ATХ коды L01ЕА01
Әсер ету механизмі
Иматиниб тирозинкиназаның (TK) BCR-ABL, сондай-ақ бірнеше рецепторлық TK: c-Kit протоонкогенімен кодталған Kit, дің жасушалары факторы (SCF) рецепторының, дискоидиндік доменді рецепторлардың (DDR1 және DDR2), колония стимуляциялау факторы рецепторының (CSF-1R) және тромбоцитарлық өсу факторының альфа және бета рецепторларының (PDGFR-α және PDGFR-β) белсенділігін тиімді тежейтін төмен молекулалық протеинтирозинкиназа тежегіші түрінде болады. Иматиниб осы рецепторлық киназалардың белсенділенуі арқылы болатын жасушалық реакцияларды да тежеуі мүмкін.
Фармакодинамикалық әсерлері
Иматиниб – in vitro, жасушалық және in vivo жағдайларында BCR-ABL тирозинкиназасын тиімді тежейтін протеин-тирозинкиназа тежегіші. Қосылыс филадельфиялық хромосомасы оң СМЛ және жедел лимфобластты лейкоз бар пациенттерде BCR-ABL-оң жасушалық желілерінде, сондай-ақ жаңа алынған лейкоз жасушаларында (ЖЛЛ) селективті түрде пролиферацияны тежейді және апоптозды индукциялайды.
In vivo препарат Bcr-Abl-оң ісік жасушалары пайдаланылатын жануарлар үлгілеріне бірден бір агент ретінде ісікке қарсы белсенділік танытады.
Иматиниб, сонымен қатар, тромбоцитарлық өсу факторы (PDGFR) және дің жасушаларының өсу факторы (SCF) рецепторларының c-Kit тирозинкиназалық тежегіші болып табылады және PDGF әрі SCF арқылы жүретін жасушалық үдерістерді тежейді. In vitro иматиниб белсендіруімен KIT мутациясын экспрессиялайтын асқазан-ішек жолының стромальді ісігінің (ГИСІ) жасушаларында пролиферацияны тежейді және апоптозды индукциялайды.
Миелодисплазиялық/миелопролиферациялық аурулар, гиперэозинофилиялық синдром, созылмалы эозинофилиялық лейкоз және дөңесті дерматофибросаркома патогенезінде әртүрлі жұптас ақуыздардың тұтасуы салдарынан немесе PDGFR экспрессиясының реттелмеуі салдарынан PDGFR рецепторының немесе Abl протеин тирозинкиназаларының белсенділенуінің реттелмеуі рөл атқарады. Иматиниб PDGFR және Abl рецепторлары киназаларының белсенділігінен бузылуымен шартталған болатын жасушалардың дабыл жолдарын және пролиферациясын бөгейді.
Созылмалы миелоидты лейкемия кезіндегі клиникалық зерттеулер
Иматинибтің тиімділігі гематологиялық және цитогенетикалық жауап жиілігінің және үдеусіз өміршеңдіктің жалпы көрсеткіштеріне негізделген. Жаңадан диагностикаланған СМД созылмалы фазасын қоспағанда, ауруға байланысты белгілердің жақсаруы немесе өміршеңдіктің жоғарылауы сияқты клиникалық пайдасын көрсететін бақыланатын зерттеулер жоқ.
II фазаның үш ірі халықаралық ашық бақыланбайтын зерттеуі созылмалы фазада, акселерация фазасында немесе жарылыс кризінің фазасында, басқа Рһ + лейкоздармен немесе созылмалы фазада СМЛ оң филадельфия хромосомасы (Рһ+) бар пациенттерде, бірақ интерферонмен-альфа (ИФН-альфа) алдыңғы емсіз жүргізілді. Бірінші рет диагностикаланған Ph+ СМЛ пациенттерінде бір үлкен ашық көп орталықты халықаралық рандомизацияланған III фазалық зерттеу жүргізілді. Сонымен қатар, балалар I фазаның екі зерттеуі және II фазаның бір зерттеуі аясында емделді. Барлық клиникалық зерттеулерде пациенттердің жасы 38-40% - да 60 жастан асқан, ал пациенттердің 10-12% - ы 70 жастан асқан құрады.
Алғашқы диагностикаланған СМЛ созылмалы фазасы
Ересек пациенттерде III фазаны клиникалық зерттеу Иматинибпен монотерапияны ИФН-альфа және цитарабиннің аралас терапиясымен салыстырғанда жүргізілді. ((Aha-C). Жауап болмаған (6 айдан кейін толық гематологиялық жауаптың (CHR) болмауы, 24 айдан кейін елеулі цитогенетикалық жауапсыз (MCyR) лейкоциттердің ұлғаюы), бұрын қол жеткізілген гематологиялық және/немесе цитогенетикалық жауаптың жоғалуы (Chr немесе MCyR жоғалуы) немесе емге ауыр жақпаушылығы бар, баламалы емдеуге ауыстырылған пациенттер.
Иматинибпен емдеу тобында пациенттер күн сайын 400 мг препарат алды. ИФН тобында пациенттер ИФН-альфа тері астына тәулігіне 5 ХБ/м2 тері астына Ара-С тері астына 20 мг/м2 тәулігіне 10 күн/ай бойы алды.
Барлығы 1106 пациент қосылды, олар рандомизация арқылы 553 пациенттің екі тобына бөлінді. Негізгі сипаттамалар екі топ арасында жақсы теңдестірілген. Орташа жасы 51 жас (18-ден 70 жасқа дейін), пациенттердің 21.9% - ы 60 жастан асқан. Олардың ішінде ерлердің 59% - ы және әйелдердің 41% - ы және пациенттердің 89,9% - ы еуропеоид және 4,7% - ы негроид нәсіліне жатады. Соңғы пациентті кіргізгеннен кейін 7 жылдан кейін, бірінші қатардағы емнің орташа ұзақтығы сәйкесінше иматиниб және ИФН-альфа топтарында 82 және 8 айды құрады. Иматинибпен екінші қатардағы емнің орташа ұзақтығы 64 айды құрады. Жалпы, бірінші желі ретінде иматиниб қабылдаған пациенттерде орташа тәуліктік доза 406 мг ± 76 мг құрады.
Емдеу тиімділігінің негізгі соңғы нүктесі үдеусіз өміршеңдік болып табылады. Прогрессия келесі оқиғалардың кез-келгені ретінде анықталды: акселерация фазасына немесе бластты криз фазасына, өлімге, CHR немесе MCyR жоғалуына немесе CHR жетпеген пациенттерде тиісті емге қарамастан лейкоциттердің көбеюіне. Негізгі цитогенетикалық жауап, гематологиялық жауап, молекулалық жауап (минималды қалдық ауруды бағалау), жеделдету кезеңіне дейінгі уақыт немесе бластты криз фазасы және өміршеңдік емдеу тиімділігінің негізгі салдарлы соңғы нүктелері болып табылады. Тиімділік деректері 2-кестеде келтірілген.
2-кесте. СМЛ зерттеуіндегі жауап көрсеткіштері (84 айдағы деректер)
(Бағаланатын к-рсетк3штер ) — Иматиниб — ИФН + Ара-С
n = 553 — n = 553
Гематологиялық жауап
CHR n коэффициенті (%) [95 % СА] — 534 (96.6 %)* [94.7 %, 97.9 %] — 313 (56.6 %)* [52.4 %, 60.8 %]
Цитогенетикалық жауап
Негізгі n (%) [95 % СА] — 490 (88.6 %)* [85.7 %, 91.1 %] — 129 (23.3 %)* [19.9 %, 27.1 %]
Толық CyR n (%) — 456 (82.5 %)* — 64 (11.6 %)*
Ішінара CyR n (%) — 34 (6.1 %) — 65 (11.8 %)
Молекулалық жауап**
12 айға негізгі (%) — 153/305 = 50.2 % — 8/83 = 9.6 %
24 айға негізгі (%) — 73/104 = 70.2 % — 3/12 = 25 %
84 айға негізгі (%) — 102/116 = 87.9 % — 3/4 = 75 %
* p < 0.001, Фишердің нақты тесті
** молекулалық жауаптың пайызы қол жетімді үлгілерге негізделген
Гематологиялық жауаптың критерийлері (барлық жауаптар ≥ 4 аптадан кейін расталуы тиіс):
лейкоциттер <10 x 109/л, тромбоциттер <450 x 109/л, миелоциттер + қанда метамиелоциттер <5%, қанда бласттар мен промиелоциттердің болмауы, базофилдер <20%, экстрамедулярлы ошақтар жоқ.
