Әсер ету механизмі
Ривароксабан - Ха факторының жоғары селективті тікелей тежегіші, пероральды қолданғанда биожетімділігі жоғары. Ха факторының тежелуі коагуляциялық каскадтың ішкі және сыртқы жолдарын бұзады, бұл тромбин түзілуінің де, тромбтардың қалыптасуының да тежелуіне әкеледі. Ривароксабан тромбинді тежемейді (белсендірілген II фактор) және тромбоциттерге әсер етпейді.
Фармакодинамикалық әсерлері
Адамдарда Ха факторы белсенділігінің дозаға тәуелді тежелуі байқалады. Ривароксабан протромбин уақытына дозаға тәуелді әсер етеді, егер талдау үшін Neoplastin жинағы қолданылса, ол қан плазмасындағы ривароксабан концентрацияларымен жақсы корреляцияланады (корреляция коэффициенті r 0,98 тең). Басқа реактивтерді пайдаланған кезде нәтижелер әртүрлі болады. Протромбин уақытын секундтармен алып тастау керек, өйткені ХҚҚ деңгейі тек кумариндер үшін калибрленген және валидацияланған және оны басқа антикоагулянттар үшін қолдануға болмайды. ТВТ және ӨАТЭ емдеу және рецидивінің профилактикасы үшін ривароксабан қабылдайтын пациенттерде таблетканы қабылдағаннан кейін 2-4 сағаттан соң 5/95 пайыз немесе ПУ (Neoplastin) (яғни, ең жоғары әсерге жету кезінде) 15 мг доза үшін сәйкесінше күніне 2 рет 17-ден 32 секундқа дейін және 20 мг доза үшін күніне 1 рет 15-тен 30 секундқа дейін өзгереді. Таблетканы қабылдағаннан кейін 8-16 сағаттан соң 5/95 пайыз немесе күніне 2 рет 15 мг үшін 14-тен 24 секундқа дейін, ал күніне 1 рет 20 мг үшін (таблетканы қабылдағаннан кейін 18-30 сағат) 13-тен 20 секундқа дейін болды.
Инсульт пен жүйелік тромбоэмболияның профилактикасы үшін препаратты қабылдайтын, шығу тегі клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде таблетканы қабылдағаннан кейін 1-4 сағаттан кейін 5/95 пайыз немесе ПУ (Neoplastin) (яғни, ең жоғары әсерге жету кезінде) күніне 20 мг дозаны бір рет қабылдағанда 14-тен 40 секундқа дейін және күніне 1 рет 15 мг дозаны қабылдау аясында ауырлығы орташа дәрежедегі бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде 10-нан 50 секундқа дейін өзгереді. Таблетканы қабылдағаннан кейін 16-36 сағаттан соң 5/95 пайыз немесе күніне 1 рет 20 мг қабылдаған пациенттерде 12-ден 26 секундқа дейін, ал күніне 1 рет 15 мг қабылдаған ауырлығы орташа дәрежедегі бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде 12-ден 26 секундқа дейін өзгерді.
Клиникалық фармакологиялық зерттеу сау ересек еріктілердегі ривароксабан фармакодинамикасындағы өзгерістерді бағалады (n=22) ПКК екі түрлі типінің бір реттік дозаларының (50 ХБ/кг) әсерін зерттеді: 3 факторлы ПКК (II, IX және X факторлары) және 4 факторлы (II, VII, IX және X факторлары). 3 факторлы ПКК 4 факторлы ПКК жағдайында байқалған шамамен 3,5 секундқа төмендеумен салыстырғанда 30 минут ішінде ПУ (Neoplastin) орташа мәндерінің шамамен 1,0 секундқа төмендеуіне әкелді. Сонымен қатар, 3 факторлы ПКК 4 факторлы ПКК-ге қарағанда эндогендік тромбин түзілуіндегі өзгерістердің қайтымдылығына елеулі және жылдам жалпы әсер етті (4.9-бөлімді қараңыз).
Сондай-ақ, ривароксабан дозаға тәуелді түрде БІTУ және НepTest нәтижесін арттырады; дегенмен, бұл параметрлерді ривароксабанның фармакодинамикалық әсерін бағалау үшін пайдалану ұсынылмайды. Ривароксабанмен емдеу кезеңінде қан ұюының параметрлеріне мониторинг жүргізу қажет емес. Алайда, егер клиникалық негіздеме болса, ривароксабан концентрациясын анти-Xa факторының белсенділігіне калибрленген сандық тестілері арқылы өлшеуге болады (5.2-бөлімді қараңыз).
Балалар
ПУ (Neoplastin реагенті), БІТУ және анти-Ха факторының белсенділігін талдау (калибрленген сандық тест көмегімен) балалардағы қан плазмасындағы концентрациямен тығыз корреляцияны көрсетеді. Анти-Ха белсенділігі концентрациялары мен қан плазмасындағы концентрациялар арасындағы корреляция 1-ге жақын көлбеу бұрышымен дозаға тәуелді болып табылады. Қан плазмасындағы тиісті концентрациялармен салыстырғанда анти-Ха факторының белсенділігінің жоғары немесе төмен мәндерімен жеке ауытқулар болуы мүмкін. Ривароксабанмен емдеу кезінде қанның ұю көрсеткіштерін үнемі мониторингтеудің қажеті жоқ. Алайда, егер клиникалық негіздеме болса, ривароксабан концентрациясын калибрленген сандық анти-Ха факторының белсенділігіне тесттер көмегімен мкг/л-де өлшеуге болады (балалардағы қан плазмасындағы ривароксабанның байқалатын концентрацияларының диапазондары үшін 5.2-бөлімдегі 12-кестені қараңыз). Балалардағы қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясын анықтау үшін анти-Ха факторының белсенділігіне тестті пайдаланған кезде сандық көрсеткіштердің төменгі шегін ескеру қажет. Тиімділік немесе қауіпсіздік критерийлері үшін шекті мәндер белгіленбеген.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде инсульт пен жүйелік эмболияның профилактикасы
Ривароксабанды клиникалық зерттеу бағдарламасы клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде инсульт пен жүйелік эмболияның профилактикасына қатысты ривароксабанның тиімділігін дәлелдеу үшін әзірленген.
