Золедрон қышқылы-Келун-Казфарм концентрат 4 мг/5 мл

Бір құтының ішінде белсенді зат – 4 мг золедрон қышқылы (4.264 мг золедрон қышқылы моногидраты түрінде) қосымша заттар: маннитол, натрий цитраты, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір ерітінді

ДП ересектерде, 18 жастан асқан жасөспірімдерде қолдануға көрсетілген. - қатерлі ісіктен туындаған гиперкальциемияда (қан сарысуындағы альбумин деңгейі бойынша түзетілген ≥ 12 мг/дл немесе 3 ммоль/л кальций концентрациясы кезінде) - сүйектегі метастаздармен қатар жүретін қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттердегі сүйек тіні патологиясымен (патологиялық сынулар, омыртқа бағанының компрессиясы, сүйекке жасалған хирургиялық араласымдардан және сәулемен емдеуден кейінгі асқынулар, ісік индукциялаған гиперкальциемия) байланысты симптомдардың профилактикасында.

Золедрон қышқылы бисфосфонаттар класына жатады және негізінен сүйек тініне әсер етеді. Препарат остеокласттарға әсер ету арқылы сүйек тіні резорбциясын басады. Бисфосфонаттардың сүйек тініне селективті әсері минералданған сүйек тініне жоғары ұқсастыққа негізделген, бірақ остеокласт белсенділігінің тежелуін қамтамасыз ететін нақты молекулалық механизм әлі де түсініксіз. Жануарлардың ұзақ мерзімді зерттеулерінде золедрон қышқылы сүйектің қалыптасуына, минералдануына және механикалық қасиеттеріне жағымсыз әсер етпейді. Золедрон қышқылы сүйек резорбциясының күшті тежегіші болумен қатар, оның метастаздық сүйек зақымдануын емдеуде жалпы тиімділігіне әсер ететін бірқатар ісікке қарсы қасиеттері бар. Клиникаға дейінгі зерттеулерде келесі қасиеттер көрсетілді. - In vivo: ісік жасушаларының өсуіне онша қолайлы емес ете отырып, сүйек кемігінің микроортасын өзгертетін сүйектің остеокластикалық резорбциясының тежелуі; антиангиогендік белсенділік және ауырсынуға қарсы белсенділік. - In vitro: остеобласт пролиферациясының тежелуі, ісік жасушаларына қатысты тікелей цитостатикалық және проапоптотикалық белсенділік, басқа ісікке қарсы препараттармен синергиялық цитостатикалық әсер, адгезияға қарсы/инвазиялық белсенділік. Жайылған қатерлі ісіктердің сүйек метастаздары бар пациенттерде сүйек тінінің құбылыстарының профилктикасы кезіндегі клиникалық зерттеулердің нәтижелері Бірінші рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде 4 мг дозадағы золедрон қышқылы қуық асты безі обыры бар пациенттерде қаңқа оқиғаларының (ҚО) алдын алу үшін плацебомен салыстырылды. 4 мг дозадағы золедрон қышқылы кемінде қаңқаға байланысты бір оқиғадан (ҚО) зардап шеккен пациенттердің үлесін айтарлықтай азайтты, бірінші ҚО дамығанға дейінгі орташа уақытты> 5 айға баяулатты және бір пациентке шаққанда оқиғалардың жылдық жиілігін — қаңқа ауруының көрсеткішін төмендетті. Көптеген құбылыстарды талдау плацебо тобымен салыстырғанда 4 мг золедрон қышқылымен емделген топта SRE даму қаупінің 36% төмендегенін көрсетті. 4 мг золедрон қышқылымен емделген пациенттер плацебо қабылдағандармен салыстырғанда ауырсыну синдромының аз жоғарылағанын хабарлады және айырмашылық 3, 9, 21 және 24 айларда маңызды болды. 4 мг золедрон қышқылын қабылдаған пациенттердің аз санында патологиялық сынулар байқалды. Емдік әсерлер бластық ошақтары бар пациенттерде аз байқалды. Тиімділік нәтижелері 2 кестеде келтірілген. Сүт безі мен қуық асты безі обырынан басқа тығыз ісіктерді қамтитын екінші зерттеуде 4 мг золедрон қышқылы ҚО болған пациенттерінің пайызын айтарлықтай төмендетті, бірінші ҚО туындағанға дейінгі орташа уақытты > 2 айға арттырды және қаңқа асқынуларының индексін төмендетті. Көптеген оқиғаларды талдау плацебомен салыстырғанда 4 мг золедрон қышқылымен емделген топта ҚО даму қаупінің 30,7% төмендегенін көрсетті. Тиімділік нәтижелері 3 кестеде келтірілген. 2 кесте Тиімділік бойынша нәтижелер (гормондық ем қабылдайтын қуық асты безі обыры бар пациенттер) Кез-келген ҚО (+ ІГГ) — Сынулар* — Сүйек тінінің сәулелік емдеуі Золедрон қышқылы 4 мг — Плацебо — Золедрон қышқылы 4 мг — Плацебо — Золедрон қышқылы 4 мг — Плацебо N — 214 — 208 — 214 — 208 — 214 — 208 SRE бар пациенттердің пайызы (%) — 38 — 49 — 17 — 25 — 26 — 33 p-мәні — 0,028 — 0,052 — 0,11 — 9 SRE-ге дейінгі орташа уақыт (күндер) — 488 — 321 — ҚЖ — ҚЖ — ҚЖ — 640 p-мәні — 0,009 — 0,020 — 0,055 Қаңқа асқынуларының индексі — 0,77 — 1,47 — 0,20 — 0,45 — 0,42 — 0,89 p-мәні — 0,005 — 0,023 — 0,060 Көптеген құбылыстардың қаупін азайту ** (%) — 36 — — — Қ/Е — Қ/Е — Қ/Е — Қ/Е p-мәні — 0,002 — Қ/Е — Қ/Е * Вертебралдық және вертебралдық емес сынуларды қамтиды. ** Барлық қаңқа құбылыстары үшін есептеледі, жалпы