Цитогенетикалық жауаптың критерийлері: толық (0% Ph+ метафаза), ішінара (1-35%), кіші (36-65%) немесе ең төмен (66-95%). Негізгі жауап (0-35%) толық және ішінара жауаптарды біріктіреді.
Молекулалық жауаптың негізгі критерийлері: стандартты бастапқы деңгеймен салыстырғанда шеткері қандағы BCR-Abl транскрипттер санының ≥ 3 логарифмінің төмендеуі (нақты уақыттағы кері транскриптазамен сандық ПТР талдауымен өлшенген).
Толық гематологиялық жауаптың, негізгі цитогенетикалық жауаптың және бірінші кезектегі емдеуге толық цитогенетикалық жауаптың көрсеткіштері Каплан-Мейер тәсілін пайдалана отырып бағаланды, ол үшін соңғы тексеру күніне жауаптардың болмауы цензураға ұшырады. Осы тәсілді қолдана отырып, иматинибтің бірінші кезектегі емдеудегі жауаптың кумулятивтік көрсеткіштері 12 айдан 84 айға дейін келесідей жақсарды: CHR 96.4% - дан 98.4% - ға дейін және CCyR 69.5% - дан 87.2% - ға дейін сәйкесінше.
Иматиниб тобында 7 жыл бақылау кезінде үдеудің 93 (16,8%) жағдайы тіркелді: акселерация фазасына/бластты криздің фазасына дейін үдеудің 37 (6,7%) жағдайы, бұрын қол жеткізілген MCyR жоғалуының 31 (5,6%) жағдайы, бұрын қол жеткізілген CHR жоғалуының немесе лейкоциттердің ұлғаюының 15 (2,7%) жағдайы және 10 (1,8%)% ) СМЛ байланысты емес өлім жағдайлары. Сонымен қатар, ИФН-альфа + Ара-С тобында аурудың өршуінің 165 (29,8%) жағдайы тіркелді, оның 130-ы ИФН-альфа + Ара-С бірінші желісін емдеу кезінде орын алды.
84 айдан кейін акселерация фазасына немесе бластты кризге дейін үдеместен пациенттердің есептік жиілігі иматиниб тобында ИФН-альфа тобымен салыстырғанда едәуір жоғары болды (85,1% қарсы 92,5%, р<0.001). Аурудың акселерация фазасына немесе бластты кризге дейінгі жыл сайынғы өсу қарқыны уақыт өте келе емдеу аясында төмендеді және төртінші және бесінші жылдары жыл сайын 1% - дан аз болды. Аурудың өршуінсіз өміршеңдіктің есептік жиілігі 84 айдан кейін иматиниб тобында 81.2% және бақылау тобында 60.6% құрады (р <0.001). Иматиниб тобы үшін кез-келген түрдегі аурудың дамуының жылдық көрсеткіштері уақыт өте келе төмендеді.
Жалпы алғанда, 71 (12,8%) және 85 (15,4%) пациенттер сәйкесінше иматиниб және BAY + фразаларында қайтыс болды. 84 айдан кейін иматиниб пен ИФН-альфа + Ара-С рандомизацияланған топтарындағы 83,3% (80, 87) қарсы жалпы өміршеңдік деңгейі 86,4% (83, 90) құрады (р=0.073 логарифмдік дәреже өлшемі). Тиімділіктің соңғы нүктесі оқиғаларының дамуына дейінгі уақыт толығымен ИФН-альфа + Ара-С емдеуден иматинибпен монотерапияға өту уақытына байланысты. Иматинибпен емдеудің созылмалы фазада өміршеңдікке әсері алғаш рет диагностикаланған СМЛ ретроспективті талдауда қосымша зерттелді, атап айтқанда иматиниб туралы жоғарыда аталған мәліметтер ИФН-альфа + AРА-C (n = 325) пайдалана отырып, III фазаның басқа зерттеулерінің бастапқы деректерімен салыстырылды. Бұл ретроспективті талдауда иматинибтің ИФН+Ара-С жалпы өміршеңдік көрсеткіші бойынша артықшылығы көрсетілді (р <0.001); 42 ай ішінде иматиниб тобындағы 47 (8,5%) пациент және ИФН-альфа + Ара-C тобындағы 63 (19,4%) пациент өлді.
Цитогенетикалық жауап және молекулалық жауап дәрежесі иматиниб қабылдаған пациенттерде ұзақ мерзімді нәтижелерге айқын әсер етті. CCyR (PCyR) пациенттерінің шамамен 96% - ында (93%) 12 айдан кейін аурудың өршуі болмаған және 84 айдан кейін аурудың үдеуі/бластты криз фазасына дейін байқалған, ал MCyR жоқ пациенттердің тек 81% - ында 12 айдан кейін аурудың өршуі байқалмады және кеш сатыдағы СМЛ (р <0.001 жалпы, Р = 0.25 CCyR және PCyR арасында) 84 айдан кейін аурудың өршуі байқалды. Bcr-Abl транскрипттерінің кем дегенде 3 логарифмге төмендеуі бар пациенттер 12 айдан кейін аурудың өршуін байқамады және пациенттердің 99% - ында аурудың 84 айдан кейін акселерация/бластты криз фазасына дейін өршуі байқалды. Осындай нәтижелер 18 айлық ландмарк-талдауы негізінде алынды.
Бұл зерттеуде дозаны тәулігіне 400 мг-ден тәулігіне 600 мг-ге дейін, содан кейін тәулігіне 600 мг-ден тәулігіне 800 мг-ге дейін арттыруға жол берілген. 42 айлық бақылаудан кейін 11 пациентте бұрын қол жеткізілген цитогенетикалық жауаптың жоғалуы расталды (4 апта ішінде). Осы 11 пациенттің ішінен 4 пациент дозаны тәулігіне 800 мг-ге дейін арттырды, оның 2-інде цитогенетикалық жауап қалпына келтірілді (1 ішінара және 1 толық, соңғысы да молекулалық жауапқа жетті), ал дозаны арттырмаған 7 пациенттің тек біреуі толық цитогенетикалық реакцияны қалпына келтірді. Кейбір жағымсыз реакциялардың пайызы дозаны арттырмаған пациенттер популяциясымен салыстырғанда дозасы тәулігіне 800 мг-ге дейін ұлғайған 40 пациентте жоғары болды (n = 551). Жиі кездесетін жағымсыз реакцияларға асқазан-ішектен қан кету, конъюнктивит және трансаминазалар немесе билирубин деңгейінің жоғарылауы кірді. Басқа жағымсыз реакциялар аз немесе тең жиілікте тіркелді.
СМЛ созылмалы фазасы, интерферонның тиімсіздігі
532 ересек пациент тәулігіне 400 мг бастапқы дозада иматинибпен ем қабылдады. Пациенттер үш негізгі санатқа бөлінді: гематологиялық сәтсіздік (29%), цитогенетикалық сәтсіздік (35%) және интерферон жақпаушылығы (36%). Ем басталғанға дейін пациенттер ИФН-альфа ≥25×106 ХБ/апта дозаларында орта есеппен 14 ай алды, барлық пациенттер кеш созылмалы фазада диагностикаланғаннан бастап орташа уақыты 32 ай болды. Емдеу тиімділігінің негізгі соңғы нүктесі үлкен цитогенетикалық жауаптың жылдамдығы болды (толық плюс ішінара жауап, сүйек кемігіндегі 0-ден 35% Рһ+ метафаза). Бұл зерттеуде пациенттердің 65% - ы үлкен цитогенетикалық жауапқа қол жеткізді, бұл пациенттердің 53% - ында (43% расталған) толық болды (3-кесте). Пациенттердің 95% - ында толық гематологиялық реакцияға қол жеткізілді.
