Золгенсма® раствор 2,0 х 10^13 вектор-геномов/мл

Бір мл препарат ішінде белсенді зат-онасемноген абепарвовек 2 x 1013 вектор-геномдар (вг). қосымша заттар: трометамин, магний хлориді, натрий хлориді, полоксамер 188, хлорсутек қышқылы (рН реттеу үшін), инъекцияға арналған су Сыртқы түрінің иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдірден сәл бұлыңғырланатынға дейінгі, түссізден сәл ақ түске дейінгі ерітінді

Золгенсма® препараты келесілерді емдеу үшін көрсетілген: - SMN1 генінде биаллельді мутациясымен 5q жұлын бұлшықет атрофиясы (ЖБА) бар және 1 типті ЖБА клиникалық диагнозы бар пациенттер; - SMN1 генінде биаллельді мутациясы бар және SMN2 генінің үш көшірмесінен аспайтын 5q ЖБА бар пациенттер

ATX коды М09АХ09 Әсер ету механизмі Онасемноген абепарвовек- бұл жұлын бұлшықет атрофиясының моногендік негізгі себебін жою үшін трансдукцияланған жасушаларда моторлы нейрондардың тіршілік ету қабілеті генінің 1 (SMN1) функционалды көшірмесін енгізуге арналған генотерапиялық препарат. SMN ақуыз экспрессиясының балама көзін моторлы нейрондарға енгізу арқылы препарат трансдукцияланған мотор нейрондарының тіршілік ету қабілетін және дұрыс функциясын қамтамасыз етеді деп күтіледі. Онасемноген абепарвовек-адамның тұрақты, толық жұмыс істейтін SMN трансгенін жеткізу үшін 9 серотипінің адено астасқан вирусының (AAV9) капсидін пайдаланатын репликацияланбайтын рекомбинантты адено астасқан вирустық (AAV) векторды білдіреді. AAV9 капсидінің гематоэнцефалдық бөгеттен өтіп, маторлы нейрондарды трансдукциялауға қабілетті екені анықталды. Құрамында онасемноген абепарвовек бар SMN1 гені трансдукцияланған жасушалардың ядросында эписомалық ДНҚ түрінде персистирлеуге арналған, ол митоздан кейінгі жасушаларда ұзақ уақыт бойы тұрақты түрде экспрессияланады деп күтіледі. AAV9 вирусының адамда ауру тудыру қабілеті белгісіз. Трансген нысана-жасушаларға өзін-өзі толықтыратын қос тізбекті молекула түрінде енгізіледі. Трансгеннің экспрессиясы SMN ақуызының тұрақты және берік экспрессиясын қамтамасыз ететін конститутивтік промотормен (тауық β-актин генінің промоторы және цитомегаловирус транскрипциясы энхансерінің гибриді) реттеледі. Сипатталған әсер ету механизмі клиникаға дейінгі зерттеу деректерімен және адам ағзасындағы биотаралу деректерімен расталады. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі ЖБА бар пациенттерде AVXS-101-CL-303 III фазаны зерттеу AVXS-101-CL - 303 (CL-303 зерттеуі) - бұл терапевтік дозада (1,1 × 1014 вг/кг) онасемноген абепарвовек препаратын вена ішіне қолдануды бағалау бойынша III фазаның аяқталған ашық бақыланбайтын зерттеуі. Зерттеуге ЖБА дамуының ерте кезеңінде 22 пациент және SMN2 генінің 2 көшірмесі енгізілді. Онасемноген абепарвовек терапиясы басталғанға дейін 22 пациенттің ешқайсысына өкпені инвазивті емес жасанды желдету (ИЕЖ) қажет болмады, сонымен қатар пациенттер парентеральді қоректенуді қажет етпеді. Қимыл-қозғалыстық дағдыларды орташа бағалау (CHOP-INTEND шкаласы бойынша – Филадельфия балалар ауруханасының жаңа туған нәрестелерінің жүйке-бұлшықет бұзылыстарын бағалау шкаласы) бастапқы деңгейде 32,0 (18-ден 52-ге дейінгі ауқымда) құрады. Терапия басталған кезде 22 пациенттің орташа жасы 3,7 айды құрады (0,5-тен 5,9 айлық жасқа дейінгі ауқымда). Зерттеуге енгізілген 22 пациенттің 21-іне ≥10,5 айлық жасқа дейін өкпені тұрақты желдетуді (оқиғасыз өмір сүру қабілетін) қажет етпеді, 20 пациент ≥14 айлық жасқа дейін аман қалды(бастапқы тиімділіктің қосымша соңғы нүктесі) және 20 пациент 18 айлық жасқа дейін ешқандай оқиғасыз өмір сүрді. Үш пациент зерттеуге қатысуды аяқтамады, оның ішінде 2 пациентте жағымсыз реакциялар дамыды (қайтыс болу немесе өкпені тұрақты желдету қажеттілігі). Осылайша, 14 айлық жастағы оқиғасыз өмір сүру қабілетінің деңгейі (тірі болған және тұрақты желдетуді қажет етпейтін пациенттердің үлесі) 90,9 % (95% СА 79,7–100,0%) құрады (1 суретті қараңыз). 1 сурет. Зерттеулердегі өліммен аяқталғанға дейінгі кезеңнің ұзақтығы немесе өкпені тұрақты желдету қажеттілігі (айларда) (CL-101, CL-302, CL-303, CL-304 2 көшірме когорты) PNCR- клиникалық зерттеу орталықтарының балалардың нейробұлшықет ауруларына жүргізген аурулардың табиғи ағымын когорттық зерттеуі. NeuroNext = нейробиологияны клиникалық зерттеулердегі озат тәжірибенің желісі, аурудың табиғи динамикасы бар когорта. Зерттеу кезеңінде кез-келген тексеруде кем дегенде 30 секунд өздігінен отыру кезеңіне жеткен CL-303 зерттеуіндегі 14 пациентте бұл дағдының алғашқы көрінісі кезінде жас медианасы 12,6 айды құрады (9,2-ден 18,6 айға дейін). 13 пациентте (59,1 %) 18 айлық жаста соңғы тексеруде кем дегенде 30 секунд бойы өздігінен отыру дағдысы расталды (біріктірілген негізгі соңғы нүкте, p<0,0001). Бір пациент 16 айлық жаста 30 секунд өздігінен отыру дағдысына қол жеткізді, бірақ бұл дағды 18 айлық жаста соңғы тексеруде расталмады. CL-303 зерттеуінде бейне арқылы расталған пациенттердің даму кезеңдері 4 кестеде жинақталған. 3 пациентте қозғалыстық дамудың қандай да бір кезеңдерінде (13,6%) жетістіктер тіркелмеген, ал тағы 3 пациентте (13,6 %) зерттеудің соңғы тексеруі алдында 18 айлық жаста қозғалыстың ең жоғары даму кезеңі түрінде басты ұстауы тіркелді. 4 кесте. CL 303 зерттеуіне қатысушылардың негізгі қозғалыстық дағдыларына бейне құжатталған қол жеткізгенге дейінгі уақыт медианасы Бейне құжатталған негізгі қозғалыстық дағдылар — Негізгі қозғалыстық дағдыға қол жеткізген пациенттер саны, n / n (%) — Негізгі қозғалыстық дағдыға қол жеткізу кезіндегі медианалық жас (айлар) — 95 % сенімділік аралығы Басты ұстау — 17/20* (85,0) — 6,8 — (4,77, 7,57) Арқадан бүйірге бұрылу — 13/22 (59,1) — 11,5 — (7,77–14,53) 30 секунд өздігінен отыру — 14/22 (63,6) — 12,5 — (10,17–15,20) Кем дегенде 10 секунд бойы өздігінен отыру — 14/22 (63,6) — 13,9 — (11,00–16,17) * Клиникалық бағалауға сәйкес, 2 пациентте басын бастапқы деңгейде ұстау дағдысы байқалды. Бір пациент (4,5 %) сол секілді 12,9 айға таман демеу арқылы өздігінен жүру дағдысына қол жеткізді. Аурудың табиғи ағымын ескере отырып, зерттеуге енгізу критерийлеріне сәйкес келетін пациенттер болжам бойынша өздігінен отыру қабілетіне ие болмауы