Илсира раствор 180 мг/мл

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір, сары-қоңыр түсті ерітінді. Аздап бозаңданудың болуы мүмкін.

- Жаңа коронавирустық инфекция (COVID-19) Жаңа коронавирустық инфекцияның (COVID-19) ағымы ауыр болғанда цитокиндердің босап шығу синдромының патогенетикалық емі. - Бір немесе бірнеше ауру-модификациялайтын ревматизмге қарсы препараттармен емге талапқа сай жауабы болмаған ересектердегі белсенділік дәрежесі орташа немесе жоғары ревматоидты артрит, оның ішінде рентгенологиялық прогрессияны тежеу үшін. Левилимаб метотрексатпен және/немесе синтетикалық базистік қабынуға қарсы басқа препараттармен біріктірілген емде қолданылады.

Фармакологиялық тобы: Иммуносупрессанттар. Иммуносупрессанттар. Интерлейкин тежегіштері. АТХ бойынша коды - L04AC. Әсер ету механизмі, фармакодинамикалық әсерлері Левилимаб – IgG1 қосалқы класындағы, интерлейкин-6 (ИЛ-6) рецепторының α субъбірлігімен байланысатын табиғи адам антиденелеріне жоғары гомологиялы рекомбинантты моноклональді антидене. Левилимаб молекуласында терең оптимизацияның жеңіл және ауыр тізбектерінің түрленгіш фрагменттері және толық адамдық тізбекпен константалық домендер бар. Левилимаб ерігіш (еИЛР) және жарғақшалық (жИЛ6Р) ИЛ-6 рецепторларымен де байланысады және бөгейді. Рецепторлардың екі түрінің де блокадасы ИЛ-6-астасқан қабынуға қарсы каскадтың жүзеге асуына жол бермеуге көмектеседі, антигенді ұсынатын жасушалардың, В - және Т-лимфоциттердің, моноциттер мен макрофагтардың, эндотелий жасушалары мен фибробласттардың белсенділенуіне және басқа қабынуға қарсы цитокиндердің шамадан тыс өндірілуіне кедергі жасайды. ИЛ-6 жедел респираторлық дистресс-синдромға, көп ағзалық жеткіліксіздікке әкелуі және өліммен аяқталу себебі болуы ықтимал цитокиндердің жаппай босап шығу синдромының («цитокиндік дауыл синдромы», гемофагоциттік лимфогистиоцитоз немесе макрофагтардың белсенділену синдромы) негізгі элементі болып табылады. Цитокиндердің жаппай босап шығуы («цитокиндік дауыл») деплециялаушы агенттерді (атап айтқанда, Т - және В-лимфоциттер рецепторларына моноклональді антиденелер) қоса, иммуносупрессиялық ем қабылдайтын пациенттерде, сондай-ақ ауыр инфекциялық аурулар кезінде, оның ішінде COVID-19 бар пациенттерде байқалады. Қандағы ИЛ-6 жоғары деңгейі жаңа коронавирустық инфекцияның ауырлау ағымымен және өкпенің айқын өзгерістерімен байланысты, бұл қарқынды емді қажет етеді және COVID-19 кезінде өліммен аяқталу қаупін арттырады. ИЛ-6 – гепатоциттердегі жедел фазалы ақуыздардың: С-реактивті ақуыздың (СРА), фибриногеннің, А–SAA амилоидты сарысу ақуызының, гипсидиннің, лептиннің синтезін тікелей индукциялайтын жалғыз цитокин. Бұдан бөлек, ИЛ-6 ревматоидтық артриттің патогенезінде байқалатын жергілікті қабыну реакцияларын (синовияда паннустың түзілуі, остеокластогенезді стимуляциялау – шеміршек тінінің эрозиясы, остеопороз) белсендіруге және сақтап тұруға қатысады. Левилимабтың қабынуға қарсы спецификалық белсенділігі in vitro және in vivo тестілерінде көрсетілген. Левилимаб DS-1 жасушаларының өсіріндісіне антипролиферативті әсер етіп, жасуша өсуінің дозаға тәуелді тежелуін тудырады. Явалық макакалардағы (Macaca fascicularis) коллаген-индукцияланған артрит моделінде левилимабты бірнеше рет (аптасына бір рет 7 апта бойы) тері астына енгізу буындардағы қабыну реакциясы айқындығының төмендеуімен қатар жүреді, бұл гистологиялық зерттеу кезінде расталды (шеміршек тінінің қабынбалы және дегенерациялық өзгерістері айқындығының айтарлықтай төмендеуі). Фармакодинамикалық маркерлер параметрлерінің өзгеруі (еИЛ6Р концентрациясының артуы, жИЛ6Р қанығуы, ИЛ-6 концентрациясының артуы) левилимаб препараты арқылы ИЛ-6 рецепторының екі түрінің де дозаға тәуелді жоғары тиімді бейтараптануын айғақтайды, бұл өз кезегінде қабыну үдерісінің тиімді басылуын көрсететін СРА сарысулық концентрациясының тез және айқын төмендеуімен қатар жүреді. Левилимабтың клиникалық зерттеулерінде препаратты 1,6 мг/кг және одан көбірек дозада бір рет тері астына енгізген сәттен бастап алғашқы екі сағат ішінде ИЛ-6-ға жарғақшалық рецепторлардың 90%-ға дейін бөгелуі көрсетілген. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Жаңа коронавирустық инфекцияның (COVID-19) ауыр ағымы COVID-19 бар пациенттердегі левилимабтың клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі адаптивті дизайнымен № BCD-089-4/CORONA III фазасының көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуі барысында бағаланды. Зерттеуге жаңа коронавирустық инфекцияның (COVID-19) ауыр түрімен ауруханаға жатқызылған және стандартты ем алған 18 жастағы және одан асқан 206 ер адам мен жүкті емес әйелдер рандомизацияланды. Рандомизация 2 топта жүзеге асырылды: 103 пациент (Левилимаб тобы) левилимаб препаратын стандартты еммен бірге 324 мг дозада (162 мг / 0,9 мл-ден екі алдын ала толтырылған шприц) бір рет тері астына енгізілуін алды және 103 пациент (Плацебо тобы) плацебо препаратын стандартты еммен бірге бір рет тері астына енгізілуін алды. Егер пациентте зерттелетін препаратты енгізгеннен кейін COVID-19 ағымында нашарлау тіркелген болса немесе өмірге қауіп төндіруі мүмкін өмірлік көрсеткіштердің жақсаруы байқалмаса, зерттеуші дәрігердің шешімі бойынша левилимаб препаратын 324 мг дозада (162 мг / 0,9 мл-ден екі алдын ала толтырылған шприц) ашық бір реттік тері астына енгізу түрінде «құтқару емі» тағайындалды. Бастапқы соңғы нүкте зерттелетін препаратты енгізгеннен кейін 14-ші күнге 7 санаттық ординалдық шкала бойынша тұрақты клиникалық жақсаруы бар пациенттердің үлесі болды. 