Акселерация фазасы
Зерттеуге акселерация кезеңінде 235 ересек пациент кірді. Алғашқы 77 пациент 400 мг бастапқы дозада иматинибпен ем алды, кейіннен хаттама өзгертілді, дозаны ұлғайту үшін және қалған 158 пациент 600 мг бастапқы дозада иматинибпен ем алды.
Емдеу тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі гематологиялық жауаптың жылдамдығы болды, ол толық гематологиялық жауап ретінде, лейкемия белгілерінсіз (яғни, сүйек кемігінде және қанда бласттардың болмауы, бірақ толық жауаптардағыдай перифериялық қанды толық қалпына келтірместен) немесе СМЛ созылмалы фазаға оралу ретінде айтылды. Расталған гематологиялық жауапқа пациенттердің 71,5% - ында қол жеткізілді (3-кесте). Айта кету керек, пациенттердің 27,7% - ы үлкен цитогенетикалық жауапқа қол жеткізді, бұл пациенттердің 20,4% - ында (16% расталған) толық болды. 600 мг иматиниб қабылдаған пациенттер үшін аурудың өршуінсіз және жалпы өміршеңдік өміршеңдік медианасының ағымдағы бағасы сәйкесінше 22,9 және 42,5 айды құрады.
Миелоидты бластты криз
Зерттеуге миелоидты бласт кризі бар 260 пациент қосылды. 95 пациент (37%) бұрын акселерация фазасын немесе бласт криз фазасын емдеу үшін химиотерапия алған («алдын ала емнен өткен пациенттер»), басқа 165 пациент (63%) ем алмаған («емделмеген пациенттер»). Алғашқы 37 пациент бастапқы 400 мг дозада иматинибпен ем алды, кейіннен дозаны ұлғайту үшін хаттама өзгертілді, ал қалған 223 пациент бастапқы 600 мг дозада иматинибпен ем алды.
Емдеу тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі гематологиялық жауаптың жылдамдығы болды, ол лейкемия белгілері жоқ толық гематологиялық жауап ретінде немесе жеделдету фазасындағы зерттеудегі сияқты критерийлерді қолдана отырып, СМЛ созылмалы фазасына оралу ретінде айтылды. Бұл зерттеуде пациенттердің 31% - ы гематологиялық жауапқа қол жеткізді (бұрын емделмеген науқастарда 36% және бұрын емделмеген пациенттерде 22%). Жауап беру жиілігі 400 мг (16%, р=0.0220) алған пациенттермен салыстырғанда 600 мг иматиниб (33%) алған пациенттерде де жоғары болды. Бұрын емделмеген және емделмеген пациенттердің өміршеңдік медианасының ағымдағы бағасы сәйкесінше 7,7 және 4,7 айды құрады.
Лимфоидты бластты криз
I фазалық зерттеуге пациенттердің шектеулі саны қосылды (n = 10). Гематологиялық жауаптың жиілігі емнің ұзақтығы 2-3 ай болғанда 70% - ды құрады.
3-кесте. Ересектердегі СМЛ зерттеулеріндегі жауап көрсеткіштері
0110 зерттеу 37 айдағы деректер Созылмалы фаза, ИФН-альфа тиімсіздігі (n = 532) — 0109 зерттеу 40.5 айдағы деректер Акселерация фазасы (n = 235) — 0102 зерттеу 38 айдағы деректер Миелоидты бластты криз (n = 260)
пациенттер % (СА 95%)
Гематологиялық жауап1 — 95% (92.3–96.3) — 71% (65.3–77.2) — 31% (25.2–36.8)
Толық гематологиялық жауап (CHR) — 95% — 42% — 8%
Лейкемия белгілерінсіз (NEL) — Анықталған жоқ — 12% — 5%
Созылмалы фазаға оралу (RTC) — Анықталған жоқ — 17% — 18%
Үлкен цитогенетикалық жауап2 — 65 % (61.2–69.5) — 28 % (22.0–33.9) — 15 % (11.2–20.4)
Толық цитогенетикалық жауап (расталған3) [95 % СА] — 53% (43%) [38.6–47.2] — 20% (16%) [11.3–21.0] — 7% (2%) [0.6–4.4]
Ішінара цитогенетикалық жауап — 12% — 7% — 8%
1 Гематологиялық жауаптың критерийлері (барлық жауаптар ≥ 4 аптадан кейін расталуы тиіс):
CHR: 0110 зерттеуі [лейкоциттер <10x109/л, тромбоциттер <450x109/л, миелоциттер + метамиелоциттер қанда 5%, бласттар мен промиелоциттердің болмауы, базофилдер <20%, экстрамедуллярлық ошақтар жоқ] және 0102 және 0109 зерттеулерде [НАС ≥ 1,5×109/л, тромбоциттер ≥ 100×109/л, қанда бласттардың, СК бласттардың болмауы <5% және экстрамедуллярлық ошақтар жоқ]
NEL: CHR үшін бірдей критерийлер, бірақ НАС ≥1x109/л және тромбоциттер ≥20x109/л (0102 және 0109 зерттеулер) RTC: СК және ШҚ бласттардың <15%, СК және ШҚ бласттардың <30% + промиелоциттер, экстрамедуллярлы ошақтарсыз ДК-де < 20% базофилдер, көкбауыр мен бауырдан басқа (0102 және 0109 зерттеулер).
СК = сүйек кемігі, ШҚ = шеткері қан
2 Цитогенетикалық жауап критерийлері:
Үлкен жауап толық және ішінара жауаптарды біріктіреді: толық (0% Ph+ метафаза), ішінара (1-35%)
3 Сүйек кемігін бастапқы зерттеуден кемінде бір ай өткен соң орындалған сүйек кемігін қайталама цитогенетикалық зерттеумен расталған толық цитогенетикалық жауап.
Балалар
СМЛ созылмалы фазасымен (n=11) немесе бласт кризі фазасындағы СМЛ немесе жедел лейкозбен (n=15) 18 жасқа дейінгі 26 бала дозасының жоғарылауымен І фазаны зерттеуге енгізілді. Бұл алдын-ала қарқынды ем алған пациенттер тобы болды, өйткені пациенттердің 46% - ы сүйек кемігін трансплантациялау (СКТ) және пациенттердің 73% - ы көп компонентті химиотерапия алды. Пациенттер иматинибті тәулігіне 260 мг/м2 (n=5), тәулігіне 340 мг/м2 (n=9), тәулігіне 440 мг/м2 (n=7) және тәулігіне 570 мг/м2 дозаларда алды. (n=5). СМЛ созылмалы фазасы бар және цитогенетикалық деректері бар 9 пациенттің 4 (44%) және 3 (33%) пациенттері тиісінше MCyR жиілігі 77% болған кезде толық және ішінара цитогенетикалық жауапқа қол жеткізді.
СМЛ созылмалы фазада алғаш рет диагностикаланған және емделмеген СМЛ бар жалпы 51 педиатриялық пациент II фазаның ашық көп орталықты салыстырмалы емес зерттеуіне енгізілді. Пациенттер дозаны шектейтін уыттылық болмаған кезде тәулігіне 340 мг/м2 дозада үзіліссіз иматиниб алды. Иматинибпен емдеу алғаш рет СМЛ диагностикаланған балаларда тез жауап береді, 8 аптадан кейін емнен кейін толық гематологиялық жауабы бар пациенттердің 78% - ы. Толық гематологиялық жауаптың жоғары жиілігі толық цитогенетикалық жауаптың (CCyR) 65% дамуымен қатар жүреді, бұл ересектерде байқалған нәтижелермен салыстырылады. Сонымен қатар, ішінара цитогенетикалық жауап (PCyR) пациенттердің 16% - ында, пациенттердің 81% - ында MCyR байқалды. Cyr жеткен пациенттердің көпшілігі Cyr 3 айдан 10 айға дейін жетті, ал Каплан-Мейердің бағалауына негізделген жауаптың орташа уақыты 5,6 айды құрады.
Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік Ph (транслокация bcr-abl) - оң созылмалы миелоидты лейкозы бар балалар популяциясының барлық қосалқы топтарында иматинибті қолдану арқылы зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (педиатрияда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2-бөлімді қараңыз).
Ph+ ЖЛЛ кезіндегі клиникалық зерттеулер
Жаңадан диагностикаланған Ph+ ЖЛЛl
Иматинибтің бақыланатын зерттеуінде (ADE10) 55 және одан жоғары жастағы алғашқы диагностикаланған 55 пациенттегі индукциялық химиотерапиямен салыстырғанда иматиниб монотерапиясы химиотерапияға қарағанда толық гематологиялық жауаптың даму жиілігін едәуір арттырды (50% қарсы 96,3%, р=0.0001). Химиотерапияға жауап бермеген немесе нашар жауап берген пациенттерде иматиниб қолданған кезде мынадай нәтижелер алынды: 11-ден 9 пациент (81,8%) толық гематологиялық жауапқа қол жеткізді. Бұл клиникалық әсер 2 апталық терапиядан кейін химиотерапия тобына қарағанда иматиниб қабылдаған пациенттерде bcr-abl транскрипттерінің жоғары төмендеуімен байланысты болды (р=0.02). Индукциядан кейін барлық пациенттер иматиниб және консолидациялайтын химиотерапия алды (4-кестені қараңыз), ал bcr-abl транскрипт деңгейлері 8 аптадан кейін екі топта бірдей болды. Күтілгендей, зерттеу дизайнына сүйене отырып, ремиссия ұзақтығында, аурудың өршуінсіз өміршеңдікте немесе жалпы өміршеңдікте ешқандай айырмашылық болған жоқ, дегенмен толық молекулалық реакциясы бар және минималды қалдық ауруы сақталған пациенттер ремиссия ұзақтығы (p=0.01) және қайталанбайтын өміршеңдік (p=0.02) тұрғысынан жақсы нәтижеге қол жеткізді.
Төрт бақыланбайтын клиникалық зерттеулерде (AAU02, ADE04, AJP01 және AUS01) Рһ+ ЖЛЛ бірінші рет диагностикаланған 211 пациенттің популяциясында байқалатын нәтижелер жоғарыда сипатталған нәтижелерге сәйкес келеді. Иматиниб индукциялық химиотерапиямен үйлесімде (4-кестені қараңыз) 93% жағдайда толық гематологиялық жауапқа (бағаланатын 158 пациенттің 147-І) және 90% жағдайда (бағаланатын 21 пациенттің 19-ы) Елеулі цитогенетикалық жауапқа әкелді. Молекулярлық жауап жиілігі пациенттердің 48% - ын құрады (бағаланатын 102 пациенттің 49-ы). Қайталанбайтын өміршеңдік (DFS) және жалпы өміршеңдік (OS) үнемі 1 жылдан асып, тарихи бақылаудан асып түсті (DFSp<0,001; OSp<0,0001) екі зерттеуде (AJP01 және AUS01).
4-кесте. Иматинибпен бірге химиотерапия режимі
ADE10 зерттеуі
Профаза — DEX 10 мг/м2 пероральді, 1-5 күндері; CP 200 мг/м2 в/і, 3, 4, 5 күндері; MTX 12 интратекальді, 1 күні
Ремиссия индукциясы — DEX 10 мг/м2 пероральді, 6-7, 13-16 күндері; VCR 1 мг в/і, 7, 14 күндері; IDA 8 мг/м2 в/і (0.5 с), 7, 8, 14, 15 күндері; CP 500 мг/м2 в/і (1 с), 1 күні; Ara-C 60 мг/м2 в/і, 22-25, 29-32 күндері
I, III, V консолидациялық ем — MTX 500 мг/м2 в/і (24 ч), 1, 15 күндері; 6-MP 25 мг/м2 пероральді, 1-20 күндері
II, IV консолидациялық ем — Ara-C 75 мг/м2 в/і (1 с), 1-5 күндері; VM26 60 мг/м2 в/і (1 с), 1-5 күндері
AAU02 зерттеуі
Индукциялық ем (алғаш анықталған Ph+ ЖЛЛ) — Даунорубицин: 30 мг/м2 в/і, 1-3, 15-16 күндері; VCR 2 мг жалпы доза в/і, 1, 8, 15, 22 күндері; CP 750 мг/м2 в/і, 1, 8 күндері; Преднизон 60 мг/м2 oral, 1-7, 15-21 күндері; IDA 9 мг/м2 пероральді, 1-28 күндері; MTX 15 мг интратекальді, 1, 8, 15, 22 күндері; Ara-C 40 мг интратекальді, 1, 8, 15, 22 күндері; Метилпреднизолон: 40 мг интратекальді, 1, 8, 15, 22 күндері
Консолидациялық ем (алғаш анықталған Ph+ ЖЛЛ) — Ara-C 1,000 мг/м2/12 с в/і (3 с), 1-4 күндері; Mитоксантрон: 10 мг/м2 в/і, 3-5 күндері; MTX 15 мг интратекальді, 1 күні; Метилпреднизолон: 40 мг интратекальді, 1 күні
ADE04 зерттеуі
Профаза — DEX 10 мг/м2 пероральді, 1-5 күндері; CP 200 мг/м2 в/і, 3-5 күндері; MTX 15 мг интратекальді, 1 күні
I индукциялық ем — DEX 10 мг/м2 пероральді, 1-5 күндері; VCR 2 мг в/і, 6, 13, 20 күндері; Даунорубицин: 45 мг/м2 в/і, 6-7, 13-14 күндері
II индукциялық ем — CP 1 г/м2 в/і (1 с), 26, 46 күндері; Ara-C 75 мг/м2 в/і (1 с), 28-31, 35-38, 42-45 күндері; 6-MP 60 мг/м2 пероральді, 26-46 күндері
Консолидациялық ем — DEX 10 мг/м2 пероральді, 1-5 күндері; Виндезин: 3 мг/м2 в/і, 1 күні; MTX г/м2 в/і (24 ч), 1 күні; Этопозид: 250 мг/м2 в/і (1 с), 4–5 күндері; Ara-C 2 x 2 г/м2 в/і (3 с, әрбір 12 с), 5 күні
AJP01 зерттеуі
Индукциялық ем — CP 1.2 г/м2 в/і (3 с), 1 күні; Даунорубицин: 60 мг/м2 в/і (1 с), 1–3 күндері; Винкристин 1.3 мг/м2 в/і, 1, 8, 15, 21 күндері; Преднизолон: тәулігіне 60 мг/м2 пероральді
Консолидациялық ем — Баламалы химиотерапиялық курс: химиотерапияның жоғары дозасы MTX 1 г/м2 в/і (24 с), 1 күні және Ara-C 2 г/м2 в/і (әрбір 12 с), 2–3 күндері, 4 цикл үшін
Демеуші ем — VCR 1.3 г/м2 в/і, 1 күні; Преднизолон: 60 мг/м2 пероральді, 1-5 күндері
AUS01 сатысы
Индукциялық-консолидациялық ем — Гипер-CVAD режим: CP 300 мг/м2 в/і (3 с, әрбір 12 с), 1-3 күндері; Винкристин 2 мг в/і, 4, 11 күндері; Доксорубицин: 50 мг/м2 в/і (24 с), 4 күні; DEX тәулігіне 40 мг 1-4 және 11-14 күндері, MTX алмастыру 1 г/м2 в/і (24 с), 1 күні, Ara-C 1 г/м2 в/і (2 с, әрбір 12 с), 2-3 күндері (барлығы 8 курс)
Демеуші ем — VCR 2 мг в/і ай сайына 13 ай бойы; Преднизолон: 200 мг пероральді, 13 ай бойы айына 5 күн
Емдеудің барлық сызбаларына ОЖЖ алдын-алу үшін стероидтерді енгізу кіреді.