керек еді. Сонымен қатар, 22 пациенттің 18-і 18 айлық жаста жасанды желдетуді қажет етпеді. CHOP-INTEND шкаласы бойынша бағалау нәтижелеріне сәйкес қозғалыстық функцияның жақсаруы байқалды (2 суретті қараңыз). Жиырма бір пациент (95,5 %) CHOP-INTEND шкаласы бойынша ≥40 балл, 14 пациент (63,6%) ≥50 және 9 пациент (40,9%) ≥58 балл бағасына қол жеткізді. Ем алмайтын 1 типті ЖБА бар пациенттер CHOP-INTEND ≥40 шкаласы бойынша ешқашан дерлік бағалауға қол жеткізе алмайды. Кейбір пациенттерде CHOP-INTEND-ке қарамастан қозғалыстық кезеңдерге жету тіркелді. CHOP-INTEND балдары мен қозғалыстық кезеңдерге жету арасында нақты корреляция тіркелген жоқ. 2 сурет. CL-303 (N = 22) зерттеуінде CHOP - INTEND шкаласы бойынша қозғалыстық функцияны бағалау 1 типті ЖБА бар пациенттерде AVXS-101-CL-302 III фазаны зерттеу AVXS-101-CL — 302 (CL-302 зерттеуі) – бұл 3 фазаның емдік дозасында (1,1 x 1014 гв/кг) онасемноген абепарвовек препаратын бір реттік вена ішіне енгізуді ашық зерттеу. Зерттеуге 1 типті ЖБА бар 33 пациент және SMN2-нің 2 көшірме кірді. Онасемноген абепарвовек препаратымен емдеуге дейін 9 пациентте (27,3 %) өкпені қосымша жасанды желдету және 9 пациентте (27,3 %) қоректік демеу тіркелді. 33 пациентте CHOP-INTEND шкаласы бойынша орташа балл бастапқы деңгейде 27,9 құрады (14-тен 55-ке дейінгі ауқымда). Емдеу басталған кездегі 33 пациенттің орташа жасы 4,1 айды құрады (ауқымы 1,8-ден 6,0 айға дейін). Енгізілген 33 пациенттен (тиімділік зерттеуінен өткен топ) 1 пациент (3 %) хаттамада көрсетілген жас шегінен тыс дозаны алды, сондықтан бұл пациент тағайындалған емдеу (ITT) популяциясына енгізілген жоқ. ITT популяциясындағы 32 пациенттен 1 пациент (3 %) аурудың өршуіне байланысты зерттеу кезінде қайтыс болды. ITT популяциясындағы 32 пациенттен 14 пациент (43,8 %) 18 айдан кейінгі тексеруді қоса алғанда (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі) кез келген тексеруде кем дегенде 10 секунд бойы демеусіз отыру кезеңіне жетті. Бұл кезеңге алғаш қол жеткізілген медианалық жас 15,9 айды құрады (7,7-ден 18,6 айлық жасқа дейінгі ауқымда). Өкпенің тұрақты желдетуінсіз (яғни, оқиғасыз өмір сүру қабілеті) ≥ 14 айлық жасқа дейін (тиімділіктің екінші соңғы нүктесі) ITT популяциясынан 31 пациент (96,9 %) аман қалды. 18 айдан кейінгі тексеруді қоса алғанда кез-келген тексеру кезінде CL-302 зерттеуінде тиімділік зерттеуін аяқтаған популяциядағы пациенттер дамуының бейнежазбасы негізінде расталған қосымша кезеңдер 5 кестеде келтірілген. 5 кесте.CL-302 зерттеуіндегі бейне арқылы расталған қозғалыстық даму кезеңдеріне жетудің орташа уақыты (тиімділік зерттеуінен өткен пациенттер популяциясы) Бейне құжатталған негізгі қозғалыстық дағдылар — Негізгі қозғалыстық дағдыға қол жеткізген пациенттер саны, n/N (%) — Негізгі қозғалыстық дағдыға қол жеткізу кезіндегі медианалық жас (айлар) — 95 % сенімділік аралығы Басты ұстау — 23/30 * (76,7) — 8,0 — (5,8; 9,2) Арқадан бүйірге бұрылу — 19/33 (57,6) — 15,3 — (12,5; 17,4) 30 секунд өздігінен отыру — 16/33 (48,5) — 14,3 — (8,3; 18,3) * Дәрігердің бағалауы негізінде бастың бастапқы деңгейінде ұсталуының 3 жағдайы тіркелді. 1 пациентте (3%) еңбектеу, бөтен адамның көмегімен тұру, өз бетінше тұру, бөтен адамның көмегімен жүру және 18 айға толғанға дейін өз бетінше жүру қозғалыстық белсенділік кезеңіне жету тіркелді. Зерттеуге енгізілген 33 пациенттен 24-пациентте (72,7 %) CHOP-INTEND шкаласы бойынша ≥ 40 балл, 14 пациентте (42,4 %) CHOP-INTEND шкаласы бойынша ≥ 50 балл, ал 3 пациентте (9,1 %) CHOP-INTEND шкаласы бойынша ≥ 58 балл құрады (3 суретті қараңыз). 1 типті ЖБА-дан ем алмаған пациенттер CHOP-INTEND шкаласы бойынша ≥ 40 баллға ешқашан жете алмайды. 3 сурет.CL-302 зерттеуіндегі CHOP - INTEND шкаласы бойынша қозғалтқыш функциясының баллы (тиімділік зерттеуін аяқтаған пациенттер популяциясы; N = 33) * * Ескертпе. Бір пациентте бағдарламамен есептелген жалпы балл айына 7 (жалпы балл = 3) жарамсыз болып саналады. Барлық элементтер бағаланбады және жалпы балл «жоқ» деп анықталуы керек еді (яғни есептелмеген). 1 типті ЖБА бар пациенттерде AVXS-101-CL-101 1 фазаны зерттеу CL-303 зерттеуінің нәтижелері дене салмағы 3,6-дан 8,4 кг-ға дейінгі 12 пациентте венаішілік инфузия түрінде бір рет енгізгенде онасемноген абепарвовек препаратын қолдану бағаланған AVXS-101-CL-101 (1 типті ЖБА бар пациенттердегі CL-101 І фазаны зерттеу) зерттеу нәтижелерімен расталды (жас кезінде 0,9 айдан 7,9 айға дейін). Оқиғасыз өмір сүру қабілеті критерийлерінің 14 айына (өкпенің тұрақты желдетілуін қажет етпейтін өмір сүру қабілеті) белсенді емделген барлық пациенттер және аурудың табиғи ағымы когортындағы пациенттердің 25% сәйкес келді. Зерттеудің соңында (препаратты енгізгеннен кейін 24 айдан кейін) терапиядан өткен барлық пациенттер және аурудың табиғи ағымы когортындағы пациенттердің 8% - дан азы оқиғасыз өмір сүру қабілеті критерийлеріне сәйкес келді (1 суретті қараңыз). AVXS-101 — CL-304-симптоматикалық сатысында ЖБА бар пациенттерде III фазаны зерттеу CL-304 зерттеуі - бұл екі (когорта 1, n = 14) немесе үш (2-когорт, n = 15) моторлық нейрондардың тіршілік ету қабілеті 2 (SMN2) генінің көшірмелері бар симптоматикалық сатыда ЖБА бар 6 апта жасқа дейінгі жаңа туған нәрестелерде бір рет енгізу кезінде онасемноген абепарвовек препаратын бағалау бойынша аяқталған, көп орталықты, ашық бақыланбайтын III фазалық зерттеу. Когорта 1 Ем қабылдаған SMN2 генінің 2 көшірмесі бар 14 пациент 18 айлық жасқа дейін бақылауда болды. Барлық пациенттер ≥14 айлық жасқа дейін асқынусыз аман қалды және өкпені тұрақты желдетуді қажет етпеді. Барлық 14 пациент 18 айлық жасқа дейін 5,7-ден 11,8 айлық жасқа дейінгі (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі) әр тексеру сайын кем дегенде 30 секунд бойы өздігінен отыру дағдысына қол жеткізді, 14 пациенттің 11-і 279 күн немесе одан ертерек өздігінен отыру дағдысына қол жеткізді (осы дағдыға қол жеткен кездегі 99-шы жас процентилі). Тоғыз пациент өздігінен жүру дағдысына қол жеткізді (64,3 %). Барлық 14 пациент 18 айлық жасқа дейін тексеру сайын CHOP-INTEND ≥58 шкаласы бойынша бағалауға қол жеткізді. Зерттеу барысында пациенттердің ешқайсысы