7 санаттық шкала бойынша ≥2 баллға жақсарған және/немесе 7-санатты ординалдық шкала бойынша 1-санатқа («Шығарылды») немесе 2-санатқа («Ауруханаға жатқызылды, оксигенотерапияны қажет етпейді және басқа медициналық көмекті қажет етпейді» қол жеткізген пациенттер тұрақты клиникалық жақсаруға қол жеткізген болып саналды. Левилимаб пен Плацебо топтары арасындағы тұрақты клиникалық жақсаруға қол жеткізу жиілігіндегі айырмашылық 97,5% СА (7,04 - 100,0) 20,39% құрады; p = 0,0017 (4-кесте). 4-кесте. Бастапқы соңғы нүкте бойынша тиімділікті бағалаудың негізгі нәтижелері. Параметрі — Левилимаб (N = 103) n (%) — Плацебо (N = 103) n (%) — Барлығы (N=206) n (%) — p-мәні Зерттелетін препаратты енгізгеннен кейін 14-күні 7 санатты ординалдық шкала бойынша тұрақты клиникалық жақсаруы бар пациенттер үлесі — 65 (63,11) — 44 (42,72) — 109 (52,91) — 0,0034¹ 0,0017² Ескертпе: ¹ - Пирсон хи-квадрат екіжақты критерийі; ² - Пирсон хи-квадрат біржақты критерийі «7 санатты ординалдық шкаланың әрбір нәтижесімен субъектілердің үлесі» негізгі екіншілік соңғы нүктесіне жүргізілген талдау Левилимаб тобында ИП енгізілгеннен кейін 13 күннен бастап «Ауруханаға жатқызылмаған / шығарылған» санатындағы пациенттердің статистикалық маңызды көп санын көрсетті – Левилимаб тобында субъектілердің 53,92% стационардан шығарылды, Плацебо тобында – 38,14% (p=0,0257, Пирсон хи-квадраты критерийі). Бұл айырмашылықтар зерттеудің негізгі кезеңінің соңына дейін – 30 күн статистикалық маңыздылығын сақтап қалды (1-сурет). 1-сурет. Левилимаб және Плацебо топтарындағы 7 санатты шкала* динамикасы. *Санаттары: 1–ауруханаға жатқызылмаған / шығарылған; 2 – ауруханаға жатқызылды, оксигенотерапияны қажет етпейді және басқа медициналық көмекті қажет етпейді; 3 – ауруханаға жатқызылды, оксигенотерапияны қажет етпейді, басқа медициналық көмекті қажет етеді (COVID-19 байланысты немесе байланысты емес); 4 – ауруханаға жатқызылды, оксигенотерапияны қажет етеді; 5 – ауруханаға жатқызылды, жоғары ағынды оксигенацияны немесе инвазиялық емес ӨЖЖ талап етеді; 6 – ауруханаға жатқызылды, ӨЖЖ немесе экстракорпоралды жарғақшалық оксигенацияны талап етеді; 7 – қайтыс болды. Екіншілік соңғы нүктелер ретінде реанимация бөлімшесіне ауыстыруды талап еткен пациенттердің үлесі бағаланды: Левилимаб тобында бұл көрсеткіш 2,91%, ал Плацебо тобында 3 есе жоғары – 9,71% (р=0,0449) болды. Препаратты енгізгеннен кейін 3 күннен бастап Левилимаб тобында ЭШЖ және С-реактивті ақуыз (СРА) деңгейлерінің неғұрлым елеулі төмендеуі байқалды, мұның плацебо тобынан статистикалық айырмашылықтары болды: р=0,0139 ЭШЖ үшін, р=0,0241 СРА үшін (Манн-Уитни критерийі). Левилимаб тобында «құтқару емі» зерттеуші дәрігердің пікірі бойынша пациенттің өміріне қауіп төндіруі мүмкін жағдайларға байланысты бастапқыда плацебо инъекциясын алған пациенттермен салыстырғанда 3 есе аз тағайындалды (5-кесте). 5-кесте. Құтқару емін алған пациенттердің үлесі. Параметрі — Левилимаб (N = 103) n (%) — Плацебо (N = 103) n (%) — Барлығы (N=206) n (%) — p-мәні Құтқару емін тағайындауды талап еткен пациенттердің үлесі — 13 (12,62) — 42 (40,78) — 55 (26,70) — <0,0001¹ Ескертпе: ¹ - Пирсон хи-квадрат критерийі, ² - Фишер нақты тесті Зерттеу нәтижелері стандартты еммен бірге левилимабпен емдеу тұрақты клиникалық жақсаруға қол жеткізуге, COVID-19 ағымының ауырлығы артуының алдын алуға, және соның салдары ретінде РжҚЕБ-ге ауысу қажеттілігіне қатысты плацебодан асып түсетінін, сондай-ақ ауруханаға жатқызу ұзақтығын қысқартатынын көрсетті, бұл зерттелетін емнің тиімділігін айғақтайды. Қауіпсіздікті бағалау нәтижелері бойынша левилимаб препаратын пациенттер қанағаттанарлық деңгейде көтерді және жалпы алғанда жағымды қауіпсіздік бейінін көрсетті. Бақыланатын жағымсыз құбылыстардың спектрі ИЛ6 рецепторларының тежегіштері класының препараты үшін күткендегідей және зерттелетін топтар арасында салыстырмалы болды (6-кесте). CTCAE 5.0 бойынша 3-ші ауырлық дәрежесіндегі барлық тіркелген жағымсыз реакциялар субъектілерде бірлі-жарым көріністер ретінде байқалды және бауыр трансаминазалары белсенділігінің, қандағы билирубин деңгейінің, артериялық қысымның жоғарылауы және нейтрофилдер санының азаюы түрінде зертханалық-аспаптық ауытқулармен білінді. 6-кесте. Левилимаб және Плацебо топтарындағы қауіпсіздікті бағалаудың соңғы нүктелері. Параметрі — Левилимаб (N = 103)n (%) — Плацебо (N = 101)n (%) — p-мәні Жағымсыз реакциялары бар субъектілердің үлесі — 28 (27,18) — 24 (23,76) — 0,5750¹ СТСАЕ 5.0 бойынша 3 және одан да көп ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз реакциялары бар субъектілердің үлесі — 10 (9,71) — 7 (6,93) — 0,4729¹ Күрделі жағымсыз реакциялары бар субъектілердің үлесі — 0 — 0 — 1,0000² Жүйелі немесе оппортунистік инфекциялары бар субъектілердің үлесі — 1 (0,97) — 1 (0,99) — 1,0000² CTCAE 5.0 бойынша 4-ші дәрежелі нейтропениясы бар субъектілердің үлесі — 0 — 0 — 1,0000² Аса жоғары сезімталдық реакциялары, зерттелетін препаратты енгізуге жергілікті реакциялары бар субъектілердің үлесі — 0 — 0 — 1,0000² Ескертпе: ¹ - Пирсон хи-квадратының критерийі, ² - Фишер нақты тесты N: емдеу топтары бойынша пациенттер саны; n:бақылаулар саны; [100 x (n / N)] ретінде саналған пайыздар Екі пациентте (әр топта 1-ден) жүйелі / оппортунистік инфекциялар тіркелді. Левилимаб тобындағы бір пациентте 1-дәрежелі қан сеппесінің оң нәтижесі (нәтиже – теріс салдарсыз жазылу) және Плацебо тобындағы бір пациентте – 2-дәрежелі бактериемия және 2-дәрежелі вулвоагиналдық кандидоз (теріс салдарсыз жазылу) байқалды. 