ИКСГЕВА® раствор 70 мг/мл

Бір құтының ішінде белсенді зат: денозумаб, 120.0 мг. қосымша заттар: мұзды сірке қышқылы, натрий гидроксиді, сорбитол (E420), полисорбат 20, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссізден ашық сары түске дейінгі мөлдір ерітінді, іс жүзінде қоспасыз, мөлдір түстен ақ түске дейінгі бөлшектердің іздері болуы мүмкін.

• Сүйекке метастаздайтын тығыз ісіктері бар ересектерде сүйек тінінің асқынуының алдын алу (патологиялық сынықтар, сүйекті сәулелендіру, жұлын компрессиясы немесе сүйекке хирургиялық араласу). • Ересек пациенттер мен жасөспірімдерді сүйектердің алып жасушалы ісіктерінің резекция жасалмайтын формалары немесе белгілі бір қанағаттанарлықсыз функционалды нәтижелермен сүйектердің алып жасушалы ісіктерінің шартты резекция жасалатын формаларының қалыптасқан қаңқаларын емдеу.

ATХ коды M05BX04 Әсер ету механизмі RANK (RANKL) рецепторына арналған лиганда трансмембраналық немесе еритін ақуыз түрінде болады. RANKL сүйек тінінің резорбциясына жауап беретін жасушалардың жалғыз түрі-остеокласттардың пайда болуында, жұмыс істеуінде және өмір сүруінде үлкен маңызға ие. RANKL стимуляциялайтын остеокласттардың жоғары белсенділігі сүйектердің метастаздық ісігінде және көптеген миелома кезінде сүйек тінінің бұзылуында маңызды рөл атқарады. Денозумаб - бұл адамның моноклонусты антиденесі (IgG2 класы), ол аффинділігі мен ерекшелігінің жоғары деңгейімен RANKL ақуызымен байланысады. Осылайша, денозумаб RANKL-ді RANK рецепторымен байланыстыруға жол бермейді, бұл остеокласттардың санын азайтады және олардың дұрыс жұмыс істеуіне мүмкіндік бермейді. Бұл өз кезегінде қатерлі ісіктен туындаған сүйек тінінің резорбциясы мен бұзылуын азайтады. Сүйектің алып жасушалы ісігі ісіктің арқаулы жасушалары RANK лигандын, ал остеокласттәрізді алып жасушалар RANK-ті экспрессиялайтындығымен сипатталады. Сүйектің алып жасушалы ісігі бар пациенттерде денозумаб RANK лигандасымен байланысады, остеокласттәрізді алып жасушаларды едәуір азайтады немесе жояды. Нәтижесінде остеокласттардың саны азаяды, ал ісіктің өскен арқауы пролиферативті емес сараланған жаңа сүйек тінімен ауыстырылады. Фармакодинамикалық әсерлері Сүйек тінінің зақымдануымен таралған қатерлі ісіктері бар пациенттердің қатысуымен II фазаның клиникалық зерттеулері шеңберінде ИКСГЕВА препаратын 4 аптада бір рет немесе 12 аптада бір рет тері астына енгізу сүйек резорбциясы маркерлерінің (сарысудағы uNTX/Cr, CTx ) тез төмендеуіне, сондай-ақ бисфосфонаттармен емдеуді алдын ала жүргізуге немесе uNTx/CR бастапқы деңгейіне қарамастан, 1 апта ішінде uNTx/Cr маркерлерінің шамамен 80% - ға медианалық қысқаруға алып келді. Сүйек тінінің зақымдануымен таралған қатерлі ісіктері бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген III фазаның клиникалық зерттеулері шеңберінде uNTx/Cr медианалық қысқаруы ИКСГЕВА препаратымен емдеудің 49 аптасы бойы орта есеппен 80% - ға сақталды (4 аптада бір рет 120 мг дозада). Иммуногенділік Клиникалық зерттеулер аясында таралған қатерлі ісіктері бар пациенттерде немесе сүйектің алып жасушалы ісігі бар пациенттерде денозумабты бейтараптандыратын антиденелер анықталған жоқ. Сезімтал иммунологиялық талдауды пайдалану кезінде 3 жыл бойы денозумаб алған пациенттердің 1% - дан азында фармакокинетика, уыттылық немесе клиникалық жауап параметрлерінің өзгеру белгілерінсіз бейтараптандыратын белсенділігі жоқ байланыстырушы антиденелер тіркелгені көрсетілді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Қаңқа сүйегіне метастазданатын тығыз ісіктері бар пациенттердегі клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі. 4 аптада бір рет 120 мг дозада тері астына енгізілетін ИКСГЕВА дәрілік препаратының және 4 аптада бір рет 4 мг дозада вена ішіне енгізілетін золедрон қышқылының тиімділігі мен қауіпсіздігін (доза бүйрек функциясы бұзылған пациенттер үшін түзетілген) белсенді бақылауы бар рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын үш зерттеуде салыстырды. Зерттеулерге сүйек тінінің зақымдануымен, бисфосфонаттармен вена ішіне терапиядан өтпеген таралған қатерлі ісіктері бар пациенттер қатысты, атап айтқанда: сүт безінің обыры бар ересек пациенттер (1-зерттеу), басқа тығыз ісіктері бар немесе көптеген миеломасы бар пациенттер (2-зерттеу) және кастрацияға төзімді простата обыры бар пациенттер (3-зерттеу). Белсенді бақылаудағы осы клиникалық зерттеулер шеңберінде препараттардың қауіпсіздігі 5931 пациентте бағаланды. Зерттеуге сондай-ақ бұрын ЖОН немесе жақсүйектің остеомиелиті байқалған пациенттер, сондай-ақ жақсүйекбет операциясын жүргізуді талап ететін ауыз қуысының немесе жақсүйектің белсенді аурулары бар пациенттер, стоматологиялық немесе жақсүйек-бет операцияларынан кейін қалпына келтіру процесіндегі пациенттер, сондай-ақ кез келген инвазивті стоматологиялық емшаралар