жасанды желдетуді немесе қоректік демеуді қажет етпеді. Когорта 2 Ем қабылдаған SMN2 генінің 3 көшірмесі бар 15 пациент 24 айлық жасқа дейін бақылауда болды. Барлық пациенттер 24 айлық жасқа дейін асқынусыз аман қалды және тұрақты желдетуді қажет етпеді. Барлық 15 пациент 9,5-тен 18,3 айлық жасқа дейін кем дегенде 3 секунд (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі) өз бетінше тұру дағдысына қол жеткізді, ал 15 пациенттің 14-і 514 күн немесе одан ертерек (осы дағдыға қол жеткізген кездегі 99-шы пайыздық жас) өздігінен тұру дағдысына қол жеткізді. Он төрт пациент (93,3%) кем дегенде бес қадамды өз бетінше аяқтай алды. Барлық 15 пациент Бэйли-III жалпы және ұсақ моториканы тестілеу шкаласы бойынша 24 айлық жасқа дейінгі бастапқы деңгейден кейін кез келген тексеру кезінде жас бойынша орташа мәннен 2 стандартты ауытқу шегінде > 4 баллға жетті. Зерттеу кезінде пациенттердің ешқайсысы жасанды желдетуді немесе қоректік демеуді қажет етпеді. Клиникалық зерттеулерде онасемноген абепарвовек препаратын қолдану SMN1 генінің биаллельді мутациясы бар және SMN2-нің бір ғана көшірмесі бар пациенттерде зерттелмеген.

Дозалау режимі Емдеу клиникалық орталықтарда ЖБА бар пациенттерін емдеу бойынша тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен басталуы және жүргізілуі керек. Золгенсма® препаратын қолданар алдында мынадай зертханалық зерттеулерді жүргізу қажет: • тиісті валидацияланған зерттеу әдісін қолдана отырып, AAV9 антиденелерінің мөлшерін анықтауға тест; • бауыр функциясын бағалау: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділігін, жалпы билирубин, альбумин, протромбин уақытының концентрациясын, ішінара белсендірілген тромбопластин уақытын (ІБТУ) және халықаралық қалыпқа келтірілген қатынасты (ХҚҚ) анықтау; • клиникалық қан талдауы (гемоглобин концентрациясы мен тромбоциттер санын қоса); • тропонин I тесті; • креатинин концентрациясын бағалау. Золгенсма® препаратымен емдеу мерзімдерін анықтау кезінде бауыр функциясын және инфузиядан кейінгі тромбоциттер санын мұқият бақылау қажеттілігі, сондай-ақ глюкокортикостероидтармен ем тағайындау қажеттілігі ескерілуі тиіс («Айрықша нұсқаулар және қолданған кездегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Ауыр жүйелі иммундық жауаптың даму қаупінің жоғарылауына байланысты Золгенсма® препаратымен инфузиялау алдында пациенттердің жалпы денсаулық жағдайының клиникалық тұрақты болуы ұсынылады (мысалы, пациенттің қажетті гидратация деңгейі және тиісті тамақтану статусы болғанда, инфекциялары анықталмағанда). Жедел немесе созылмалы бақыланбайтын белсенді инфекциялар жағдайында емдеуді инфекция мәселесі шешілмегенге дейін немесе пациенттің жағдайы клиникалық тұрақты болмағанға дейін кейінге қалдыру керек («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» және «Айрықша нұсқаулар және қолданған кездегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімдерін қараңыз). Золгенсма® препараты тек бір реттік венаішілік инфузияға арналған. Пациент алатын онасемноген абепарвовек препаратының номиналды дозасы 1,1×1014 вг/кг құрайды. Золгенсма® препаратының жалпы енгізілетін көлемі 1 кестеде көрсетілген ақпаратқа сәйкес пациенттің дене салмағымен анықталады. 1 кестеде дене салмағы 2,6-дан 21,0 кг-ға дейінгі пациенттер үшін ұсынылатын дозалар бар. 1 кесте. Пациенттің дене салмағына байланысты ұсынылатын дозалар Пациенттің дене салмағының ауқымы (кг) — Дозасы (вг) — Жалпы енгізілген көлема (мл) 2,6 – 3,0 — 3,3×1014 — 16,5 3,1 – 3,5 — 3,9×1014 — 19,3 3,6 – 4,0 — 4,4×1014 — 22,0 4,1 – 4,5 — 5,0×1014 — 24,8 4,6 – 5,0 — 5,5×1014 — 27,5 5,1 – 5,5 — 6,1×1014 — 30,3 5,6 – 6,0 — 6,6×1014 — 33,0 6,1 – 6,5 — 7,2×1014 — 35,8 6,6 – 7,0 — 7,7×1014 — 38,5 7,1 – 7,5 — 8,3×1014 — 41,3 7,6 – 8,0 — 8,8×1014 — 44,0 8,1 – 8,5 — 9,4×1014 — 46,8 8,6 – 9,0 — 9,9×1014 — 49,5 9,1 – 9,5 — 1,05×1015 — 52,3 9,6 – 10,0 — 1,10×1015 — 55,0 10,1 – 10,5 — 1,16×1015 — 57,8 10,6 – 11,0 — 1,21×1015 — 60,5 11,1 – 11,5 — 1,27×1015 — 63,3 11,6 – 12,0 — 1,32×1015 — 66,0 12,1 – 12,5 — 1,38×1015 — 68,8 12,6 – 13,0 — 1,43×1015 — 71,5 13,1 – 13,5 — 1,49×1015 — 74,3 13,6 – 14,0 — 1,54×1015 — 77,0 14,1 – 14,5 — 1,60×1015 — 79,8 14,6 – 15,0 — 1,65×1015 — 82,5 15,1 – 15,5 — 1,71×1015 — 85,3 15,6 – 16,0 — 1,76×1015 — 88,0 16,1 – 16,5 — 1,82×1015 — 90,8 16,6 – 17,0 — 1,87×1015 — 93,5 17,1 – 17,5 — 1,93×1015 — 96,3 17,6 – 18,0 — 1,98×1015 — 99,0 18,1 – 18,5 — 2,04×1015 — 101,8 18,6 – 19,0 — 2,09×1015 — 104,5 19,1 – 19,5 — 2,15×1015 — 107,3 19,6 – 20,0 — 2,20×1015 — 110,0 20,1 – 20,5 — 2,26×1015 — 112,8 20,6 – 21,0 — 2,31×1015 — 115,5 а - жинақтағы құтылар саны және жинақтардың қажетті саны пациенттің дене салмағына байланысты; доза көлемі пациенттің дене салмағының аумағының жоғарғы шегіне негізделген Иммуномодуляция режимі AAV9 капсидіне иммундық жауап Золгенсма® препаратын енгізгеннен кейін дамиды («Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Бұл бауыр аминотрансферазалары белсенділігінің жоғарылауына, тропонин I деңгейінің артуына немесе тромбоциттер санының төмендеуіне әкелуі мүмкін (4.4 және 4.8 бөлімдерін қараңыз). Иммундық реакцияны әлсірету үшін кортикостероидтар иммуномодуляциясы ұсынылады. Мүмкіндігінше пациентті вакцинациялау кестесі Золгенсма® препаратымен инфузияға дейін және одан кейін кортикостероидтарды бір мезгілде қолдануды ескере отырып түзетілуі тиіс («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі және өзара әрекеттесудің басқа түрлері» бөлімін қараңыз). Иммуномодуляциялайтын терапияны бастау алдында және Золгенсма® препаратын енгізер алдында пациентте кез келген сипаттағы белсенді инфекциялық аурудың белгілері мен симптомдарының болуын тексеру қажет. Золгенсма® препаратымен инфузияға дейін 24 сағат бұрын төмендегі кестеге сәйкес иммуномодуляциялайтын режимді бастау ұсынылады (2 кестені қараңыз). Егер қандай да бір уақытта пациенттер тәулігіне 1 мг/кг-ға баламалы дозада преднизолонды ішке қабылдауға талапқа сай жауап бермесе, пациенттің ауруының клиникалық ағымына сүйене отырып, балалар гастроэнтерологымен немесе гепатологпен дереу кеңесіп, ұсынылған иммуномодуляциялайтын режимді, соның ішінде дозаны ұлғайтуды, ұзақтығын созуды немесе кортикостероидтардың дозасын біртіндеп төмендетуді ұзартуды түзету керек («Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Егер пациентте пероральді кортикостероидты терапияға жақпаушылық болса, кортикостероидтарды вена ішіне енгізу клиникалық түрде көрсетілімді деп саналуы мүмкін. 