Ara-C: цитозин арабинозиды; CP: циклофосфамид; DEX: дексаметазон; MTX: метотрексат; 6-MP: 6-меркаптопурин; VM26: тенипозид; VCR: винкристин; IDA: идарубицин; в/і: вена ішіне
Балалар
III фазаның ашық, көп орталықты, рандомизацияланған емес зерттеуіне (I2301) жалпы алғанда Ph+ ЖЛЛ бар балалар, жасөспірімдер және жастар (1-ден 22 жасқа дейін) 93 пациенттері енгізілді және индукциялық емнен кейін қарқынды химиотерапиямен бірге тәулігіне 340 мг/м2 иматинибпен ем алды. Иматиниб ұзақтығының ұлғаюымен және иматинибті когорттан когортқа дейін ертерек қабылдаумен 1-5 когорттардағы үзілістермен қолданылды; когорта 1 иматинибтің ең аз дозасын алды, ал когорта 5 иматинибтің ең жоғары дозасын алды (химиотерапияның бірінші курсы ішінде иматинибті күнделікті үздіксіз қабылдағанда күндердегі ең көп ұзақтығы). 5-когорттағы химиотерапиямен үйлесімде иматинибті күнделікті тұрақты қабылдау-пациенттер (n = 50) стандартты иматинибсіз химиотерапия алған бақылау тобымен (n = 120) салыстырғанда 4 жылдық қайталанбайтын өміршеңдікті (EF S) жақсартты (тиісінше 31,6% қарсы 69,6%). 5 когорттағы 4 жылдық есептік көрсеткіш бақылау тобындағы 44,8% - бен салыстырғанда 83,6% құрады. Когорттағы 50 (40%) пациенттің 20-сы гемопоэтикалық дің жасушаларын трансплантациялады.
5-кесте. I 2301 зерттеуде иматинибпен біріктірілімде пайдаланылатын химиотерапия режимі
1 консолидация блогы (3 апта) — VP-16 (тәулігіне 100 мг/м2, в/і): 1-5 күндері Ифосфамид (тәулігіне 1.8 г/м2, в/і): 1-5 күндері MЕСНA (360 мг/м2/доза әрбір 3 с, x тәулігіне 8 доза, в/і): 1–5 күндері Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 6–15 күндері немесе НАС >1500 көтергенге дейін Метотрексат ИТ (жастық дозада): тек 1 күні Үштік ИТ ем (жастық дозада): 8, 15 күндері
2 консолидация блогы (3 апта) — Метотрексат (тәулігіне 5 г/м2, в/і): 1 күні Лейковорин (75 мг/м2 әрбір 36 с, в/і; 15 мг/м2 в/і немесе п/о әрбір 6 с x 6 доза)iii: 2 және 3 күндері Үштік ИТ ем (жастық дозада): 1 күні ARA-C (3 г/м2/доза әрбір 12 с x 4, в/і): 2 және 3 күндері Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 4–13 күндері немесе НАС >1500 көтергенге дейін
1 реиндукциялық блок (3 апта) — VCR (тәулігіне 1.5 мг/м2, в/і): 1, 8, және 15 күндері DAUN (тәулігіне 45 мг/м2 в/і болюсті): 1 және 2 күндері CPM (250 мг/м2/доза әрбір 12 с x 4 доза, в/і): 3 және 4 күндері PEG-ASP (2500 ХБ/м2, б/і): 4 күні Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 5–14 күндері немесе НАС >1500 көтергенге дейін Үштік ИТ ем (жастық дозада): 1 және 15 күндері DEX (тәулігіне 6 мг/м2, п/о): 1-7 және 15-21 күндері
1 интенсификация блогы (9 апта) — Метотрексат (5 г/м2 әрбір 24 с, в/і): 1 және 15 күндері Лейковорин (75 мг/м2 әрбір 36 с, в/і; 15 мг/м2 в/і немесе п/о әрбір 6 с x 6 доза)iii: 2, 3, 16, және 17 күндері Үштік ИТ ем (жастық дозада): 1 және 22 күндері VP-16 (тәулігіне 100 мг/м2, в/і): 22-26 күндері CPM (тәулігіне 300 мг/м2, в/і): 22-26 күндері MЕСНA (тәулігіне 150 мг/м2, в/і): 22–26 күндері Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 27–36 күндері немесе НАС > 1500 көтергенге дейін ARA-C (3 г/м2, әрбір 12 с, в/і): 43, 44 күндері L-ASP (6000 МЕ/м2, б/і): 44 күн
2 реиндукциялық блок (3 апта) — VCR (тәулігіне 1.5 мг/м2, в/і): 1, 8 және 15 күндері DAUN (тәулігіне 45 мг/м2 в/і болюсті): 1 және 2 күндері CPM (250 мг/м2/доза әрбір 12 с x 4 доза, в/і): 3 және 4 күндері PEG-ASP (2500 ХБ/м2, б/і): 4 күні Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 5–14 күндері немесе НАС >1500 көтергенге дейін Үштік ИТ ем (жастық дозада): 1 және 15 күндері DEX (тәулігіне 6 мг/м2, п/о): 1–7 және 15-21 күндері
2 интенсификация блогы (9 апта) — Метотрексат (5 г/м2 әрбір 24 с, в/і): 1 және 15 күндері Лейковорин (75 мг/м2 әрбір 36 с, в/і; 15 мг/м2 в/і немесе п/о әрбір 6 с x 6 доза)iii: 2, 3, 16, және 17 күндері Үштік ИТ ем (жастық дозада): 1 және 22 күндері VP-16 (тәулігіне 100 мг/м2, в/і): 22–26 күндері CPM (тәулігіне 300 мг/м2, в/і): 22–26 күндері MЕСНA (тәулігіне 150 мг/м2, в/і): 22–26 күндері Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): дни 27–36 или до поднятия AКН >1500 ARA-C (3 г/м2, әрбір 12 с, в/і): 43, 44 күндері L-ASP (6000 ХБ/м2, б/і): 44 күні
Демеуші ем (8-апталық цикл) 1–4 циклдер — МТХ (5 г/м2 әрбір 24 с, в/і): 1 күні Лейковорин (75 мг/м2 әрбір 36 с, в/і; 15 мг/м2 в/і немесе п/о әрбір 6 с x 6 доза)iii: 2 және 3 күндері Тройная ИТ терапия (в возрастной дозировке): 1, 29 күндері VCR (1.5 мг/м2, в/і): 1, 29 күндері DEX (тәулігіне 6 мг/м2 п/о): 1-5; 29-33 күндері 6-MP (тәулігіне 75 мг/м2, п/о): 8-28 күндері Метотрексат (20 мг/м2/апта, п/о): 8, 15, 22 күндері VP-16 (100 мг/м2, в/і): 29-33 күндері CPM (300 мг/м2, в/і): 29-33 күндері MЕСНA в/і 29–33 күндері Г-КСФ (5 мкг/кг, т/а): 34-43 күндері
Демеуші ем (8-апталық цикл) 5 цикл — Миды сәулелендіру (тек 5 цикл) ОЖЖ1 және ОЖЖ2 диагнозы бар барлық пациенттер үшін 8 фракцияда 12 Гр ОЖЖ диагнозы бар барлық пациенттер үшін 10 фракцияда 18 Гр 3 VCR (тәулігіне 1.5 мг/м2, в/і): 1, 29 күндері DEX (тәулігіне 6 мг/м2, п/о): 1-5; 29-33 күндері 6-MP (тәулігіне 75 мг/м2, п/о): 11-56 күндері (5-ші циклдің 1-ші күнінен бастап бас сүйегінің сәулеленуін 6-10 күн ішінде 6-MP тоқтата тұрыңыз. Бас сүйегін сәулелендіру аяқталғаннан кейін 1-ші күні 6-МП қайта бастау). Метотрексат (20 мг/м2/апта, п/о): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 күндері
Демеуші ем (8-апталық цикл) 6 - 12 цикл — VCR (тәулігіне 1.5 мг/м2, в/і): 1, 29 күндері DEX (тәулігіне 6 мг/м2, п/о): 1-5; 29-33 күндері 6-MP (тәулігіне 75 мг/м2, п/о): 1-56 күндері Метотрексат (20 мг/м2/апта, п/о): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 күндері
Г-КСФ = гранулоцитарлық колониестимуляциялайтын фактор, VP-16 = этопозид, MTX = метотрексат, в/і = вена ішіне, т/а = тері астына, ИТ = интратекальді, п/о = пероральді, б/і = бұлшықет ішіне, ARA-C = цитарабин, CPM = циклофосфамид, VCR = винкристин, DEX = дексаметазон, DAUN = даунорубицин, 6-MP = 6-меркаптопурин, E.Coli L-ASP = L-аспарагиназа, PEG-ASP = ПЕГ аспарагиназа, MЕСНA = 2-меркаптоэтан сульфонат натрийі, iii = немесе MTX <0,1 мкМ дейгейіне дейін, Гр = Грей, НАС = нейтрофилердің абсолютті саны
AIT07 зерттеуі химиотерапиямен біріктіріп иматиниб қабылдаған 128 пациентті (1-ден <18 жасқа дейін) қамтитын II/III фазаның көп орталықты ашық рандомизацияланған зерттеуі болды. Бұл зерттеудің қауіпсіздігі туралы мәліметтер Ph+ЖЛЛ пациенттеріндегі иматинибтің қауіпсіздік бейініне сәйкес келеді.