жүргізу жоспарланған пациенттер қатысты. Бағалаудың негізгі және қосымша критерийлері бір немесе одан да көп сүйек асқынуларының (СА) пайда болуы болды. ИКСГЕВА препаратының золедрон қышқылынан артықшылығын көрсеткен ашық зерттеулерде пациенттер алдын ала көзделген 2жылдық қосымша емдеу кезеңі барысында препаратты ашық схема бойынша алу мүмкіндігіне ие болды. Сүйек асқынулары ретінде келесі құбылыстар қарастырылды: патологиялық сынық (ұршықбас немесе ұршықбастық емес), сүйек тініндегі ошақтар аймағына сәулелік терапия (радиоактивті изотоптарды қолдана отырып терапияны қоса), сүйектерге операция немесе жұлын компрессиясы. ИКСГЕВА препаратын қолдану сүйек асқынуларының, оның ішінде сүйекке метастазданатын тығыз ісіктері бар пациенттерде көптеген асқынулардың (бастапқы және қайталама) пайда болу қаупін азайтты (1-кестені қараңыз). 1-кесте. Сүйек тінінің зақымдануымен таралған қатерлі ісіктері бар пациенттерде тиімділікті бағалау нәтижелері 1-зерттеу Сүт безінің обыры — 2-зерттеуБасқа тығыз ісіктер * * немесе көптеген миелома — 3-зерттеуПростата обыры — Жалпы нәтиже Таралған обыр ИКСГЕВА — Золедрон қышқылы — ИКСГЕВА — Золедрон қышқылы — ИКСГЕВА — Золедрон қышқылы — ИКСГЕВА — Золедрон қышқылы N — 1026 — 1020 — 886 — 890 — 950 — 951 — 2862 — 2861 Бастапқы СА Уақыт медианасы (айлар) — ҚЖ — 26,4 — 20,6 — 16,3 — 20,7 — 17,1 — 27,6 — 19,4 Уақыт медианасындағы айырмашылық (айлар) — ҚЕ* — 4,2 — 3,5 — 8,2 ТҚ (95% СА)/СТТ (%) — 0,82 (0,71, 0,95)/18 — 0,84 (0,71, 0,98)/16 — 0,82 (0,71, 0,95)/18 — 0,83 (0,76, 0,90)/17 Кем емес тиімділіктің/артықшылықтың Рмәні — < 0,0001†/0,0101† — 0,0007†/0,0619† — 0,0002†/0,0085† — < 0,0001/< 0,0001 Пациенттердің үлесі (%) — 30,7 — 36,5 — 31,4 — 36,3 — 35,9 — 40,6 — 32,6 — 37,8 Бастапқы және қайталама СА* Орташа саны/пациент — 0,46 — 0,60 — 0,44 — 0,49 — 0,52 — 0,61 — 0,48 — 0,57 Салыстырмалы тәуекел (95% СА)/СТТ (%) — 0,77 (0,66, 0,89)/23 — 0,90 (0,77, 1,04)/10 — 0,82 (0,71, 0,94)/18 — 0,82 (0,75, 0,89)/18 Артықшылықтың Pмәні — 0,0012† — 0,1447† — 0,0085† — < 0,0001 Бір жылдағы САҮ — 0,45 — 0,58 — 0,86 — 1,04 — 0,79 — 0,83 — 0,69 — 0,81 Бастапқы СА немесе ҚІТГ Уақыт медианасы (айлар) — ҚЖ — 25,2 — 19,0 — 14,4 — 20,3 — 17,1 — 26,6 — 19,4 ТҚ (95% СА)/СТТ (%) — 0,82 (0,70, 0,95)/18 — 0,83 (0,71, 0,97)/17 — 0,83 (0,72, 0,96)/17 — 0,83 (0,76, 0,90)/17 Артықшылықтың Pмәні — 0,0074 — 0,0215 — 0,0134 — < 0,0001 Сүйектің алғашқы сәулелік терапиясы Уақыт медианасы (айлар) — ҚЖ — ҚЖ — ҚЖ — ҚЖ — ҚЖ — 28,6 — ҚЖ — 33,2 ТҚ (95% СА)/СТТ (%) — 0,74 (0,59, 0,94)/26 — 0,78 (0,63, 0,97)/22 — 0,78 (0,66, 0,94)/22 — 0,77 (0,69, 0,87)/23 Артықшылықтың Pмәні — 0,0121 — 0,0256 — 0,0071 — < 0,0001 ҚЖ = қол жеткізілмеді; ҚЕ* = қолжетімді емес; ҚІТГ = қатерлі ісіктен туындаған гиперкальциемия; САҮ = сүйек асқынуларының үлесі; ТҚ = тәуекелдердің қатынасы; СТТ = салыстырмалы тәуекелдің төмендеуі †Түзетілген рмәндер 1, 2 және 3-зерттеулер үшін ұсынылған (бірінші СА және кейінгі СА кезіндегі бірінші мақсатты көрсеткіш); *Барлық сүйек асқынулары зерттеудің барлық уақытында ескеріледі; соңғы асқыну тіркелген сәттен бастап 21 күн немесе одан көп уақыт өткен соң пайда болған асқынулар ғана ** ӨМЕО, бүйрек-жасушалық обыр, жуанішектің және тікішектің обыры, өкпенің ұсақ жасушалы обыры, қуықтың обыры, бас және мойынның обыры, АІЖ/урогениталий жолының обыры және сүт безі мен простата обырын қоспағанда, обырдың басқа да түрлері. 1-сурет. Зерттеу кезінде бірінші СА тіркеуге дейінгі КапланМайердің уақыт кестесі Дмаб = денозумаб 4 аптада бір рет 120 мгЗҚ = золедрон қышқылы 4 аптада бір рет 4 мгN = рандомизацияланған пациенттердің саны* = артықшылықты бағалау үшін статистикалық маңызды; * * = кем емес тиімділікті бағалау үшін статистикалық маңызды061218243006121824300612182430Зерттеу айы1,00,80,60,40,20,0ДмабЗҚСА-сыз пациенттердің үлесі1-зерттеу*2-зерттеу**3-зерттеу*Дмаб (N = 1026)ЗҚ (N = 1020)Дмаб (N = 886)ЗҚ (N = 890)Дмаб (N = 950)ЗҚ (N = 951)10266975143069941020676498296942886387202962808903761948620295058236116870189515442991406422GRH0447 в. 1Дмаб = денозумаб 4 аптада бір рет 120 мгЗҚ = золедрон қышқылы 4 аптада бір рет 4 мгN = рандомизацияланған пациенттердің саны* = артықшылықты бағалау үшін статистикалық маңызды; * * = кем емес тиімділікті бағалау үшін статистикалық маңызды061218243006121824300612182430Зерттеу айы1,00,80,60,40,20,0ДмабЗҚСА-сыз пациенттердің үлесі1-зерттеу*2-зерттеу**3-зерттеу*Дмаб (N = 1026)ЗҚ (N = 1020)Дмаб (N = 886)ЗҚ (N = 890)Дмаб (N = 950)ЗҚ (N = 951)10266975143069941020676498296942886387202962808903761948620295058236116870189515442991406422GRH0447 в. 1 Қаңқа сүйегіне метастазданатын тығыз ісіктері бар пациенттерде аурудың өршуі және жалпы тірі қалу деңгейі Аурудың өршу жиілігі барлық үш зерттеуде, сондай-ақ барлық үш зерттеудің жиынтық деректерін алдын ала жоспарланған талдау нәтижелері бойынша ИКСГЕВА препаратымен және золедрон қышқылымен емдеу топтарында ұқсас болды. 