ROCKET AF негізгі салыстырмалы жасырын зерттеуінде 14264 пациент 2 топқа рандомизацияланды. Бірінші топ 20 мг ривароксабанды күніне 1 рет пероральды қабылдады (30-49 мл/мин пациенттері үшін күніне 1 рет 15 мг пероральды КК)), екіншісі варфаринді қабылдады, оның дозасы мақсатты ХҚҚ 2,5-ке жеткенге дейін титрленді (терапиялық диапазон 2,0-3,0). Емдеудің орташа ұзақтығы 19 айды, ал емдеудің ең жоғары ұзақтығы 41 айды құрады.
Пациенттердің 34,9%-ы АСҚ-ны қолдана отырып, ем алды, пациенттердің 11,4%-ы амиодаронды қоса, III класты аритмияға қарсы препараттарды қолдана отырып, ем алды.
Ривароксабан инсульттің бастапқы біріктірілген соңғы нүктесі мен ОЖЖ-дан тыс жүйелік эмболия бойынша варфариннен кем түспеді. Хаттамаға сәйкес ем алған популяцияда инсульт немесе жүйелік эмболия ривароксабан қабылдаған 188 пациентте (жылына 1,71%) және варфарин қабылдаған 241 пациентте (жылына 2,16%) болды (ҚҚ 0,79, 95% СА: 0,66-0,96; Р < 0,001 артықшылықтың болмауы үшін). Барлық рандомизацияланған пациенттердің арасында тағайындалған емге байланысты деректерді (ТЕД) талдау жүргізілді, бастапқы соңғы нүкте ривароксабандағы 269-да (жылына 2,12%) және варфариндегі 306-да (жылына 2,42%) анықталды (ҚҚ 0,88; 95% СА: 0,74-1,03; Р < 0,001 артықшылықтың болмауы үшін; артықшылық үшін P=0,117). ТЕД талдауында иерархиялық ретпен тексерілген екінші соңғы нүктелер үшін нәтижелер 3-кестеде көрсетілген.
Варфарин тобындағы пациенттер арасында ХҚҚ мәндері терапиялық диапазонда болды (2,0-ден 3,0-ге дейін), орташа есеппен 55% жағдайда (медиана 58%; квартильаралық диапазон 43-тен 71-ге дейін). Ривароксабан әсері бірдей өлшемдегі квартильдерде (Р=0,74 өзара әрекеттесу үшін) 2,0-3,0 мақсатты ХҚҚ диапазонында орталық ПВН деңгейінде ерекшеленбеді. Орталықтың деректері бойынша ең жоғары квартиль шегінде ривароксабанның ҚҚ варфаринмен салыстырғанда 0,74 құрады (95% СА: 0,49-1,12).
Қауіпсіздіктің негізгі соңғы нүктесінің пайда болу жиілігі (ауқымды және клиникалық маңызды ауқымды емес қан кетулер) емдеудің екі тобында да салыстырмалы болды (4-кестені қараңыз).
3-кесте. ROCKET AF III фазаның клиникалық зерттеуінің тиімділігі бойынша нәтижелер
Зерттеу популяциясы — Клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде ТЕД талдауы
Терапиялық доза — 20 мг ривароксабан күніне 1 рет (бүйрек жеткіліксіздігі орташа пациенттер үшін күніне 1 рет 15 мг) Оқиғалар жиілігі (100 пациент-жыл) — Варфарин, ХҚҚ 2,5 мақсатты деңгейі бойынша таңдалған дозада 2,5 (терапиялық диапазоны 2,0-3,0) Оқиғалар жиілігі (100 пациент- жыл) — ҚҚ (95% СА) р-мәні, артықшылық артықшылыққа арналған тест
ОЖЖ-дан тыс инсульт және жүйелік эмболия — 269 (2,12) — 306 (2,42) — 0,88 (0,74-1,03) 0,117
Инсульт, ОЖЖ-дан тыс жүйелік эмболия және қантамырлық аурудан болатын өлім — 572 (4,51) — 609 (4,81) — 0,94 (0,84-1,05) 0,265
Инсульт, ОЖЖ-дан тыс жүйелік эмболия, қантамырлық аурудан болатын өлім және миокард инфарктісі — 659 (5,24) — 709 (5,65) — 0,93 (0,83-1,03) 0,158
Инсульт — 253 (1,99) — 281 (2,22) — 0,90 (0,76 1,07) 0.221
ОЖЖ-дан тыс жүйелік эмболия — 20 (0,16) — 27 (0,21) — 0,74 (0,42-1,32) 0.308
Миокард инфарктісі — 130 (1,02) — 142 (1,11) — 0,91 (0,72-1,16) 0,464
4-кесте. ROCKET AF III фазаның клиникалық зерттеуінің қауіпсіздігі бойынша нәтижелер
Зерттеу популяциясы — Клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттера)
Терапиялық доза — 20 мг ривароксабан күніне 1 рет (15 мг күніне 1 рет) орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін) Оқиғалар жиілігі (100 пациент-жыл) — Варфарин, ХҚҚ 2,5 мақсатты деңгейі бойынша таңдалған дозада 2,5 (терапиялық диапазоны 2,0-3,0) Оқиғалар жиілігі (100 пациент-жыл) — ҚҚ (95% ҚҚ) р-мәні
Ауқымды және клиникалық маңызды ауқымды емес қан кетулер — 1475 (14,91) — 1449 (14,52) — 1,03 (0,96-1,11) 0,442
Ауқымды қан кетулер — 395 (3,60) — 386 (3, 45) — 1,04 (0,90-1,20) 0,576
Қан кету салдарынан өлім* — 27 (0,24) — 55 (0,48) — 0,50 (0,31-0,79) 0,003
Өмірлік маңызды ағзаларда қан кету* — 91 (0,82) — 133 (1,18) — 0,69 (0,53-0,91) 0,007
Бассүйекішілік қан құйылу* — 55 (0,49) — 84 (0,74) — 0,67 (0,47-0,93) 0,019
Гемоглобин деңгейінің төмендеуі* — 305 (2,77) — 254 (2,26) — 1,22 (1,03-1,44) 0,019
Эритроциттік массаның немесе жаңа алынған қанның екі немесе одан да көп бірлігін құю* — 183 (1,65) — 149 (1,32) — 1,25 (1,01-1,55) 0,044
Клиникалық маңызды ауқымды емес қан кетулер — 1185 (11,80) — 1151 (11,37) — 1,04 (0,96-1,13) 0,345
Барлық себептерден болатын өлім — 208 (1,87) — 250 (2,21) — 0,85 (0,70-1,02) 0,073
a) Емдеу кезеңінде қауіпсіздікті зерделеуге арналған популяция.
