Әсер ету механизмі және фармакодинамикалық әсерлер
Циклоспорин (сондай-ақ циклоспорин А деп белгілі) - иммунодепрессиялық қасиеттері бар циклдық полипептидтік иммуномодулятор болып табылады. Ол жануарлардағы аллогендік трансплантаттардың өміршеңдік ұзақтығын арттыратыны және барлық ауқымды ағзалардың кез келген трансплантатының өміршеңдігін елеулі жақсартатыны анықталды. Сондай-ақ циклоспориннің қабынуға қарсы әсер ететіні көрсетілді. Жануарларды зерттеу нәтижелері циклоспориннің жасушалық реакциялардың дамуын тежейтінін растады. Циклоспорин интерлейкин 2 (IL-2) немесе Т-жасушалардың өсу факторын (TCGF) қоса, қабынуға қарсы цитокиндердің өндірісін және/немесе шығарылуын тежейтіні атап өтілді. Сондай-ақ, ол қабынуға қарсы цитокиндердің шығарылуын белсендіретіні белгілі. Циклоспорин G0 фазасындағы немесе G1 жасушалық циклдағы белсенді емес лимфоциттерді бөгейді Қолда бар барлық деректер циклоспориннің лимфоциттерге спецификалық және қайтымды әсер ететінін, қантүзуді бәсеңдетпейтіндігін, сондай-ақ фагоциттер функциясына әсер етпейтіндігін растайды.
Көз құрғауы синдромы, иммундық қабыну механизмдеріне байланысты аурулары бар пациенттерде циклоспорин жергілікті қолданғаннан кейін мөлдірқабықта және конъюнктивада Т-лимфоциттердің инфильтратына бәсең сіңеді және кальциневринфосфатазасының белсенуін жояды.
Циклоспорин-индукцияланған кальциневриннің белсенділігінің жойылуы белсендірілген Т-жасушаларының (NF-AT) ядролық факторының транскрипция факторының дефосфорлануын тежейді және IL-2 типті қабынуға қарсы цитокиндердің босап шығуын бөгей отырып, NF-AT-ның ядроға ауысуына жол бермейді.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Икервис препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі құрғақ көз синдромы (құрғақ көз синдромы) бар ересек пациенттердің қатысуымен құрғақ көз синдромы бойынша Халықаралық жұмыс тобының (DEWS) критерийлеріне сәйкес келетін жасырын салыстырмалыр плацебо-бақыланатын рандомизацияланған клиникалық зерттеулерде бағаланды.
12 айлық, қос, плацебо-бақыланатын негізгі клиникалық зерттеулерде (SANSIKA зерттеуі) ауыр кератитпен қатарлас [ауырлығы мөлдірқабықты өзгертілген оксфорд шкаласы бойынша 4 баллға флуоресцеинмен (CFS) бояу арқылы анықталды] құрғақ көз синдромы (ССТ) бар 246 пациент 6 ай бойы ұйықтар алдында Икервис препаратын немесе плацебоны күніне бір тамшыдан алған зерттелетін топтар бойынша кездейсоқ тәртіпте болды. Плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер 6 айдан кейін Икервис препаратына ауыстырылды. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі ретінде кератитті (CFS) жақсарту терапиясының 6 айына дейін кемінде екі баллға жеткен және көз бетінің ауру индексі (OSDI) арқылы бағаланатын симптомдардың 30% жақсарған пациенттердің пайызы анықталды. Икервис препараты тобында емдеуге жауап берген пациенттердің пайызы плацебо тобындағы 23,1%-бен салыстырғанда 28,6%-ды құрады. Айырмашылық статистикалық маңызды емес (p = 0.326).
CFS көмегімен бағаланған кератиттің ауырлық дәрежесі плацебомен салыстырғанда Икервис препаратын қолдану кезіндегі бастапқы деректермен салыстырғанда 6 айдан кейін айтарлықтай төмендеді (бастапқы деңгеймен салыстырғанда орташа өзгеріс плацебо қолдану кезінде Икервис и -1,418 препаратының тобында -1,764 құрады, p = 0,037). 6 айдан кейін (4-тен 1-ге дейін) CFS мәндерінің 3 балға жақсарғанын байқаған Икервис препаратын алған пациенттердің пайыздық арақатынасы плацебо тобындағы 9,6% - бен салыстырғанда 28,8%-ды құрады, алайда бұл талдау ретроспективті болды, бұл нәтиженің маңыздылығын бағалау орнықтылығын шектейді. Кератитке жағымды әсер 6 айдан 12 айға дейін зерттеудің ашық кезеңінде сақталды.
OSDI шкаласы бойынша бастапқы деректермен салыстырғанда 100 пункттен орташа өзгеріс 6 айдан кейін плацебо тобындағы Икервис және -14,1 препараттары тобында -13,6 құрады (р = 0,858). Сонымен қатар, 6 айдан кейін плацебо тобымен салыстырғанда Икервис препаратының тобында басқа қайталама соңғы нүктелерде жақсартулар болған жоқ, оның ішінде көздің ыңғайсыздығын балмен бағалау, Ширмер тестінің нәтижелері, «жасанды көз жасы» препараттарын бірге қолдану, зерттеушінің жалпы тиімділігі, көзжасы үлбірінің жыртылу уақыты, жасыл лиссаминге боялуы, өміршеңдік сапасының шкаласы бойынша балл және көзжасы сұйықтықтығының осмолярлығы.
Адам лейкоциттерінің DR (HLA-DR) антигенінің (іздеу соңғы нүктесі) көрінісі негізінде бағаланатын көз бетіндегі қабыну өзгерістерінің азаюы 6 айдан кейін Икервис препараты тобында басым болды (р = 0,021).