4-дәрежелі нейтропения жағдайлары зерттеу барысында тіркелген жоқ. Сондай-ақ, зерттелетін препаратты енгізуге аса жоғары сезімталдық реакциялары және жергілікті реакциялар анықталған жоқ. Зерттелетін еммен байланысты күрделі жағымсыз реакциялар топтардың ешқайсысында тіркелген жоқ. Левилимабты бір рет (құтқару емін алған пациенттер тобында екі рет) енгізуді ескере отырып, зерттеуде қауіпсіздік себебінен емдеуді тоқтату және кейінге қалдыру жағдайлары болған жоқ. Белсенді ревматоидты артрит Белсенді ревматоидты артриті (РА) бар пациенттердегі левилимабтың клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі III фазадағы BCD-089-3/SOLAR көп орталықты салыстырмалы рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуі барысында бағаланды. Ресей Федерациясы мен Беларусь Республикасының аумағында зерттеуге ACR2010 критерийлеріне сәйкес анықталған және метотрексатты қабылдауға қарамастан белсенділігі сақталған РА бар 154 пациент енгізілді. Пациенттер 2 топқа рандомизацияланды: алғашқы 24 апта бойы (негізгі зерттеу кезеңі, 0 апта – 23 апта) аптасына 1 рет тері астына 162 мг дозада левилимаб алған топқа (Левилимаб тобы) 102 пациент; алғашқы 24 апта ішінде (0 апта – 23 апта) аптасына 1 рет тері астына плацебо алған топқа рет (Плацебо тобы) 52 пациент. Барлық пациенттер метотрексат қабылдады. Зерттеудің 12-аптасында ауырған және ісінген буындар санында 20% жақсаруға қол жеткізбеген барлық пациенттерге (66/68-ден) құтқару емі тағайындалды. Құтқару емі ретінде, зерттеушінің қалауы бойынша, ГК қысқа курсын тағайындау немесе дозаны модификациялау немесе метотрексатты тоқтату мүмкіндігімен бірге ауруды модификациялаушы басқа препараттармен емдеу қолданылуы мүмкін болды. Бұл ретте зерттелетін ем бұрынғы сызба бойынша жалғасты. Зерттеудің 24 Аптасынан бастап барлық пациенттер левилимабты аптасына 1 рет, плацебо пайдаланбай 52-зерттеу аптасына дейін (ашық зерттеу кезеңі) қабылдай бастады. 24-аптада DAS28-СРА ≤ 2,6 жеткен пациенттер левилимабты 2 аптада 1 рет, 28-аптадан бастап енгізу режиміне ауыстырылды. 24-аптада DAS28-СРА > 2,6 бар болған пациенттер левилимабты апта сайын қабылдауды жалғастырды. Барлық пациенттер метотрексат қабылдады. Осы зерттеуде тиімділікті бағалау үшін бастапқы соңғы нүктелер 12-аптада ACR критерийлеріне сәйкес 20%-жақсаруға қол жеткізген пациенттердің үлесі және зерттеудің 24-аптасында DAS28-CRP(4) (< 3,2) бойынша РА белсенділігі төмен пациенттердің үлесі болды. Пациентке 12-аптада құтқару емін тағайындаған кезде немесе зерттеуден шыққан кезде бұл пациентте тиімділіктің барлық кейінгі бағалануы жоқ деп саналды (missing data) және емге жауаптың болмауына ауыстырылды (өткізіп алған деректердің орнын басу - non-responder imputation, NRI). Бастапқы соңғы нүктелерді бағалау нәтижелері апта сайын пайдалану кезінде метотрексатпен біріктіріп левилимабпен емдеу тиімділігінің плацебодан артықшылығын растауға мүмкіндік берді (7-кесте). Бастапқы соңғы нүктелер бойынша тиімділік деректерін талдау Левилимаб пен Плацебо топтары арасындағы 12-аптада ACR20 қол жеткізу жиілігінің айырмашылығы 30,7% құрағанын, ал 24-аптада DAS28-CRP(4) (< 3,2) бойынша РА төмен белсенділігіне қол жеткізу жиілігінің айырмашылығы – 46,2% болғанын көрсетті. 7-кесте. Бастапқы соңғы нүктелер бойынша тиімділігін бағалау, n (%). Нәтижесі — Левилимабn/N (%) — Плацебо n / N (%) — p-мәні¹ — 97,5% СА 12-аптада ACR20-ға қол жеткізген пациенттердің үлесі — 70/99 (70,7) — 20/52 (40,0) — 0,0003 — [12,8%; inf) 24-аптада DAS28-CRP(4) (< 3,2) бойынша РА белсенділігі төмен пациенттер үлесі — 53/102 (52,0) — 3/52 (5,8) — < 0,0001 — [31,2%; inf) Ескертпе: 1 - Пирсон хи-квадрат критерийі; N– ауыстырылған немесе өткізілмеген жағдайлардың саны. Екінші соңғы нүктелер бойынша тиімділігін талдау нәтижелері 8 және 9 кестелерде келтірілген. 8-кесте. 12 және 24 апталардағы тиімділігін бағалау. Сапалық айнымалылар. ITT популяциясы, n (%). Левилимаб (N = 102) n (%) — Плацебо (N = 52) n (%) — p-мәні 12-зерттеу аптасында құтқару емін тағайындау қажет болған пациенттердің үлесі 12-апта — 9 (8,8) — 9 (17,3) — 0,1212¹ DAS28-CRP(4) бойынша РА ремиссиясына қол жеткізген пациенттердің үлесі (< 2,6) 12-апта — 14 (14,9) — 0 — 0,0023² 24-апта — 23 (22,5) — 1 (1,9) — 0,0008¹ DAS28-ESR(4) бойынша РА ремиссиясына қол жеткізген пациенттердің үлесі (< 2,6) 12-апта — 21 (22,6) — 0 — 0,0005¹ 24-апта — 43 (42,2) — 0 — <0,0001¹ CDAI бойынша РА ремиссиясына қол жеткізген пациенттердің үлесі (≤2,8) 12-апта — 6 (6,0) — 0 — 0,0950² 24-апта — 7 (6,9) — 0 — 0,0960² SDAI бойынша РА ремиссиясына қол жеткізген пациенттердің үлесі (≤3,3) 12-апта — 5 (5,3) — 0 — 0,1620² 24-апта — 10 (9,8) — 0 — 0,0167² ACR/EULAR 2011 критерийі бойынша ремиссияға қол жеткізген пациенттердің үлесі 12-апта — 3 (3,2) — 0 — 0,5520² 24-апта — 7 (6,9) — 0 — 0,0960² ACR20 қол жеткізген пациенттердің үлесі 12-апта — 70 (70,7) — 20 (40,0) — 0,0003¹ 24-апта — 75 (73,5) — 22 (42,3) — 0,0001¹ ACR50 қол жеткізген пациенттердің үлесі 12-апта — 29 (29,6) — 3 (5,8) — 0,0007¹ 24-апта — 48 (47,1) — 8 (15,4) — 0,0001¹ ACR70 қол жеткізген пациенттердің үлесі 12-апта — 9 (8,8) — 0 — 0,0289² 24-апта — 17 (16,7) — 2 (3,8) — 0,0221¹ DAS28-CRP(4) бойынша РА белсенділігі төмен пациенттер үлесі (< 3,2) 12-апта — 21 (22,3) — 1 (2,0) — 0,0011¹ 24-апта — 53 (52,0) — 3 (5,8) — <0,0001¹ DAS28-ESR(4) бойынша РА белсенділігі төмен пациенттер үлесі (< 3,2) 12-апта — 41 (44,1) — 1 (2,2) — <0,0001¹ 24-апта — 62 (60,8) — 2 (3,8) — <0,0001¹ РА белсенділігі төмен пациенттердің үлесі (CDAI ≤ 10) 12-апта — 16 (16,0) — 2 (3,8) — 0,0278¹ 24-апта — 36 (35,3) — 3 (5,8) — 0,0001¹ РА белсенділігі төмен пациенттердің үлесі (SDAI ≤ 11) 12-апта — 16 (17,0) — 3 (5,9) — 0,0577¹ 24-апта — 45 (44,1) — 4 (7,7) — <0,0001¹ EULAR критерийлері бойынша қанағаттанарлық және жақсы жауабы бар пациенттердің үлесі, DAS28-CRP(4) бойынша бағалау 12-апта — 88 (93,6) — 30 (58,8) — <0,0001¹ 24-апта — 86 (84,3) — 33 (63,5) — 0,0035¹ EULAR критерийлері бойынша қанағаттанарлық жауабы бар пациенттердің үлесі, DAS28-CRP(4) бойынша бағалау 12-апта — 66 (70,2) — 29 (56,9) — 0,1063¹ 24-апта — 29 (28,4) — 30 (57,7) — 0,0004¹ EULAR критерийлері бойынша жақсы жауабы бар пациенттердің үлесі, DAS28-CRP(4) бойынша бағалау 12-апта — 22 (23,4) — 1 (2,0) — 0,0007¹ 24-апта — 57 (55,9) — 3 (5,8) — <0,0001¹ Зерттеудің 24-аптасында mTSS бойынша баллдар жиынтығы артпаған пациенттердің үлесі 24-апта — 18 (17,8) — 14 (26,9) — 0,1898¹ Ескертпе: 1-Пирсон хи-квадрат критерийі, 2-Фишер нақты тесті; пациенттердің үлестері ауыстырылған немесе өткізілмеген жағдайлардың санынан есептелді. 