*Номиналды мәні.
ROCKET AF III фазаның зерттеуіне қосымша, тромбоэмболиялық оқиғаларды және ауқымды қан кетуді қоса алғанда, орталық нәтижені бағалай отырып, проспективті, бір сатылы, авторизациядан кейінгі, интервенциялық емес ашық когорттық зерттеу (XANTUS) жүргізілді. Клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар 6704 пациент инсульт пен орталық жүйке жүйесінен (ОЖЖ) тыс жүйелік эмболияның профилактикасы үшін клиникалық тәжірибеге енгізілді. CHADS2 орташа көрсеткіштері ROCKET AF-та CHADS2 және HAS-BLED сәйкесінше 3,5 және 2,8 орташа көрсеткіштерімен салыстырғанда, XANTUS-та 1,9 және HAS-BLED 2,0 болды. Қатты қан кету 100 пациент-жылға 2,1 жағдайда болды. Өлімге әкелетін қан кету 100 пациент-жылға 0,2 жағдайда, ал бассүйекішілік қан кету 100 пациент-жылға 0,4 жағдайда тіркелді. ОЖЖ-дан тыс инсульт немесе жүйелік эмболия 100 пациент-жылға 0,8 жағдайда тіркелді. Клиникалық практикадағы бұл бақылаулар осы көрсетілімдер бойынша белгіленген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді. Тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеуде төрт елден келген, клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар 162000-нан астам пациент инсульт пен жүйелік эмболияның профилактикасы мақсатында ривароксабан қабылдады.
Ишемиялық инсульттің жиілігі 100 пациент-жылға 0,70 (95% СА: 0,44-1,13) құрады. Ауруханаға жатқызуға әкелген қан кетулер 100 пациент-жылға келесі жиілікте пайда болды: бассүйекішілік қан кетулер үшін 0,43 (95% СА: 0,31-0,59), асқазан-ішектен қан кетулер үшін 1,04 (95% СА: 0,65-1,66), урогенитальды қан кетулер үшін 0,41 (95% СА 0,31-0,53) және басқа қан кетулер үшін 0,40 (95% СА: 0,25-0,65) құрайды.
Кардиоверсия жасалған пациенттер
Ривароксабан мен К дәруменінің антагонистерін (КДА) салыстыру мақсатында кардиоверсиясы көрсетілген клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар 1504 пациентке (бірінші рет ем тағайындалғандарға да, пероральды антикоагулянттар қабылдағандарға да) жүрек-қантамырлық асқынулардың профилактикасы үшін қолданылатын таңдалған дозада (2:1 арақатынасында рандомизация) проспективті, рандомизацияланған, ашық, көп орталықты соңғы нүктелердің салыстырмалы бағалаумен (X-VERT) бақылау зерттеуі жүргізілді.
Келесі емдеу стратегиялары қолданылды: ӨАЭхоКГ бақылауымен кардиоверсия (алдын-ала емдеу 1-5 күн ішінде жүргізілді) немесе дәстүрлі кардиоверсия (алдын-ала емдеу кем дегенде үш апта бойы жүргізілді). Тиімділіктің негізгі соңғы нүктесі (барлық инсульт, өтпелі транзиторлық шабуыл, ОЖЖ-ден тыс жүйелік эмболия, миокард инфарктісі және жүрек-қантамырлық өлімі жағдайлары) ривароксабан тобындағы 5 (0,5%) пациентте (n=978) және КДА тобындағы 5 (1,0%) пациентте тіркелді (n=492; ҚҚ 0,50; 95% СА: 0,15-1,73; ТЕД бойынша модификацияланған популяция). Қауіпсіздіктің негізгі соңғы нүктесі (ауқымды қан кету) ривароксабан (n=988) және КДА (n=499) топтарындағы сәйкесінше 6 (0,6%) және 4 (0,8%) пациентте байқалды (ҚҚ 0,76; 95% СА 0,21=2,67; қауіпсіздік популяциясы). Бұл бақылау зерттеуінде кардиоверсия жүргізу кезінде ривароксабан мен КДА емдеу топтарында салыстырмалы тиімділік пен қауіпсіздікті көрсетілді.
Стенттеуімен ТАКА-ға ұшыраған, клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттер
Ривароксабанның екі сызбасы мен К дәрумені антагонитінің (КДА) бір сызбасының қауіпсіздігін салыстыру мақсатында бастапқы атеросклерозға қатысты стенттелген ТАКА-ны басынан өткерген клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар 2124 пациентте рандомизацияланған, ашық, көп орталықты зерттеу (PIONEER AF-PCI) жүргізілді. Пациенттер 12 ай ішінде емдеу үшін 1:1:1 арақатынасында рандомизацияланған. Анамнезінде инсульт немесе транзиторлық ишемиялық шабуыл бар пациенттер алынып тасталды.
1-топ 15 мг ривароксабанды күніне 1 рет (КК 30-49 мл/мин) пациенттерде күніне 1 рет 10 мг) плюс P2Y12 тежегішін қабылдады. 2-топ 2,5 мг ривароксабанды күніне 2 рет плюс ҚААТ (қосарлы антиагрегантты терапия, яғни 75 мг клопидогрел [немесе P2Y12 баламалы тежегішін] плюс АСҚ төмен дозада) 1, 6 немесе 12 ай бойы, содан кейін 15 мг ривароксабан (немесе КК 30-49 мл/мин пациенттер үшін 10 мг) күніне 1 рет плюс АСҚ-ны төмен дозада қабылдады. 3-топ КДА-ны 1, 6 немесе 12 ай бойы таңдалатын дозада плюс ҚААТ-ты қабылдады, содан кейін КДА-ны таңдалатын дозада плюс АСҚ-ны төмен дозада қабылдады.
Қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесі - клиникалық маңызды қан кету 109 (15,7%), 117 (16,6%) және сәйкесінше 1, 2 және 3 топтардағы 167 (24,0%) пациент (сәйкесінше ҚҚ 0,59, 95% СА: 0,47-0,76, р < 0,001 және ҚҚ 0,63, 95% СА 0,50-0,80, р < 0,001) белгіленген.
Екінші соңғы нүкте (жүрек-қантамырлық асқынуларының жиынтығы: өлім, миокард инфарктісі немесе инсульт) 41 (5,9%), 36 (5,1%) және сәйкесінше 1, 2 және 3 топтардағы 36 (5,2%) пациент белгіленген.