2 кесте. Инфузияға дейінгі және кейінгі иммуномодуляциялайтын режим Инфузияға дейін — Онасемноген абепарвовек препаратын қабылдаудан 24 сағат бұрын — Тәулігіне 1 мг/кг преднизолон (немесе басқа кортикостероид қолданылса, баламасы) Инфузиядан кейін — 30 күн ішінде (онасемноген абепарвовек препаратын енгізу күнін қосқанда) — Тәулігіне 1 мг/кг преднизолон (немесе басқа кортикостероид қолданылса, баламасы) Әрі қарай 28 күн ішінде: Ерекшеліктері жоқ пациенттерде (клиникалық тексерудің қалыпты нәтижелері, жалпы билирубин, протромбин уақыты және АЛТ және АСТ деңгейлері 30 күндік кезеңнің соңында 2 қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) төмен немесе 30 күндік кезеңнің соңында бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде: АСТ және АЛТ мәндері кейіннен қажет болған жағдайда 28 күн немесе одан да көп төмендетумен, 2 ҚЖШ-нен төмен болғанға дейін және барлық басқа көрсеткіштер (мысалы, жалпы билирубин) қалыпты аумағына оралғанға дейін жалғастыру керек. — Жүйелік кортикостероидтарды қолдануды біртіндеп азайту керек. Преднизолон дозасын төмендету (немесе басқа кортикостероидты қолданған кезде оның баламасы), яғни, тәулігіне 0,5 мг/кг дозада 2 апта, содан кейін тәулігіне 0,25 мг/кг дозада 2 апта пероральді преднизолон Жүйелік кортикостероидтар (тәулігіне 1 мг/кг пероральді преднизолонға балама) Жүйелік кортикостероидтарды қолдануды біртіндеп азайту керек. Бауыр функциясын (АЛТ, АСТ, жалпы билирубин) Золгенсма® препаратымен инфузиядан кейін кемінде 3 ай бойы (бірінші айда апта сайын және кортико-стероидтарды қолданудың төмендеуінің барлық кезеңінде, содан кейін келесі айда екі апта сайын) және клиникалық көрсетілімдер бойынша басқа уақытта тұрақты аралықпен бақылау керек. Бауырдың функционалдық сынамаларының нәтижелері нашарлаған және/немесе жедел аурудың белгілері немесе симптомдары бар пациенттер дереу және мұқият тексерілуі керек («Айрықша нұсқаулар және қолданған кездегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Преднизолонның орнына басқа кортикостероидты қолданған кезде дәрігер 30 күннен кейін дозаны төмендетуге ұқсас тәсілді қолдануы керек. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Гестацияның толық мерзіміне жеткенге дейін шала туылған нәрестелерде Золгенсма® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Кортикостероидтармен бір мезгілде емдеу неврологиялық дамуға теріс әсер етуі мүмкін болғандықтан, онасемноген абепарвовек препаратын енгізуді мұқият бағалау керек. 2 жастан асқан немесе дене салмағы 13,5 кг-нан асатын пациенттерде қолдану тәжірибесі шектеулі. Бұл пациенттерде Золгенсма® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Дозаны түзету қарастырылмауы тиіс (1 кестені қараңыз). Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер АЛТ, АСТ, жалпы билирубин деңгейі (неонатальді сарғаюды қоспағанда) қалыптың жоғарғы шегінен 2 есе асатын немесе В гепатитіне немесе С гепатитіне оң серологиясы бар пациенттер онасемноген абепарвовек препаратының клиникалық зерттеулерінде зерттелмеген. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде онасемноген абепарвовек препаратын қолдануды қарастырған кезде сақ болу керек («Айрықша нұсқаулар және қолданған кездегі қажетті сақтандыру шаралары» және «Жағымсыз реакциялар» бөлімдерін қараңыз). Препараттың дозасын түзету талап етілмейді. 0SMN1/1SMN2 генотипі SMN1 генінде және SMN2 генінің бір көшірмесінде биаллельді мутациясы бар пациенттерде препараттың дозасын түзету талап етілмейді. Анти-AAV9 антиденелері 1:50-ден асатын анти-AAV9 антиденелерінің бастапқы титрі бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді («Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Осы топтағы пациенттерде Золгенсма® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Осы топтағы пациенттерде Золгенсма® препаратын қолдану туралы мәселені қарау кезінде сақ болу керек. Препараттың дозасын түзету талап етілмейді. Енгізу әдісі және жолы Золгенсма® препараты бір реттік венаішілік инфузия түрінде енгізіледі. Оны шприц помпасымен шамамен 60 минут бойы бір реттік вена ішіне баяу инфузия түрінде енгізу керек. Препаратты вена ішіне ағынмен немесе болюспен енгізуге болмайды. Бастапқы катетер бітеліп қалған жағдайда қайталама («резервтік») катетерді енгізу ұсынылады. Инфузия аяқталғаннан кейін инфузиялық магистральді инъекцияға арналған 9 мг/мл (0,9 %) натрий хлориді ерітіндісімен жуу керек. Осы дәрілік препаратты пайдалану және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары Бұл препараттың құрамына генетикалық түрлендірілген вирустық бөлшектер кіреді. Сондықтан медицина қызметкерлері препаратпен жұмыс істегенде немесе қолданғанда тиісті сақтандыру шараларын (қолғапты, қорғаныш көзілдірігін, зертханалық халат пен жеңдерді қолдану) қабылдауы керек. Онасемноген абепарвовек препаратын дайындау, қолдану, кездейсоқ әсер ету және утилизациялау бойынша толық нұсқаулар (пациенттің тіршілік ету өнімдері қалдықтарын дұрыс жинау және тазалауды қоса алғанда) төменде келтірілген: Құтыларды алу және жібіту • Препарат қатты мұздатып қатырылған жағдайда тасымалданады (≤-60 °С). Түпнұсқалық қаптамадағы препараты бар құтыларды алғаннан кейін оны бірден 2 °С – 8 °С температурада тоңазытқышқа салу керек. • Золгенсма® препаратымен терапияны препаратты алған сәттен бастап 14 күн ішінде жүргізу қажет. • Енгізер алдында препаратты жібіту керек. Толық жібімегенге дейін Золгенсма® препаратын пайдаланбаңыз. • Жібігеннен кейін препаратты инфузия күні тоңазытқыштан шығарып қою керек. • 9 құтыға дейінгі жинақты тоңазытқышта жібіту үшін шамамен 12 сағат қажет. 14 құтыға дейінгі жинақты тоңазытқышта жібіту үшін шамамен 16 сағат қажет. • Сонымен қатар, препаратты дереу енгізу қажет болған жағдайда, оны бөлме температурасында жібітуге болады. 9 құтыға дейінгі жинақты бөлме температурасында жібіту үшін (20 °C – 25 °C) шамамен 4 сағат қажет. 