Имфинзи™ концентрат 500 мг

Бір құтының ішінде: белсенді зат-дурвалумаб 120 мг немесе 500 мг қосымша заттар: L-гистидин, L-гистидин гидрохлориді моногидраты, α, α-трегалоза дигидраты, полисорбат 80, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссізден сәл сары түске дейінгі, көрінетін механикалық қосылыстардан бос, мөлдір немесе сәл бозаңданатын ерітінді. Жартылай мөлдір немесе ақ түстен ақ дерлік түске дейінгі бөлшектерден тұруы мүмкін.

Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры • эпидермалық өсу факторының (EGFR) рецепторы генінің мутациясы болуы немесе анапластикалық лимфоманың (ALK) киназасы генінің транслокациясы туралы деректер болмаған кезде резекцияланатын (ісік көлемі ≥4 және/немесе лимфа түйіндерінде метастаздар болғанда) өкпенің ұсақ жасушалы емес обырына (ӨҰЕЖО) шалдыққан ересек пациенттерді емдеу үшін хирургиялық араласудан кейін адъювантты ем ретінде Имфинзи™ препаратымен монотерапиямен жалғасатын неоадъювантты ем ретінде құрамында платина бар химиотерапиямен біріктірілімде • құрамында платина бар препараттармен химиотерапиядан және сәулелік терапиядан (химиясәулелік терапия) кейін ауру дамымаған ересек пациенттерде жергілікті таралған, операция жасалмайтын өкпенің ұсақ жасушалы емес обырының (ӨҰЖЕО) III сатысын емдеу үшін • EGFR сенсибилизациялық мутацияларынсыз немесе ALK генінің аберрациясынсыз метастаздық ӨҰЖЕО шалдыққан ересек пациенттерде терапияның бірінші қатарындағы тремелимумаб-actl және құрамында платина бар химиотерапиямен біріктірілімде Өкпенің ұсақ жасушалы обыры • өкпенің орныққан ұсақ жасушалы өкпе обырына (оӨҰЖО) шалдыққан, ауруы бір мезгілде құрамында платина бар химиотерапия мен сәулелік терапиядан (химия-сәулелік ем) кейін үдемейтін ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде • өкпенің таралған ұсақ жасушалы обыры (тӨҰЖО) шалдыққан ересек пациенттерде бірінші желідегі терапия ретінде этопозидпен және карбоплатинмен немесе цисплатинмен біріктірілімде Өт шығару жолдарының обыры • жергілікті таралған немесе метастаздық өт шығару жолдарының обырына (ӨШЖО) шалдыққан ересек пациенттерді емдеу үшін гемцитабинмен және цисплатинмен біріктірілімде Гепатоцеллюлярлық карцинома • операция жасалмайтын гепатоцеллюлярлық карциномаға (оГЦК) шалдыққан ересек пациенттерді емдеу үшін тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде Эндометрий обыры • қате жұптасқан ДНҚ негіздерін қалпына келтіру жүйесі (dMMR) тапшылығымен бірге бастапқы таралған немесе қайталанатын эндометрий обыры бар ересек пациенттерді емдеу үшін Имфинзи™ препаратының монотерапиясымен жалғасатын карбоплатинмен және паклитакселмен біріктірілімде Қуықтың обыры • қуықтың бұлшықет-инвазиялық обыры (ҚБИО) бар ересек пациенттерді емдеу үшін радикалды цистэктомиядан кейін адъювантты терапия ретінде Имфинзи™ препаратының монотерапиясымен жалғасатын неоадъювантты терапия ретінде гемцитабинмен және цисплатинмен біріктірілімде Асқазан немесе гастроэзофагеалдық өткел аденокарциномасы • фторурацилмен, лейковоринмен, оксалиплатинмен және доцетакселмен (FLOT сызбасы бойынша химиотерапия) бірге неоадъювантты және содан кейін резектабельді асқазан немесе гастроэзофагеалдық өткел аденокарциномасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін кейін адъювантты терапия ретінде Имфинзи™ препаратымен монотерапия Қолдану басталғанға дейін қажетті мәліметтер тізбесі