Қайталанатын/рефрактерлік Ph+ЖЛЛ
411 пациенттің 53-інде қайталанатын/рефрактерлі Рһ+ ЖЛЛ бар пациенттерде иматинибпен монотерапия кезінде гематологиялық жауаптың жиілігі 30% (9% толық), ал үлкен цитогенетикалық жауаптың жиілігі 23% - ды құрады (411 пациенттің 353-І жауаптар туралы бастапқы деректерді жинамай, кеңейтілген қол жеткізу бағдарламасы бойынша емделгенін атап өткен жөн). Қайталанатын/рефрактерлі Ph+ ЖЛЛ бар 411 пациенттің жалпы популяциясындағы үдеуге дейінгі уақыт медианасы 2,6-дан 3,1 айға дейін, ал бағаланатын 401 пациенттің жалпы өміршеңдік медианасы 4,9-дан 9 айға дейін болды. Қайта талдау кезінде деректер ұқсас болды және тек 55 жастан асқан пациенттерді қамтыды.
MДС/MПА кезіндегі клиникалық зерттеулер
Иматинибті осы көрсетілімдер бойынша қолдану тәжірибесі өте шектеулі және гематологиялық және цитогенетикалық жауап көрсеткіштеріне негізделген. Клиникалық пайдасын немесе өміршеңдік деңгейінің жоғарылауын көрсететін бақыланатын зерттеулер жоқ. Бір ашық көп орталықты II клиникалық зерттеуде (В2225 зерттеуі) Abl, Kit немесе PDGFRA тирозинкиназ ақуыздарымен байланысты өмірге қауіпті аурулармен ауыратын пациенттердің әртүрлі топтары арасында иматиниб тестілеуі жүргізілді. Бұл зерттеуге тәулігіне 400 мг-ден иматиниб алған МДС/МПА бар 7 пациент енгізілді. Үш пациентте толық гематологиялық жауап (CHR), ал бір пациентте ішінара гематологиялық жауап (PHR) болды. Алғашқы талдау кезінде PDGFR генінің қайта құрылуы анықталған төрт пациенттің үшеуінде гематологиялық жауап пайда болды (2 CHR және 1 PHR). Бұл пациенттердің жасы 20-дан 72 жасқа дейін болды.
PDGFR-β қайта құруымен миелопролиферативті ісіктерден зардап шегетін пациенттерде иматинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы ұзақ мерзімді деректерді жинау үшін обсервациялық зерттеу (l2401 зерттеуі) жүргізілді. Осы зерттеуде тіркелген жиырма үш пациент орташа ұзақтығы 7,2 жыл (0,1-ден 12,7 жасқа дейінгі диапазонда) 264 мг орташа тәуліктік дозада (100-ден 400 мг дейінгі ауқымда) иматиниб алды. Осы зерттеудің бақылау сипатына байланысты гематологиялық, цитогенетикалық және молекулалық жауаптар сәйкесінше 23 пациенттің 22, 9 және 17-іне қол жетімді болды. Деректері жоқ пациенттер жауап бермеді деген консервативті болжамда CHR 23 (87%) пациенттің 20-ында, CCyR 23 (39,1%) пациенттің 9-ында және MR 23 (47,8%) пациенттің 11-інде байқалды. Жауап жиілігі кем дегенде бір сенімді бағалауы бар пациенттер үшін есептелген кезде, CHR, CCyR және MR үшін жауап жиілігі сәйкесінше 22-ден 20-ға (90,9%), 9-дан 9-ға (100%) және 17-ден 11-ге (64,7%) жетті.
Бұдан басқа, 13 жарияланымда МДС/МПА бар тағы 24 пациент туралы хабарланды, оның ішінде 21 пациент тәулігіне 400 мг-ден иматиниб қабылдады, ал қалған 3 пациент төмен дозалар алды. Он бір пациентте PDGFRA генінің қайта құрылуы анықталды, олардың 9-ында CHR және 1 PHR-ге жетті. Бұл пациенттердің жасы 2-ден 79 жасқа дейін болды. Жақында жаңартылған жарияланымда осы 11 пациенттің 6-ында цитогенетикалық ремиссия сақталды (32-38 айлық диапазон). Осы жарияланымда PDGFR генін қайта құрумен МДС/МПА бар 12 пациентте ұзақ мерзімді бақылау деректері туралы хабарланды (B2225 зерттеуінен 5 пациент). Бұл пациенттер иматинибті орта есеппен 47 ай бойы (24 күннен 60 айға дейін) алды. Осы пациенттердің 6-ында қазіргі уақытта бақылау мерзімі 4 жылдан асады. Он бір пациент тез CHR-ге жетті, он адам цитогенетикалық патологиялардың толық шешілуіне және RT-PCR мәліметтері бойынша біріктірілген транскрипттердің азаюына немесе жойылуына ие болды. Гематологиялық және цитогенетикалық жауаптар орта есеппен 49 ай (ауқымы 19-60) және 47 ай (ауқымы 16-59) сақталды. Диагноз қойылған сәттен бастап жалпы өміршеңдік деңгейі 65 айды құрайды (ауқымы 25-234). Генетикалық транслокациясыз пациенттерге иматиниб қолдану әдетте жақсаруға әкелмеді.
МДС/МПА бар балалар жасындағы пациенттерде бақыланатын клиникалық зерттеулер жоқ. 4 басылымда PDGFR генін қайта құрумен байланысты МДС/МПА бар бес (5) пациент туралы хабарланды. Бұл пациенттердің жасы иматиниб тәулігіне 50 мг дозада немесе тәулігіне 92,5-тен 340 мг/м2 дейінгі дозаларда тағайындалған 3 айдан 4 жасқа дейін болды. Барлық пациенттерге толық гематологиялық жауап, цитогенетикалық жауап және/немесе клиникалық жауап берілді.