9-кесте.Тиімділігін бағалау. Сандық айнымалылар. ITT популяциясы, орташа ± СА. Левилимаб (N = 102) — Плацебо (N = 52) — p-мәні Бастапқы деңгейге қатысты DAS28-CRP(4) индексінің өзгеруі 12-апта — -2,39±1,069 — -1,19±0,842 — <0,0001² 24-апта — -2,72±1,427 — -1,28±1,111 — <0,0001¹ Бастапқы деңгейге қатысты DAS28-ESR (4) индексінің өзгеруі 12-апта — -3,08±1,314 — -1,15±0,919 — <0,0001² 24-апта — -3,39±1,717 — -1,35±1,103 — <0,0001¹ Бастапқы деңгейге қатысты CDAI индексінің өзгеруі 12-апта — -20,34±10,509 — -15,63±11,320 — 0,0145² 24-апта — -23,14±13,410 — -16,84±14,045 — 0,0031¹ Бастапқы деңгейге қатысты SDAI индексінің өзгеруі 12-апта — -22,60±11,077 — -16,44±11,602 — 0,0025² 24-апта — -25,77±14,517 — -17,74±14,483 — 0,0006¹ Қан сарысуындағы С-реактивті ақуыз концентрациясының бастапқы деңгейге қатысты өзгеруі 12-апта — -27,04±23,063 — -5,51±29,946 — <0,0001¹ 24-апта — -26,26±25,722 — -9,03±33,776 — <0,0001¹ Бастапқы деңгейге қатысты ЭШЖ өзгеруі 12-апта — -35,7±18,91 — -4,8±19,66 — <0,0001² 24-апта — -33,3±22,13 — -10,5±18,28 — <0,0001¹ SF-36 PH 12-апта — 6,21±8,901 — 1,64±7,337 — 0,0049¹ 24-апта — 7,96±9,069 — 2,53±7,300 — 0,0011¹ SF-36 MH 12-апта — 6,78±11,928 — 5,93±9,333 — 0,6247² 24-апта — 7,21±11,400 — 5,76±11,367 — 0,3744¹ Бастапқы деңгейге қатысты EQ-5D-3L сауалнамасы бойынша өмір сүру сапасын бағалау кезінде баллдың өзгеруі 12-апта — 16,7±24,72 — 13,9±16,83 — 0,5477¹ 24-апта — 22,9±23,97 — 16,1±23,03 — 0,0883² 12 және 24-аптада бастапқы деңгейге қатысты FACIT-F индексі бойынша әлсіздікті бағалаудың өзгеруі 12-апта — 6,3±8,41 — 4,7±6,51 — 0,5570¹ 24-апта — 8,3±9,38 — 5,2±7,700 — 0,1410¹ Бастапқы деңгейге қатыстыHAQ-DI индексі бойынша функциялық белсенділікті бағалаудың өзгеруі 12-апта — -0,373±0,5253 — -0,281±0,4273 — 0,3936¹ 24-апта — -0,474±0,5357 — -0,279±0,4508 — 0,0275¹ van der Heijde модификациясындағы Шарп әдісі бойынша 24-аптада бастапқы деңгейге қатысты зақымдалған буындарды бағалаудың өзгеруі Эрозияны жалпы бағалау 24-апта — 0,1±0,65 — 0,2±0,70 — 0,6208¹ Буын саңылауының тарылуын жалпы бағалау 24-апта — 0,1±0,78 — 0,2±0,99 — 0,9909¹ van der Heijde модификациясындағы Sharp әдісі бойынша бағалауға сәйкес mTSS жалпы баллы 24-апта — 0,2±1,42 — 0,3±1,58 — 0,8145¹ Ескертпе: 1 Манн-Уитни критерийі ² ² t-Стьюдент критерийі Емнің 12 және 24 апталарында ACR20/50/70 қол жеткізген пациенттердің саны Плацебо (PBO) тобымен салыстырғанда Левилимаб тобында едәуір көбірек болды. Зерттеудің 24-аптасынан кейін барлық пациенттер левилимабты метотрексатпен біріктіріп ашық қабылдауды жалғастырды. 24-аптада DAS28-CRP ≤ 2,6 қол жеткізген пациенттер 28-аптадан бастап левилимабты (LVL) әр екі апта сайын (Q2W) қабылдау режиміне ауыстырылды: LVL QW/Q2W (n=27) тобы және PBO/LVL Q2W (n=1) тобы. 28-аптада DAS28-CRP> 2,6 болған пациенттер левилимабты апта сайын (QW) қабылдауды жалғастырды: LVL QW/QW (n=75) тобы және PBO/LVL QW (n=51) тобы. LVL Q2W көшкеннен кейін ACR70 және DAS28-CRP <2,6 көрсеткіштері 52-аптаға дейін айтарлықтай өзгерген жоқ және сәйкесінше 17/27 (63,0%) және 21/27 (77,8%) пациентті құрады, бұл ретте 2011 ж. ACR/EULAR критерийлері бойынша ремиссиясы бар пациенттердің үлесі ұлғайды және 12/27 (44,4%) пациентке жетті. LVL QW/QW тобына емдеуге жоғары жауапқа жеткен (24-аптада DAS28-СРБ ≤ 2,6) және LVL QW/Q2W тобына ауысқан пациенттер кірген жоқ. Осылайша, ACR70 және ремиссия жиілігі бұл топта 24-аптада нөлге жуық болды. Алайда левилимабпен аптасына 1 рет емді жалғастыру 37/75 (36,0%) пациентте ACR70 жауабына жетуді, 52-аптада сәйкесінше 35/75 (46,7%) және 8/75 (10,7%) пациентте DAS28-CRP және ACR/EULAR 2011 бойынша ремиссияны индукциялады. 10-кесте. 24 Аптадан 52 Аптаға дейін ревматоидты артриттің ремиссиясын және төмен белсенділігін сақтаған пациенттер үлесі. ITT популяциясы Нәтиже — LVL QW n/N (%) — LVL QW /Q2W n/N (%) — PBO/LVL QW n/N (%) DAS28-CRP (4) <3,2 бойынша РА төмен белсенділігі 52-апта — 23/27 (85,2) — 23/27 (85,2) — 3/3 (100) DAS28-CRP (4) <2,6 бойынша РА ремиссиясы 52-апта — 0/1 — 19/23 (82,6) — 0/0 DAS28-ESR (4) <3,2 бойынша РА төмен белсенділігі 52-апта — 32/38 (84,2) — 23/26 (88,5) — 1/1 (100) DAS28-ESR (4) <2,6 бойынша РА ремиссиясы 52-апта — 15/20 (75,0) — 19/24 (79,2) — 0/0 CDAI ≤ 10 бойынша РА төмен белсенділігі 52-апта — 6/10 (60,0) — 22/27 (81,5) — 2/3 (66,7) CDAI ≤ 2,8 бойынша РА ремиссиясы 52-апта — 0/0 — 7/7 (100) — 0/0 SDAI ≤ 11 бойынша РА төмен белсенділігі 52-апта — 12/19 (63,2) — 23/27 (85,2) — 2/4 (50,0) SDAI ≤ 3,3 бойынша РА ремиссиясы 52-апта — 0/0 — 8/10 (80,0) — 0/0 ACR/EULAR 2011 бойынша РА ремиссиясы 52-апта — 0/0 — 7/7 (100) — 0/0 N – 24-аптада топта тиісті жауапқа (complete cases) жеткен пациенттер саны. Левилимаб қабылдаған пациенттерде едәуір жоғары жиілікпен 12 және 24 апталарда DAS28-CRP(4) және DAS28-ESR(4) индекстері бойынша РА-ның төмен белсенділігі мен ремиссиясына, 24-аптада SDAI индексі бойынша РА ремиссиясына қол жеткізу, сондай-ақ РА белсенділігі индекстерінің, қабыну маркерлерінің және өмір сүру сапасының физикалық компоненті (SF-36) көрсеткішінің анағұрлым айқын оң динамикасы және плацебо тобындағы пациенттермен салыстырғанда HAQ-DI индексі бойынша функционалдық белсенділіктің жақсарғаны тіркелді. Левилимабтың сандық артықшылығы CDAI индексі бойынша РА ремиссиясы бар пациенттердің үлесі және ACR/EULAR2011 критерийлері бойынша, SF-36 бойынша өмір сүру сапасының психикалық компонентінің (MH) өзгеру динамикасы, EQ-5D-3l шкаласы бойынша өмір сүру сапасы және FACIT-F бойынша жалпы әлсіздік бойынша байқалды. Буын деструкциясының рентгенологиялық белгілерінің динамикасын бағалау да Плацебо тобымен салыстырғанда левилимаб қабылдаған пациенттерде деструкцияның баяулау белгілерін көрсетті, алайда бұл айырмашылықтар 24 аптада статистикалық маңыздылыққа қол жеткізе алмады, бұл РА баяу өзгеретін көріністерінің динамикасын бағалауға мүмкіндік бермейтін ерте бағалау мерзімімен байланысты. 