саны, сондай-ақ зерттеу кезінде әрбір құбылысқа дейінгі уақыт. ҚЖ - қол жеткізілген жоқ. Қ/Е қатысты емес. 3 Кесте. Тиімділік бойынша нәтижелері (сүт безі мен қуық асты безі обырынан басқа тығыз ісіктер) Кез-келген ҚО (+ ІГГ) — Сынулар* — Сүйек тінінің сәулелік емдеуі Золедрон қышқылы 4 мг — Плацебо — Золедрон қышқылы 4 мг — Плацебо — Золедрон қышқылы 4 мг — Плацебо N — 257 — 250 — 257 — 250 — 257 — 250 SRE бар пациенттердің пайызы (%) — 39 — 48 — 16 — 22 — 29 — 34 p-мәні — 0,039 — 0,064 — 0,173 SRE-ге дейінгі орташа уақыт (күндер) — 236 — 155 — ҚЖ — ҚЖ — 424 — 307 p-мәні — 0,009 — 0,020 — 0,079 Қаңқа асқынуларының индексі — 1,74 — 2,71 — 0,39 — 0,63 — 1,24 — 1,89 p-мәні — 0,012 — 0,066 — 0,099 Көптеген құбылыстардың қаупін азайту ** (%) — 30,7 — — — Қ/Е — Қ/Е — Қ/Е — Қ/Е p-мәні — 0,003 — Қ/Е — Қ/Е * Вертебралдық және вертебралдық емес сынуларды қамтиды. ** Барлық қаңқа құбылыстары үшін есептеледі, жалпы саны, сондай-ақ зерттеу кезінде әрбір құбылысқа дейінгі уақыт. ҚЖ - қол жеткізілген жоқ. Қ/Е қатысты емес. Үшінші рандомизацияланған салыстырмалы жасырын III фазадағы зерттеуде золедрон қышқылын 4 мг немесе памидронатты 90 мг дозада әр 3-4 апта сайын көптеген миелома немесе сүт безі обыры бар пациенттерде кемінде бір сүйек зақымдануымен салыстырды. Нәтижелер 4 мг дозадағы золедрон қышқылының 90 мг дозада памидронатпен салыстырылатын ҚО профилактикасында тиімді болғанын көрсетті. Көптеген оқиғаларды талдау памидронатпен емделген пациенттермен салыстырғанда 4 мг золедрон қышқылын қабылдаған пациенттерде қауіптің 16%-ға айтарлықтай төмендегенін анықтады. Тиімділік нәтижелері 4 кестеде келтірілген. 4 кесте Тиімділік бойынша нәтижелер (сүт безі обыры және көптеген миеломасы бар пациенттер) Кез-келген ҚО (+ ІГГ) — Сынулар* — Сүйек тінін сәулелік емдеу Золедрон қышқылы 4 мг — 90 мг Пам — Золедрон қышқылы 4 мг — Пам 90 мг — Золедрон қышқылы 4 мг — Пам 90 мг N — 561 — 555 — 561 — 555 — 561 — 555 SRE бар пациенттердің пайызы (%) — 48 — 52 — 37 — 39 — 19 — 24 p-мәні — 0,198 — 0,653 — 0,037 SRE-ге дейінгі орташа уақыт (күндер) — 376 — 356 — ҚЖ — 714 — ҚЖ — ҚЖ p-мәні — 0,151 — 0,672 — 0,026 Қаңқа асқынуларының индексі — 1,04 — 1,39 — 0,53 — 0,60 — 0,47 — 0,71 p-мәні — 0,084 — 0,6 — 14 — 0,0 — 15 Көптеген құбылыстардың қаупін азайту ** (%) — 16 — — — Қ/Е — Қ/Е — Қ/Е — Қ/Е p-мәні — 0,030 — Қ/Е — Қ/Е * Вертебралдық және вертебралдық емес сынуларды қамтиды. ** Барлық қаңқа құбылыстары үшін есептеледі, жалпы саны, сондай-ақ зерттеу кезінде әрбір құбылысқа дейінгі уақыт. ҚЖ - қол жеткізілген жоқ. Қ/Е қатысты емес. 4 мг дозадағы золедрон қышқылы сонымен қатар жалпы қауіп кезеңіне бөлінген, ҚО оқиғаларының жалпы саны ретінде есептелген (гиперкальциемияны қоспағанда және түзетілген алдыңғы сынықты ескере отырып) 4 мг золедрон қышқылының қаңқа оқиғаларының (ҚО) қаупіне қатысты әсерін бағалау мақсатында сүт безі обырының метастаздары құжатталған 228 пациенттің қатысуымен салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған, плацебо бақыланатын зерттеуде зерттелді. Пациенттер бір жыл ішінде төрт апта сайын 4 мг золедрон қышқылын немесе плацебо қабылдады. Пациенттер золедрон қышқылымен және плацебомен емделген топтар арасында біркелкі бөлінді. SRE жиілігі (құбылыстар/адам жылы) золедрон қышқылы үшін 0,628 және плацебо үшін 1,096 құрады. Ең аз дегенде бір SRE (гиперкальциемияны қоспағанда) бар пациенттердің пайызы плацебо тобындағы 49,6% (p = 0,003)золедрон қышқылымен емделген топта 29,8% құрады,. Зерттеудің соңында Золедрон қышқылымен емделген топта бірінші SRE басталғанға дейінгі орташа уақытқа қол жеткізілмеді және плацебомен салыстырғанда айтарлықтай өсті (p = 0,007). 4 мг дозадағы Золедрон қышқылы плацебомен салыстырғанда бірнеше оқиғаларды (қауіп коэффициенті = 0,59, p = 0,019) талдау кезінде ҚО қаупін 41% - ға төмендетті. Золедрон қышқылымен емделген топта ауырсыну көрсеткіштерінің статистикалық маңызды жақсаруы (ауырсынуды қысқаша бағалау, BPI көмегімен) плацебомен салыстырғанда зерттеу барысында 4 аптадан кейін және әрбір келесі уақыт нүктесінде байқалды (1-сурет). Золедрон қышқылының ауырсыну шкаласы бойынша бағалау бастапқы деңгейден едәуір төмен болды, ал ауырсыну синдромының төмендеуі анальгетиктерді бағалаудың төмендеу тенденциясымен қатар жүрді. 1 сурет Бастапқы деңгейден BPI бағасының орташа өзгерістері. Емдеу түрлерін салыстыру үшін статистикалық маңызды айырмашылықтар байқалды (* p < 0,05) (плацебомен салыстырғанда 4 мг золедрон қышқылы) Зертеудегі уақыт (апталар)Зертеудегі уақыт (апталар)Зертеудегі уақыт (апталар)Зертеудегі уақыт (апталар) Зертеудегі уақыт (апталар) Зертеудегі уақыт (апталар) Зертеудегі уақыт (апталар) Зертеудегі уақыт (апталар) CZOL446EUS122/SWOG зерттеуі Бұл обсервациялық зерттеудің негізгі мақсаты золедрон қышқылын қабылдаған сүйек метастаздары бар онкологиялық пациенттерде 3 жыл ішінде жақ остеонекрозының (ЖОН) жинақтау жиілігін бағалау болды. Клиникалық көрсетілімдер бойынша шетелдік студенттер мен жетім балаларға ең жақсы көмек көрсету үшін остеокласт тежегіштерімен емдеу, басқа обыр емдеулері және стоматологиялық көмек қолданылды. Стаматологта профилактикалық тексеру ұсынылады, бірақ міндетті түрде емес. Бағалауға жататын 3491 пациенттің 87-де ЖОН ауруы анықталды. Расталған ЖОН жағдайларының жалпы болжамды жиынтық жиілігі 3 жыл ішінде 2,8 % құрады (95% СА: 2,3–3,5%). Бірінші жылы 0,8%, екінші жылы 2,0% жиілік байқалды. Үшінші жылы расталған ЖОН жиілігі миеломасы бар пациенттерде ең жоғары (4,3 %) және сүт безі обыры бар пациенттерде (2,4%) ең төмен болды. Көптеген миеломасы бар пациенттерде (p = 0,03) басқа онкологиялық пациенттерге қарағанда статистикалық расталған онкологиялық аурулардың жағдайлары айтарлықтай жоғары болды. ІГГ емдеудің клиникалық зерттеулерінің нәтижелері Ісік генезисінің гиперкальциемиясының (ІГГ) клиникалық зерттеулері золедрон қышқылының әсері сарысудағы кальций деңгейінің төмендеуімен және кальцийдің несеппен шығарылуымен сипатталатынын көрсетті. Жеңіл немесе орташа ауырлықтағы ісік генезисінің гиперкальциемиясы (ІГГ) бар пациенттерде дозаны сәйкестендіретін I фазалық зерттеуде тиімді зерттелетін дозалар 1,2–2,5 мг диапазонында болды. 90 мг памидронатпен салыстырғанда 4 мг дозада золедрон қышқылының әсерін бағалау үшін ІГГ бар пациенттеріндегі екі негізгі көп орталықты зерттеулердің нәтижелері алдын ала жоспарланған талдауда біріктірілді. Сарысудағы түзетілген кальций деңгейінің 8 мг дозада золедрон қышқылы үшін 4-ші күні және 4 мг және 8 мг дозада золедрон қышқылы үшін 7-ші күні тезірек қалыпқа келуі байқалды. 5 Кесте. ІГГ біріктірілген зерттеулерінде емдеуге толық жауап берген пациенттердің жиілігі 4 күн 7 күн 10 күн 4 мг золедрон қышқылы (N = 86) 45,3 % (p = 0,104) 82,6 % (p = 0,005) * 88,4 % (p = 0,002) * 8 мг золедрон қышқылы (N = 90) 55,6 % (p = 0,021) * 83,3 % (p = 0,010) * 86,7 % (p = 0,015) * 90 мг памидронат (N = 99) 33,3 % 63,6 % 69,7 % * p- памидронатпен салыстырғанда көрсеткіштер. Нормокальциемияға жеткенге дейінгі орташа уақыт 4 күнді құрады. Қайталануға дейінгі орташа уақыт (қан сарысуындағы альбуминге түзетілген кальций деңгейінің ≥ 2,9 ммоль/л қайта жоғарылауы) памидронатпен 90 мг дозада емделген пациенттер үшін 17 күнмен салыстырғанда (p-мәндері: 4 мг үшін 0,001 және 0,007 үшін 8 мг золедрон қышқылы) золедрон қышқылымен емделген пациенттер үшін 30-дан 40 күнге дейін құрады. Золедрон қышқылының екі дозасы арасында статистикалық маңызды айырмашылықтар болған жоқ. Клиникалық зерттеулерде бастапқы емдеуге рецидивті немесе рефрактерлі 69 пациент (4 мг дозадағы золедрон қышқылы, 8 мг немесе 90 мг дозадағы памидронат) 8 мг дозада золедрон қышқылын қайта қабылдады. Бұл пациенттердің жауап беру жылдамдығы шамамен 52% құрады. Бұл пациенттер золедрон қышқылын тек 8 мг дозада қайта қабылдағандықтан, 4 мг дозада золедрон қышқылымен салыстыруға мүмкіндік беретін деректер жоқ. Ісік генезисінің гиперкальциемиясы (ІГГ) бар пациенттерде жүргізілген клиникалық зерттеулерде барлық үш емдеу тобының (4 мг және 8 мг золедрон қышқылы және 90 мг памидронат) жалпы қауіпсіздік бейіні реакциялардың түрлері мен ауырлығы бойынша ұқсас болды. Балалар 1 жастан 17 жасқа дейінгі балалардағы ауыр дәрежелі остеогенезді емдеудегі клиникалық зерттеулердің нәтижелері Золедрон қышқылын вена ішіне енгізудің ауыр жетілмеген остеогенезі бар (I, III және IV типтері) бала (1 жастан 17 жасқа дейінгі) пациенттерді емдеудегі әсері әр емдеу тобында сәйкесінше 74 және 76 пациенттерді қамтитын бір халықаралық көп орталықты рандомизацияланған ашық зерттеуде памидронатты вена ішіне енгізумен салыстырылды. Зерттеудегі емдеу кезеңі алдында скринингтік кезең 4-тен 9 аптаға дейін болған, оның барысында D дәрумені мен элементар кальций қоспалары кемінде 2 апта бойы қабылданған 12 айды құрады. Клиникалық зерттеулер бағдарламасында 1 жастан < 3 жасқа дейінгі пациенттер әр 3 айда 0,025 мг/кг золедрон қышқылын (0,35 мг ең жоғары бір реттік дозаға дейін), ал 3-17 жас аралығындағы пациенттер әр 3 айда 0,05 мг/кг золедрон қышқылын (0,83 мг ең жоғары бір реттік дозаға дейін) қабылдады. Негізгі зерттеуде золедрон қышқылымен немесе памидронатпен бір жылдық емдеуді аяқтаған балаларда 12 айлық қосымша емдеу кезеңінде золедрон қышқылын жылына бір немесе екі рет енгізудің ұзақ мерзімді жалпы және бүйрек қауіпсіздігін зерттеу үшін кеңейтілген зерттеу жүргізілді. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі 12 айлық емдеуден кейінгі бастапқы деңгеймен салыстырғанда бел омыртқаның сүйек тінінің минералды тығыздығының (СТМТ) пайыздық өзгеруі болды. BMD-ге белгіленген емдік әсерлер ұқсас болды, бірақ зерттеу дизайны золедрон қышқылының тиімділігін төмендету үшін жеткілікті түрде сенімді болмады. Атап айтқанда, сыну жиілігіне немесе ауырсыну синдромына қатысты тиімділік туралы нақты дәлелдер болған жоқ. Аяқтың ұзын сүйектерінің сынуы түріндегі жағымсыз құбылыстар тіркелген түріне және себеп-салдарлық байланысына қарамастан, аяқталмаған ауыр остеогенезі бар памидронатпен емделген пациенттердің 12% және 5%-мен салыстырғанда золедрон қышқылымен емделген пациенттердің шамамен 24%-да (ортан жілік) және 14%-да (жіліншік) тіркелді, бірақ сынулардың жалпы жиілігі золедрон қышқылы мен памидронатпен емделген пациенттер үшін салыстырмалы болды: 41 % (31/76) салыстырғанда 43 % (32/74). Сыну қаупін түсіндіру аурудың процесінің бөлігі ретінде аяқталмаған ауыр остеогенезі бар пациенттерде сынулардың жиі кездесетіндігімен қиындайды. Бұл қауымда байқалған жағымсыз реакциялардың түрі сүйек зақымдануы бар қатерлі ісіктері бар ересектерде бұрын байқалғанға ұқсас болды (4.8 бөлімді қараңыз). Жиілігі бойынша келтірілген жағымсыз дәрілік реакциялар 6 кестеде келтірілген. Келесі жалпы қабылданған жіктеме қолданылды: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100-ден < 1/10-ға дейін); жиі емес (≥1/1000-нан < 1/100-ге дейін), сирек (≥1/10 000-нан < 1/1000-ға дейін), өте сирек (< 1/10 000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде анықтау мүмкін емес). 6 Кесте Аяқталмаған ауыр остеогенезі бар балаларда байқалған жағымсыз реакциялар 1 Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Жиі Бас ауыруы Жүрек тарапынан бұзылулар Жиі Тахикардия Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар Жиі Назофарингит Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулары Өте жиі Құсу, жүрек айну Жиі Іштің ауыруы Сүйек-бұлшықет жүйесі және дәнекер тін тарапынан бұзылулар Жиі Аяқ-қолдың ауыруы, артралгия, тірек-қимыл аппаратының ауыруы Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі реакциялар Өте жиі Пирексия, қажу Жиі Жедел фазалық оеакция, ауырсыну Зертханалық және құралмен тексеру деректері Өте жиі Гипокальциемия Жиі Гипофосфатемия Аяқталмаған ауыр остеогенезі бар балаларда золедрон қышқылы памидронатпен салыстырғанда жедел фазалық реакцияның, гипокальциемияның және түсініксіз тахикардияның даму қаупімен байланысты сияқты, бірақ бұл айырмашылық кейінгі инфузиядан кейін азайды. Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттігі ісік генезінің гиперкальциемиясын емдеуде және жалпы қатерлі ісіктердің сүйек метастаздары бар ересек пациенттерде қаңқа құбылыстарының профилактикасында балалар қауымының барлық қосалқы топтарында золедрон қышқылын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (балаларда қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөлімнен қараңыз). 4 күн — 7 күн — 10 күн 4 мг золедрон қышқылы (N = 86) — 45,3 % (p = 0,104) — 82,6 % (p = 0,005) * — 88,4 % (p = 0,002) * 8 мг золедрон қышқылы (N = 90) — 55,6 % (p = 0,021) * — 83,3 % (p = 0,010) * — 86,7 % (p = 0,015) * 90 мг памидронат (N = 99) — 33,3 % — 63,6 % — 69,7 % * p- памидронатпен салыстырғанда көрсеткіштер. Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Жиі — Бас ауыруы Жүрек тарапынан бұзылулар Жиі — Тахикардия Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар Жиі — Назофарингит Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулары Өте жиі — Құсу, жүрек айну Жиі — Іштің ауыруы Сүйек-бұлшықет жүйесі және дәнекер тін тарапынан бұзылулар Жиі — Аяқ-қолдың ауыруы, артралгия, тірек-қимыл аппаратының ауыруы Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі реакциялар Өте жиі — Пирексия, қажу Жиі — Жедел фазалық оеакция, ауырсыну Зертханалық және құралмен тексеру деректері Өте жиі — Гипокальциемия Жиі — Гипофосфатемия