ATХ коды L01FF03 Әсер ету механизмі Бағдарламаланатын жасуша өлімінің рецепторы лиганд ақуызының 1 (PD-L1) экспрессиясы қабыну сигналдарымен (мысалы, IFN-гамма) туындауы мүмкін және ісік жасушаларында да, ісік микроортасындағы ісікпен байланысты иммундық жасушаларда да болуы мүмкін. PD-L1 лиганд PD-1 және CD80 (B7.1) лигандтарымен әрекеттесу арқылы Т-жасушалардың функциясы мен іске қосылуын бөгейді. Рецепторларымен байланысу арқылы PD-L1 лиганд Т-жасушалардың цитоуытты белсенділігін, олардың көбеюін және цитокин түзілуін төмендетеді. Дурвалумаб PD-L1 лигандымен байланысатын және олардың PD-1 және CD80 (B7.1) лигандтарымен әрекеттесуін бөгейтін адамның G1 каппа иммуноглобулин моноклоналды антиденесі (IgG1κ) болып табылады. PD-L1/PD-1 және PD L1/CD80 иммундық жауаптың тежелуіне әкеледі, бұл ретте өзара әрекеттесуінің блокадасы антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылықты (AТЖЦ) индукцияламайды. Дурвалумабтың PD-L1 лиганд блокадасы in vitro Т-жасушалардың іске қосылуының артуына және бірге екпе салынған адам ісігі мен тышқанның иммундық жасушаларының ксеногрансплантаты бар модельдерде ісік кішіреюіне әкелді. Фармакодинамикалық әсерлері 4 апта сайын 1500 мг қабылдаған пациенттердің тепе-тең жағдайындағы AUC, Сtrough және Cmax мәндері тиісінше 2 апта сайын 10 мг/кг қабылдаған пациенттерге қарағанда 6% жоғары, 19% төмен және 55% жоғары болды. Фармакокинетикалық деректерді модельдеуге және қауіпсіздіктің экспозицияға тәуелділігіне сүйене отырып, дене салмағы >30 кг ӨҰЖЕО бар пациенттерде 2 апта сайын 10 мг/кг-мен салыстырғанда 4 апта сайын 1500 мг дозаны қолданудағы тиімділік пен қауіпсіздіктің клиникалық маңызды айырмашылықтары күтілмейді. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Дурвалумабтың дозалары 2 апта сайын 10 мг/кг, 3 апта сайын 1120 мг немесе 4 апта сайын 1500 мг уротелий обыры, ӨҰЖЕО, тҰЖӨО және эндометрия обырының клиникалық зерттеулерінде бағаланды. Экспозицияны модельдеу және имитациялау, қауіпсіздік пен экспозиция арасындағы байланыс және тиімділік пен экспозиция арасындағы салыстырмалы деректер негізінде дурвалумаб дозалары арасындағы тиімділік пен қауіпсіздіктің клиникалық маңызды айырмашылықтары 2 апта сайын 10 мг/кг, 3 апта сайын 1120 мг немесе 4 апта сайын 1500 мг күтілмейді. Қуықтың бұлшықет-инвазиялық обыры (ҚБИО) - NIAGARА зерттеуі NIAGARA – ҚБИО бар пациенттерде адъювантты режимде монотерапияда Имфинзи препаратын қолдануды жалғастыра отырып, неоадъювандты режимде гемцитабин мен цисплатинмен біріктірілімде Имфинзи препаратының тиімділігін бағалауға арналған рандомизацияланған, ашық көп орталықты III фазалық зерттеу. Зерттеуге радикалды цистэктомия көрсетілген және бұрын ҚБИО емдеу үшін жүйелі химиотерапия немесе иммунотерапия алмаған 1063 пациент рандомизацияланды. Таза уротелий емес гистологиясы бар, гистологиялық зерттеу нәтижелері бойынша кез келген ұсақ жасушалы түрі бар және қуық ісіктерін қоспағанда, бастапқы уротелий карциномасы (яғни несепағар, уретра немесе бүйрек түбекшесі) бар пациенттер зерттеуден шығарылды; сондай-ақ белсенді немесе бұрын тіркелген аутоиммунды ауруы бар пациенттер; белсенді туберкулез немесе В немесе С гепатиті немесе АИТВ-инфекциясы бар пациенттер; физиологиялық дозаларда немесе премедикация ретінде қолданылатын жүйелі кортикостероидтарды қоспағанда, дурвалумабтың