52-аптада LVL QW/Q2W тобында 24/27 (88,9%) пациентте, LVL QW тобында 67/75 (89,3%) пациентте және LVL QW тобында 43/51 (84,3%) пациентте құрылымдық зақымданулардың үдеуі болған жоқ. Алынған нәтижелер метотрексатпен монотерапияға төзімді белсенді РА бар пациенттерде метотрексатпен біріктірілімде левилимаб препаратының тиімділігін растайды және емнің 24-аптасында РА ремиссиясына қол жеткізген пациенттерде 2 аптада 1 рет тері астына 162 мг левилимабтың демеуші режиміне көшу мүмкіндігі туралы қорытынды жасауға жол ашады. Метотрексатпен біріктіріп аптасына 1 рет тері астына енгізілетін 162 мг дозадағы левилимаб препараты белсенді РА бар пациенттерді емдеу үшін қолайлы қауіпсіздік бейінін көрсетті. ИЛ6 рецепторларының тежегіштері класының препараты үшін бақыланатын жағымсыз құбылыстардың (ЖҚ) жиілігі мен ауқымы күткендегідей болды (11-кесте). 11-кесте. Қауіпсіздігі туралы жалпы деректер. Пациенттердің жалпы санының 5%-дан астамында тіркелген және зерттелетін еммен байланысты (зерттеушілердің пікірі бойынша) ЖҚ бар пациенттердің үлесі, n=154. Параметрі — Левилимаб (N = 102)n (%) — Плацебо (N = 52)n (%) — p-мәні Жағымсыз, оның ішінде күрделі құбылыстары бар пациенттердің үлесі — 68 (66,7) — 28 (53,8) — 0,1205¹ Күрделі жағымсыз құбылыстары бар пациенттердің үлесі — 1 (1,0) — 1 (1,9) — 1,0000² CTCAE v. 5.0 бойынша 3-5 дәрежелі жағымсыз құбылыстары бар пациенттердің үлесі — 15 (14,7) — 1 (1,9) — 0,0139¹ CTCAE v. 5.0 бойынша 3-4 дәрежелі нейтропениясы бар пациенттердің үлесі — 0 — 0 — 1,0000² ИЛ-6 рецепторларының тежегіштерін пайдалануға тән жағымсыз құбылыстары бар әрбір топтағы пациенттердің үлесі — 49 (48,0) — 15 (28,8) — 0,0223¹ Әрбір топтағы ЖҚ/КЖҚ дамуына байланысты зерттеуге қатысуды мерзімінен бұрын тоқтатқан пациенттердің үлесі — 2 (2,0) — 1 (1,9) — 1,0000² Жергілікті реакциялары бар пациенттердің үлесі — 7 (6,9) — 0 — 0,0960² АЛТ белсенділігінің артуы — 7 (6,9) — 3 (5,8) — 1,0000² АСТ белсенділігінің артуы — 7 (6,9) — 1 (1,9) — 0,2676² Лимфопения — 5 (4,9) — 4 (7,7) — 0,4873² Қандағы холестерин деңгейінің жоғарылауы — 7 (6,9) — 2 (3,8) — 0,7187² Ескертпе: ¹ - Пирсон хи-квадрат критерийі, ² - Фишер нақты тесті Зерттеудің 56 аптасы ішінде жағымсыз құбылыстар (ЖҚ) левилимаб қабылдаған 79,5% (124/152) пациентте тіркелді. Анағұрлым жиі ЖҚ (≥5% пациентте байқалған) 74,3%-да (113/152) тіркелген зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары, 13,2%-да (20/152) инфекциялар, 6,6. % (10/152) пациентте жалпы бұзылулар мен инъекция орнындағы реакциялар болды. ИЛ-6Р тежегіштеріне тән болатын жағымсыз құбылыстар 66,4% (101/152) пациенттерде байқалды және қанның зертханалық көрсеткіштері деңгейінің: АЛТ және АСТ, холестерин, триглицеридтер және жалпы билирубиннің жоғарылауымен білінді. Талданған кезең барысында өлім жағдайлары тіркелген жоқ. 24 және 56-апталарда барлық пациенттерге туберкулездің бар-жоғына тексеру жүргізілді, оған интерферон гамма босап шығару тесті (M. tuberculosis антигенімен) кірді. Тексерудің оң нәтижелері левилимаб қабылдаған 9,2% (14/152) пациенттен алынды. 2 пациентте интерферон гамма босап шығу тестінің оң нәтижелері 24-аптадан кейін зерттеуді тоқтатуға себеп болды (бір жағдайда зерттеуші препаратпен байланысты анықталды деп бағалады, екіншісінде жоқ деп бағалады). Бір пациентте өкпе туберкулезі диагностикаланды (препаратпен байланысты болуы ықтимал), бұл да пациентті 24-аптадан кейін ашық кезеңде зерттеуден шығаруға себеп болды. Левилимабты қабылдаған 5,9% (9/152) пациентте енгізу орнындағы реакциялар тіркелді, және көбінесе 1 және 2 дәрежедегі, бірқатар жағдайларда қышынумен қатар жүретін гиперемия көрініс берді. Инъекция орнындағы ауыр реакция (инъекция орнында терінің ойық жаралануы) 1 пациентте туындады, қосымша дәрі-дәрмектік емді қажет етті және салдарларсыз жойылды. Екі пациентте инъекция орнындағы ауыр реакциялар зерттеуден мерзімінен бұрын шығып қалуға әкелді. Қауіпсіздік сеептері бойынша зерттеуден 7/152 (4,6%) пациент шығарылды. Зерттеуден шығарудың себептері келесі ЖҚ/КЖҚ болды: интерферон гамма босап шығуын талдаудың оң нәтижесі 1-дәрежеде (2 жағдай), қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы 2-дәрежеде (1 жағдай), инъекция орнындағы реакция 2-дәрежеде (2 жағдай), өкпенің қатерлі жаңа түзілімі 3-дәрежеде (1 жағдай), өкпе туберкулезі 2-дәрежеде (1 жағдай). Талданып отырған зерттеу кезеңі барысында еммен байланысты тіркелген жағымсыз құбылыстар көбінесе күтілгендей, ал қауіпсіздік себептері бойынша мерзімінен бұрын шығу жағдайлары – бірлі-жарым болды. № BCD-089-3/SOLAR зерттеуін жүргізу барысында алынған деректерді талдау, левилимабты аптасына 1 рет 162 мг дозада тері астына қолдану ИЛ-6 рецепторларының тежегіштері тобының препараттары туралы белгілі деректерге сәйкес келетін қолайлы қауіпсіздік бейіні бар белсенді РА бар пациенттерді емдеудің тиімді әдісі болып табылатынын көрсетті. Клиникалық зерттеулер барысында иммуногенділікті талдау левилимабқа байланыстыратын антиденелердің қалыптасуын анықтаған жоқ, препарат төмен иммуногенділікті көрсетті.