14 құтыға дейінгі жинақты бөлме температурасында (20 °C – 25 °С) жібіту үшін шамамен 6 сағат қажет. • Препараттың қажетті көлемін шприцке алар алдында, құтыны ақырын айналдырып, ерітіндіні абайлап араластырыңыз. Сілкімеңіз. • Түсі өзгерген немесе енгізу алдында жібіген ерітіндіде қандай да бір бөлшектер анықталған жағдайда препаратты қолданбаңыз. • Жібігеннен кейін препаратты мүмкіндігінше ертерек қолдану керек. • Препараттың қажетті көлемі бар шприцті 8 сағат ішінде қолдану керек. Егер дайындалған ерітіндісі бар шприц 8 сағат ішінде қолданылмаған болса, оны утилизациялау керек. • Қайта мұздатып қатырмаңыз. Препаратты пациентке енгізу Енгізер алдында препарат дозасының толық көлемін шприцке жинаңыз. Вена ішіне инфузия жасамас бұрын веналық катетер арқылы шприцтен ауаны шығарып тастаңыз. Дәрілік препаратпен жұмыс істеу, утилизациялау және кездейсоқ жанасу кезіндегі сақтандыру шаралары Бұл препараттың құрамына генетикалық түрлендірілген организмдер кіреді. Онасемноген абепарвовек препаратымен жұмыс істегенде, оны утилизациялағанда немесе кездейсоқ жанасқанда тиісті сақтандыру шараларын қабылдау керек. • Онасемноген абепарвовек бар шприц стерильді жағдайда асептикалық түрде өңделуі керек. • Онасемноген абепарвовек препаратымен жұмыс істегенде немесе оны енгізгенде жеке қорғаныс құралдарын (қолғапты, қорғаныш көзілдірігін, зертханалық халат пен жеңді қоса алғанда) кию керек. Қызметкерлер егер олардың терісі кесілген немесе сырылған болса, онасемноген абепарвовек препаратымен жұмыс істемеуі керек. • Онасемноген абепарвовек препаратының барлық төгілулерін сіңіргіш дәке сүрткімен сүртіп алу керек, ал төгілген жерін хлорлы әк ерітіндісімен дезинфекциялау керек, содан кейін спиртті сүрткілермен сүрту керек. Барлық тазалау материалдары қос пакеттерге оралып, биологиялық қалдықтарды пайдалану жөніндегі жергілікті ережелерге сәйкес утилизациялануы керек. • Дәрілік препараттың барлық пайдаланылмаған қалдықтары биологиялық қалдықтармен жұмыс істеудің жергілікті ережелеріне сәйкес утилизациялануы керек. • Онасемноген абепарвовек препаратымен жанасуы мүмкін барлық материалдар (мысалы, құты, инъекцияға қолданылатын барлық материалдар, соның ішінде стерильді сүрткілер мен инелер) биологиялық қалдықтарды пайдалану жөніндегі жергілікті ережелерге сәйкес утилизациялануы керек. • Онасемноген абепарвовек препаратының кездейсоқ әсерінен аулақ болу керек. Теріге тиген жағдайда зақымданған бөлікті сабынмен және сумен кем дегенде 15 минут жақсылап жуу керек. Көзге тиген жағдайда зақымданған бөлікті кем дегенде 15 минут бойы сумен мұқият шаю керек. Шығарылуы Золгенсма® препаратының инфузиясынан кейін негізінен тіршілік ету өнімдері қалдықтарымен бірге вектордың уақытша бөлінуі байқалады. Пациенттерге күтім жасайтын адамдарға пациенттердің нәжісін утилизациялау ережелерін сақтау қажеттігі туралы хабарлау қажет. • Золгенсма® препаратын енгізгеннен кейін кемінде 1 ай бойы пациенттің тіршілік ету өнімдері қалдықтарымен тікелей жанасқан кезде қолдың тиісті гигиенасын сақтау қажет (қорғаныш қолғап киіп, қолыңызды сабынмен және жылы ағынды сумен мұқият жуу немесе спирт негізіндегі қолға арналған дезинфекциялайтын құралды қолдану керек). • Бір рет қолданылатын жөргектерді бір рет қолданылатын қоқыс пакеттеріне тығыздап орап, қарапайым тұрмыстық қалдықтармен бірге тастау керек.

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі Препараттың қауіпсіздігі ұсынылған дозада (1,1×1014 вг/кг) препаратты қабылдаған 99 пациентте ашық клиникалық зерттеулерде зерттелген. Препарат инфузиясынан кейін байқалған ең жиі жағымсыз реакциялар (ЖР) бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы (24,2%), гепатоуыттылық (9,1%), құсу (8,1%), тромбоцитопения (6,1%), тропонин деңгейінің жоғарылауы (5,1 %) және қызба (5,1%) болды. Өте жиі - Бауыр ферменттерінің деңгейін жоғарылату5) Жиі - Тромбоцитопения1) - Құсу - Гепатоуыттылық3) - Қызба - Тропонин концентрациясының жоғарылауы6) Жиі емес - Тромбоздық микроангиопатия2) - Жедел бауыр жеткіліксіздігі 2, 4) - Инфузияға байланысты реакциялар Cирек - Анафилаксиялық реакциялар 1) Тромбоцитопенияға тромбоцитопения және тромбоциттер санының төмендеуі жатады. 2) Клиникалық зерттеулерден тыс, оның ішінде тіркеуден кейінгі кезеңде байқалған терапияға байланысты ЖР. 3) Гепатоуыттылыққа стеатогепатоз және трансаминазалар белсенділігінің патологиялық жоғарылауы жатады. 4) Өліммен аяқталатын жағдайларды қоса алғанда. 5) Бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы мыналарды қамтиды: АЛТ белсенділігінің жоғарылауы, аммиак мөлшерінің жоғарылауы, АСТ белсенділігінің жоғарылауы, гамма-глутамилтрансфераза белсенділігінің артуы, бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы, «бауыр» тесттері көрсеткіштерінің жоғарылауы және трансаминазалар белсенділігінің артуы. 6) Тропонин концентрациясының жоғарылауы тропонин концентрациясының жоғарылауын, тропонин T және тропонин I концентрациясының көтерілуін қамтиды (жағдайлар клиникалық зерттеулерден тыс, оның ішінде тіркеуден кейінгі кезеңде байқалған). Жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Бауыр мен өт жолы тарапынан бұзылулар Клиникалық зерттеулерде препаратты ұсынылған дозада қабылдаған пациенттердің 31% - да трансаминазалар белсенділігінің жоғарылауы >2×ҚЖШ (кейбір жағдайларда >20 ҚЖШ) байқалды. Мұндай пациенттерде ешқандай клиникалық көріністер болған жоқ, бірде-бір пациентте билирубин концентрациясының клиникалық маңызды жоғарылауы байқалған жоқ. Әдетте, преднизолонды қолдану аясында трансаминазалардың белсенділігін клиникалық салдарсыз арттыруға рұқсат етілді («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» және «Айрықша нұсқаулар және қолданған кездегі қажетті сақтандыру шараларын» қараңыз). Тіркеуден кейінгі кезеңде қолданғанда глюкокортикостероидтарды қолдануға қарамастан, препаратты қолданғаннан кейін әдетте 2 ай ішінде жедел бауыр жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдарының (мысалы, сарғаю, коагулопатия, энцефалопатия) даму жағдайлары тіркелген. Өліммен аяқталатын жедел бауыр жеткіліксіздігі жағдайлары туралы хабарланды. Дене салмағы ≥ 8,5 