бірінші дозасын енгізу басталғанға дейін 14 күн ішінде иммуносупрессивті препараттарды қабылдайтын пациенттер. Рандомизация ісіктің клиникалық сатысы бойынша стратификацияланды T2N0 vs >T2N0 (T2N1, T3 және T4a сатыларын қоса), бүйрек функциясы (бүйректің жеткілікті функциясы: креатинин клиренсі [КК] ≥60 мл/мин vs бүйректің шектік функциясы: ҚҚ ≥40 мл/мин, бірақ <60 мл/мин), және PD-L1 экспрессия статусы бойынша (жоғары vs төмен/теріс). Пациенттер неоадъювантты режимдегі химиотерапиямен (1-топ) немесе тек неоадъювантты режимдегі химиотерапиямен (2-топ) біріктірілімде Имфинзи препаратымен периоперациялық терапияны алу үшін 1:1 қатынасында рандомизацияланды: • 1-топ (Имфинзи препараты + химиотерапия): 1-күн 1500 мг Имфинзи препараты 1000 мг/м² гемцитабинмен және 70 мг/м² цисплатинмен біріктірілімде, содан соң 8-күні гемцитабин 1000 мг/м2 әр 3 апта сайын хирургиялық араласуға дейін 4 цикл бойы, содан кейін 1500 мг Имфинзи препаратын хирургиялық араласудан кейін 8 циклге дейін әр 4 апта сайын, немесе • 2-топ (химиотерапия): 1-күн 1000 мг/м2 гемцитабин және 70 мг/м² цисплатин, содан соң 8-күні гемцитабин 1000 мг/м2 хирургиялық араласуға дейін 4 цикл бойы әр 3 апта сайын, хирургиялық араласудан кейінгі емдеусіз. Бүйректің шектік функциясы бар пациенттерде цисплатинді бөлшек енгізу қолданылды (split-dose режимі) - әр циклдің 1 және 8 күні 35 мг/м². Ісікті RECIST 1.1 нұсқасы бойынша бағалау бастапқы деңгейде және неоадъювантты терапия аяқталғаннан кейін (операцияға дейін) жүргізілді. Операциядан кейін ісікті RECIST 1.1 нұсқасы бойынша бағалау алғашқы 24 айда 12 апта сайын, содан кейін 36 айда 24 апта сайын, содан кейін аурудың үдеуіне, зерттеудің аяқталуына немесе өлімге дейін 52 апта сайын жүргізілді. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктелері жасырын режимдегі орталықтандырылған патоморфологиялық бағалауға сәйкес толық патоморфологиялық жауап (pCR) және тәуелсіз орталықтандырылған жасырын режимді бағалауға (BICR) сәйкес оқиғасыз өміршеңдігі (ОӨ) болды. Негізгі екінші соңғы нүкте жалпы өміршеңдігі (ЖӨ) болды. Тиімділіктің басқа қайталама соңғы нүктелеріне ісіктерді жергілікті патоморфологиялық зерттеу нәтижелері бойынша емдік патоморфоз дәрежесіне <P2 қол жеткізген пациенттердің үлесі; радикалды цистэктомиядан өткен пациенттердің үлесі; метастазсыз өміршеңдігі (МӨ); 24 айлық ОӨ; ауру белгілерісіз өміршеңдік (АБӨ) және рандомизация сәтінен бастап кейінгі терапия кезіндегі екінші прогрессияға дейінгі уақыт (АБӨ2). Демографиялық және жалпы аурудың бастапқы сипаттамалары 1-топтағы 533 пациент пен 2-топтағы 530 пациент арасында жақсы теңдестірілген. Бастапқы демографиялық көрсеткіштер келесідей болды: ерлер (81.8%), < 65 жас (46.9%), еуропалық нәсіл (67%), моңғол нәсілді (27.9%), афроамерикалықтар (0.9%), басқалары (0.8%), испан немесе Латын Америкасынан шыққан пациенттер (8.0%), ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші 0 балл пациенттер (78.4%) vs 1 балл (21.6%). Аурудың сипаттамалары келесідей болды: T2N0 ісігі сатысы (40.3%) және >T2N0a (59.7%); N0 санатындағы аймақтық лимфа түйіндері (94.5%) және N1 (5.5%); бүйректің жеткілікті қызметі (81.1%) және бүйректің шектік функциясы (18.9%); PD-L1 экспрессиясының жоғары деңгейі (73.1%) және төмен/теріс (26.9%). Гистологиялық қосалқы типтерге уротелий карциномасы (84.5%), жалпақ жасушалы дифференциациясы бар уротелий карциномасы (8.2%), нұсқалы гистологиясы бар уротелий карциномасы (5.0%) және безді дифференциациясы бар уротелий карциномасы (2.4%) кірді. Алдын ала белгіленген аралық талдауда зерттеу химиотерапияны қолдану тобымен салыстырғанда Имфинзи препаратын химиотерапиямен біріктірілімде қолдану тобында оқиғасыз өміршеңдіктің (ОӨ) статистикалық және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті [ҚҚ=0.68 (95% СА: 0.56, 0.82), p =<0.0001]. Зерттеу сонымен қатар химиотерапияны қолдану тобымен салыстырғанда Имфинзи препаратын химиотерапиямен біріктірілімде қолдану тобында ЖӨ статистикалық және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті [ҚҚ=0.75 (95% СА: 0.59, 0.93), p=0.0106]. Химиотерапиямен біріктірілімде Имфинзи препаратын қолдану тобында pCR көрсеткіштерінің сандық жақсаруы байқалды [Жауап жиілігі =37.3% (95% СА: 33.2, 41.6)] химиотерапияны қолдану тобымен салыстырғанда [Жауап жиілігі =27.5% (95% СА: 23.8, 31.6)]. 13 кесте және 1 және 2-суреттерді қараңыз. 7 кесте. NIAGARA зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Имфинзи препараты + химиотерапия (N=533) — Химиотерапия (N=530) Оқиғасыз өміршеңдік (ОӨ)a Оқиғалар саны (%) — 187 (35.1) — 246 (46.4) ОӨ медианасы (айлар) (95% СА)b — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) — 46.1 (32.2, ҚЖ) ҚҚ (95% CА)c — 0.68 (0.56, 0.82) 2 жақты р-мәніd,e — <0.0001 24 айдағы ОӨ (%) (95% СА)b — 67.8 (63.6, 71.7) — 59.8 (55.4, 64.0) Толық патоморфологиялық жауап (pCR)f Жауап беретін пациенттер саны — 199 — 146 Жауап жиілігі, % (95% СА)g — 37.3 (33.2, 41.6) — 27.5 (23.8, 31.6) Мүмкіндіктер қатынасы (95% СА)h — 1.60 (1.23, 2.09) 2 жақты р-мәні h, i — 0.0005 ЖӨa Оқиғалар саны (%) — 136 (25.5) — 169 (31.9) ЖӨ медианасы (айлар) (95% СА)b — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) ҚҚ (95% CА)c — 0.75 (0.59, 0.93) 2 жақты р-мәніd,e — 0.0106 24 айдағы ЖӨ (%) (95% СА)b — 82.2 (78.7, 85.2) — 75.2 (71.3, 78.8) Радикалдық цистэктомиядан өткен пациентердің үлесі а Радикалдық цистэктомиядан өткен пациенттер саны — 469 — 441 Радикалдық цистэктомия жиілігі, % (95% СА)g — 88.0 (84.9, 90.6) — 83.2 (79.7, 86.3) Мүмкіндіктер қатынасы (95% СА)h — 1.48 (1.05, 2.10) 2 жақты р-мәні h, j — 0.0265 Цистэктомия (FAS)a кезінде <P2 патологиялық жауабына қол жеткізген пациенттердің үлесі < P2 жеткен пациенттер саны — 265 — 215 Жауап жиілігі, % (95% СА) g — 49.7 (45.4, 54.0) — 40.6 (36.4, 44.9) Мүмкіндіктер қатынасы (95% СА)h — 1.47 (1.15, 1.88) 2 жақты р-мәні h, j — 0.0024 Радикалдық цистэктомиядан өткен және операциядан кейінгі (адъювантты) кезеңде тексеруден (сканерлеуден) өткен пациенттерде ауру белгілері жоқ өміршеңдік (АБЖӨ)a Оқиғалар саны (%) — 78/352 (22.2) — 102/337 (30.3) АБЖӨ медианасы (айлар) (95% СА)b — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) — ҚЖ (51.3, ҚЖ) ҚҚ (95% CА)c — 0.69 (0.51, 0.93) 2 жақты р-мәніd, j — 0.0143 ҮӨ2a ҮӨ2 жағдайларының саны (%) — 138 (25.9) — 171 (32.3) ҮӨ2 медианасы (айлар) (95% СА)b — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) ҚҚ (95% CА)c — 0.76 (0.61, 0.95) 2 жақты р-мәніd, j — 0.0155 Метастазсыз өміршеңдік (MӨ)a Оқиғалар саны (%) — 152 (28.5) — 201 (37.9) МӨ медианасы (айлар) (95% СА)b — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) ҚҚ (95% CА)c — 0.67 (0.54, 0.83) 2 жақты р-мәніd, j — 0.0002 24 