6 айлық жасырын салыстырмалы плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуде (SICCANOVE) орташа немесе ауыр кератитпен бірге жүретін құрғақ көз синдромы бар 492 пациент (CFS шкаласы бойынша 2-4 баллмен сипатталған), сонымен қатар 6 ай бойы ұйықтар алдында зерттелетін препаратты кейіннен енгізе отырып, Икервис және плацебо препараттарын топтарға бөле отырып, рандомизация жүргізілді. Тиімділікті бағалаудың құрама негізгі соңғы нүктелері CFS шкаласы бойынша мәндердің өзгеруі, сондай-ақ 6 айдан кейін зерттелетін препаратпен байланыссыз көздердегі жалпы қолайсыздық шкаласы бойынша мәндердің өзгеруі болды. 6 айда Икервис препаратының пайдасына зерттелетін топтар арасында CFS шкаласы бойынша жақсарудың шамалы, бірақ статистикалық маңызды айырмашылығы байқалды (бастапқы деректермен салыстырғанда CFS шкаласы бойынша мәндердің орташа өзгеруі плацебо тобындағы Икервис и -0,82 препаратының тобында -1,05 құрады, р = 0,009).
Бастапқы деректермен салыстырғанда көздің жайсыздығының орташа өзгеруі (визуалды аналогтық шкаланы қолдана отырып бағаланды) 6 айдан кейін плацебо тобындағы Икервис және -11,21 препараттарының тобында -12,82 болды (р = 0,808).
Екі зерттеуде де Икервис препаратын плацебомен салыстырғанда қолданғанда визуалды аналогтық шкаланы (VAS), сондай-ақ OSDI пайдалану кезінде емдеудің 6 айынан кейін артықшылықтары байқалған жоқ.
Екі зерттеуде де орташа алғанда пациенттердің үштен бірі Шегрен синдромымен зардап шекті; жалпы популяцияда Икервис препаратын қолдану кезінде CFS статистикалық маңызды жақсаруы, сондай-ақ симптомдар көрінісінің елеулі төмендеуі байқалды.
SANSIKA зерттеуіне қатысу аяқталғаннан кейін (12 айлық зерттеу) пациенттерге Post SANSIKA зерттеуіне ауысу ұсынылды. Бұл зерттеу SANSIKA зерттеулеріне пациенттердің бір тобын қамтитын 24 айлық қосымша зерттеу болды. Post SANSIKA зерттеуінде пациенттер Икервис препаратын алды немесе CFS шкаласы бойынша мәндерге байланысты ешқандай ем алған жоқ (пациенттер кератиттің өршуі байқалған кезде Икервис препаратын алды).
Зерттеудің мақсаты бұрын Икервис препаратын қабылдаған пациенттерде ұзақ мерзімді тиімділікті және қайталану жиілігін бақылау болды.
Зерттеудің негізгі мақсаты Икервис препаратын қолдануды тоқтатқан сәттен бастап жақсару ұзақтығын бағалау болды SANSIKA зерттеуіндегі бастапқы деректермен салыстырғанда жақсару (яғни өзгертілген Оксфорд шкаласы бойынша кемінде 2 балл).
Зерттеуге 67 пациент қосылды (SANSIKA зерттеуіне қатысқан 177 пациенттің 37,9%). 24 айдан кейін CFS шкаласының деректері бойынша тиімділікті бастапқы бағалау үшін популяцияға енгізілген 62 пациенттің 61,3%-ында рецидивтер болған жоқ. Кератиттің ауыр рецидиві болған пациенттердің пайыздық қатынасы сәйкесінше 12 ай және 6 ай ішінде SANSIKA зерттеуінде Икервис препаратын алған 35% және 48% құрады.
Бірінші квартильдің негізінде (рецидивтердің аз санына байланысты медиана бағалауға жатпайды) рецидивтің басталуына дейінгі кезеңнің ұзақтығы (CFS 4 дәрежесіне дейін) тиісінше 12 ай және 6 ай ішінде Икервис препаратын алған пациенттерде ≤244 күнді және ≤175 күнді құрады. Пациенттер CFS шкаласы бойынша 2 дәрежемен (медиана 12,7 апта/жыл) және 1 дәрежемен (медиана 6,6 апта/жыл) CFS шкаласы бойынша 3 дәрежемен (медиана 2,4 апта/жыл) және CFS шкаласы бойынша 4 және 5 дәрежемен (медиана 0 апта/жыл) көп уақыт өткізді.
VAS көмегімен ССТ симптомдарын бағалау салыстырмалы түрде әлсіз және тұрақты болып қалған ауырсынуды қоспағанда, емдеуді алғашқы тоқтатқаннан бастап емдеуді қайта бастауға дейін пациенттерде жайсыздықтың жоғарылағанын көрсетті. VAS шкаласы бойынша мәндердің медианасы жалпы емнің алғашқы тоқтатылған сәтінен бастап (23,3%) емнің қайта басталған сәтіне дейін (45,1%) ұлғайды.
Қосымша зерттеу барысында басқа қайталама соңғы нүктелерге (TBUT, жасыл лиссаминмен бояу және Ширмер сынағы, NEI-VFQ және EQ-5D) қатысты маңызды өзгерістер байқалмады.
Балалар
Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік құрғақ көз синдромы кезінде педиатриялық популяцияның барлық кіші топтарында Икервис препаратын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (педиатрияда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2-бөлімін қараңыз). (Балаларда қолдану туралы ақпаратты 4.2-бөлімінен қараңыз).