1, 2 және 3-зерттеулерде сүйек тінінің зақымдануымен таралған қатерлі ісіктері бар пациенттерде ИКСГЕВА препараты мен золедрон қышқылы топтарында жалпы тірі қалу тепе-теңдікке ие болды: сүт безінің обыры бар пациенттер (тәуекелдер қатынасы және 95% СА 0,95 [0,81, 1,11]), простата обыры бар пациенттер (тәуекелдер қатынасы және 95% СА 1,03 [0,91, 1,17]) және басқа тығыз ісіктері немесе көптеген миеломасы бар пациенттер (тәуекелдер қатынасы және 95% СА 0,95 [0,83, 1,08]) құрады. 2-зерттеу деректерін ретроспективті талдауда (басқа тығыз ісіктері немесе көптеген миеломасы бар пациенттер) стратификацияның негізін құрайтын ісіктердің 3 түрі бар пациенттердің жалпы тірі қалу деңгейі зерттелді (өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры, көптеген миелома және ісіктердің басқа түрлері). Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттердің жалпы тірі қалу деңгейі ИКСГЕВА препараты тобында жоғары болды (тәуекелдер қатынасы [95% СА] 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702), көптеген миеломасы бар пациенттердің жалпы тірі қалу деңгейі золедрон қышқылы тобында жоғары болды (тәуекелдер қатынасы [95% СА] 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180). Ісіктердің басқа түрлерінде ИКСГЕВА препараты мен золедрон қышқылы топтарындағы жалпы тірі қалу салыстырмалы болды (тәуекелдердің қатынасы [95% СА] 1,08 (0,90, 1,30); n = 894). Бұл зерттеуде болжамдық факторлар мен ісікке қарсы терапия қарастырылмады. 1, 2 және 3-зерттеулердің жиынтық деректерін алдын ала жоспарланған талдауда ИКСГЕВА препараты мен золедрон қышқылы топтарындағы жалпы тірі қалу салыстырмалы болды (тәуекелдің қатынасы және 95% СА 0,99 [0,91, 1,07] құрады). Ауырсыну сезіміне әсер ету Әрбір зерттеудің деректерін және жиынтық деректерді талдау нәтижелеріне сәйкес, ауырсыну сезімдерінің әлсіреуі байқалған уақыт (яғни ауырсыну синдромы айқындылығының қысқаша сауалнамасы бойынша бағалау кезінде ауырсыну шкаласы бойынша ауырсыну синдромының бастапқы нәтижеден кемінде 2 баллға азаюы) барлық зерттеулерде денозумаб мен золедрон қышқылы топтары үшін ұқсас болды. Деректердің жиынтық жиынтығын ретроспективті талдауда, ИКСГЕВА препаратын қолданған кезде ауырсыну күшейгенге дейінгі уақыттың медианасы (ауырсыну шкаласы бойынша> 4 балл) бастапқыда ауырсыну сезімі әлсіз байқалған немесе болмаған пациенттерде золедрон қышқылын қолдану тобымен салыстырғанда көп болды (тиісінше 198 күн және 143 күн) (p = 0,0002). Көптеген миеломасы бар пациенттердегі клиникалық тиімділігі ИКСГЕВА препаратының әсері көптеген миелома диагнозы алғаш рет қойылған пациенттерде золедрон қышқылымен салыстырғанда белсенді бақылаумен халықаралық рандомизацияланған (1:1), салыстырмалы жасырын зерттеуде зерттелді (4-зерттеу). Осы зерттеуде сүйектерде кемінде бір зақымдану ошағы анықталған көптеген миеломасы бар 1718 пациент 4 аптада бір рет 120 мг дозада тері астына енгізуге ИКСГЕВА препаратын алу үшін және 4 аптада бір рет 4 мг дозада вена ішіне енгізуге золедрон қышқылын алу үшін рандомизацияланды (бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін дозаны түзету жүргізілді). Тиімділіктің негізгі критерийі золедрон қышқылымен салыстырғанда зерттеу кезінде алғашқы сүйек асқынуы туындағанға дейін препараттың кем емес тиімділігін көрсету болды. Препарат тиімділігінің қосымша критерийлеріне алғашқы СА пайда болғанға дейінгі уақыттың ең жақсы көрсеткіштері, бастапқы және кейінгі СА пайда болғанға дейінгі уақыттың ең жақсы көрсеткіштері, сондай-ақ пациенттердің жалпы тірі қалу деңгейі кірді. Сүйек асқынулары ретінде келесі құбылыстар қарастырылды: патологиялық сынық (ұршықбас немесе ұршықбастық емес), сүйек тініндегі ошақтар аймағына сәулелік терапия (радиоактивті изотоптарды қолдана отырып терапияны қоса), сүйектерге операция немесе жұлын компрессиясы. Зерттеудің екі тобында да пациенттердің 54,5%-ы шеткергі қанның аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясына ұшырауы тиіс еді, пациенттердің 95,8%-ы бірінші кезектегі терапия ретінде миеломаға қарсы жаңа дәрімен емдеуді (жаңа дәрілерге бортезомиб, леналидомид және талидомид жатады) бастауға тиіс еді және 60,7%-ында бұрын сүйек асқынулары орын алған болатын. Екі зерттелетін топта да аурудың 1-, 2- және 3-сатысы бар пациенттер саны (көптеген миеломаның халықаралық жіктемесі бойынша) тиісінше 32,4 %, 38,2% және 29,3% құрады. Енгізілген дозалардың жалпы саны ИКСГЕВА препараты үшін 16 және золедрон қышқылы үшін 15 құрады. Препараттың тиімділігіне арналған 4 зерттеу нәтижелері 2-суретте және 2-кестеде берілген. 