Дозалау режимі Қатерлі ісікпен байланысты гиперкальциемияны емдеуде Ересектер мен егде жастағы пациенттер Гиперкальциемия (альбумин деңгейі бойынша түзетілген кальций концентрациясы > 12 мг/дл немесе 3 ммоль/л) кезінде препараттың ұсынылатын дозасы инфузияға арналған ерітіндімен (100 мл 0,9% натрий хлориді ерітіндісі немесе 5% глюкоза ерітіндісі) сұйылтылған 4 мг құрайды, ол вена ішіне енгізілетін кемінде 15 минуттық бір реттік инфузия түрінде тағайындалады. Золедрон қышқылы-Келун-Казфарм препаратын енгізгенге дейін пациенттегі гидратация дәрежесіне баға беру керек. Пациенттің гидратациясы талапқа сай болған жағдайда, инфузия жүргізіледі. Сүйектегі метастаздармен қатар жүретін қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттердегі сүйек тінінің патологиясымен (патологиялық сынулар, омыртқа бағанының компрессиясы, сүйекке жасалған хирургиялық араласымдардан және сәулемен емдеуден кейінгі асқынулар, ісік индукциялаған гиперкальциемия) байланысты симптомдардың профилактикасы Қаңқа тарапынан асқынулардың профилактикасы мақсатында сүйек метастаздары бар пациенттерді емдеу туралы шешім қабылдағанда емдеудің әсері 2-3 айдан кейін болатынын ескеру қажет. Ересектер мен егде жастағы пациенттер Ұсынылатын дозасы – 4 мг Золедрон қышқылы-Келун -Казфарм препараты. Концентрат 100 мл 0,9% натрий хлориді ерітіндісінде немесе 5% глюкоза ерітіндісінде сұйылтылуы тиіс. Әр 3-4 апта сайын вена ішіне енгізілетін кемінде 15 минуттық инфузия түрінде тағайындалады. Препаратты ол арқылы басқа дәрілік препараттар енгізілмейтін жеке инфузиялық жүйенің көмегімен жеке ерітінді түрінде енгізу керек. Гиперкальциемиясы жоқ пациенттер күнделікті 500 мг кальций мен 400-500 ХБ D дәруменін қабылдауды қамтитын талапқа сай орын басушы емді қабылдауы тиіс. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолданылуы Қатерлі ісіктен туындаған гиперкальциемия кезіндегі бүйрек жеткіліксіздігінде Бүйректің айқын жеткіліксіздігі бар пациенттердегі қатерлі ісіктен туындаған гиперкальциемияны Золедрон қышқылы-Келун-Казфарм препаратымен емдеуді, тек аталған емнің қаупі мен пайдасына баға бергеннен кейін ғана тағайындау керек. Қатерлі ісіктен туындаған гиперкальциемиясы бар, сарысудағы креатинин деңгейі <400 мкмоль/л немесе <4,5 мг/дл пациенттерде дозасын түзету қажет емес. Сүйектердің зақымдануымен жүретін асқынған қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттердегі сүйек тінінің патологиясымен байланысты симптомдардың профилактикасы кезіндегі және сүт безі обырының бастапқы сатысындағы менопауза кезеңінен кейінгі, ароматаза тежегіштерімен ем қабылдап жүрген әйелдердегі сүйектердің сынулары мен резорбциясының профилактикасы кезіндегі бүйрек жеткіліксіздігі. Көптеген миеломасы немесе ауқымды ісіктер кезіндегі сүйектердің метастаздық зақымдануы бар пациенттерді, сондай-ақ менопауза кезеңінен кейінгі, сүт безі обырының бастапқы сатысындағы, ароматаза тежегіштерімен ем қабылдап жүрген әйелдерді емдеуді бастар алдында, сарысудағы креатинин деңгейі мен креатинин клиренсін анықтап алу керек. Креатинин клиренсін сарысудағы креатинин деңгейінің негізінде Кокрофт-Голт формуласы бойынша есептеп шығарады. Золедрон қышқылы-Келун-Казфарм емдеу басталғанға дейін бүйректің айқын жеткіліксіздігін бастан өткерген, ол кезде креатинин клиренсі < 30 мл/минут болған пациенттерге ұсынылмайды. Сүйекте метастаздары бар пациенттерге және менопауза кезеңінен кейінгі сүт безі обырының бастапқы сатысындағы, ароматаза тежегіштерімен ем қабылдап жүрген, Золедрон қышқылымен емдеу басталғанға дейін жеңіл немесе орташа бүйрек жеткіліксіздігі болған (анықталған креатинин клиренсі 30-60 мл/мин) әйелдерге, препараттың келесі дозалары ұсынылады: Бастапқы креатинин клиренсі (мл/мин) — Препараттың ұсынылатын дозасы * > 60 — 4,0 мг 50-60 — 3,5 мг 40-49 — 3,3 мг 30-39 — 3,0 мг Емдеу басталғаннан кейін қан сарысуындағы креатинин деңгейін Золедрон қышқылы-Келун-Казфарм препаратының әр дозасын енгізер алдында өлшеп отыру керек. Бүйрек функциясының клиникалық маңызды нашарлауы дамыған кезде емдеуді тоқтату керек. Препаратпен емдеуді емдеуші дәрігердің қарауы бойынша бүйрек функциясы қалыпқа келгеннен кейін ғана қайта бастау керек. Препараттың азайтылған дозаларын дайындау жөніндегі нұсқаулар Қажетті сұйық концентраттың тиісінше мөлшерін алыңыз: 4,4 мл - 3,5 мг дозасы үшін 4,1 мл - 3,3 мг дозасы үшін 3,8 мл - 3,0 мг дозасы үшін Концентраттың өлшеп алынған мөлшерін 100 мл стерильді 0,9% натрий хлориді немесе 5% глюкоза ерітіндісінде сұйылту қажет. Инфузияға арналған дайын ерітіндіні вена ішіне кемінде 15 минут енгізілетін бір реттік инфузия түрінде енгізу керек. Салқындатылған ерітіндіні қолданар алдында оны алдын ала бөлме температурасына жеткенше ұстау қажет. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Золедрон қышқылымен ем тағайындауды және бақылауды бифосфонаттарды вена ішіне қолдану тәжірибесі бар дәрігерлер ғана жүргізуі тиіс.