Ривароксабанды қолдану сызбаларының әрқайсысы стенттеуімен ТАКА-ны бастан өткерген клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде КДА-мен салыстырғанда клиникалық маңызды қан кету жиілігінің статистикалық маңызды төмендеуін көрсетті.
PIONEER AF-PCI зерттеуінің негізгі мақсаты қауіпсіздікті бағалау болды. Белгілі бір популяциядағы тиімділік туралы деректер (тромбоэмболиялық асқынуларды қоса) шектеулі.
ТВТ және ӨАТЭ емдеу және рецидивтерінің профилактикасы
Ривароксабанға арналған клиникалық бағдарлама ривароксабанның бастапқы және демеуші емге, сондай-ақ ТВТ және ӨАТЭ рецидивтерінің профилактикасына тиімділігін көрсетуге әзірленген.
12800-ден астам пациент төрт рандомизацияланған III фазаның клиникалық зерттеулеріне қатысты (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension және Einstein Choice); сонымен қатар, Einstein DVT және Einstein PE зерттеулеріне жиынтық талдау жасалды. Барлық үш зерттеуінде емдеудің жалпы жиынтық ұзақтығы 21 айдан аспады.
Einstein DVT зерттеуі жедел ТВТ бар 3449 пациент ТВТ емдеу және ТВТ және ӨАТЭ рецидивінің профилактикасы мақсатында тексерілді (ӨАТЭ симптомдары пайда болған пациенттер осы зерттеуінден алынып тасталды). Емдеу ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 3, 6 немесе 12 айды құрады.
Жедел ТВТ емдеудің алғашқы үш аптасында пациенттер күніне 2 рет 15 мг ривароксабан қабылдады, содан кейін дозасы күніне 1 рет 20 мг-ге өзгертілді.
Einstein PЕ зерттеуінде жедел ӨАТЭ бар 4832 пациент ӨАТЭ емдеу және ТВТ және ӨАТЭ рецидивінің профилактикасы мақсатында тексерілді. Емдеу ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты 3, 6 немесе 12 айды құрады.
Жедел ӨАТЭ емдеуді бастау кезінде пациенттер үш апта бойы күніне 2 рет 15 мг ривароксабан қабылдады, содан кейін дозасы күніне 1 рет 20 мг-ге өзгертілді.
Einstein DVT және Einstein PE зерттеулерінің екеуінде де ривароксабанды қабылдаудың әртүрлі режимдері эноксапаринмен салыстырылды, ол ПУ/ХҚҚ көрсеткіштері терапиялық диапазонға жеткенше (≥ 2,0) К дәруменінің антагонисін қабылдаумен біріктірілімде кем дегенде 5 күн қабылданды. Содан кейін емдеу К дәруменінің антагонисімен жалғасты, оның дозасы ПУ/ХҚҚ мәндері терапиялық шектерде (2,0-ден 3,0-ге дейін) сақталатындай етіп түзетілді.
Einstein Extension зерттеуіне ТВТ және ӨАТЭ рецидивінің демеуші профилактикасы үшін 1197 пациент енгізілді. Емдеу ұзақтығы зерттеушінің клиникалық бағалауына байланысты бұрын веналық тромбоэмболияны 6 айдан 12 айға дейін емдеу курсынан өткен пациенттерде қосымша 6-12 айды құрады. Ривароксабан күніне 1 рет 20 мг дозада плацебомен салыстырылды.
Einstein DVT, PE және Extension зерттеулерінде тиімділіктің бірдей алдын-ала анықталған бірінші және екінші соңғы нүктелерін қолданды. Тиімділіктің бірінші соңғы нүктесі ТВТ рецидивтерінің жиынтық жиілігі немесе өлімге әкелетін немесе өлімге әкелмейтін ӨАТЭ ретінде анықталған ТВТ симптомдық рецидиві болды. Тиімділіктің екінші соңғы нүктесі ТВТ, өлімге әкелмейтін ӨАТЭ және кез келген себептер бойынша өлімнің рецидивтерінің жиынтық жиілігі ретінде анықталды.
Einstein Choice зерттеуіне бұрын 6-12 ай бойы антикоагулянттық ем қабылдаған симптомдық ТВТ және/немесе ӨАТЭ көрінісі расталған пациенттерде өлімге әкелетін ӨАТЭ немесе өлімге әкелмейтін симптомдық ТВТ немесе ӨАТЭ профилактикасы үшін 3396 пациент қатысты. Антикоагулянттық емдеуді жалғастыруға көрсетілімдері бар пациенттер зерттеуінден шығарылды. Терапияның ұзақтығы жеке рандомизация күніне байланысты 12 айға дейін болды (орташа мәні - 351 күн). Ривароксабанды күніне 1 рет 20 мг және ривароксабанды күніне 1 рет 10 мг қабылдау күніне 1 рет 100 мг АСҚ қабылдаумен салыстырылды.
Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі ТВТ рецидивтерінің жиынтық жиілігі немесе өлімге әкелетін немесе өлімге әкелмейтін ӨАТЭ ретінде анықталған симптомдары бар ТВТ рецидиві болды.
Einstein DVT зерттеуінде 5-кестені қараңыз) ривароксабан тиімділіктің бастапқы көрсеткіші бойынша эноксапарин/КДА біріктірілімінен кем түспеді (р < 0,0001 (тиімділігі кем емес зерттеу); ҚҚ: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (артықшылықты зерттеу)). Алдын ала берілген таза клиникалық пайданы талдау нәтижелері (тиімділіктің бастапқы нәтижесі плюс ауқымды қан кету жағдайлары) ҚҚ 0,67 (95% СА: 0,47-0,95), номиналды мәні p=0,027) бар ривароксабанның пайдасына болды. Терапиялық диапазондағы ХҚҚ мәндерінің болу уақыты орташа емдеу ұзақтығы 189 күн және 55,4%, 60,1% және 62,8%, терапия ұзақтығы сәйкесінше 3, 6 және 12 ай болған кезде орташа уақыттың 60,3% құрады. Эноксапарин/КДА емдеу тобында бірдей мөлшердегі терцилдерде TTR ортаңғы орталығының деңгейі (терапиялық диапазонда 2,0-ден 3,0-ге дейінгі ХҚҚ болу уақыт кезеңі) мен ТВТ рецидивінің жиілігі (өзара әрекеттесу үшін Р=0,932) арасында нақты байланыс байқалмады. Орталықтан ең жоғарғы терциль шегінде варфаринмен салыстырғанда ривароксабанды қолдану кезіндегі қауіптер қатынасы 0,69 құрады (95% СА: 0,35–1,35).