2-сурет. Көптеген миеломасы бар пациенттерде зерттеу кезінде бірінші СА-ны тіркегенге дейінгі КапланМайердің уақыт кестесі Денозумаб 4 аптада бір рет 120 мг (N = 859)Золедрон қышқылы 4 аптада бір рет 4 мг (N = 859)1,00,80,60,40,20,0СА-сыз пациенттердің үлесіДенозумаб 4 аптада бір рет 120 мгЗоледрон қышқылы 4 аптада бір рет 4 мгЗерттеу айыN = рандомизацияланған пациенттердің саны85958345337030324319716012799775035228595954503612882391901521259569483118036912151821242730333639Денозумаб 4 аптада бір рет 120 мг (N = 859)Золедрон қышқылы 4 аптада бір рет 4 мг (N = 859)1,00,80,60,40,20,0СА-сыз пациенттердің үлесіДенозумаб 4 аптада бір рет 120 мгЗоледрон қышқылы 4 аптада бір рет 4 мгЗерттеу айыN = рандомизацияланған пациенттердің саны85958345337030324319716012799775035228595954503612882391901521259569483118036912151821242730333639 2-кесте. Көптеген миелома диагнозы алғаш рет қойылған пациенттерде золедрон қышқылымен салыстырғанда ИКСГЕВА препаратының тиімділігін бағалау нәтижелері ИКСГЕВА (N = 859) — Золедрон қышқылы (N = 859) Бастапқы СА СА бар пациенттердің саны (%) — 376 (43,8) — 383 (44,6) Са-ға дейінгі уақыт медианасы (айлар) — 22,8 (14,7, БЖ) — 23,98 (16,56, 33,31) Тәуекелдер қатынасы (95% СА) — 0,98 (0,85, 1,14) Бастапқы және екіншілік СА Жағдайлардың орташа саны/пациент — 0,66 — 0,66 Тәуекелдер қатынасы (95% СА) — 1,01 (0,89, 1,15) Бір жылдағы сүйек асқынуларының пайда болу жиілігі — 0,61 — 0,62 Бастапқы СА немесе ҚІТГ Уақыт медианасы (айлар) — 22,14 (14,26, БЖ) — 21,32 (13,86, 29,7) Тәуекелдер қатынасы (95% СА) — 0,98 (0,85, 1,12) Сүйектің алғашқы сәулелік терапиясы Тәуекелдер қатынасы (95% СА) — 0,78 (0,53, 1,14) Жалпы тірі қалу Тәуекелдер қатынасы (95% СА) — 0,90 (0,70, 1,16) БЖ = бағалау жоқ ҚІБГ = қатерлі ісікке байланысты гиперкальциемия Қаңқалық жетілуге жеткен сүйектің алып жасушалы ісігі бар жасөспірімдердегі және ересектердегі клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі ИКСГЕВА дәрілік препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігін зерттеу пациенттердің бір тобының қатысуымен II фазадағы екі ашық зерттеу шеңберінде жүргізілді (5 және 6-зерттеулер). Зерттеулерге сүйектің операция жасалмайтын немесе хирургиялық жолмен алып тастау ауыр асқынуларға әкелуі мүмкін алып жасушалы ісігі бар 554 пациент қатысты. Пациенттер 4 аптада бір рет 120 мг дозада тері астына ИКСГЕВА препаратын және терапия курсының 8 және 15-күндерінде 120 мг қосымша дозаларын алды. ИКСГЕВА® препаратымен емдеуді тоқтатқан пациенттер кем дегенде 60 ай бойы қауіпсіздікті бағалау үшін кейінгі бақылау кезеңінен өтті. Егер осы пациентте ИКСГЕВА препаратымен емдеуге жауап байқалған жағдайда (мысалы, аурудың қайталануы жағдайында) қауіпсіздікті бағалау үшін кейінгі бақылау кезеңіндегі пациенттерде ИКСГЕВА препаратын қайта қолдануға рұқсат етілді. 5-зерттеуге 37 ересек пациент қатысты, олар гистологиялық тұрғыдан сүйектің операция жасалмайтын немесе қайталанатын алып жасушалы ісігі бар екендігі расталды. Зерттеудегі тиімділіктің негізгі критерийі емдеуге оң жауабы бар пациенттердің салыстырмалы саны болды. Емдеуге жауап бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда алып жасушалар санының кем дегенде 90% - ға қысқаруы (немесе ісік жасушаларының жалпы санының 5% - дан аз болған жағдайда алып жасушалардың толық жоғалуы) немесе гистологиялық зерттеу жүргізу мүмкін болмаған жағдайларда рентгенографиялық зерттеулер нәтижелері бойынша мақсатты зақымдану ошағының өспеуі ретінде анықталды. Деректері тиімділік көрсеткіштерін талдауда ескерілген 35 пациенттің 85,7% - ында (95% СА: 69,7, 95,2) ИКСГЕВА препаратымен емдеуге жауап реакциясы байқалған. Гистологиялық зерттеу жүргізілген барлық 20 пациенттің (100%) жауап реакциясы талап етілетін өлшемдерге сәйкес келді. Қалған 15 пациенттің 10-ында (67 %) рентгенографиялық зерттеу нәтижелері мақсатты зақымдану ошағының өсуін анықтаған жоқ. 6-зерттеуге 535 ересек пациенттер мен қаңқалық жетілуге жеткен, сүйектің алып жасушалы ісігі бар жасөспірімдер қатысты. Оның ішінде 28 пациент 1217 жаста болды. Пациенттер үш когортқа бөлінді: 1-когортаға хирургиялық операция жасау мүмкін емес пациенттер кірді (мысалы, сегізкөз, омыртқа ісіктері немесе өкпедегі метастаздарды қоса алғанда, бірнеше зақымдану ошағының болуы); 2- когортаға операция жасауға болатын пациенттер кірді, алайда хирургиялық араласу ауыр асқынулармен байланысты болды (мысалы, буынды алып тастау, аяқ-қолды ампутациялау немесе гемипельвэктомия); 3- когортаға 5 зерттеуге қатысқан және осы зерттеуге ауыстырылған пациенттер кірді. Бұл зерттеудің негізгі мақсаты - сүйектің алып жасушалы ісігі бар пациенттердегі денозумабтың қауіпсіздігін бағалау болды. Зерттеудегі тиімділіктің қайталама критерийлері 1-когорта үшін аурудың өршуіне дейінгі уақыт (зерттеушінің бағалауы негізінде) және 2-когорта үшін 6 ай ішінде хирургиялық араласуды қажет етпеген пациенттердің салыстырмалы саны болды. 1-когортадағы қорытынды талдау нәтижелері бойынша терапия алатын 260 пациенттің 28-інде (10,8 %) аурудың өршуі байқалды. 