• золедрон қышқылына, басқа бисфосфонаттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • бүйректің ауыр жеткіліксіздігі (КК 30 мл/мин аз) • жүктілік және лактация кезеңі • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Қауіпсіздік бейінін шолу Препаратты қолданғаннан кейін үш күн ішінде сүйектің ауыруы, қызба, жалпы дімкәстік, артралгия, миалгия, қалтырау және кейіннен буындардың ісінуімен артритті қоса, жедел фазадағы реакция симптомдары дамуы мүмкін; әдетте бұл симптомдар бірнеше күн ішінде басылады. Жағымсыз құбылыстардың жиілігін анықтау келесі критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥1/100-ден < 1/10-ға дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100-ге дейін), сирек (≥1/10000-нан < 1/1000-ға дейін), өте сирек (< 1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) Өте жиі: гипофосфатемия Жиі: анемия; бас ауыруы; конъюнктивит; жүрек айну; құсу; тәбеттің төмендеуі; сүйектің ауыруы; миалгия; артралгия; бүйрек функциясының бұзылуы; қан сарысуындағы креатинин мен мочевина концентрациясының жоғарылауы; гипокальциемия Жиі емес: тромбоцитопения; лейкопения; аса жоғары сезімталдық реакциялары; мазасыздық; ұйқының бұзылуы; бас айналу; парестезия; дисгевзия; гипестезия; гиперестезия; тремор; ұйқышылдық; көрудің «бұлыңғырлығы»; артериялық гипертензия; артериялық гипотензия; талуға немесе коллапсқа әкелетін жүрекше фибрилляциясы; ентігу; жөтел; бронхтың түйілуі; диарея; іш қату; іштің ауыруы; диспепсия; стоматит; ауыздың құрғауы; қышыну; бөртпе (эритематозды және макулезді қоса); қатты терлеу; жақ некрозы; бұлшықеттің құрысулары; бүйректің жедел жеткіліксіздігі; гематурия; протеинурия; астения; шеткері ісіну; енгізу орнындағы реакция (ауырсыну, тітіркену, ісіну, тығыздалу, қызару); кеуде қуысының ауыруы; дене салмағының жоғарылауы; анафилаксиялық реакция/шок, есекжем; гипомагниемия; гипокалиемия; склерит, орбитаның қабынуы Сирек: панцитопения; ангионевроздық ісіну; сананың шатасуы; увеит; брадикардия; жүрек аритмиясы (гипокальциемия салдарынан дамитын); өкпенің интерстициялық ауруы; жүре пайда болған Фанкони синдромы; артрит; буындардың ісінуі; гиперкалиемия; гипернатриемия Өте сирек: құрысулар; гипестезия және тетания (гипокальциемия нәтижесінде дамитын); эписклерит; сыртқы есту жолының остеонекрозы (бисфосфонаттар класының жағымсыз реакциясы) және ортан жілік сүйегі мен ұршық буынын қоса, басқа анатомиялық аймақтар. Белгісіз: бүйректің қабынуы (тубулоинтерстициялық нефрит): белгілер мен симптомдарға несеп көлемінің төмендеуі, қан аралас несеп, жүрек айну, жалпы дімкәссіздік кіруі мүмкін. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек: Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Тауарлар мен көрсетілетін қызметтердің сапасы мен қауіпсіздігін бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Золедрон қышқылының жедел артық дозалануының клиникалық тәжірибесі шектеулі. Золедрон қышқылын қателесіп 48 мг-нан жоғары мөлшерде тағайындау туралы хабарламалар келіп түсті. Ұсынылған дозадан жоғары дозаларды алған пациенттер бүйрек функциясының (бүйрек жеткіліксіздігін қоса алғанда) және электролиттік құрамның (оның ішінде қан плазмасындағы кальций, фосфаттар мен магний концентрацияларының) бұзылуы байқалатындықтан мұқият бақылануы тиіс. Гипокальциемия жағдайында кальций глюконаты инфузиясын клиникалық көрсеткіштерге сәйкес тағайындау керек.