Тері астына енгізуге арналған. Илсира препараты амбулаториялық-емханалық, сондай-ақ стационарлық жағдайларда да енгізуге арналған. Левилимабты қолдану дәрігердің бақылауымен жүзеге асуға тиіс. Препаратты ұзақ қолданған жағдайда, атап айтқанда ревматоидты артритті емдеу үшін, егер дәрігер мұны мүмкін деп санаса, тері астына инъекция жасау техникасына тиісінше үйренгеннен кейін пациенттер препаратты өздеріне өз бетінше енгізуіне болады. Дозалау режимі Илсира препараты алдын ала толтырылған шприцтің көмегімен алдыңғы құрсақ қабырғасының аумағына (кіндіктен 5 см әрірек алып), санның алдыңғы және қапталдағы жағына немесе иықтың сыртқы бөлігінің ортаңғы үштен біріне тері астына енгізіледі. Препаратты терісі зақымданған немесе өзгерген (тығызданған, қызарған, жаңа түзілімдер, гиперпигментация немесе жоғары сезімталдық бар) жерлерге енгізуге болмайды. Жаңа коронавирустық инфекцияның (COVID-19) ағымы ауыр болғанда цитокиндердің босап шығу синдромының патогенетикалық емі мақсатымен Илсира препаратының ұсынылатын дозасы әрқайсысы 162 мг-ден тері астына екі инъекция түрінде 324 мг құрайды. Левилимабтың алғашқы дозасының әсері жеткіліксіз болған жағдайда препаратты 48 – 96 сағаттан кейін әрқайсысы 162 мг-ден тері астына екі инъекция түрінде 324 мг дозада қайталап енгізуге болады. Қайталап енгізудің қажеттілігі туралы шешімді дәрігер ғана қабылдайды. Ревматоидты артритті емдеу үшін Илсира препаратының ұсынылатын дозасы аптасына бір рет 162 мг құрайды. Аурудың ремиссиясына қол жеткізген кезде 2 аптада 1 рет тері астына 162 мг режимінде қолдануға болады. Ремиссияға жете алмаған пациенттерге препаратты 162 мг дозада аптасына 1 рет тері астына қолдануды жалғастыру ұсынылған. Енгізу жиілігін төмендеткеннен кейін ауру белсенділігінің артуы болған пациенттерге препаратты аптасына 1 рет 162 мг дозада тері астына қолдануды қайта бастау ұсынылған. Ревматоидты артритті емдеу барысында зертханалық көрсеткіштердің өзгеруіне байланысты жағымсыз құбылыстар дамыған жағдайда, 1, 2 және 3-кестелердегі ұсынымдарға сәйкес дозаны және енгізу режимін түзету керек. 1-кесте. «Бауыр» ферменттері аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділігі жоғарылаған кезде дозаны түзету жөніндегі ұсынымдар. АЛТ немесе АСТ көрсеткішінің мәні — Ұсынымдар ҚЖШ* ˃ 1 - 3 есе жоғары — Қажет болса бір мезгілде қабылданатын гепатоуыттылық әсері бар препараттардың (базистік қабынуға қарсы препараттардың, бактерияға қарсы дәрілердің, иммуномодуляциялайтын препараттардың) дозасына түзету жүргізу керек. Трансаминазалар белсенділігі осы диапазонда тұрақты жоғарылағанда Илсира препаратының инъекция жиілігін 2 аптада 1 ретке дейін азайту немесе аланинаминотрансфераза (АЛТ) және аспартатаминотрансфераза (АСТ) көрсеткіштері қалпына келгенге дейін Илсира препаратымен емді тоқтата тұру керек. Препаратпен емдеуді клиникалық қажеттілікке сәйкес 162 мг дозада 2 аптада 1 рет немесе аптасына 1 рет енгізу жиілігімен қайта жаңғырту керек. ҚЖШ ˃ 3-5 есеге дейін жоғары — Көрсеткіштің деңгейі ҚЖШ-дан 3 еседен аз деңгейге төмендегенге дейін Илсира препаратымен емдеуді тоқтату керек. Әрі қарай ҚЖШ ˃ 1-3 есеге дейін артық болғандағы жоғарыда келтірілген нұсқауларға сүйенген жөн. Көрсеткіш деңгейі ҚЖШ 3 еседен астам күйінде сақталса, Илсира препаратымен емдеуді тоқтату керек. ҚЖШ-дан 5 еседен артық жоғарылау — Илсира препаратымен емдеуді тоқтату керек. * Қалыптың жоғары шегі. 2-кесте. Нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) төмендеген кезде дозаны түзету жөніндегі ұсынымдар Көрсеткіштің мәні (жасушалар саны х 109/л) — Ұсынымдар НАС> 1 — Илсира препаратының дозасын өзгеріссіз қалдыру. НАС 0,5 – 1 — Илсира препаратымен емді тоқтата тұру керек. НАС 1 х 109/л дейін және одан жоғары көтерілген кезде клиникалық қажеттілікке сәйкес препаратпен емді ұсынылған дозада қайта жаңғыртуды қарастыру керек. НАС <0,5 — Илсира препаратымен емдеуді тоқтату керек. 3-кесте. Тромбоциттер саны төмендеген кезде дозаны түзету жөніндегі ұсынымдар Көрсеткіштің мәні (жасушалар саны х 109/л) — Ұсынымдар 50-100 — Илсира препаратымен емді тоқтата тұру керек. Тромбоциттер саны 100 х 109/л дейін және одан жоғары көтерілгенде Илсира препаратымен емді 162 мг дозада 2 аптада 1 рет енгізу жиілігімен қайта жаңғыртуды қарастыру және клиникалық қажеттілігіне сәйкес енгізу жиілігін аптасына 1 ретке дейін арттыру керек. <50 — Илсира препаратымен емдеуді тоқтату керек. Ревматоидты артритті емдеген кезде дозаны өткізіп алу Кезекті енгізуді кез келген себептен өткізіп алған кезде Илсира препаратының инъекциясы мүмкіндігінше тезірек жүргізілуге тиіс. Келесі енгізу күнін жаңадан есептеуді Илсира препаратының инъекциясы нақты жүргізілген сәттен бастайды. Енгізу әдісі және жолы Тері астына инъекция жүргізуге дайындық - Қолыңызды мұқият жуыңыз. - Шприці бар қаптаманы тоңазытқыштан шығарыңыз. Содан соң дәрілік препараты бар шприцті картон қорапшадан алыңыз. Шприцті, сондай-ақ оның ішіндегі дәрілік препаратты тексеріп қараңыз. Мынадай жағдайда шприцті пайдалануға болмайды: - ерітіндінің бұлыңғырлануы, препаратта көзге көрінетін бөгде бөлшектердің болуы; • түсінің өзгеруі; • шприцтің кез келген бөліктерінің зақымдануы; жарамдылық мерзімінің аяқталуы (картон қорапшада, сондай-ақ шприцтің заттаңбасында көрсетілгенге дейін жарамды). - Шприцті бөлме температурасында шамамен 25 - 30 минутқа қалдырыңыз. Препараты бар шприцті қандай да бір басқа тәсілмен қыздыруға болмайды. - Спиртті сүрткіні/мақталы тампонды дайындаңыз. Бұл кезеңде шприцтің қалпақшасын шешпеу керек Алдын ала толтырылған шприцтегі Илсира препаратының теріастылық инъекциясын орындау техникасы 1. Инъекция орнын таңдаңыз (алдыңғы құрсақ қабырғасы (кіндіктен кемінде 5 см әрірек алып), санның алдыңғы және қапталдағы жағы немесе иықтың сыртқы бөлігінің ортаңғы үштен бірі (инъекция жасалуы мүмкін орындар төмендегі суретте бояп көрсетілген)). 2. Препаратты терінің ауыратын, қызарған, тығызданған немесе қанталаған жерлеріне енгізуге болмайды. Бұл белгілер инфекцияның бар екенін көрсетуі мүмкін. Сондай-ақ препаратты меңдердің, гиперпигментацияның және тыртықтардың орындарына енгізуге болмайды. 3. Инъекция жасалған жерді спиртті сүрткімен айналдыра сүрту арқылы өңдеу керек. 4. Шприцті сілкуге болмайды. 5. Инеге қол тигізбей және басқа беткейлерге тигізіп алмауға тырысып, иненің қалпақшасын шешіңіз. 6. Бір қолыңызбен өңделген теріні жиырып ұстаңыз. 7. Екінші қолыңызға шприцті алып, оны бөліктерге бөлінген жағын жоғары қарата ұстаңыз. Препаратты енгізуді терінің қалыңдығына және теріасты-шелмай қабатының айқындығына қарай тері беткейіне 45 немесе 90 градус бұрыш жасау арқылы жүзеге асыру қажет (арықша келген пациенттерде препаратты енгізу 45 градус бұрышпен жүзеге асырылады, тері қатпарының қалыңдығы 1,5 см асатын пациенттерде 90 градус бұрышпен енгізуге жол беріледі). Тері Теріасты шелмайы Бұлшықет 8. Бір ғана жылдам қимылмен инені тері қатпарына толығымен енгізіңіз. 9. Инені енгізгеннен кейін тері қатпарын босатыңыз. 10. Шприцтің поршенін 2 - 5 секунд бойы ұдайы баяу басу арқылы ерітіндінің барлығын енгізіңіз. 11. Шприц бос қалған кезде, инені теріден дәл сондай бұрышпен суырыңыз. 12. Дәкенің бір кесімімен инъекция аймағын 10 секунд бойы сәл басып тұрыңыз, бірақ беткейді ешбір жағдайда сүртпеңіз. Инъекция орнынан аз мөлшерде қан шығуы мүмкін. Керек десеңіз бұласырды пайдалануға болады. 13. Инъекциядан кейін шприцті қайтадан пайдалануға болмайды. 14. 324 мг жалпы дозаға жету үшін Илсира препаратының екінші инъекциясын осындай әдіспен орындау керек. 15. Келесі инъекцияларда енгізу орнын өзгерту керек. Шығыс материалын утилизациялау Пайдаланылмаған препарат ерітіндісін, пайдаланылған шприцтерді, сүрткілерді/мақталы тампондарды және басқа шығыс материалдарын өткір заттарға арналған пластиктен немесе әйнектен жасалған тесілуге төзімді жабылатын контейнерді пайдаланып утилизациялау керек. Пайдаланылған шприцтердің балалардың қолы жететін жерлерде сақталуына жол бермеңіз. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі кеңестер Левилимабты қолдану дәрігердің бақылауымен жүзеге асырылуға тиіс. Препаратты ұзақ қолданған жағдайда, атап айтқанда ревматоидты артритті емдеу үшін, егер дәрігер мұны мүмкін деп санаса, тері астына инъекция жасау техникасына тиісінше үйретілгеннен кейін пациенттер препаратты өздеріне өз бетінше енгізуіне болады.