2-когортада ИКСГЕВА препаратын алатын, бағалау керек 238 пациенттің 219-ы (92,0%; 95% СА: 87,8%, 95,1%) 6 ай ішінде хирургиялық араласуды қажет етпеді. Зерттеу кезінде бағаланған бастапқы мақсатты зақымдану немесе зақымдану ошағы жеңіл немесе жұмсақ тіндерде болмаған 2-когортаға кіретін 239 пациенттің 82 - сі (34,3%) зерттеу кезінде хирургиялық араласуды қажет етпеді. Жалпы, қаңқалық жетілуге жеткен жасөспірімдерде препараттың тиімділігін бағалау нәтижелері ересек пациенттерде тиімділікті бағалау нәтижелерімен бірдей болды. Ауырсыну сезіміне әсер ету 1 және 2- когорталардан алынған жиынтық деректерді жалпы талдау нәтижелері бойынша қауіп аймағындағы пациенттердің 30,8%-ында (бастапқы көрсеткіштермен салыстырғанда ауыру синдромының айқындылығының кемінде 2 баллға күшеюі байқалған пациенттер) ауырсыну сезімдерінің емдеудің 1-аптасы ішінде және 5-аптада 50% - дан астам клиникалық тұрғыдан елеулі әлсіреуі (яғни бастапқы көрсеткіштермен салыстырғанда кемінде 2 балға) байқалды. Ауырсынудың әлсіреуі барлық кейінгі бағалау кезінде сақталды. Балалар Еуропалық дәрілік заттар агенттігі қаңқа сүйегіндегі метастаздары бар пациенттерде сүйек асқынуларының алдын алу кезінде педиатриялық популяцияның барлық қосалқы топтарында, сондай-ақ сүйектің алып жасушалы сігін емдеу кезінде 12 жасқа дейінгі педиатриялық популяцияның қосалқы топтарында ИКСГЕВА препаратын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды. 6 -зерттеуге қаңқалық жетілуге жеткен, сүйектің алып жасушалы ісігі бар 28 жасөспірім (1317 жастағы) қатысты. Қаңқалық жетілуге жету кем дегенде 1 толық қалыптасқан түтікті сүйектің (мысалы, иық сүйегі өсуінің жабық эпифиздік пластинкасы) және дене салмағы ≥ 45 кг болуымен расталды. Операция жасауға болмайтын ісігі бар бір жасөспірімде (N = 14) емдеудің бастапқы кезеңінде аурудың қайталануы тіркелді. Хирургиялық араласу жасауға болатын, бірақ олар үшін ауыр асқынулармен өтуі мүмкін 14 пациенттің 13-інде 6 айға дейін операция жасау қажет болмады.

ИКСГЕВА® препаратын медицина қызметкерінің бақылауымен енгізу керек. Дозалау режимі Барлық пациенттер үшін гиперкальциемияның болу жағдайларын қоспағанда, кемінде 500 мг кальций мен 400 ХБ D дәруменін күнделікті қабылдау ұсынылады. ИКСГЕВА® препаратымен емдеу тағайындалған пациенттерді дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен (қосымша парақ) қаматамассыз ету керек. Тығыз ісіктері және сүйек метастаздары бар ересек пациенттерде сүйек тіндері тарапынан асқынулардың алдын алу Препараттың ұсынылатын дозасы 120 мг құрайды және 4 аптада бір рет жамбас, іш немесе иық аймағына тері астына енгізіледі. Сүйектің алып жасушалы ісігі ИКСГЕВА® препаратының ұсынылатын дозасы 120 мг құрайды және 4 аптада бір рет жамбас, іш немесе иық аймағына тері астына енгізіледі. Емдеудің бірінші айының 8 және 15 күндерінде 120 мг құрайтын қосымша дозалар енгізіледі. Емдеудің оң әсер тигізетінін анықтау үшін сүйектің алып жасушалы ісігі бар пациенттерді үнемі тексеріп отыру керек. ИКСГЕВА® препаратымен емдеу аясында ауруы бақыланатын пациенттерде емдеуді тоқтата тұрудың немесе тоқтатудың салдары зерттелмеген, алайда осы пациенттерде алынған шектеулі деректерге сәйкес препаратты енгізу аяқталғаннан кейін симптомдардың қайта басталуы байқалмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде препарат дозасын түзету талап етілмейді. Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде денозумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелген жоқ. Егде жастағы пациенттер (65 және одан жоғары жастағы) Егде жастағы пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Балалар Балаларда (18 жасқа толмаған) ИКСГЕВА® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған; ерекшелікті қаңқалық жетілуге жеткен сүйектің алып жасушалы ісігі бар жасөспірімдер құрайды (12 жастан 17 жасқа дейін). ИКСГЕВА® препаратын қаңқалық жетілуге жеткен (12 жастан 17 жасқа дейінгі) сүйектің алып жасушалы ісігі бар жасөспірімдерді қоспағанда, балаларға (18 жасқа толмаған) қолдану ұсынылмайды. Хирургиялық резекция ауру ағымының ауырлығының нашарлауына әкелуі мүмкін сүйектердің алып жасушалы ісіктерінің резекция жасалмайтын формасымен қалыптасқан қаңқасы бар жасөспірімдерді емдеу үшін ересек пациенттерге қолданылатын доза қолданылады. Енгізу әдісі мен жолы Тері астына енгізуге арналған. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне консультацияға жүгіну бойынша ұсынымдар Препаратты қолдану туралы сұрақтар туындаған жағдайда емдеуші дәрігерге қаралыңыз.

• Әсер етуші затқа немесе «Дәрілік препараттың құрамы» бөлімінде берілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық. • Ауыр емделмеген гипокальциемия. • Стоматологиялық немесе жақсүйек-бет хирургиясы шеңберіндегі араласудан кейінгі жазылмаған жаралар.