Қауіпсіздіктің бірінші соңғы нүктесі оқиғаларының туындау жиілігі (ауқымды немесе ауқымды емес клиникалық маңызды қан кетулер), сондай-ақ қауіпсіздіктің екінші соңғы нүктесінің (ауқымды қан кетулер) жиілігі емдеудің екі тобында да салыстырмалы болды.
5-кесте. Einstein DVT III фазаның клиникалық зерттеуіндегі тиімділігі мен қауіпсіздігі
Зерттелетін популяция — Жедел симптомдық ТВТ бар 3449 пациент
Терапиялық дозасы және емдеу ұзақтығы — Ривароксабана) 3, 6 немесе 12 ай N=1731 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 немесе 12 ай N=1 718
Қайталанатын симптомдық ВТЭ* — 36 (2,1%) — 51 (3,0%)
Қайталанатын симптомдық ӨАТЭ — 20 (1,2%) — 18 (1,0%)
Қайталанатын симптомдық ТВТ — 14 (0,8%) — 28 (1,6%)
Симптомдық ӨАТЭ және ТВТ — 1 (0,1%) — 0
Өлімге әкелетін ӨАТЭ/өлім, оның себебі ӨАТЭ болуы мүмкін — 4 (0,2%) — 6 (0,3%)
Ауқымды немесе клиникалық маңызды ауқымды емес қан кету — 139 (8,1%) — 138 (8,1%)
Ауқымды қан кету жағдайлары — 14 (0,8%) — 20 (1,2%)
a) Ривароксабан 3 апта бойы күніне 2 рет 15 мг, содан кейін күніне 1 рет 20 мг.
b) Эноксапарин кем дегенде 5 күн, содан кейін КДА қабылдау.
* p < 0,0001 (алдын-ала көрсетілген қауіптер қатынасымен салыстырғанда тиімділігі төмен емес 2,0); қауіптер қатынасы: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (артықшылық).
Einstein PE зерттеуінде 6-кесте) ривароксабан эноксапарин/КДА біріктірілімі тиімділігінің бастапқы көрсеткіші бойынша (р < 0,0026 (тиімділігі кем емес зерттеу); ҚҚ: 1,123 (0,749-1,684)) кем түспеді. Алдын ала берілген таза клиникалық пайданы талдау нәтижелері (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі және ауқымды қан кету жағдайлары) ҚҚ =0,849 ((95% СА: 0,633–1,139), номиналды мәні p=0,275) хабарланды. терапиялық диапазондағы ХҚҚ мәндерінің болу уақыты орташа емдеу ұзақтығы 215 күн және 57%, 62% және 65%, терапия ұзақтығы сәйкесінше 3, 6 және 12 ай болған кезде орташа уақыттың 63% құрады. Эноксапарин/КДА емдеу тобында бірдей өлшемдегі терцилдерде 2,0-ден 3,0-ге дейінгі терапиялық диапазондағы (TTR) ХҚҚ болу орташа уақыт кезеңі мәнінің деңгейі мен ТВТ рецидивінің жиілігі (өзара әрекеттесу үшін р=0,082) арасында нақты байланыс анықталған жоқ. ҚҚ орталығының ең жоғарғы терцилінде ривароксабанды қолдану варфаринмен салыстырғанда 0,642 құрады (95% СА: 0,277-1,484).
Ривароксабанмен емдеу тобында (10,3% (249/2412)) эноксапарин/КДА (11,4% (274/2405)) емделетін топқа қарағанда, қауіпсіздіктің бірінші соңғы нүктесінің (ауқымды немесе клиникалық маңызды ауқымды емес қан кетулер) оқиғаларының туындау жиілігі елеулі төмен болды. Ривароксабанмен (1,1% (26/2412)) емдеу тобында эноксапарин/КДА (2,2% (52/2405)) емдеумен емделетін топқа қарағанда ҚҚ 0,493 (95% СА: 0,308-0,789), қауіпсіздік екінші соңғы нүктесінің (ауқымды қан кету) оқиғаларының туындау жиілігі төмен болды.
6-кесте. Einstein DVT III фазаның клиникалық зерттеуіндегі тиімділігі мен қауіпсіздігі
Зерделенетін популяция — Симптомдары бар жедел ӨАТЭ бар 4832 пациент
Емдеу, дозалау және терапияның ұзақтығы — Ривароксабана) 3, 6 немесе 12 ай N=2419 — Эноксапарин/КДАb) 3, 6 немесе 12 ай N=2413
Қайталанатын симптомдық ВТЭ* — 50 (2,1%) — 44 (1,8%)
Қайталанатын симптомдық ӨАТЭ — 23 (1,0%) — 20 (0,8%)
Қайталанатын симптомдық ТВТ — 18 (0,7%) — 17 (0,7%)
Симптомдық ӨАТЭжәне ТВТ — 0 — 2 (< 0,1%)
Өлімге әкелетін ӨАТЭ/өлім, оның себебі ӨАТЭ болуы мүмкін — 11 (0,5%) — 7 (0,3%)
Ауқымды немесе клиникалық маңызды ауқымды емес қан кету — 249 (10,3%) — 274 (11,4%)
Ауқымды қан кету жағдайлары — 26 (1,1%) — 52 (2,2%)
a) Ривароксабан 3 апта бойы күніне 2 рет 15 мг, содан кейін күніне 1 рет 20 мг;
b) Эноксапарин КДА ішінара бір мезгілде қабылдаумен кемінде 5 күн;
* p < 0,0026 (алдын ала анықталған ҚҚ 2,0-мен салыстырғанда тиімділігі төмен емес); ҚҚ: 1,123 (0,749-1,684).
Einstein DVT және PE зерттеу нәтижелеріне алдын ала берілген жиынтық талдау жүргізілді 7-кестені қараңыз).