• левилимабқа, сондай-ақ препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық; • туберкулезді қоса, клиникалық маңызы бар белсенді инфекциялар; • COVID-19-дан басқа патогендерден туындаған сепсис; • вирустық В гепатиті; • 0,5*109/л төмен нейтропения; • 50* 109/л төмен тромбоцитопения; • ACT немесе АЛТ белсенділігінің 5 еседен астам жоғарылауы; • ауырлығы ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы); • ауырлығы ауыр және терминальді дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі (ШСЖ 30 мл/мин аз); • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер; • жүктілік, бала емізу; • альфа ісік некрозы факторының (ІНФ-альфа) тежегіштерімен біріктіріп қолдану немесе ІНФ-альфаға моноклональді антиденелермен емнен кейін 1 айдың ішінде қолдану.

Дені сау еріктілерде, ревматоидты артриті бар және жаңа коронавирустық инфекцияның (COVID-19) ауыр ағымындағы пациенттерде жүргізілген клиникалық зерттеулер аясында Илсира препараты қолайлы қауіпсіздік бейінін көрсетті. Жүргізілген клиникалық зерттеулерде ең жиі кездескен жағымсыз реакциялар аланинаминотрансфераза (АЛТ) және аспартатаминотрансфераза (ACT) белсенділігінің жоғарылауы, нейтропения және қандағы липидтер деңгейінің жоғарылауы болды. Илсира препаратын қолданумен байланысты тіркелген жағымсыз құбылыстар спектрі ИЛ6 рецепторлары класы үшін күткендегідей болды. Илсира препаратымен емдеуге байланысты өліммен аяқталған оқиғалар клиникалық зерттеулер барысында болған жоқ. Осы нұсқаулықта жағымсыз реакциялар жағымсыз реакциялардың MedDRA халықаралық сөздігіне сәйкес ұсынылған. Төменде левилимабты клиникалық зерттеулер барысында қабылдаған пациенттерде тіркелген, және препаратты қабылдаумен анықталған, ықтимал немесе мүмкін деген байланысу дәрежесі бар жағымсыз реакциялар тізімі келтірілген. Жиілігі мынадай критерийлерді ескере отырып көрсетілген: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100 - <1/10 дейін), жиі емес (>1/1000 - <1/100 дейін), сирек (>1/10000 - <1/1000 дейін), өте сирек (<10000). Өте жиі - аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT) деңгейінің жоғарылауы. Жиі - нейтропения, лейкопения, лимфопения; - енгізген жердегі реакциялар (клиникалық зерттеулерде эритема және тері қышынуы түріндегі жергілікті реакциялар тіркелді); - холестериннің және қандағы триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы, интерферон гамманың босап шығуын талдаудың оң нәтижесі; - артериялық қысымның жоғарылауы, оның ішінде систолалық және диастолалық артериялық қысымның оқшауланған жоғарылауы. Жиі емес - тыныс алу жолдарының инфекциялары, пневмония, латентті туберкулез, өкпе туберкулезі, белдемелі герпес (Herpes Zoster); - тромбоцитопения; - бас ауруы; - инъекция орныдағы аса жоғары сезімталдық; - уытты гепатит (бұл ЖР ACT және АЛТ жоғарылауымен білінді және уытты гепатиттің көптеген дәрілік ем аясындағы басқа симптомдарымен қатар жүрген жоқ); - есекжем; - туберкулезге терішілік диагностикалық тесттің оң нәтижесі, салмақтың артуы, қандағы глюкоза деңгейінің жоғарылауы. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Илсира препаратының артық дозалануы туралы клиникалық деректер жоқ. Левилимабтың адам үшін көтерімді ең жоғары дозасы анықталмаған. Клиникалық зерттеулерде левилимабты ең жоғары тәуліктік 324 мг дозада 48 - 96 сағат аралықпен екі рет тері астына енгізген кезде препараттың қауіпсіздік бейіні туралы түсінікті өзгертетін жаңа жағымсыз реакциялар тіркелген жоқ. Спецификалық антидоты жоқ. Емі симптоматикалық.

Левилимабты пациенттердің келесі санаттарына тағайындаған кезде сақтық таныту керек: • созылмалы және қайталанған инфекциялары бар немесе олар анамнезінде көрсетілгендер; • инфекцияның дамуына бейімдейтін қатарлас аурулары бар; • ауыр және орташа ауыр инфекциялық аурулардан кейінгі ерте реконвалесценция кезеңінде; • таяуда жүргізілген аттенуирленген тірі вакциналармен вакцинациядан кейін; • ауырлық дәрежесі жеңіл және орташа бауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А және В класы); • ауырлық дәрежесі орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар (ШСЖ <60 мл/мин және >30 мл/мин); • дивертикулиті, дивертикулезі және асқазан-ішек жолы ағзаларының (АІЖ) ойық жаралы зақымдануы, оның ішінде анамнезінде бар, АІЖ тесілу қаупіне байланысты; • демиелинизациялайтын аурулары бар; • ағзалар трансплантациясынан кейін иммуносупрессиялық ем алушыларда. Левилимабтың қабынудың жедел фазасының реакциясын басу қабілетіне байланысты, емдеу аясындағы инфекциялық ауруларды ерте анықтауға қатысты ерекше сақтық таныту керек. Левилимабты егде жастағы пациенттерде қолдану туралы клиникалық зерттеу деректерінің шектеулілігіне байланысты, препаратты осы жас тобындағы пациенттерге тағайындаған кезде сақтық танытқан жөн. Арнайы сақтандырулар Инфекциялар АИТВ, В гепатиті, мерез, белсенді фазадағы туберкулез сияқты әлеуетті ауыр инфекциялардың болуы левилимабты тағайындауға қарсы көрсетілімдерге жатады. Левилимабты оқшауланған инфекцияларды қоса, инфекциялық аурулардың белсенді ағымы бар пациенттерде қолданбау керек. Левилимабтың иммуносупрессиялық әсерін ескергенде, бұл препаратпен емдеу созылмалы инфекциялардың өршуіне және бастапқы инфекция жұқтыру қаупінің жоғарылауына әлеуетті түрде әкеліп соғуы мүмкін. В гепатиті қайта белсенділенгенде немесе күрделі инфекциялар дамығанда левилимабпен емдеу тоқтатылуы және тиісті этиотроптық ем тағайындалуы қажет. Анамнезінде қайталанатын инфекциялық аурулары бар пациенттерге, сондай-ақ қатарлас аурулар немесе қатар жүретін ем түріндегі инфекция дамуының қауіп факторлары бар тұлғаларға қатысты сақтық таныту талап етіледі. Левилимабтың қабынудың жедел фазасының реакциясын басу қабілетін ескергенде, инфекциялық аурудың симптомдары жойылуы мүмкін, Илсира препаратын қабылдайтын пациенттерде күрделі инфекцияларды ерте анықтау кезінде осыны ескеру керек. Левилимабты қолдану аясында инфекциялық аурудың дамуын айғақтайтын кез келген симптомдар дамыған кезде, пациент дер кезінде диагностикалау және ем тағайындау үшін дереу дәрігерге көрінуі керек. Туберкулез Белсенді туберкулезі бар пациенттерге Илсира препаратымен ем қолдануға болмайды. Илсира препаратын тағайындар алдында және ем барысында туберкулезге стандартты скрининг жүргізу қажет. Латентті туберкулезі бар пациенттерге Илсира препаратымен емді бастар алдында туберкулезге қарсы стандартты ем курсынан өту ұсынылады. Егер Илсира препаратымен емдеу кезінде немесе ем аяқталғаннан кейін туберкулезге тән белгілер/симптомдар (мысалы, басылмайтын жөтел, арықтау/салмақ жоғалту, субфебрильді дене температурасы) дамыса, пациент медициналық көмекке жүгінуі керек. Зертханалық көрсеткіштер Нейтропения Илсира препаратының клиникалық зерттеулерінде нейтрофилдер санының төмендеуі байқалды. Ревматоидты артриті бар пациенттерді ұзақ уақыт емдегенде нейтрофилдердің абсолюттік санының (НАС) азаюы инфекцияның, оның ішінде күрделілерінің даму жиілігінің жоғарылауымен қатар жүрген жоқ. Илсира препаратымен НАС <2х109/л болатын пациенттерді емдеген кезде сақ болған жөн. НАС <0,5х109/л төмендеген кезде Илсира препаратымен емді тоқтату керек. Нейтрофилдер санына ем басталғаннан кейін 4 - 8 аптадан соң, ал әрі қарай клиникалық тәжірибеге сәйкес баға беру керек. Тромбоцитопения Илсира препаратының клиникалық зерттеулерінде тромбоциттер санының төмендеуі байқалды. Ревматоидты артриті бар пациенттерді ұзақ уақыт емдегенде тромбоциттер санының азаюы қан кетудің дамуымен қатар жүрген жоқ. Тромбоциттер саны 100х103/мкл төмен болған кезде Илсира препаратымен ем тағайындағанда сақтық таныту керек. Тромбоциттер саны <50х103/мкл болғанда емдеу ұсынылмайды. Тромбоциттер санына ем басталғаннан кейін 4 - 8 аптадан соң, ал әрі қарай клиникалық тәжірибеге сәйкес баға беру керек. Бауыр ферменттері Илсира препаратының клиникалық зерттеулерінде «бауыр» трансаминазалары белсенділігінің бауыр жеткіліксіздігі белгілерінсіз жоғарылауы байқалды. Мұндай өзгерістердің пайда болу жиілігі әлеуетті гепатоуыттылық әсері бар препараттармен (мысалы, метотрексатпен, бактерияға қарсы препараттармен және т.