ГЭС/ХЕЛ клиникалық зерттеулер
II фазаның бір ашық көп орталықты клиникалық зерттеуінде (b2225 зерттеуі) Abl, Kit немесе PDGFR тирозинкиназ ақуыздарымен байланысты өмірге қауіпті аурулардан зардап шегетін пациенттердің әртүрлі топтарында иматиниб тестілеуі жүргізілді. Бұл зерттеуде ГЭС/ХЭЛ ауыратын 14 пациент күніне 100-ден 1000 мг дозада иматиниб алды. ГЭС/ХЭЛ бар тағы 162 пациент, олар туралы 35 жарияланған жағдайлар мен бірқатар жағдайлар туралы есептерде хабарланды, иматинибті тәулігіне 75 мг-ден 800 мг-ге дейін дозада алды. Цитогенетикалық бұзылулар 176 пациенттің 117-де бағаланды. Осы 117 пациенттің 61-інде FIP1L1-PDGFRα киназалардың синтезі анықталды. Жарияланған басқа 3 есепте ГЭС ауыратын тағы төрт пациенттің FIP1L1-PDGFRα-да оң сынақтан өткендігі анықталды. FIP1L1-PDGFRα оң киназасы бар барлық 65 пациент бірнеше ай бойы сақталатын CHR жетті (есепті жасау кезінде тексерілген 1+ - тен 44+ айға дейінгі ауқым). Соңғы жарияланымда хабарланғандай, осы 65 пациенттің 21-і де толық молекулалық ремиссияға жетті, орташа бақылау мерзімі 28 ай (13-67 ай). Бұл пациенттердің жасы 25-тен 72 жасқа дейін болды. Сонымен қатар, зерттеушілер симптомдардың жақсаруы және басқа да ағзалар функциясының бұзылуы туралы хабарлады. Жүрек, жүйке жүйесі, тері/тері асты шелі, тыныс алу жолдары/кеуде қуысы/ортостения, тірек-қимыл аппараты/дәнекер тін/қан тамырлары мен асқазан-ішек жолы мүшелері тарапынан жағдайдың жақсарғаны туралы хабарланды.
ГЭС/СЭЛ бар балалар жасындағы пациенттерде бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. 3 басылымда PDGFRA генінің қайта құрылуымен байланысты үш (3) ГЭС және СЭЛ пациенттері туралы хабарланды. Бұл пациенттердің жасы 2-ден 16 жасқа дейін өзгерді, иматиниб күніне 300 мг/м2 дозада немесе күніне 200-ден 400 мг дозада тағайындалды. Барлық пациенттерге толық гематологиялық жауап, толық цитогенетикалық жауап және/немесе толық молекулалық жауап берілді.
Операция жасалмайтын және/немесе метастаздық ГИСІ кезіндегі клиникалық зерттеулер
Асқазан-ішек жолының жұмыс істемейтін немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктері (ГИСІ) бар пациенттерде II фазаның бір ашық рандомизацияланған, бақыланатын көп орталықты зерттеуі жүргізілді. Бұл зерттеуге рандомизацияланған және 36 ай ішінде күніне бір рет 400 мг немесе 600 мг пероральді қабылдаған 147 пациент кірді. Қатерлі операция жасалмайтын және/немесе метастаздық Kit-оң ГИСІ бар 18 жастан 83 жасқа дейінгі пациенттер. Иммуногистохимия әдетте антигенді шығарғаннан кейін авидин-биотин-пероксидаза кешені әдісімен талдауға сәйкес антиденелер жиынтығын (A4502, қоян поликлональді антисарысу, 1:100; DAKO Corporation, Карпинтерия, Калифорния) қолдану арқылы жүргізілді.
Тиімділіктің алғашқы дәлелі объективті жауап көрсеткіштеріне негізделген. Ісіктерді аурудың кем дегенде бір ошағында өлшеу керек еді, ал жауаптың сипаттамасы Оңтүстік-Батыс онкологиялық тобының (SWOG) өлшемдеріне негізделді. Нәтижелер 6-кестеде келтірілген.
6-кесте. STIB2222 зерттеуіндегі ісіктің ең жақсы жауабы (ГИСІ)
Ең жақсы жауап — All doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%)
Толық жауап Ішінара жауап Ауруды тұрақтандыру Аурудың өршуі Бағалау мүмкін емес Белгісіз — 1(0.7) 98 (66.7) 23 (15.6) 18 (12.2) 5 (3.4) 2 (1.4)
Екі доза тобы арасында жауап беру жиілігінде ешқандай айырмашылық болған жоқ. Аралық талдау кезінде ауру тұрақты болған пациенттердің едәуір саны ұзақ емдеу кезінде ішінара жауап алды (бақылау медианасы 31 ай). Жауаптың орташа уақыты 13 апта болды (95% C. I. 12-23). Респонденттердің емделуден бас тартудың орташа уақыты 122 аптаны құрады (95% C. I 106-147), ал зерттеудің жалпы популяциясында ол 84 аптаны құрады (95% C. I 71-109). Жалпы өміршеңдіктің медианасына қол жеткізілген жоқ. 36 айлық бақылаудан кейін Каплан-Мейердің өміршеңдік деңгейі 68% құрайды.
Екі клиникалық зерттеулерде (В2222 зерттеу және S0033 топаралық зерттеу) иматинибтің тәуліктік дозасы 400 мг немесе 600 мг неғұрлым төмен тәуліктік дозаларда үдеуі байқалған пациенттерде 800 мг-ге дейін ұлғайтылды, тәуліктік доза жалпы алғанда 103 пациентте 800 мг-ге дейін ұлғайтылды; 6 пациентте ішінара жауап берілді, ал 21-де-дозаны арттырғаннан кейін аурудың тұрақтануы, бұл жалпы клиникалық әсерді 26% берді. Қауіпсіздік туралы қолда бар деректерге сүйенсек, тәулігіне 400 мг немесе 600 мг төмен дозаларда үдемелі пациенттерде дозаның күніне 800 мг-ге дейін артуы иматинибтің қауіпсіздік бейініне әсер етпейтін сияқты.
Адъювантты ГИСІ клиникалық зерттеулері
Адъювантты емдеу ретінде иматиниб 773 пациенттің қатысуымен III фазаның көп орталықты қосарлы жасырын ұзақ мерзімді плацебо-бақыланатын зерттеуінде (Z9001) зерттелді. Бұл науқастардың жасы 18-ден 91 жасқа дейін ауытқыды. Зерттеуге Kit рецепторын білдіретін бастапқы ГИСІ гистологиялық диагнозы бар пациенттер иммунохимия көмегімен және ісік мөлшері ≥ 3 см максималды мөлшерде, бастапқы ГИСІ толық макрорезекциясы тіркелгенге дейін 14-70 күн ішінде енгізілді. Бастапқы ГИСІ резекциясынан кейін пациенттер екі топтың біріне рандомизацияланды: бір жыл ішінде плацебомен салыстырғанда тәулігіне 400 мг дозада иматиниб.
Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі рандомизация күнінен бастап қайталану күніне немесе кез-келген себеппен қайтыс болғанға дейінгі уақыт ретінде анықталған қайталанбайтын өміршеңдік (RFS) болды.
Иматиниб RFS едәуір арттырды: бұл ретте пациенттердің 75% - ында плацебо тобындағы 20 аймен салыстырғанда иматиниб тобында 38 айдан кейін қайталану болған жоқ (95% СА, [30 - бағалауға келмейді]; [14 - беруге болады], тиісінше); (қауіптер қатынасы = 0,398 [0,259-0,610], р<0,0001). Бір жылдан кейін жалпы RFS иматиниб тобында (97,7%) плацебоға (82,3%) (p<0,0001) қарағанда едәуір жақсы болды. Осылайша, қайталану қаупі плацебоға қарағанда шамамен 89%-ға төмендеді (қауіптер қатынасы = 0,113 [0,049-0,264]).
Алғашқы ГИСІ байланысты операциядан кейін пациенттерде қайталану қаупі келесі болжамды факторлар негізінде ретроспективті түрде бағаланды: ісік мөлшері, митоздық индекс, ісіктің орналасуы. Митоздық индекс деректері емдеуді бастаған 713 пациенттің 556-сы үшін қол жетімді болды (ITT). АҚШ ұлттық денсаулық сақтау институты (NIH) және Қарулы Күштердің патологиясы институты (AFIP) қауіптердің жіктелуіне сәйкес кіші топтарды талдау нәтижелері 7-кестеде көрсетілген. Төмен және өте төмен қауіпті топтарда ешқандай артықшылық болған жоқ. Өміршеңдіктің жалпы жақсаруы байқалмады.