- емдеуді бастар алдында және барлық емдеу курсы бойына дегидратация және гиповолемия симптомдарына түзету жүргізу қажет - тәулігіне 2 л жуық диурезді бүкіл емдеу курсы бойына ұстап тұру ұсынылады. Арнайы ескертулер Емдеу басталғаннан кейін қан сарысуындағы кальций, фосфор және магнийдің концентрациясына мұқият мониторинг жүргізу қажет. Золедрон қышқылы бастапқы гипокальциемиясы бар пациенттерде қолданылмайды. Электролиттік теңгерімнің бұзылуы (гипокальциемия, гипомагниемия немесе гипофосфатемия) қысқа мерзімді орнын толтырушы ем жүргізуді қажет етеді. Әр дозасын енгізер алдында бүйрек функциясын анықтау үшін, креатинин концентрациясын анықтау қажет. Бүйрек жеткіліксіздігі Қатерлі ісікке байланысты гиперкальциемиясы және бүйрек функциясының нашарлау белгілері бар пациенттер, дәрігер емдеудің ықтимал қауіпінен ықтимал пайдасын бағалағанға дейін мұқият тексеруден өту керек. Бисфосфонаттарды қолдану кезінде бүйрек функциясының нашарлауы туралы хабарламалар болды. Бүйрек функциясының бұзылу ықтималдылығын арттыратын факторларға дегидратация, бұрын болған бүйрек функциясының бұзылуы, золедрон қышқылының немесе басқа бисфосфонаттардың көп реттік циклдары, сондай-ақ нефроуытты препараттарды қолдану немесе қазіргі ұсынылғаннан гөрі қысқа мерзімді инфузия жүргізу жатады. Золедрон қышқылын кемінде 15 минут ішінде 4 мг дозада енгізген кезде қауіп азайса да, бүйрек функциясы нашарлауы мүмкін. Золедрон қышқылының бастапқы немесе бір реттік дозасын енгізгеннен кейін пациенттерде бүйрек функциясының нашарлауы, бүйрек жеткіліксіздігіне және диализге дейін үдеуі туралы хабарланды. Сарысудағы креатинин деңгейінің жоғарылауы, сүйек тінінің зақымдануымен байланысты симптомдардың туындауын болдырмау үшін препаратты үнемі ұсынылған дозаларда қабылдайтын кейбір пациенттерде де байқалады, бірақ бұл өте сирек кездеседі. Золедрон қышқылының әрбір дозасын енгізер алдында пациенттердің қан сарысуындағы креатинин деңгейін бағалау қажет. Емдеу басталғаннан кейін бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы бар пациенттерге, қатерлі ісікке байланысты гиперкальциемиясы бар пациенттерді қоспағанда, золедрон қышқылының неғұрлым төмен дозалары ұсынылады. Емдеу кезінде бүйрек функциясының нашарлау белгілері бар пациенттерде препаратты қабылдауды, креатинин деңгейі бастапқы мәннен 10% шегінде мәнге оралған кезде ғана жаңартуға болады. Бүйрек функциясына бисфосфонаттардың әлеуетті әсер етуіне, қауіпсіздігі бойынша ауқымды клиникалық деректердің және фармакокинетикалық деректердің болмауына байланысты бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде золедрон қышқылын қолдану ұсынылмайды Жақсүйек остеонекрозы Жақсүйек остеонекрозы негізінен емдеу құрамында бисфосфонаттар, оның ішінде золедрон қышқылы бар онкологиялық пациенттерде хабарланды. Төтенше медициналық жағдайларды қоспағанда, ауыздың жұмсақ тіндерінің ашық зақымданулары емделмеген пациенттерде, емдеудің басталуын немесе емдеудің жаңа курсын кейінге қалдыру керек. Қатарлас қауіп факторлары бар пациенттерде бисфосфонаттармен емдеу алдында тиісті профилактикамен және пайда/қауіп арақатынасын жеке бағалаумен стоматологиялық тексеру жүргізу ұсынылады. Жақ остеонекрозының даму қаупін бағалау кезінде келесі қауіп факторларын ескеру қажет: - бисфосфонаттың тиімділігі (күшті әсер ететін қосылыстар үшін жоғары қауіп), енгізу тәсілі (парентеральді енгізу үшін жоғары қауіп) және бисфосфонаттың кумулятивті дозасы; - обыр, қатар жүретін аурулар (мысалы, анемия, коагулопатия, инфекция), темекі шегу; - қатар жүретін ем: химиотерапия, ангиогенез тежегіштері, мойын және басты сәулемен емдеу , кортикостероидтар; - анамнезіндегі тіс аурулары, ауыз қуысының нашар гигиенасы, парадонт аурулары, инвазивті стоматологиялық емшаралар (мысалы, тісті жұлу) және нашар келтірілген протездер. Пациенттер ауыз қуысының гигиенасын сақтауы және бисфосфонаттармен емдеу басталғанға дейін тиісті профилактикалық санациямен ауыз қуысын тексеруден өтуі тиіс. Емдеу кезінде бұл пациенттер мүмкіндігінше инвазивті стоматологиялық емшаралардан аулақ болу керек. Бисфосфонаттармен емдеу кезінде жақсүйек остеонекрозы дамыған пациенттерде стоматологиялық операциялар жағдайды нашарлатуы мүмкін. Бисфосфонаттармен емдеуді тоқтату жақсүйек остеонекрозының даму қаупін төмендетіні немесе төмендетпейтіні туралы стоматологиялық емшараларды қажет ететін пациенттерге қатысты деректер жоқ. Дәрігер, клиникалық баға бере отырып, әрбір пациентке енгізудің пайда және қаупін жеке бағалауға негізделген жоспарды басшылыққа алуы тиіс. Өзге жерде орналасқан остеонекроз Сыртқы есту жолының остеонекрозы бисфосфонаттарды қолданғанда, негізінен ұзақ емдеуде тіркелген. Сыртқы есту жолының остеонекрозының даму қаупінің ықтимал факторлары стероидтар мен химиотерапияны және / немесе инфекция немесе жарақат сияқты жергілікті қауіп факторларын пайдалануды қамтиды. Сыртқы есту жолының остеонекрозының даму мүмкіндігін есту жолының созылмалы инфекцияларын қоса, симптомдары бар бисфосфонаттар алатын пациенттерде ескеру керек. Ортан жіліктің атипиялық сынулары Бисфосфонаттармен емдегенде, көбінесе остеопороз кезінде ұзақ ем қабылдаған пациенттерде, атипиялық ұршықасты сынулары және ортан жілік сүйегінің диафизінің сыну жағдайлары туралы