1,6%-бен салыстырғанда Клопидогрел-АСҚ тобында 2,3% - ды құрады (ОР 1,41; 95% СА 0,95-тен 2,10-ға дейін; P = 0,09).
POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke, жаңа ТИШ және кіші ишемиялық инсульт кезінде тромбоциттерді тежеу)
Бұл рандомизацияланған қосарлы жасырын көп орталықты плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуге жедел ТИШ (ABCD2 бағалау ≥4) немесе шағын инсульт (NIHSS ≤3) бар әр түрлі елдерден 4881 пациент кірді. Екі топтағы барлық пациенттер 1-ден 90-шы күнге дейін ашық АСҚ қабылдады (емдеуші дәрігердің шешіміне байланысты 50-325 мг). Клопидогрел тобына кездейсоқ жатқызылған пациенттер 1-ші күні 600 мг клопидогрелдің соққы дозасын, одан әрі 2-ші күннен 90-шы күнге дейін күніне 75 мг клопидогрелді қабылдады. Кездейсоқ плацебо тобына жатқызылған пациенттер 1-ден 90 күнге дейін плацебо клопидогрелін қабылдады.
Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі 90-шы күні негізгі ишемиялық құбылыстардың жиынтығы болды (ИИ, МИ немесе ишемиялық тамыр құбылысы нәтижесінде өлім). Көрсетілген құбылыстар АСҚ жеке қабылдаған 160 пациентпен (6,5%) салыстырғанда клопидогрел плюс АСҚ қабылдаған 121 пациентте (5,0%) байқалды (ОР 0,75; 95% СА 0,59-дан 0,95-ке дейін; P = 0,02). ИИ екінші ақырғы нүктесі тек АСҚ (ОР 0,72; 95% СА 0,56–0,92; P = 0,01) қабылдаған 155 пациентпен (6,3%) салыстырғанда клопидогрел плюс АСҚ қабылдаған 112 пациентте (4,6%) тіркелген. Үлкен қан кету кезіндегі қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесі клопидогрел плюс АСҚ қабылдаған 2432 пациенттің 23-інде (0,9%) және тек АСҚ қабылдаған 2449 пациенттің 10-ында (0,4%) тіркелген (ОР 2,32; 95% СА 1,10-нан 4,87-ге дейін; P = 0,02). Клопидогрел плюс АСҚ қабылдаған 40 пациентте (1,6%) және тек АСҚ (ОР 3,12; 95% СА 1,67–5,83; P = 0,001) ғана алған 13 пациентте (0,5%) елеусіз қан кету анықталды.
CHANCE және POINT зерттеулеріндегі уақыт бойынша талдау
21 күннен кейін DAPT жалғасы оң нәтиже бермеді. Қысқа мерзімді курстың емдеу кезінде негізгі ишемиялық құбылыстар мен кең қан кетулердің таралуына әсерін талдау жүргізілді.
1 кесте. CHANCE және POINT зерттеулерінде емдеу жүргізу кезінде негізгі ишемиялық құбылыстар мен ірі қан кетулердің уақыт бойынша таралуы
Құбылыстар саны
CHANCE және POINT нәтижелері — Жүргізілген емдеу — Жалпы саны — 1 апта — 2 апта — 3 апта
Үлкен ишемиялық құбылыстар — ASA (n=5,035) — 458 — 330 — 36 — 21
CLP+ASA (n=5,016) — 328 — 217 — 30 — 14
Айырмашылық — 130 — 113 — 6 — 7
Мол қан кету — ASA (n=5,035) — 18 — 4 — 2 — 1
CLP+ASA (n=5,016) — 30 — 10 — 4 — 2
Айырмашылық — - 12 — - 6 — - 2 — - 1
ASA-ацетилсалицил қышқылы
CLP + ASA-клопидогрел + ацетилсалицил қышқылы
Жүрекше фибрилляциясы
ACTIVE-W және ACTIVE-a клиникалық бағдарламасы бойынша жеке зерттеулерді құрайтын, қантамыр асқынуларының кем дегенде бір қауіп факторы бар атриальды фибрилляциясы бар пациенттерді қамтыды. ACTIVE-W зерттеуіне қосу критерийлері негізінде, егер пациенттер К дәруменінің антагонистерін қолдануға үміткер болған жағдайда дәрігерлер пациенттерді іріктеп алды (мысалы. варфарин). ACTIVE-A зерттеуіне К дәруменінің антагонистерін қолдану мүмкін болмаған немесе оларды қабылдауға келісім бермеген пациенттер қатысты.
ACTIVE-W зерттеуі К дәруменінің антагонистері түрінде антикоагулянттарды қолдану ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп клопидогрелді қабылдаудан гөрі тиімдірек екенін көрсетті.
ACTIVE-А (N = 7,554) зерттеуі көп орталықты, рандомизацияланған, қосарлы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу болды, онда клопидогрелді күніне 75 мг + АСҚ (N = 3772) плацебо + АСҚ (N = 3782) дозасымен салыстырды. Ацетилсалицил қышқылының ұсынылатын дозасы тәулігіне 75-тен 100 мг - геа дейін болды. Емдеу 5 жылға созылды.