7-кесте. Einstein DVT және Einstein PE III фазаның клиникалық зерттеулеріндегі тиімділік пен қауіпсіздіктің жиынтық талдауының нәтижелері
Зерделенетін популяция — Жедел симптомдық ТВТ немесе ӨАТЭ бар 8281 пациент
Терапиялық дозасы және емдеу ұзақтығы — Ривароксабана) 3, 6 немесе 12 ай N=4150 — Эноксапарин/КДАb) 3, 6 немесе 12 ай N=4131
Қайталанатын симптомдық ВТЭ* — 86 (2,1%) — 95 (2,3%)
Қайталанатын симптомдық ӨАТЭ — 43 (1,0%) — 38 (0,9%)
Қайталанатын симптомдық ТВТ — 32 (0,8%) — 45 (1,1%)
Симптомдық ӨАТЭжәне ТВТ — 1 (< 0,1%) — 2 (< 0,1%)
Өлімге әкелетін ӨАТЭ/өлім, оның себебі ӨАТЭ болуы мүмкін — 15 (0,4%) — 13 (0,3%)
Ауқымды немесе клиникалық маңызды ауқымды емес қан кету — 388 (9,4%) — 412 (10,0%)
Ауқымды қан кету жағдайлары — 40 (1,0%) — 72 (1,7%)
a) Ривароксабан 3 апта бойы күніне 2 рет 15 мг, содан кейін күніне 1 рет 20 мг.
b) Эноксапарин КДА-ны ішінара бір мезгілде қабылдаумен кем дегенде 5 күн.
* p <0,0001 (алдын-ала анықталған ҚҚ 1,75-пен салыстырғанда тиімділігі төмен емес). ҚҚ: 0,886 (0,661-1,186).
Жиынтық талдау нәтижесінде алдын ала берілген таза клиникалық пайда (тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі плюс ауқымды қан кету жағдайлары) ҚҚ 0,771 ((95% СА: 0,614-0,967), номиналды мәні р=0,0244) ривароксабанның пайдасына болды.
Einstein Extension зерттеуінде 8-кестені қараңыз) ривароксабан тиімділіктің бірінші және екінші соңғы нүктелері бойынша плацебодан асып түсті. Қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесінде (ауқымды қан кету жағдайлары) плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, күніне 1 рет 20 мг ривароксабан қабылдаған пациенттерде статистикалық тұрғыдан елеусіз көп жағдайлар тіркелді. Қауіпсіздіктің екінші соңғы нүктесі бойынша (ауқымды немесе клиникалық маңызды ауқымды емес қан кету жағдайлары) плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, күніне 1 рет 20 мг ривароксабанды қабылдаған пациенттерде көбірек жағдайлар тіркелді.
8-кесте. Einstein Extension IIII фазаның клиникалық зерттеуіндегі тиімділік пен қауіпсіздік нәтижелері
Зерделенетін популяция — 1197 пациент қайталанатын ВТЭ емдеуді және профилактикасын жалғастырды
Терапиялық дозасы және терапия ұзақтығы — Ривароксабана) 6 немесе 12 ай N=602 — Плацебо 6 немесе 12 ай N=594
Симптомдары бар қайталанатын ВТЭ * — 8 (1,3%) — 42 (7,1%)
Қайталанатын симптомдық ӨАТЭ — 2 (0,3%) — 13 (2,2%)
Қайталанатын симптомдық ТВТ — 5 (0,8%) — 31 (5,2%)
Өлімге әкелетін ӨАТЭ/өлім, себебі, ӨАТЭ болуы мүмкін — 1 (0,2%) — 1 (0,2%)
Ауқымды қан кету жағдайлары — 4 (0,7%) — 0
Клиникалық маңызды ауқымды емес қан кету — 32 (5,4%) — 7 (1,2%)
a) 20 мг ривароксабан күніне 1 рет.
*p <0,0001 (артықшылық), ҚҚ: 0,185 (0,087-0,393).
Einstein Choice зерттеуінде (9-кестені қараңыз) 20 мг және 10 мг ривароксабан тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесінде 100 мг дозада АСҚ-дан асып түсті. Қауіпсіздіктің негізгі соңғы нүктесі (ауқымды қан кету жағдайлары) 100 мг-ден АСҚ қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, 20 мг және 10 мг ривароксабанды күніне 1 рет қабылдаған пациенттерде салыстырмалы болды.
9-кесте. Einstein Choice III фазаның клиникалық зерттеуіндегі тиімділік пен қауіпсіздік нәтижелері
Зерделенетін популяция — 3396 пациент қайталанатын ВТЭ емдеу және профилактикасын жалғастырды
Дозасы — 20 мг Ривароксабан күніне 1 рет N=1107 — 10 мг Ривароксабан күніне 1 рет N=1127 — 100 мг АСҚ күніне 1 рет N=1131
Емдеудің орташа ұзақтығы [квартиль аралығы] — 349 [189-362] күн — 353 [190-362] күн — 350 [186-362] күн
Қайталанатын симптомдық ВТЭ — 17 (1,5%)* — 13 (1,2%)** — 50 (4,4%)
Қайталанатын симптомдық ӨАТЭ — 6 (0,5%) — 6 (0,5%) — 19 (1,7%)
Қайталанатын симптомдық ТВТ — 9 (0,8%) — 8 (0,7%) — 30 (2,7%)
Өлімге әкелетін ӨАТЭ/өлім, себебі ӨАТЭ болуы мүмкін — 2 (0,2%) — 0 — 2 (0,2%)
Қайталанатын симптомдық ВТЭ, миокард инфарктісі, инсульт немесе ОЖЖ-ден тыс жүйелік эмболия — 19 (1,7%) — 18 (1,6%) — 56 (5,0%)
Ауқымды қан кету жағдайлары — 6 (0,5%) — 5 (0,4%) — 3 (0,3%)
Клиникалық маңызды ауқымды емес қан кету — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8)
Қайталанатын симптомдық ВТЭ немесе ауқымды қан кету (таза клиникалық әсер) — 23 (2,1%) + — 17 (1,5%) ++ — 53 (4,7%)
* р < 0.001 (артықшылық) 20 мг ривароксабан күніне 1 рет 100 мг АСҚ күніне 1 рет; ҚҚ=0.34 (0.20-0.59).
** p < 0.001 (артықшылық) 10 мг ривароксабан күніне 1 рет 100 мг АСҚ күніне 1 рет; ҚҚ=0.26 (0.14-0.47).
+ Күніне 1 рет 100 мг АСҚ-ға қарсы 20 мг ривароксабан күніне 1 рет; ҚҚ=0.44 (0.27 - 0.71), р=0.0009 (номиналды).
++ Күніне 1 рет 100 мг АСҚ-ға қарсы 10 мг ривароксабан күніне 1 рет; ҚҚ=0.32 (0.18 0.55), р < 0.0001 (номиналды).