хабарланған. Көлденең немесе қысқа қиғаш сынулар ортан жіліктің кез-келген бөлігінде, шағын ұршықтан төмен нүктеден бастап және айдаршық үсті кеңеюінен тікелей жоғары нүктемен аяқтай алады. Бұл сынулар ең аз жарақат салдарынан немесе онсыз пайда болуы мүмкін, және кейбір пациенттерде ортан жілік сүйегінің толық сынуы дамығанға дейін бірнеше апта немесе ай бұрын ұршық буыны аймағында немесе шап аймағында ауыру сезімі пайда болуы мүмкін. Сынулар әдетте екі жақты болып табылады; сондықтан золедрон қышқылы препаратымен ем алатын және ортан жілік үйегі диафизінің сынуы пайда болған пациенттерде екінші аяқтың ортан жілік сүйегін бағалауды жүргізу қажет. Сондай - ақ, мұндай сынулар нашар бітеді деп хабарланды. Ортан жілік сүйегінің атипиялық сынуына күдікті пациенттерде қауіп пен пайданы жеке бағалауға бейімделе отырып, золедрон қышқылы препаратымен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Золедрон қышқылы препаратын алған пациенттерде санның атипиялық сынуы туралы хабарланған. Көптеген жағдайлар остеопороздың ұзақ мерзімді емдеуінде тіркелгенімен, бұл асқыну онкологиялық пациенттерде де байқалды. Патогенез толық түсінілмегеніне қарамастан, қолда бар деректер жиынтығы атипті сынулардың бисфосфонат емімен ықтимал байланысын көрсетеді. Пациенттерге препаратпен емдеу кезінде санда, ұршықбуын буынында немесе шапта кез келген ауыру туралы хабарлауды ұсыну қажет. Мұндай симптомдары бар пациенттерді ортан жілік сүйегінің толық емес сынуына тексеру керек. Бұлшықет ауыруы Маркетингтен кейінгі зерттеулерде золедрон қышқылы препаратын қабылдаған пациенттерде сүйектердің, буындардың ауыр, кейде мүгедек болатын ауруы және/немесе бұлшықет ауруы туралы хабарланған. Симптомдар басталғанға дейінгі уақыт емдеу басталғаннан бастап бір күннен бірнеше айға дейін ауытқыды. Пациенттердің көпшілігінде емдеу тоқтатылғаннан кейін симптомдар айқындылығының азаюы болды. Осы санаттағы пациенттерде, егер емдеуді сол дәрілік затпен немесе басқа бисфосфонатпен қайта бастаса, симптомдардың қайталануы байқалды. Гипокальциемия Золедрон қышқылы препаратын қабылдаған пациенттерде гипокальциемия туралы хабарламалар бар. Гипокальциемия парестезиямен, бұлшықеттің түйілуімен, құрысулармен, тетаниямен және жүрек ырғағының бұзылуымен көріністелуі мүмкін. Ауыр гипокальциемияға қатысты салдарлы жүрек аритмиялары және неврологиялық жағымсыз реакциялар (құрысулар, тетания, гипостезия) туралы хабарланған. Кейбір жағдайларда гипокальциемия өмірге қауіп төндіруі мүмкін. Препаратты гипокальциемияны тудыратын басқа препараттармен тағайындағанда сақ болу ұсынылады, себебі ауыр гипокальциемияға әкелетін синергиялық әсер болуы мүмкін («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз). Препаратты қолданар алдында қан сарысуындағы кальций деңгейін анықтау және гипокальциемияны түзету керек. Пациенттерге кальций препараттарының және D дәруменінің талапқа сай дозаларын қабылдау керек. Препарат құрамында натрий бар Бұл дәрілік препараттың құрамында бір дозада 1 ммольден аз натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде «натрийсіз» дәрі болып табылады. Алайда, егер препаратты енгізер алдында сұйылту үшін ас тұзының ерітіндісі (0,9% натрий хлориді ерітіндісі м/көл) қолданылса, онда алынған натрий дозасы жоғары болады. Педиатрияда қолдану 1 жастан 17 жасқа дейінгі балаларда золедрон қышқылының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Препараттың автокөлікті басқару және механизмдерді пайдалану қабілетіне әсеріне қатысты зерттеулер жүргізілмеген, алайда зейін қою мен психомоторлық реакциялардың төмендеуіне әкелуі мүмкін жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлер (бас айналу, ұйқышылдық) дамығанда сақ болу керек.

Жүктілік және лактация кезінде препаратты қолдануға болмайды.

Золедрон қышқылын ісікке қарсы препараттармен, диуретиктермен (ілмекті диуретиктерді қоспағанда), антибиотиктермен және анальгетиктермен бір мезгілде қолданғанда препараттың клиникалық мәнді өзара әрекеттесулері анықталмаған. Золедрон қышқылы сияқты бисфосфонаттарды аминогликозидтермен, кальцитонинмен немесе ілмекті диуретиктермен қатар қолданғанда сақ болуға кеңес беріледі, өйткені препараттарды бір мезгілде қолдану сарысудағы кальций деңгейінің қажеттісінен ұзаққа созылатын төмендеуіне әкелуі мүмкін. Золедрон қышқылы мен нефроуыттылығы зор басқа препараттарды тағайындағанда сақтық шарасын қадағалау керек. Золедрон қышқылы мен антиангиогендік препараттарды тағайындағанда сақ болу керек, өйткені бұл препараттарды бір мезгілде қолданғанда пациенттерде жақсүйек остеонекрозы жиілігінің артуы байқалды. Талидомидпен бірге қолданғанда, емдеудің басталуына дейін бүйрек жеткіліксіздігінің жеңіл және орташа дәрежесі бар пациенттерді қоспағанда, Золедрон қышқылының дозасын түзету қажет емес. Талидомидті (тәулігіне 100 немесе 200 мг) Золедрон қышқылымен бір мезгілде тағайындау көптеген миеломасы бар пациенттерде золедрон қышқылының фармакокинетикасы мен креатинин клиренсіне елеулі әсерін көрсетпейді. Алайда, көптеген миеломасы бар пациенттерде талидомидпен бірге золедрон қышқылын енгізгенде бүйрек функциясының бұзылуының даму қаупі жоғарылауы мүмкін.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30 С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!