кг-дан ≤ 21 кг-ға дейінгі 24 баланы қосылған (шамамен 1,5-нан 9 жасқа дейінгі; 21 алдыңғы емді тоқтатқан) (COAV101A12306) зерттеуде, трансаминаз деңгейінің көтерілуі 24 пациенттің 23-інде байқалды. Пациенттерде симптомдар және билирубин деңгейінің көтерілуі байқалған жоқ. АСТ және АЛТ деңгейінің артуы кортикостероидтердің көмегімен түзетілді, әдетте ұзақ әсері бар (26 аптада 17 пациент преднизолон қабылдауды жалғастырды, 52 аптада 6 пациент әлі де преднизолон алды) және/немесе одан да жоғары дозалар алды. Өтпелі тромбоцитопения Клиникалық зерттеулер бағдарламасында (5.1-бөлімді қараңыз) өтпелі тромбоцитопения дозаны қабылдағаннан кейін уақыттың әртүрлі сәттерінде байқалған және әдетте екі апта ішінде рұқсат етілген. Тромбоциттер санының азаюы емдеудің бірінші аптасында неғұрлым айқын көрінген. Тромбоциттер санының қабылдағаннан кейін үш апта ішінде < 25 х 109/л деңгейіне дейін уақытша төмендеуінің маркетингтен кейінгі жағдайлары туралы хабарланды. Дене салмағы ≥ 8,5 кг-дан ≤ 21 кг-ға дейінгі (шамамен 1,5-нан 9 жасқа дейін) 24 баланы қамтитын зерттеуде (COAV101A12306) тромбоцитопения 24 пациенттің 20-сында байқалды. Тропонин I концентрациясының жоғарылауы Золгенсма® препаратының инфузиясынан кейін тропонин I деңгейінің 0,2 мкг /л дейін жоғарылауы байқалды. Онасемноген абепарвовек препаратымен ем қабылдаған пациенттерде клиникалық зерттеулер бағдарламасында жүрек тарапынан клиникалық маңызды бұзылулар байқалмады («Айрықша нұсқаулар және қолданған кездегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Иммуногенділік AAV9 антиденелерінің титрі клиникалық зерттеулер инфузияға дейінгі және кейінгі кезеңде бағаланды («Айрықша нұсқаулар және қолдану сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Золгенсма® препаратының клиникалық зерттеулерінде емделуге дейінгі барлық пациенттерде AAV9 антиденелерінің титрі 1:50 немесе одан төмен болды. Бастапқы деңгейге қатысты AAV9 антидене титрінің орташа жоғарылауы организмнің бөгде вирустық антигенге қалыпты реакциясын көрсететін бір пациенттен басқа әр түрлі уақыт нүктелерінде байқалды. Кейбір пациенттерде AAV9 антиденелерінің титрі сандық шегінен жоғары болды, алайда мұндай пациенттердің көпшілігінде ықтимал клиникалық маңызды ЖР дамуы байқалмады. Осылайша, AAV9 антиденелерінің жоғары титрі мен ЖР даму ықтималдығы немесе тиімділік көрсеткіштері арасында ешқандай байланыс анықталмаған. AVXS-101-CL-101 клиникалық зерттеуінде 16 пациентте AAV9 антиденелер титріне скринингтік тест жүргізілді: 13 пациентте титр 1:50-ден төмен болды және олар зерттеуге енгізілді; үш пациентте титр 1:50-ден жоғары болды, олардың екеуінде бала емізуді тоқтатқаннан кейін жүргізілген қайта талдау кезінде титр 1:50-ден төмен болды және олар да зерттеуге енгізілді. AAV9 антиденелеріне ықтимал серопозитивтілігі бар аналарға бала емізуді тоқтату қажеттілігі туралы ақпарат жоқ. Золгенсма® препаратын енгізгенге дейін барлық пациенттерде AAV9 антиденелерінің титрі 1:50-ден төмен болды; бұл ретте кейіннен оларда AAV9 антиденелерінің титрінің кем дегенде 1:102 400-ден 1:819 200-ден астамға дейін ұлғаюы анықталды. Антиденелерді анықтау көбінесе талдаудың сезімталдығы мен спецификациясына байланысты. Сонымен қатар, антиденелерді (оның ішінде бейтараптандыратындард) анықтау жиілігі бірқатар факторларға, соның ішінде: талдау әдісіне, үлгіні өңдеу процедурасына, үлгіні алу уақытына, басқа дәрілік препараттарды қолдануға және негізгі ауруға байланысты болуы мүмкін. Золгенсма® препаратын қабылдаған пациенттердің ешқайсысында трансгенге иммундық жауап анықталған жоқ. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттеулерде Золгенсма® препаратымен артық дозалану бойынша деректер алынған жоқ. Жүйелік иммундық жауап жағдайында преднизолон дозасын түзетіп, зертханалық көрсеткіштерді (биохимиялық және гематологиялық көрсеткіштерді қоса) және пациенттің клиникалық жағдайын мұқият бақылау ұсынылады

Қадағаланушылығы Биологиялық дәрілік заттардың қадағаланушылығын жақсарту үшін енгізілетін препарат сериясының атауы мен нөмірі анық жазылуы керек. AAV9 –ге иммунитеттің болуы Анти-AAV9 антиденелерінің түзілуі вирустың табиғи әсерінен байқалуы мүмкін. Жалпы популяцияда AAV9 антиденелерінің таралуын зерттеуге бағытталған бірқатар зерттеулерде педиатриялық популяцияда AAV9 вирусымен алдыңғы жанасудың төмен жиілігі анықталды. Золгенсма® препаратының инфузиясына дейін пациенттерде AAV9-ға антиденелерінің мөлшерін бағалау керек. Егер AAV9 антиденелерінің титрі 1:50-ден асса, қайта тестілеу жүргізілуі мүмкін. Анти-AAV9 антиденелерінің деңгейі 1:50-ден жоғары пациенттерде Золгенсма® препаратын қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі белгісіз («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімдерін қараңыз). Кеш сатыдағы жұлын бұлшықет атрофиясы ЖБА моторлы нейрондарға үдемелі және қайтымсыз зақым келтіретін болғандықтан, симптоматикалық пациенттерде Золгенсма® препаратын қолданудың пайдасы емдеу кезінде аурудың ауырлығына байланысты, бұл ретте терапияның ерте басталуы ықтимал жоғары тиімділікке ие. Кеш сатыдағы ЖБА бар пациенттерде ауқымды моториканың дамуы дені сау құрдастарындағы деңгейге жетпегеніне қарамастан, мұндай пациенттер тиімділігі емдеу кезіндегі аурудың даму дәрежесіне байланысты болатын гендік орын басатын емнің клиникалық пайдасын көре алады. Емдеуші дәрігер бұлшықет әлсіздігі және тыныс алу жеткіліксіздігі бар пациенттерде, өкпенің тұрақты жасанды желдетуіндегі (ӨЖЖ) пациенттерде және жұтуға қабілетсіз пациенттерде терапияның пайдасы айтарлықтай төмендейтінін ескеруі керек. Толық дамуға мүмкіндігі жоқ, тұрақты ӨЖЖ–мен өмірді қамтамасыз етуді қажет ететін кеш сатыдағы ЖБА бар пациенттерде препараттың пайда/қауіп арақатынасы анықталмаған. Инфузияға байланысты реакциялар және анафилаксиялық реакциялар Инфузиямен байланысты реакциялар, соның ішінде анафилаксиялық реакциялар, онасемноген абепарвовектің инфузиясы кезінде және/немесе одан кейін көп ұзамай пайда болды. Пациенттерді инфузиялық реакциялардың клиникалық белгілері мен симптомдарына мұқият бақылау керек. Егер реакция пайда болса, инфузияны тоқтатып, қажет болған жағдайда емдеу керек. Клиникалық