7-кесте. NIH және AFIP қауіптерді жіктеу бойынша Z9001 зерттеулерінің RFS талдаулар жинағы
Қауіптер критерийлері — Қауіп деңгейі — Пациенттер % — Оқиғалар саны / пациенттер саны — Жалпы қауіптілік коэффициенті (95% СА)* — БСВ (%)
Иматиниб плацебоға қарсы — 12 ай — 24 ай
Иматиниб плацебоға қарсы — Иматиниб плацебоға қарсы
NIH — Төмен Орташа Жоғары — 29.5 25.7 44.8 — 0/86 vs. 2/90 4/75 vs. 6/78 21/140 vs. 51/127 — N.E. 0.59 (0.17; 2.10) 0.29 (0.18; 0.49) — 100 vs. 98.7 100 vs. 94.8 94.8 vs. 64.0 — 100 vs. 95.5 97.8 vs. 89.5 80.7 vs. 46.6
AFIP — Өте төмен Төмен Орташа Жоғары — 20.7 25.0 24.6 29.7 — 0/52 vs. 2/63 2/70 vs. 0/69 2/70 vs. 11/67 16/84 vs. 39/81 — N.E. N.E. 0.16 (0.03; 0.70) 0.27 (0.15; 0.48) — 100 vs. 98.1 100 vs. 100 97.9 vs. 90.8 98.7 vs. 56.1 — 100 vs. 93.0 97.8 vs. 100 97.9 vs. 73.3 79.9 vs. 41.5
* Толық бақылау кезеңі; NE - бағаланбайды
III фазаның екінші көп орталықты ашық зерттеуі (SSG XVIII/AIO) иматинибпен 12 ай бойы тәулігіне 400 мг дозада емдеуді ГИСІ хирургиялық резекциясынан кейін пациенттерде 36 ай бойы емдеумен және мынадай параметрлердің бірімен салыстырды: ісік диаметрі >5 см және митоздық индексі >5/50 жоғары қуатты өріс (ФВЧ); ісік диаметрі >10 см және митоздардың кез-келген саны немесе митоздық индексі >10/50 HPF бар кез-келген мөлшердегі ісік немесе іш қуысына енетін ісіктер. Зерттеуге қатысу үшін барлығы 397 пациент келісіп, рандомизацияланды (12 айлық топтағы 199 пациент және 36 айлық топтағы 198 пациент), орташа жасы 61 жасты құрады (22 жастан 84 жасқа дейін). Бақылаудың орташа уақыты 54 айды (рандомизация күнінен бастап деректерді жинаудың аяқталу күніне дейін), бірінші рандомизацияланған пациент пен зерттеудің аяқталу күні арасындағы бар-жоғы 83 айды құрады.
Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі рандомизация күнінен бастап рецидив күніне немесе кез-келген себеппен өлімге дейінгі уақыт ретінде анықталған қайталанатын өміршеңдік (RFS) болды.
Иматинибпен емдеудің отыз алты (36) айы иматинибпен емдеудің 12 айымен салыстырғанда RFS едәуір ұзартты (қауіптердің жалпы қатынасымен (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (8-кесте, 1-сурет).
Сонымен қатар, иматинибпен отыз алты (36) ай емделген 12 аймен салыстырғанда (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) жалпы өміршеңдік деңгейін едәуір арттырды (8-кесте, 2-сурет).
Емдеудің ұзағырақ ұзақтығы (>36 ай) одан әрі қайталанулардың пайда болуын кешіктіруі мүмкін; алайда бұл тұжырымның жалпы өміршеңдікке әсері белгісіз болып қалады.
Жалпы өлім саны 12 айлық емдеу тобында 25 және 36 айлық емдеу тобында 12 болды.
Иматинибпен 36 ай бойы емдеу ITT талдауында 12 ай бойы емдеуден асып түсті, яғни барлық зерттелетін популяцияны қоса алғанда. RFS үшін мутация түрі бойынша қосалқы топтардың жоспарланған талдауында экзон 11 мутациясы бар пациенттерді емдеудің 36 айында 0,35 құрады [95% СА: 0,22, 0,56]. Байқалған оқиғалардың аздығына байланысты басқа аз таралған мутация топтары үшін ешқандай қорытынды жасауға болмайды.
8-кесте. Иматинибпен 12 және 36 ай бойы емдеу (SSGXVIII/AIO зерттеуі)
RFS 12 ай 24 ай 36 ай 48 ай 60 ай Өміршеңдік 36 ай 48 ай 60 ай — 12-айлық емдеу курсы%(CI) 93.7 (89.2-96.4) 75.4 (68.6-81.0) 60.1 (52.5-66.9) 52.3 (44.0-59.8) 47.9 (39.0-56.3) 94.0 (89.5-96.7) 87.9 (81.1-92.3) 81.7 (73.0-87.8) — 36- айлық емдеу курсы %(CI) 95.9 (91.9-97.9) 90.7 (85.6-94.0) 86.6 (80.8-90.8) 78.3 (70.8-84.1) 65.6 (56.1-73.4) 96.3 (92.4-98.2) 95.6 (91.2-97.8) 92.0 (85.3-95.7)
1-диаграмма Каплан-Мейердің қайталанбайтын өміршеңдіктің бастапқы соңғы нүктесіне арналған бағалауы (ITT популяциясы)
2-диаграмма Жалпы өміршеңдік үшін Каплан-Мейерді бағалау (ITT популяциясы)
Қауіп топтары: Оқиғалар
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
Kit-оң ГИСІ бар балалар жасындағы пациенттерде бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. 7 басылымда ГИСІ (Kit және PDGFR мутацияларымен немесе онсыз) он жеті (17) пациент туралы хабарланды. Бұл пациенттердің жасы 8-ден 18 жасқа дейін өзгерді, иматиниб адъювантты және метастаздық терапияда күніне 300-ден 800 мг дозада тағайындалды. ГИСІ бойынша ем қабылдаған педиатриялық пациенттердің көпшілігінде c-kit немесе PDGFR мутацияларын растайтын деректер болған жоқ, бұл бір мәнді емес клиникалық нәтижелерге әкелуі мүмкін.
ДДФС кезіндегі клиникалық зерттеулер
Тәулігіне 800 мг дозада иматиниб қабылдаған ДДФС бар 12 пациентті қамтитын II фазаның бір ашық көп орталықты клиникалық зерттеуі (В2225 зерттеуі) жүргізілді. Пациенттердің жасы 23-тен 75 жасқа дейін өзгерді. ДДФС бастапқы резекциядан кейін метастаздық, жергілікті қайталанатын және зерттеуге енгізілген кезде одан әрі резекциялық операцияға жатпайды деп саналды. Емдеу тиімділігінің негізгі критерийлері жауаптың объективті көрсеткіштеріне негізделген. Зерттеуге енгізілген 12 пациенттің 9-ы иматинибпен емдеуге жауап берді, 1 пациент толығымен және 8 пациент ішінара. Ішінара жауап бергендердің үшеуі хирургиялық жолмен аурудан құтылды. B2225 зерттеуінде емдеудің орташа ұзақтығы 6,2 айды, ең ұзақ ұзақтығы 24,3 ай құрады. Иматиниб алған ДДФС бар тағы 6 пациент ауру жағдайлары туралы жарияланған 5 есепте хабарланды, олардың жасы 18 айдан 49 жасқа дейін өзгерді. Жарияланған әдебиеттерде хабарланған ересек пациенттер күн сайын күніне 400 мг (4 жағдай) немесе 800 мг (1 жағдай) иматиниб алды. 5 пациент иматинибпен емдеуге жауап берді, оның ішінде 3 пациент толық және 2 ішінара. Жарияланған әдебиеттердегі емдеудің орташа ұзақтығы 4 аптадан 20 айға дейін болды. T транслокациясы (17:22) [(q22: q13)] немесе оның гендік өнімі иматиниб қабылдаған барлық респонденттерде болды.
ДДФС бар педиатриялық пациенттер арасында бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. 3 басылымда DFSP және PDGFR гендік қайта құрылымы бар бес (5) пациент туралы хабарланды. Бұл пациенттердің жасы жаңа туған нәрестелік кезеңнен 14 жасқа дейін өзгерді, Иматиниб күніне 50 мг дозада немесе тәулігіне 400 мг-ден 520 мг/м2 дейінгі дозаларда тағайындалды. Барлық пациенттер ішінара және/немесе толық жауап алды.