б.) бірге пайдаланған кезде артуы мүмкін. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе аспартатаминотрансфераза (ACT) көрсеткіштері қалыптың жоғары шегінен (ҚЖШ) 1,5 еседен артық болған пациенттерде Илсира препаратымен ем тағайындаған кезде сақтық таныту керек. Ем басталғаннан кейін 4 - 8 аптадан соң, әрі қарай клиникалық тәжірибеге сәйкес бауыр трансаминазаларының (АЛТ және ACT) белсенділік көрсеткіштеріне баға беру керек. Липидтік алмасу көрсеткіштерінің өзгеруі Илсира препаратының клиникалық зерттеулерінде липидтер концентрациясының (жалпы холестерин және (немесе) триглицеридтер) жоғарылауы байқалды. Левилимабпен ем басталғаннан кейін 4 - 8 аптадан соң, әрі қарай клиникалық тәжірибеге сәйкес липидтік алмасу көрсеткіштеріне баға беру керек. Гиперлипидемиясы бар пациенттерді емдеген кезде ұлттық нұсқауларды ескерген жөн. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Левилимабты пайдаланған кезде аса жоғары сезімталдық реакцияларының әлеуетті даму мүмкіндігі бар. Илсира препаратына жүргізілген клиникалық зерттеулер аясында анафилаксиялық реакциялар және аса жоғары сезімталдық реакциялары тіркелген жоқ. Илсира препаратына баға берудің тіркеуден кейінгі кезеңі барысында анафилаксиялық реакциялардың және аса жоғары сезімталдық реакцияларының бірлі-жарым жағдайлары сипатталды. Анафилаксиялық немесе басқа күрделі аллергиялық реакциялар туындаған кезде Илсира препаратын қолдануды дереу тоқтату және енгізуді қайта бастамау, сондай-ақ тиісті симптоматикалық емді бастау керек. Қатерлі жаңа түзілімдер РА бар пациенттерде қатерлі жаңа түзілімдер қаупінің жоғарылауы байқалады, ол иммуносупрессиялық дәрілік заттарды ұзақ қолдану кезінде ушығуы мүмкін. Жалпы алғанда ИЛ-6 рецепторының тежегіштері класындағы препараттар және ішінара левилимаб бойынша клиникалық деректер көлемі қатерлі жаңа түзілімдердің даму жиілігін анықтау және емдеумен себеп-салдарлық байланысын растау үшін жеткіліксіз. Ұзақ мерзімдік қолдану барысында левилимабтың қауіпсіздігін зерттеу жалғасуда. Алкогольге немесе есірткіге тәуелділіктің болуы Алкогольге немесе есірткіге тәуелділіктің, сондай-ақ психикалық бұзылыстардың болуы пациенттің левилимабпен емделу кестесін сақтамауына себеп болуы мүмкін, бұл өз кезегінде емнің тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Пациенттердің бұл санатында клиникалық зерттеу нәтижелерінің болмауына және гепатоуыттылық және басқа қолайсыз салдарлардың даму қаупі жоғарылау мүмкіндігіне байланысты, аталған жай-күйлері бар пациенттерді неғұрлым мұқият бақылау қажет. Иммуногенділік Илсира препаратының клиникалық зерттеулері барысында, оның ішінде ревматоидты артритті ұзақ мерзімдік (жыл бойы) емдеу кезінде левилимабқа байланыстырушы антиденелердің өндірілуі анықталған жоқ. Бүйрек және бауыр функциясы бұзылған пациенттер Препараттың пациенттердің бұл санатындағы тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген. Вакцинация Илсира препаратымен емдеу барысында тірі аттенуирленген вакциналармен иммунизация жүргізбеу керек, өйткені клиникалық зерттеулер аясында бұл өзара әрекеттесудің қауіпсіздігіне клиникалық баға беру жүргізілген жоқ. Илсира препаратымен ем басталғанға дейін тірі аттенуирленген вакциналармен вакцинация жасау, сондай-ақ вакцинация мен емнің басталуы арасындағы аралық иммуносупрессиялық препараттармен ем кезіндегі иммунизация бойынша қолданыстағы клиникалық нұсқауларға сәйкес келуге тиіс. Демиелинизациялаушы аурулар ИЛ-6 рецепторларының тежегіштері класындағы препараттардың қауіпсіздік бейіні жөніндегі деректерді ескеріп, левилимабты демиелинизациялаушы аурулары бар пациенттерге қолданған кезде сақтық таныту керек. Левилимабтың ОЖЖ демиелинизациялаушы ауруларын туындату қабілеті қазіргі уақытта анықталмағанына қарамастан, орталық жүйке жүйесінің (ОЖЖ) демиелинизациялаушы ауруларының дамуын білдіретін симптомдардың пайда болуын мұқият бақылау қажет. 65 жастан асқан пациенттер Препараттың 65 жастан асқан пациенттердегі тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы деректер шектеулі. Препаратты таралуы мен шығарылуында жасқа байланысты елеулі айырмашылықтар бар деп болжанбайды. Натрий мөлшері Бұл дәрілік препараттың құрамында 1 ммольден аз (23 мг) натрий бар: бір шприцте (0,066 мг натрий) және екі шприцте (0,132 мг натрий), яғни оның құрамында натрий жоқ. Педиатрияда қолдану Препараттың балалар мен 18 жасқа дейінгі тұлғалардағы тиімділігі мен қауіпсіздігіне зерттеулер жүргізілмеген. Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Илсира препаратының көлік құралдарын басқару және машиналармен және (немесе) механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсері туралы деректер жоқ. ИЛ-6 рецепторының басқа тежегіштерімен емдеген кезде бас айналу көріністері байқалғанын ескеріп, Илсира препаратын қолдану кезінде бас айналуын сезінген пациенттерге бас айналуы тоқтағанға дейін көлік құралдарын және механизмдерді басқару ұсынылмайды.

Жүкті әйелдерде шаранаға ықпалына зерттеулер жүргізілмеген. Моноклональді антиденелер плаценталық бөгет арқылы өтуі мүмкін екені белгілі. Илсира препаратын жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Бала туатын жастағы әйелдер және олардың жыныстық серіктестері левилимабпен ем жүргізу кезеңінде және емдеу аяқталғаннан кейін 2 ай бойы контрацепцияның тиімді құралдарын пайдалануға тиіс. Бала емізу кезінде қолданылуы Левилимабтың емшек сүтіне өтетіні белгісіз. G класындағы иммуноглобулиндер, бұларға левилимаб жатады, емшек сүтімен бөлінуі мүмкін екенін ескеріп, Илсира препаратын емшек емізу кезеңінде қолдануға болмайды. Фертильділікке ықпалы Препараттың адамдардағы фертильділікке ықпалы туралы деректер жоқ.

Левилимабтың басқа дәрілік препараттармен қолайсыз дәрілік өзара әрекеттесулерінің бар екені туралы мәліметтер қазіргі уақытқа дейін алынған жоқ. Инфузия түрінде енгізу зерттелмеген. Препаратты басқа дәрілік заттармен араластыруға қатаң тыйым салынады.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде, 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада. Мұздатып қатыруға болмайды! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Дәріханадан босатылу шарттары Рецепт арқылы