бағалау мен стандартты тәжірибеге сүйене отырып, мұқият енгізуді жалғастыруға болады. Иммуногенділік AAV9 капсидіне иммундық жауап AAV9 капсидіне антиденелердің түзілуін және иммуномодуляциялайтын режимге қарамастан Т-жасушаларына байланысты иммундық жауапты қоса алғанда, Золгенсма® препаратымен инфузиядан кейін дамиды. («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз) Гепатоуыттылық Иммундық байланысты гепатоуыттылық әдетте АЛТ және/немесе АСТ деңгейінің жоғарылауымен көрінеді. Золгенсма® препаратын қолдану кезінде, әдетте инфузиядан кейін 2 ай ішінде және инфузияға дейін және одан кейін кортикостероидтарды қолдануға қарамастан, бауырдың жедел ауыр зақымдануы және бауырдың жедел жеткіліксіздігі, соның ішінде өліммен аяқталатын жағдайлар туралы хабарланды. Иммундық байланысты гепатоуыттылық ұзаққа созуды, дозаны арттыруды немесе кортикостероидтар дозасын төмендетуді жалғастыруды қоса алғанда иммуномодуляциялайтын терапия схемасын түзетуді қажет етуі мүмкін. • Бауыр функциясының бұрыннан бұзылулары бар пациенттерде Золгенсма® препаратымен терапияның қауіптері мен артықшылықтарын мұқият таразылау керек. • Бауыр функциясының бұрыннан бұзылуы немесе бауырдың жедел вирустық инфекциясы бар пациенттерде бауырдың жедел, ауыр зақымдануының даму қаупі жоғарырақ болуы мүмкін («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз). • Салмағы ≥ 8,5 кг-нан ≤ 21 кг-ға дейінгі балаларда шағын зерттеу деректері (шамамен 1,5-нан 9 жасқа дейін) АСТ немесе АЛТ деңгейінің жоғарылау жиілігін көрсетеді. Дене салмағы < 8,5 кг пациенттерде (99 пациенттің 31-інде) басқа зерттеулерде байқалған АСТ/АЛТ деңгейінің көтерілу жиілігімен салыстырғанда (24 пациенттің 23-інде) байқалды («Жағымсыз реакциялар» бөлімін қараңыз). • AAV векторын енгізу көбінесе аминотрансфераза белсенділігінің жоғарылауына әкеледі. • Золгенсма® препаратын қолданған кезде бауырдың жедел ауыр зақымдануы және бауырдың жедел жеткіліксіздігі дамыды. Өлімге әкелетін жедел бауыр жеткіліксіздігі жағдайлары туралы хабарланды («Жағымсыз реакциялар» бөлімін қараңыз). • Инфузияны жасамас бұрын барлық пациенттерге клиникалық тексеру және зертханалық зерттеулерді жүргізу арқылы бауыр функциясын бағалау керек («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз). • Аминотрансфераза белсенділігінің ықтимал жоғарылауын төмендету үшін барлық пациенттерге Золгенсма® препаратымен инфузияға дейін және одан кейін жүйелі кортикостероидтарды тағайындау керек («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз). • Бауыр функциясын инфузиядан кейін кем дегенде 3 ай ішінде, сондай-ақ клиникалық көрсеткіштер бойынша басқа уақытта тұрақты аралықпен бақылау керек («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз). • Дереу клиникалық бағалау жүргізіп, бауыр функциясының көрсеткіштерін талдау нәтижелерінің нашарлауымен және (немесе) аурудың жедел түрінің белгілері немесе симптомдары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет. • Бауырдың зақымдануына күдік болған кезде балалар гастроэнтерологымен немесе гепатологпен дереу кеңесу, ұсынылған иммуномодуляция режимін түзету және одан кейінгі зерттеуді жүргізу ұсынылады (мысалы, альбумин, протромбин уақыты, ІБТУ және ХҚҚ анықтау). АСТ/АЛТ/жалпы билирубин көрсеткіштерін Золгенсма® препаратымен инфузиядан кейінгі бірінші ай ішінде және кортикостероидтар дозасын біртіндеп төмендетудің бүкіл кезеңі ішінде апта сайын бағалау керек. Преднизолон дозасын төмендетуді АСТ/АЛТ деңгейлері ҚЖШ-нен кемінде 2 есе жоғары болғанға дейін және барлық басқа көрсеткіштер (мысалы, жалпы билирубин) қалыпты мәндерге оралғанға дейін қарастыруға болмайды («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз). Егер пациент клиникалық тұрақты болса және кортикостероидтар дозасын төмендету кезеңінің соңында ешқандай ерекшеліктер анықталмаса, бауырдың функциясын тағы бір ай бойы екі апта сайын бақылауды жалғастыру керек. Тромбоцитопения Онасемноген абепарвовек препаратының клиникалық зерттеулерінде кейбіреулері тромбоцитопения критерийлеріне сәйкес келген тромбоциттер санының өтпелі төмендеуі тіркелді. Көп жағдайда тромбоциттердің ең төменгі мәні онасемноген абепарвовек инфузиясынан кейінгі бірінші аптада тіркелді. Енгізілгеннен кейін үш апта ішінде тромбоциттер саны < 25 x 109/л құраған тіркеуден кейінгі жағдайлар тіркелді. Золгенсма® препаратымен инфузияламас бұрын тромбоциттер санын анықтап, олардың деңгейін инфузиядан кейінгі алғашқы үш аптада, содан кейін тромбоциттер саны бастапқы мәндерге оралғанға дейін бірінші айда кем дегенде апта сайын және екінші және үшінші айда екі аптада бір рет жүйелі түрде мұқият бақылау керек. Дене салмағы ≥ 8,5 кг-нан 21 кг-ға дейінгі (шамамен 1,5 – нан ≤ 9 жасқа дейін) балаларда шағын зерттеу деректері < 8,5 кг (99 пациенттің 22-сінде) дене салмағы бар пациенттерде басқа зерттеулерде байқалған тромбоцитопения жиілігімен салыстырғанда тромбоцитопенияның неғұрлым жоғары жиілігін (24 пациенттің 20-сында) көрсетеді («Жағымсыз реакциялар» бөлімін қараңыз) Тромбоздық микроангиопатия Золгенсма® препаратын қолданған кезде тромбоздық микроангиопатия (ТМА) жағдайлары тіркелді («Жағымсыз реакциялар» бөлімін қараңыз). Жағдайлар әдетте Золгенсма® препаратымен инфузиядан кейінгі алғашқы екі апта ішінде дамыды. TMA-тромбоцитопениямен және микроангиопатиялық гемолиздік анемиямен сипатталатын жедел және өмірге қауіпті жағдай. Өліммен аяқталған жағдайлар тіркелді. Сол секілді жедел бүйрек жеткіліксіздігі де тіркелді. Кейбір жағдайларда иммундық жүйенің бір мезгілде белсендірілуі туралы хабарланды (мысалы, инфекциялар, вакцинациялар) («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» және «Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу және өзара әрекеттесудің басқа түрлері» бөлімдерін қараңыз). Тромбоцитопения ТМА-ның негізгі белгісі болып табылады, сондықтан инфузиядан кейінгі алғашқы үш аптада және одан кейін тұрақты түрде тромбоциттер санын мұқият бақылау қажет («Тромбоцитопения» бөлімін қараңыз). Тромбоцитопения жағдайында гемолиздік анемия мен бүйрек дисфункциясына диагностикалық тестілеуді қоса алғанда, одан әрі тексеруді дереу жүргізу керек. Егер