ACTIVE бағдарламасына рандомизацияланған пациенттерде расталған атриальді фибрилляция болды, яғни тұрақты атриальді фибрилляция немесе соңғы 6 айда үзік-үзік атриальді фибрилляцияның кем дегенде 2 эпизоды болды және кем дегенде келесі қауіп факторларының бірі болды: ≥75 жас немесе 55 - 74 г жас немесе дәрі-дәрмектік емді қажет ететін қант диабеті немесе бұрын құжатталған немесе құжатталған коронарлық артерия ауруы; жүйелі гипертензияға байланысты ем; алдыңғы инсульт, транзиторлық ишемиялық шабуыл (ТИШ) немесе ОЖЖ-мен байланысты емес жүйелі эмболия; сол қарыншаның <45% лықсу фракциясымен дисфункциясы; немесе шеткері қантамырлардың құжатпен расталған ауруы. Пациенттер үшін алып тастаудың негізгі өлшемдері алдыңғы 6 ай ішінде құжатпен расталған ойық жара ауруы; алдыңғы миішілік қан құйылу; елеулі тромбоцитопения (тромбоциттер саны <50 х 109 / л); клопидогрелге немесе пероральді антикоагулянттарға (ОАК) қажеттілік; немесе екі қосылыстың кез келгеніне төзбеушілік болып табылады.
ACTIVE-A зерттеуіне енгізілген пациенттердің жетпіс үш пайызы (73%) дәрігердің шешіміне, ХҚҚ мониторингін (халықаралық қалыптасқан қатынас) сақтауға қабілетсіздігіне, бастың құлауына немесе жарақаттануына бейімділігіне немесе қан кетудің ерекше қаупіне байланысты пероральді антикоагулянттарды қабылдай алмады; пациенттердің 26%-ы үшін дәрігердің шешімі пациенттің пероральді антикоагулянттарды қабылдағысы келмеуінен туындады.
Пациенттер арасында 41,8% әйелдер болды. Орташа жасы 71 жас, пациенттердің 41,6% ≥75 жас. Жалпы алғанда пациенттердің 23,0% аритмияға қарсы препараттар, 52,1% бета-блокаторлар, 54,6% АӨФ тежегіштері және 25,4% статиндер алды.
Бастапқы соңғы нүктеге жеткен пациенттер саны (инсульт, миокард инфарктісі, ОЖЖ тыс жүйелік эмболия алғаш пайда болғанға немесе өлімге дейінгі уақыт) клопидогрел + АСҚ алған топта 832 (22,1%) және плацебо + АСҚ тобы тобында 924 (24,4%) (салыстырмалы қауіптің11,1% - ға төмендеуі; 95% сенімді аралық 2,4% - дан 19,1% - ға дейін; p = 0,013), бірінші кезекте Клопидогрел + АСҚ алған топта инсульт жиілігін төмендету. Инсульт клопидогрел + АСҚ қабылдаған 296 (7,8%) пациентте және плацебо + АСҚ қабылдаған 408 (10,8%) пациентте тіркелді (салыстырмалы қауіптің төмендеуі)%; 95% СА, 16,8% - 38,3%; p = 0,00001).
Балалар және жасөспірімдер
Тромбоз (PICOLO) қаупі бар 24 айға дейінгі 86 жаңа туған нәресте немесе емшек еметін балалардың қатысуымен жүргізілген зерттеуде клопидогрел жаңа туған нәрестелер мен нәрестелерде 0,01, 0,1 және 0,2 мг/кг дозаларда және тек жаңа туған нәрестелерде 0,15 мг/кг дозада бағаланды. 0,2 мг / кг дозасын енгізу кезінде тежелудің орташа пайызы 49,3%-ды құрады (тромбоциттердің 5 мкМ АДФ-индукцияланған агрегациясы), бұл клопидогрелді тәулігіне 75 мг дозада қабылдаған ересектердікімен салыстыруға болады.
Параллельді топтарда (CLARINET) рандомизацияланған қосарлы жасырын зерттеуде, жүйелі-өкпе анастомозын қолданған туа біткен цианотикалық жүрек ақауы бар 906 бала (жаңа туған нәрестелер мен сәбилер) 0,2 мг/кг (n=467) немесе плацебо (n=439) дозасында клопидогрелді операцияның екінші кезеңіне дейін қатарлас фондық еммен біріктіріп қабылдау үшін рандомизацияланған. Паллиативтік шунттау мен зерттелетін дәрілік затты алғашқы енгізу арасындағы орташа уақыт 20 күнді құрады. Пациенттердің шамамен 88% бір мезгілде АСҚ алды (тәулігіне 1-ден 23 мг / кг-ге дейін). Өлімнің бастапқы біріктірілген соңғы нүктесі, шунт тромбозы немесе кардиологиялық араласу бойынша топтар арасында тромботикалық деп есептелген құбылыстан кейін 120 күнге дейін айтарлықтай айырмашылық анықталған жоқ (клопидогрел тобы үшін 89 [19,1%] және плацебо тобы үшін 90 [20,5%]) (4.2-бөлімді қараңыз). Қан кету клопидогрел тобында да, плацебо тобында да жиі кездесетін жағымсыз реакция болды; алайда топтар арасында қан кету жиілігінде нақты айырмашылық табылған жоқ. Осы зерттеудің қауіпсіздігін ұзақ мерзімді бақылау кезінде бір жастағы шунтпен ауыратын 26 пациент 18 айға дейін клопидогрел қабылдады. Осы ұзақ бақылау кезеңінде қауіпсіздікке қатысты жаңа проблемалар тіркелген жоқ.
CLARINET және PICCOLO зерттеулері қабылдар алдында дайындалған клопидогрел ерітіндісін қолдану арқылы жүргізілді. Ересектердегі биожетімділікті зерттеуде клопидогрел ерітіндісін қабылдағаннан кейін таблеткаланған түрімен салыстырғанда негізгі айналымдағы (белсенді емес) метаболиттің ұқсас дәрежесі мен абсорбциясының сәл жоғары жылдамдығы анықталды.