Препараттың қауіпсіздігі туралы қысқаша мәліметтер Препараттың қауіпсіздігі туралы жалпы мәліметтер ИКСГЕВА® препаратын қолдану үшін мақұлданған барлық көрсеткіштерге сәйкес келеді. Гипокальциемия ИКСГЕВА® препаратын енгізгеннен кейін, негізінен терапияның алғашқы 2 аптасы ішінде өте жиі байқалды. Ауыр симптоматикалық гипокальциемияның дамуы мүмкін. Қан сарысуындағы кальций деңгейінің төмендеуін көп жағдайда кальций мен D дәрумені препараттарын қолдану арқылы түзетуге болады. ИКСГЕВА® препаратын қолдану кезінде пайда болатын ең жиі жағымсыз реакция қаңқа-бұлшықет ауыруы болып табылады. ИКСГЕВА® препаратын қабылдаған пациенттерде жақсүйек остеонекрозының даму жағдайлары жиі байқалды. Жағымсыз құбылыстардың жиілігін анықтау келесі критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10-ға дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100-ге дейін), сирек (≥ 1/10000-нан < 1/1000-ға дейін), өте сирек (< 1/10000), белгісіз (қолда бар деректердің негізінде бағалау мүмкін емес). Ағзалар жүйесінің әрбір класы үшін және пайда болу жиілігінің әрбір тобында жағымсыз реакциялар ауырлық дәрежесінің кему тәртібімен беріледі. Өте жиі - гипокальциемия1,2 - ентігу - диарея - қаңқа-бұлшықет ауыруы1 Жиі - жаңа бастапқы қатерлі ісіктер1 - гипофосфатемия - тісті жұлу - гипергидроз - жақсүйек остеонекрозы1 Жиі емес - сүйектің алып жасушалы ісігі бар пациенттерде емдеуді тоқтатқаннан кейін гиперкальциемияның туындауы3 - лихеноидты дәрілік бөртпелер1 - жамбастың атипті сынуы1 Сирек - дәрілік препаратқа аса жоғары сезімталдық1 - анафилаксиялық реакция Белгісіз - сыртқы есту каналының остеонекрозы3,4 1 «Кейбір жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімін қараңыз 2 «Басқа ерекше популяциялар» бөлімін қараңыз 3 «Арнайы сақтандырулар» бөлімін қараңыз 4 Класстық әсері Кейбір жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Гипокальциемия Ауыр симптоматикалық гипокальциемия жағдайлары (өліммен аяқталған жағдайларды қоса алғанда) тіркелді, бұл ретте мұндай жағдайлардың көпшілігі препаратты қабылдау басталғаннан кейінгі бірінші апта ішінде байқалды. Ауыр симптоматикалық гипокальциемияның клиникалық көріністерінің мысалдары QT аралығының ұзаруы, тетания, құрысулар және психикалық мәртебенің өзгеруі (коматозды жағдайды қоса) болып табылады. Зерттеулердегі гипокальциемия симптомдары парестезия немесе бұлшықеттің сіресуі, бұлшықеттердің жыбырлауы, спазмы немесе құрысулы жиырылуы болды. Жақсүйек остеонекрозы (ЖОН) ЖОН даму жиілігі емдеу ұзақтығы артқан сайын өсті. ЖОН сондай-ақ ИКСГЕВА® препаратын енгізуді тоқтатқаннан кейін диагностикаланды, бұл ретте көптеген жағдайлар препараттың соңғы дозасын енгізгеннен кейін 5 ай ішінде байқалды. ЖОН расталған пациенттер арасында көпшілігінде анамнезінде тіс жұлу, ауыз қуысы гигиенасының төмен деңгейі және (немесе) стоматологиялық санация байқалған. Пациенттердің көпшілігіне химиотерапия жүргізіле бастады немесе жүргізіліп қойды. Препаратқа аса жоғары сезімталдық реакциялары Анафилаксиялық реакциялар дамуының сирек жағдайларын қоса алғанда, аса жоғары сезімталдық реакцияларының жағдайлары туралы хабарланды. Жамбастың атипті сынуы Жамбастың атипті сынуының сирек жағдайлары тіркелді, ал емдеу ұзақтығының артуымен сыну қаупі артты. Бұл жағдайлар емдеу кезінде және ол аяқталғаннан кейін 9 ай бойы байқалды. Қаңқа-бұлшықет ауыруы Ауыр жағдайларды қоса, қаңқа-бұлшықет ауыруының туындау жағдайлары тіркелді. Қаңқа-бұлшықет ауыруының пайда болу нәтижесінде препаратты қабылдауды тоқтату жағдайлары сирек байқалды. Жаңа бастапқы қатерлі ісіктер Бастапқы қатерлі ісіктердің пайда болуы тіркелді. Онкопатологияның жекелеген түрлерін немесе онкологиялық аурулардың топтарын бағалау кезінде емдеуге байланысты айқын үрдістер байқалмады. Лихеноидты дәрілік бөртпелер Лихеноидты дәрілік бөртпелердің пайда болу жағдайлары тіркелді (мысалы, қызыл жалпақ теміреткі сияқты реакциялар). Балалар Қолда бар деректерге сәйкес жасөспірім жастағы пациенттердегі жағымсыз құбылыстар ересек пациенттердегі құбылыстарға ұқсас болды. Балаларда емдеуді тоқтатқаннан кейін клиникалық маңызды гиперкальциемияның пайда болу жағдайлары тіркелген. Басқа ерекше популяциялар Бүйрек жеткіліксіздігі Таралған қатерлі ісігі жоқ және бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар немесе диализде жүрген пациенттерде кальцийді қосымша қабылдау болмаған кезде гипокальциемияның даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Пациенттердің осы санатында кальций препараттарын қосымша қабылдауға қарамастан гипокальциемияның даму қаупі байқалуы мүмкін. ИКСГЕВА® препаратын қабылдау кезінде гипокальциемияның даму қаупі бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің ауырлық дәрежесінің ұлғаюымен артады. ИКСГЕВА® препаратын қабылдайтын бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар немесе диализде жүрген пациенттерде де паратиреоидты гормон деңгейінің жоғарылауы байқалды. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін кальций деңгейін бақылау және кальций мен D дәруменінің оңтайлы дозасын тағайындау өте маңызды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттеулер кезінде артық дозалану жағдайлары тіркелген жоқ. Клиникалық зерттеулер шеңберінде ИКСГЕВА® препараты 4 аптада бір рет 180 мг дейінгі дозада және 3 апта ішінде аптасына бір рет 120 мг дозада енгізілді.