пациенттерде ТМА-ға сәйкес келетін клиникалық белгілер, симптомдар немесе зертханалық деректер байқалса, клиникалық көрсеткіштерге сәйкес ТМА емдеу үшін дереу маманға жүгіну керек. Күтім жасаушылар ТМА белгілері мен симптомдары туралы хабарлы болуы керек және мұндай симптомдар пайда болған жағдайда жедел медициналық көмекке жүгіну керек. Тропонин-l деңгейінің жоғарылауы Золгенсма® препаратымен инфузиялағаннан кейін тропонин I жүрек концентрациясының жоғарылау жағдайлары байқалды. Кейбір пациенттерде тропонин I концентрациясының жоғарылауы миокард тінінің зақымдануын көрсетуі мүмкін. Осы нәтижелерге және тышқандардағы клиникаға дейінгі зерттеулерде байқалған кардиоуыттылыққа сүйене отырып, тропонин I концентрациясын Золгенсма® препаратының инфузиясына дейін анықтау керек және клиникалық көрсеткіштеріне сай бақылау керек. Қажет болған кезде кардиолог маманмен кеңесу туралы мәселені қарастыру керек. Жүйелік иммундық жауап Золгенсма® препаратымен инфузиялау алдында елеулі жүйелі иммундық жауаптың даму қаупінің жоғарылауына байланысты пациенттер денсаулығының жалпы жағдайы клиникалық тұрақты болуы ұсынылады (мысалы, пациентте қажетті гидратация деңгейінде болғанда және тиісті тамақтану статусы болғанда, инфекциялық өзгерістер анықталмағанда). Терапияны жедел инфекция (мысалы, жедел респираторлық инфекция немесе жедел гепатит) және бақыланбайтын созылмалы инфекция (мысалы, белсенді фазадағы созылмалы В гепатиті) аясында инфекция мәселесі шешілмегенге дейін және пациенттің жағдайы клиникалық тұрақты болмағанға дейін бастауға болмайды («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» және «Айрықша нұсқаулар және қолданған кездегі қажетті сақтандыру шаралары»). Иммуномодуляциялайтын режим («Дозалау режимі және қолдану тәсілін» қараңыз) инфекциялардың ауыр клиникалық ағымына әкелуі ықтимал инфекцияларға (мысалы, респираторлық) иммундық жауапқа әсер етуі мүмкін. Инфекциясы бар пациенттер Золгенсма® препаратын қолданумен жүргізілген клиникалық зерттеулерге қатысудан шығарылды. Золгенсма® препаратының инфузиясына дейін және одан кейін инфекциялық аурулардың профилактикасына, мониторингіне және терапиясына ерекше назар аудару ұсынылады. Респираторлық синцитиальды вирус (РСВ) тудырған инфекцияның уақтылы маусымдық профилактикасын жүргізу ұсынылады. Мүмкіндігінше, пациенттің вакцинациялау кестесін Золгенсма® препаратын қолданудың инфузияға дейінгі және кейінгі кезеңінде глюкокортикостероидтарды қолдануды ескере отырып түзету керек («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу және өзара әрекеттесудің басқа түрлері» бөлімін қараңыз). Емдеуші дәрігер глюкокортикостероидтармен ұзақ емдеуге немесе жоғары дозаны қолдануға байланысты бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігінің даму мүмкіндігін білуі керек. ДНҚ-ға ықтимал енгізумен байланысты ісіктердің пайда болу қаупі Золгенсма® сияқты емдеу әдістері адам организмдегі жасушалардың ДНҚ-сына енгізу мүмкіндігі бар. Нәтижесінде, Золгенсма® препараттың табиғатына байланысты ісіктердің пайда болу қаупіне ықпал етуі мүмкін. Мұны емдеуші дәрігермен талқылау қажет. Ісік анықталған жағдайда дәрігер қосымша зерттеу үшін үлгі ала алады. Онасемноген абепарвовек препаратының бөлінуі Онасемноген абепарвовек уақытша бөлінуі негізінен, тіршілік ету өнімдерінің қалдықтарымен жүреді. Күтім жасаушыларға және пациенттер отбасыларына пациенттің нәжісін дұрыс жинау және тазалау бойынша келесі нұсқаулар ұсынылуы керек: • Препаратты енгізгеннен кейін кем дегенде бір ай ішінде пациенттің тіршілік ету өнімдері қалдықтарымен тікелей жанасқаннан кейін қол гигиенасын мұқият сақтау керек. • Бір рет қолданылатын жөргектерді қос пластик пакеттерге мықтап орап, тұрмыстық қалдықтармен бірге утилизациялауға болады. Қан, ағзалар, тіндер мен жасушалар донорлығы Золгенсма® препаратымен ем қабылдайтын пациенттерге трансплантациялау үшін қанды тапсыруға, ағзаларды, тіндер немесе жасушаларды беруге болмайды. Дәрілік препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Золгенсма® препараты көлік құралдарын басқару қабілетіне және механизмдермен жұмыс істеуге әсер етпейді немесе болмашы әсер етеді

Жүктілік немесе лактация кезеңінде Золгенсма® препаратын қолдану туралы деректер жоқ. Жануарлардағы тұқым өрбіту және эмбриофетальді уыттылықты зерттеуде Золгенсма® препараты зерттелмеген.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуді зерттеу бойынша зерттеулер жүргізілген жоқ. Гепатоуытты препараттарды қабылдайтын немесе гепатоуытты заттарды қолданатын пациенттерде препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі. Пациенттердің осы санатында Золгенсма® препаратын қолдану қауіпсіздігі анықталмаған. Препаратты басқа ЖБА препараттарымен бірге қолдану тәжірибесі шектеулі. Вакцинация Мүмкіндігінше, пациентті вакцинациялау кестесін Золгенсма® препаратын инфузиялауға дейін және одан кейін глюкокортикостероидты енгізуді ескере отырып түзету керек («Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Респираторлық синцитиальды вирусқа қарсы маусымдық вакцинация жүргізу ұсынылады. Иммуносупрессивті дозаларда глюкокортикостероидтарды қабылдайтын пациенттерге (мысалы, дене салмағының 20 мг немесе 2 мг/кг дозасында преднизолон немесе ≥2 апта бойы күн сайын баламалы дозада басқа глюкокортикостероид) қызылшаға, эпидемиялық паротитке және қызамыққа қарсы тривакциналар және желшешекке қарсы вакцина сияқты тірі вакциналар енгізілмеуі керек.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жібігеннен кейін Жібігеннен кейін дәрілік препаратты қайтадан мұздатып қатыруға болмайды, оны түпнұсқалық қаптамасында тоңазытқышта 2-ден 8 °C-ге дейінгі температурада 14 күн бойы сақтауға болады. Доза көлемін шприцке жинағаннан кейін препаратты 8 сағат ішінде енгізу керек. Егер препарат 8 сағат ішінде енгізілмеген болса, құрамында зат бар шприцті жойыңыз. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамада минус 60 °С-ден аспайтын температурада. Пайдалану сәтіне дейін түпнұсқалық картон қаптамасында сақтау керек. Алғаннан кейін тоңазытқышта 2 °C – 8 °C температурада сақтау керек. Қайта мұздатуға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!