EINSTEIN бағдарламасының III фазаның клиникалық зерттеуіне қосымша, ВТЭ рецидивтерін, ауқымды қан кетуді және өлімді қоса алғанда, негізгі соңғы нүктелерді бағалай отырып, проспективті интервенциялық емес ашық когорттық зерттеу (XALIA) жүргізілді. Жедел ТВТ бар 5142 пациент нақты клиникалық практика жағдайында стандартты антикоагулянттық терапиямен салыстырғанда, ривароксабанның ұзақ мерзімді қауіпсіздігін зерделеу үшін зерттеуге қатысты. Ривароксабанды қабылдау тобында ауқымды қан кету, ВТЭ рецидивтері және барлық себептерден болатын өлім жиілігі сәйкесінше 0,7%, 1,4% және 0,5% құрады. Пациенттердің бастапқы сипаттамаларында айтарлықтай айырмашылықтар, соның ішінде жас айырмашылығы,онкологиялық аурулардың болуы/болмауы және бүйрек функциясының бұзылуы болды. Өлшенген бастапқы айырмашылықтарды түзету үшін алдын-ала белгіленген бейімділік коэффициентін қолдана отырып, стратификацияланған талдау қолданылды, бірақ осыған қарамастан қалдық бұрмалану нәтижелерге әсер етуі мүмкін. Ауқымды қан кетулер, ВТЭ рецидивтері және барлық себептерден болатын өлім-жітім бойынша стандартты терапиямен салыстырғанда, ривароксабанмен түзетілген ҚҚ терапиясы 0,77 құрады (95% СА: 0,40-1,50), 0,91 (95% СА: 0,54-1,54) және 0,51 (95% СА: 0,24-1,07) сәйкесінше. Нақты клиникалық практикада алынған нәтижелер осы көрсеткіштерде белгіленген қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді.
Анамнезінде онкологиялық аурулары жоқ төрт елден келген 40 000-нан астам пациентті тіркеуден кейінгі интервенциялық емес зерттеуінде ривароксабан ТВТ және ӨАТЭ емдеу немесе профилактикасы үшін тағайындалған. Ауруханаға жатқызуға әкелетін симптомдық/клиникалық айқын ВТЭ/тромбоэмболиялық асқынулардың даму жиілігі Ұлыбританияда 0,64 (95% СА: 0,40-0,97) және Германияда 2,30 (95% СА: 2,11-2,51) аралығында болды.
Ауруханаға жатқызуға әкелген 100 пациент-жылға қан кету жиілігі бассүйекішілік қан кету үшін 0,31 (95% СА 0,23-0,42), асқазан-ішектен қан кету үшін 0,89 (95% СА 0,67-1,17), урогенитальды қан кету үшін 0,44 (95% СА 0,26-0,74) және басқа қан кету үшін 0,41 (95% СА 0,67-1,17) 0,31-0.54) құрады.
Балалар
Балаларда ВТЭ емдеу және ВТЭ рецидивтерінің профилактикасы
Барлығы расталған жедел ВТЭ бар 727 бала, оның 528-і ривароксабан алған, балалардағы 6 ашық көп орталықты зерттеуге қатысты. Туғаннан 18 жасқа дейінгі пациенттердегі дене салмағын ескере отырып, III фаза зерттеуінде расталған күніне 1 рет 20 мг ривароксабан дозасымен ТВТ бар ересек пациенттерде қолданылатын, ТВТ-мен теңестірілген ривароксабан дозасы қолданылды (5.2-бөлімді қараңыз).
EINSTEIN Junior III фазасы зерттеуімен расталған жедел ВТЭ бар 500 баланың (туғаннан 18 жасқа дейін) қатысуымен рандомизацияланған, белсенді бақыланатын, ашық көп орталықты клиникалық зерттеу болды.
Зерттеуге 12 жастан < 18 жасқа дейінгі 276 бала, 6 жастан < 12 жасқа дейінгі 101 бала, 2 жастан < 6 жасқа дейінгі 69 бала және < 2 жастағы 54 бала қатысты.
ВТЭ орталық веналық катетерді пайдаланып (ОВК-ВТЭ; ривароксабан тобындағы 90/335 пациент, салыстыру тобындағы 37/165 пациент), ми веналары мен синус веналарының тромбозымен (МВСВ; ривароксабан тобындағы 74/335 пациент, салыстыру тобындағы 43/165 пациент), сондай-ақ барлық басқаларымен байланысты, ТВT және ӨАТЭ қоса (ОВК-ВТЭ емес; ривароксабан тобындағы 171/335 пациент, салыстыру тобындағы 85/165 пациент) ВТЭ ретінде жіктелді.
12 жастан < 18 жасқа дейінгі 211 (76,4%) балада тромбоздың ең көп тараған көрінісі ОВК-ВТЭ емес болды; 6 жастан < 12 жасқа дейінгі және 2 жастан < 6 жасқа дейінгі балаларда сәйкесінше 48 (47,5%) және 35 (50,7%) МВСВ болды; А < 2 жастағы балаларда 37 (68,5%) ОВК-ВТЭ болды.
Ривароксабан тобында МВСВ бар < 6 айлық балалар болған жоқ. МВСВ бар 22 пациентте ОЖЖ инфекциясы (ривароксабан тобындағы 13 пациентте және салыстыру тобындағы 9 пациентте) болды.
ВТЭ 438 (87,6%) балада үнемі, уақытша немесе үнемі де және уақытша да қауіп факторларынан туындады.
Пациенттер кем дегенде 5 күн бойы ФбГ, төмен молекулалы гепарин немесе фондапаринукстің терапиялық дозаларымен бастапқы ем алды және дене салмағына түзетуімен ривароксабан дозаларын немесе 3 айға созылатын негізгі зерттеу кезеңінде (гепариндер, КДА) салыстыру тобын (гепариндер, КДА) алу үшін 2:1 арақатынасында рандомизацияланды (ОВК-ВТЭ бар < 2 жасқа дейінгі балалар үшін 1 ай). Зерттеу шеңберінде жүргізілген емдеудің негізгі кезеңінің соңында, егер клиникалық мүмкін болса, бастапқы кезеңде алынған диагностикалық визуализациялайтын тест қайталанды. Осы кезеңде зерттеу шеңберінде жүргізілетін емдеу тоқтатылуы мүмкін немесе зерттеушінің қалауы бойынша мерзімі 12 айға дейін жалғасуы мүмкін (ОВК-ВТЭ бар < 2 жастағы балалар үшін барлығы 3 айға дейін). Тиімділіктің негізгі көрсеткіші қайталанатын симптомдық ВТЭ болды. Қауіпсіздіктің негізгі көрсеткіші ауқымды қан кету мен клиникалық маңызды ауқымды емес қан кетудің үйлесімі болды. Тиімділік пен қауіпсіздіктің барлық көрсеткіштерін емдеуді бөлуге қатыспаған тәуелсіз комитет орталықтан бағалады. Тиімділік пен қауіпсіздік нәтижелері төмендегі 10 және 11 кестелерде келтірілген.