• Енгізер алдында ИКСГЕВА® ерітіндісін тексеру керек. Ерітіндіде ақуыз бөлшектерінің жартылай мөлдірден ақ түске дейінгі іздік мөлшері болуы мүмкін. Ерітінді бұлыңғырланса немесе түсі өзгерсе қолдануға болмайды. • Сілкуге болмайды. • Енгізу орнындағы жайсыздықты болдырмау үшін инъекция алдында ерітіндіні бөлме температурасына дейін (25 °C-ге дейін) қыздырып, содан кейін препаратты баяу енгізу керек. • Құтының ішіндегісін түгел енгізу қажет. • Денозумабты енгізу үшін 27 G өлшемді инені пайдалану ұсынылады. • Құтының ішінде қалғанын қайта пайдалануға тыйым салынады. Барлық пайдаланылмаған дәрілік препаратты немесе ілеспе қалдықтарды белгіленген тәртіппен утилизациялау керек. Арнайы сақтандырулар Кальций мен D дәрумені препараттарын қолдану Гиперкальциемия жағдайларын қоспағанда, барлық пациенттер үшін кальций және D дәрумені препараттарын қабылдау ұсынылады. Гипокальциемия Гипокальциемия болған жағдайда кальций деңгейін ИКСГЕВА® препаратымен емдеуді бастағанға дейін түзету қажет. Гипокальциемия ИКСГЕВА® препаратымен емдеу кезінде кез келген уақытта пайда болуы мүмкін. Кальций деңгейін бақылауды: 1) ИКСГЕВА® препаратын алғаш енгізгенге дейін; 2) алғаш енгізгеннен кейін екі апта ішінде; 3) гипокальциемияның дамуын көрсететін симптомдар анықталған жағдайда орындау керек. Препаратпен емдеу кезінде кальций деңгейін қосымша бақылауды гипокальциемияның даму қаупі бар пациенттерде, сондай-ақ пациенттің клиникалық жағдайын ескере отырып, өзге көрсетілімдер болған кезде жүзеге асырған жөн. Пациенттерге гипокальциемияның дамуын көрсететін симптомдар туралы хабарлау қажеттілігі туралы нұсқау беру керек. ИКСГЕВА® препаратымен емдеу кезінде гипокальциемия туындаған кезде қосымша кальций қабылдау және оның деңгейін бақылау қажет болуы мүмкін. Препаратты тіркеуден кейінгі қолдану кезеңінде ауыр симптоматикалық гипокальциемия жағдайлары (өліммен аяқталған жағдайларды қоса алғанда) байқалды, бұл ретте олардың көпшілігі препаратты енгізу басталғаннан кейінгі алғашқы апта ішінде байқалды, алайда кейбіреулері кейінірек дамыды. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар (креатинин клиренсі < 30 мл/мин) немесе диализ жасалатын пациенттерде гипокальциемияның даму қаупі жоғары. Гипокальциемияның даму қаупі және паратиреоид гормон деңгейінің жоғарылауы бүйрек функциясы бұзылуының ауырлық дәрежесінің артуымен жоғарылайды. Мұндай пациенттерде кальций деңгейін үнемі бақылау өте маңызды. Жақсүйек остеонекрозы (ЖОН) ИКСГЕВА® препаратын қабылдаған пациенттерде ЖОН дамуының жағдайлары жиі тіркелді. Пациенттерде ауыз қуысының жұмсақ тіндерінің зақымдануының ашық ошақтары болған жағдайда емнің басталуын/терапияның жаңа курсын кейінге қалдыру қажет. Денозумабты қолданбас бұрын стоматологиялық тексеруден және стоматологиялық алдын алу шараларынан өту керек. Бұдан басқа, денозумабпен емдеудің пайдасы мен қаупінің арақатынасына жеке бағалау жүргізу талап етіледі. Пациентте ЖОН даму қаупін бағалау кезінде келесі қауіп факторларын ескеру қажет: • сүйек тінінің резорбциясын басатын дәрілік препараттың белсенділігі( күшті әсер ететін препараттарды қолданған жағдайда қауіп жоғары), енгізу тәсілі (парентеральді енгізген кезде қауіп жоғары) және резорбцияға қарсы препараттардың жиынтық дозасы; • қатерлі ісік, қатарлас жағдайлар (мысалы, анемия, коагулопатия, инфекция), шылым шегу; • қатарлас терапия (кортикостероидтар мен ангиогенез тежегіштерін қабылдау, химиотерапия, бас және мойын аймағының сәулелік терапиясы); • ауыз қуысы гигиенасының төмен деңгейі, периодонт аурулары, нашар таңдалған тіс протездері, анамнезінде стоматологиялық аурулардың болуы, инвазиялық стоматологиялық шаралар (мысалы, тісті жұлу). Денозумабпен емдеу кезінде барлық пациенттер ауыз қуысының гигиенасын дұрыс сақтауы, үнемі стоматологиялық тексеруден өтуі және ауыз қуысындағы кез келген жағымсыз симптомдар туралы, мысалы, тістің қозғалғыштығы, ауырсыну, ісіну, жазылмайтын жаралар, бөлінділер туралы дереу хабарлауы керек. Емдеу процесінде инвазивті стоматологиялық емшараларды барлық факторларды мұқият бағалағаннан кейін ғана орындау керек, сондай-ақ ИКСГЕВА® препаратын енгізгенге дейін немесе енгізгеннен кейін осы емшараларды тікелей жүргізуден аулақ болу қажет. ЖОН пациенттерді емдеу жоспары емдеуші дәрігермен және стоматологпен немесе осы патологияны емдеу тәжірибесі бар жақсүйек-бет хирургымен бірлесіп жасалуы керек. Ауру жазылғанға дейін немесе мүмкіндігінше қауіп факторлары барынша азайтылғанға дейін ИКСГЕВА® препаратымен емдеуді уақытша тоқтатудың ықтимал қажеттілігін ескеру керек. Сыртқы есту каналының остеонекрозы Денозумаб қабылдаған пациенттерде сыртқы есту каналының остеонекрозы жағдайлары тіркелген. Сыртқы есту каналының остеонекрозы дамуының ықтимал қауіп факторлары стероидтарды қолдану, химиотерапия және (немесе) инфекция немесе жарақат сияқты жергілікті қауіп факторлары болып табылады. Құлақ аурулары симптомдары, оның ішінде құлақтың созылмалы инфекциясы бар пациенттерде денозумабпен емдеу кезінде сыртқы есту каналының остеонекрозының даму ықтималдығын ескеру керек. Жамбастың атипті сынуы Денозумаб қабылдаған пациенттерде жамбас сүйегінің атипті сынуы тіркелді. Ортанжіліктің атипті сынықтары ортанжіліктің ұршықбас және диафиздік бөлігінің кішігірім жарақаттары кезінде, сондай-ақ жарақат болмаған кезде де туындауы мүмкін. Рентгенологиялық суреттерде бұл сынықтар өзіне тән сыртқы сипатқа ие. Ортанжіліктің атипті аналық сынықтары белгілі бір қатарлас аурулары бар пациенттерде (мысалы, D дәрумені жеткіліксіздігі, ревматоидты артрит, гипофосфатазия), сондай-ақ белгілі бір дәрілік препараттарды алатын пациенттерде (мысалы, бисфосфонаттар, глюкокортикоидтар, протон сорғысының тежегіштері) тіркелді. Бұл жағдайлар антирезорбтивті терапиямен де байланысты болмауы мүмкін. Бисфосфонаттарды қабылдау аясында пайда болған мұндай сынықтар көбінесе екі жақты болады, сондықтан денозумабпен ем қабылдап жүрген пациенттерде ортанжіліктің сынуы анықталған жағдайда, екінші ортанжілікті тексеру қажет. Ортанжіліктің атипті сынуы бар деп күдіктенген пациенттерді ИКСГЕВА® препаратымен емдеуді тоқтату туралы шешімді пациент үшін пайда мен қауіп арақатынасын жеке бағалау негізінде қабылдаған жөн. Пациенттерге денозумабпен емдеу кезінде пайда болатын ортанжіліктің, ұршықбуынының немесе шап аймағындағы жаңа немесе типті емес ауырсыну туралы хабарлау қажеттігі туралы нұсқау беру керек. Мұндай симптомдары бар пациенттерді ортанжіліктің толық емес сынықтарының (сызаттарының) болуына тексеру қажет. Сүйектің алып жасушалы ісігі бар пациенттерде және қаңқа сүйектерінің өсуі жалғасатын пациенттерде емдеуді тоқтатқаннан кейін гиперкальциемияның туындауы ИКСГЕВА® препаратын қабылдаған сүйектің алып жасушалы ісігі бар пациенттерде емдеу тоқтатылғаннан кейін бірнеше апта немесе ай өткен соң бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігімен қатар жүретін және ауруханаға жатқызуды талап ететін клиникалық маңызды гиперкальциемия жағдайлары тіркелді. Емдеуді тоқтатқаннан кейін пациенттерде гиперкальциемия белгілері мен симптомдарының пайда болуын қадағалау, қан сарысуындағы кальций деңгейіне мерзімді бағалау жүргізу және пациенттердің кальций мен D витаминін қабылдауға қажеттілігін қайта қарау қажет. ИКСГЕВА® препаратын қаңқалық жетілуге жетпеген пациенттерге қолдану ұсынылмайды. Осы топтың пациенттерінде емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше апта немесе ай өткен соң клиникалық маңызды гиперкальциемия тіркелген. Педиатрияда қолдану Балаларда (18 жасқа толмаған) ИКСГЕВА® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған; ерекшелікті қаңқалық жетілуге жеткен сүйектің алып жасушалы ісігі бар жасөспірімдер құрайды (12 жастан 17 жасқа дейін). ИКСГЕВА® препаратын қаңқалық жетілуге жеткен (12 жастан 17 жасқа дейінгі) сүйектің алып жасушалы ісігі бар жасөспірімдерді қоспағанда, балаларға (18 жасқа толмаған) қолдану ұсынылмайды. Басқа ИКСГЕВА® препаратын қабылдайтын пациенттер құрамында денозумаб бар дәрілік препараттармен (остеопорозды емдеу үшін тағайындалатын) қатарлас ем қабылдамауы тиіс. ИКСГЕВА® препаратын қабылдайтын пациенттер бисфосфонаттармен қатарлас ем қабылдамауы тиіс. Сүйектің алып жасушалы ісіктерінің қатерлі трансформациясы немесе оның метастаздық фазаға өтуі сирек болады және сүйектің алып жасушалы ісігі бар пациенттер үшін белгілі қауіп болып табылады. Рентгенограммада ісік малигнизациясының рентгенологиялық белгілерінің, саңылаудың немесе остеолиздің жаңа учаскелерінің пайда болуын бақылау қажет. Қолда бар клиникалық деректер ИКСГЕВА® препаратын қабылдаған пациенттерде сүйектің алып жасушалы ісігінің қатерлі трансформациясы қаупінің жоғарылағанын айғақтамайды. Қосымша заттарға қатысты ескертулер Бұл дәрілік препараттың құрамында сорбитол (E420) бар. Сирек тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы бар пациенттерге осы дәрілік препаратты қолдануға болмайды. Бұл дәрілік препараттың құрамында 120 мг шаққанда 1 ммоль аз натрий (23 мг) бар, яғни құрамында натрий жоқ деп бағалануы мүмкін. Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері ИКСГЕВА® препараты автокөлікті басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді немесе ең аз дәрежеде әсер етеді.

Жүктілік Денозумабты жүктілік кезінде қолдану туралы деректер жоқ немесе шектеулі. ИКСГЕВА® препараты жүкті әйелдерге, сондай-ақ бала тууға қабілетті және контрацепция әдістерін қолданбайтын әйелдерге қолдануға ұсынылмайды. Әйелдерге ИКСГЕВА® препаратымен емдеу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кемінде 5 ай бойы жүктіліктен сақтану ұсынылады. ИКСГЕВА® препаратының әсері жүктіліктің екінші және үшінші триместрлерінде күшейеді, өйткені моноклонусты антиденелер плацента арқылы өтеді және олардың саны жүктілік дамыған сайын сызықты түрде артады, ал антиденелердің көп бөлігі үшінші триместр кезеңінде енеді. Бала емізу Денозумабтың емшек сүтіне енетіні белгісіз. Жаңа туған нәрестелер/сәбилер үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Жүктілік кезінде RANKL болмауы сүт безінің жетілуіне әсер етуі және босанғаннан кейінгі кезеңде лактацияның бұзылуына әкелуі мүмкін деген болжам бар. Жаңа туған нәресте/сәби үшін емшек емудің пайдасы мен ана үшін терапияның пайдасын ескере отырып, бала емізуді тоқтату немесе ИКСГЕВА® препаратымен емдеуді тоқтату туралы шешім қабылдау қажет.

Дәрілік өзара әрекеттесуге зерттеу жүргізілген жоқ. Клиникалық зерттеулер барысында ИКСГЕВА® препараты ісікке қарсы стандартты ем препараттарымен, оның ішінде бұрын бисфосфонаттар қабылдаған пациенттерге үйлесімде енгізілді. Химиотерапиямен және (немесе) гормондық терапиямен үйлескен жағдайда сарысудағы денозумаб концентрациясының және оның фармакодинамикасының (креатинин — uNTX/Cr деңгейіне түзетілген несептің Nтелопептиді) клиникалық маңызды өзгерістері, сондай-ақ бисфосфонаттарды вена ішіне алдыңғы енгізу жағдайындағы сияқты байқалмады.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 2-ден 8 °C-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды! Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек. Тоңазытқыштан алған жағдайда препаратты бөлме температурасында (25°C-ден аспайтын) 30 күн бойы түпнұсқалық қаптамасында сақтауға боады. Препарат 30 күн ішінде қолданылуы керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!