Ривароксабан тобындағы ВТЭ рецидивтері 335 пациенттің 4-інде, ал салыстыру тобында 165 пациенттің 5-інде байқалды. Ривароксабан қабылдаған 329 пациенттің 10-ында (3%) және салыстыру препаратын қабылдаған 162 пациенттің 3-інде (1,9%) ауыр қан кетулер және клиникалық маңызды елеусіз қан кетулер тіркелді. Таза клиникалық әсер (симптомдары бар қайталанатын ВТЭ және ауқымды қан кетулер) ривароксабан тобында 335 пациенттің 4-ында, ал салыстыру тобында 165 пациенттің 7-інде байқалды. Ревароксабан қабылдаған 335 пациенттің 128-інде және салыстыру тобындағы 165 пациенттің 43-інде қайта қарап тексеруде тромбоз түзілуінің қалыпқа келуі байқалды. Бұл нәтижелер әртүрлі жас топтарында жалпы ұқсас болды.
Ривароксабан тобында қандай да бір емдеу нәтижесінде пайда болған қан кетулері бар 119 (36,2%) бала және салыстыру тобында 45 (27,8%) бала болды.
10-кесте. Емдеудің негізгі кезеңінің соңындағы тиімділік нәтижелері
Оқиғалар — Ривароксабан N=335* — Салыстыру препараты N=165*
ВТЭ рецидиві (тиімділіктің бірінші нәтижесі) — 4 (1,2%, 95% СА 0,4%-3,0%) — 5 (3.0%, 95% СА 1,2%-6,6%)
Біріктірілген нұсқа: симптомдық ВТЭ рецидиві + қайта қарап тексеруде симптомсыз жағдайдың нашарлауы — 5 (1,5%, 95% СА 0,6%-3,4%) — 6 (3,6%, 95% СА 1,6%-7,6%)
Біріктірілген нұсқа: симптомдық ВТЭ рецидиві + симптомсыз жағдайдың нашарлауы + қайта қарап тексеруде өзгерістердің болмауы — 21 (6,3%, 95% СА 4,0%-9,2%) — 19 (11,5%, 95% СА 7,3%-17,4%)
Қайта қарап тексеруде қалыпқа келтіру — 128 (38,2%, 95% СА 33,0%-43,5%) — 43 (26,1%, 95% СА 19,8%-33,0%)
Біріктірілген нұсқа: қайталанатын симптомдық ВТЭ + ауқымды қан кету (таза клиникалық әсер) — 4 (1,2%, 95% СА 0,4%-3,0%) — 7 (4,2%, 95% СА 2,0%-8,4%)
Өлімге әкелетін немесе өлімге әкелмейтін ӨАТЭ — 1 (0,3%, 95% СА 0,0%-1,6%) — 1 (0,6%, 95% СА 0,0%-3,1%)
*ТТП= толық талдау популяциясы, барлығы балалар рандомизацияланған
11-кесте. Негізгі емдеу кезеңінің соңындағы қауіпсіздік бойынша нәтижелер
Ривароксабан N=329* — Салыстыру препараты N=162*
Біріктірілген нұсқа: ауқымды қан кету + клиникалық маңызды ауқымды емес қан кету (қауіпсіздіктің негізгі нәтижесі) — 10 (3,0%, 95% СА 1,6%-5,5%) — 3 (1,9%, 95% СА 0,5%-5,3%)
Қатты қан кету — 0 (0,0%, 95% СА 0,0%-1,1%) — 2 (1,2%, 95% СА 0,2%-4,3%)
Кез келген емдеу - қан кету туындау кезінде — 119 (36,2%) — 45 (27,8%)
*ҚТҮ= қауіпсіздікті талдауға арналған үлгі, рандомизацияланған және зерттелетін дәрілік заттың кем дегенде 1 дозасын алған барлық балаларар.
Ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздік бейіні ВТЭ бар балаларда және ТВT/ӨАТЭ бар ересектерде айтарлықтай дәрежеде ұқсас болды, дегенмен ТВT/ӨАТЭ бар ересектермен салыстырғанда ВТЭ бар балаларда қандай да бір қан кетулері бар пациенттердің үлесі жоғары болды.
Үштік позитивті антифосфолипидті синдромның даму қаупі жоғары пациенттер
Зерттеушінің демеушілігімен, соңғы нүктені жасырын бағалайтын рандомизацияланған ашық көп орталықты зерттеуінде ривароксабан анамнезінде тромбозы бар, антифосфолипид синдромы диагнозы қойылған және тромбоэмболиялық асқынулар қаупі жоғары (үш есе позитивті антифосфолипидті синдромы бар, яғни жегілік антикоагулянт, кардиолипинге антиденелер және бета-2-гликопротеин I-ге антиденелер болуымен) пациенттерде варфаринмен салыстырылды. Зерттеу ривароксабан тобындағы нәтижелер санының артуына байланысты 120 пациентті қосқаннан кейін мерзімінен бұрын аяқталды. Кейінгі бақылау кезеңінің орташа ұзақтығы 569 күн болды. 59 пациент 20 мг ривароксабан тобына (креатинин клиренсі < 50 мл/мин пациенттер үшін 15 мг) және 61 пациент - варфарин тобына (ХҚҚ 2,0-3,0) рандомизацияланды. Тромбоэмболиялық асқынулар ривароксабан тобына рандомизацияланған пациенттердің 12%-ында байқалды (ишемиялық инсульттің 4 жағдайы және миокард инфарктісінің 3 жағдайы). Варфарин тобына рандомизацияланған пациенттерде тромбоэмболиялық асқынулар тіркелген жоқ. Ривароксабан тобындағы 4 пациентте (7%) және варфарин тобындағы 2 пациентте (3%) ауқымды қан кету дамыды.
Балалар
Дәрілік препараттардың айналымын бақылау жөніндегі еуропалық агенттік тромбоэмболиялық асқынулардың профилактикасы үшін бүкіл педиатриялық популяцияда ривароксабан зерттеулерінің нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды (4.2-бөлімді қараңыз).