айдағы МӨ (%) (95% СА)b — 75.1 (71.0, 78.8) — 65.1 (60.6, 69.3) aНәтижелер зерттеу басталғаннан кейін 68 айдан кейін жүргізілген алдын ала белгіленген аралық талдауға негізделген (деректерді жинаудың аяқталу күні: 2024 жылғы 29 сәуір). b Каплан-Майер әдісін пайдалану арқылы есептелген. c Ісік сатысын [T2N0 vs >T2N0], бүйрек функциясын [жеткілікті vs шекара] және стратификация факторлары ретінде PD-L1 экспрессия мәртебесін [жоғары vs төмен/теріс] пайдалана отырып, Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған үлгісі негізінде. dІсік сатысын [T2N0 vs >T2N0], бүйрек функциясын [жеткілікті vs шекара] және стратификация факторлары ретінде PD-L1 экспрессия мәртебесін [жоғары vs төмен/теріс] пайдалана отырып, стратификацияланған логранг критерийі негізінде. ePCR, ОӨ тиімділігінің бастапқы соңғы нүктелері үшін статистикалық маңыздылықты жариялауға арналған шекара және негізгі екінші ЖӨ соңғы нүктесі маңыздылық деңгейін азайту-қалпына келтіру әдісі бойынша бірнеше тестілеу арқылы анықталды. Бұл жағдайда аралық талдаудағы ОӨ және ЖӨ үшін альфа О ' Брайен-Флеминг тәсілімен Лан-ДеМетстің альфа-шығын функциясына негізделген (pCR =0.001, ОӨ =0.0412, ЖӨ =0.0154, екі жақты). • fБастапқы соңғы нүктенің жаңартылған сипаттамалық талдауына негізделген. Алдын ала анықталған pCR қорытынды талдауында (деректерді жинаудың аяқталу күні: 2022 жылғы 14 қаңтар) рCR көрсеткіштерінің сандық жақсаруы химиотерапия тобымен салыстырғанда Имфинзи + химиотерапия тобында [Жауап жиілігі =33.8% (95% СА: 29.8, 38.0)] байқалды [Жауап жиілігі =25.8% (95% СА: 22.2, 29.8)] [Мүмкіндіктер қатынасы 1.49 (95% СА: 1.14, 1.96), p =0.0038]. g САКлоппер Пирсон әдісінің негізінде есептелген. hСтратификация факторларына түзетілген логистикалық регрессияны пайдалану арқылы алынған (бүйрек функциясы [жеткілікті vs шекаралық], ісік сатысы [T2N0 vs >T2N0] және PD-L1 экспрессия мәртебесі [жоғары vsтөмен/теріс] IVRS бойынша [интерактивті дауыстық рандомизация жүйесі]). • i номиналды p мәні. j p-мәні номиналды болып табылады, өйткені соңғы нүкте бірнеше тестілеу процедурасына кірмейді. СА=сенімділік аралығы, ҚҚ=қауіптердің қатынасы, ҚЖ=қол жеткізілмеген 1 сурет. Каплан-Мейер қисығы - ЖӨ Рандомизация уақыты (айлар)Рандомизация уақыты (айлар) ОӨ медианасы, айлар (95% СА)Имфинзи + химиотерапия ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) Химиотерапия46.1 (32.2, ҚЖ) ҚҚ (95% CА)Имфинзи + химиотерапия vs химиотерапия 0.68 (0.56, 0.82) ОӨ медианасы, айлар (95% СА)Имфинзи + химиотерапия ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) Химиотерапия46.1 (32.2, ҚЖ) ҚҚ (95% CА)Имфинзи + химиотерапия vs химиотерапия 0.68 (0.56, 0.82)Қауіптері бар пациенттердің саныИмфинзи + химиотерапияХимиотерапияҚауіптері бар пациенттердің саныИмфинзи + химиотерапияХимиотерапияБСВ ықтималдығы БСВ ықтималдығы Имфинзи + химиотерапия Химиотерапия Имфинзи + химиотерапия Химиотерапия 2 сурет. Каплан-Мейер қисығы – ЖӨ Рандомизация уақыты (айлар)Рандомизация уақыты (айлар) ЖӨ медианасы, айлар (95% СА)Имфинзи + химиотерапия ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) Химиотерапия ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) ҚҚ (95% CА)Имфинзи + химиотерапия vs химиотерапия 0.75 (0.59, 0.93) ЖӨ медианасы, айлар (95% СА)Имфинзи + химиотерапия ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) Химиотерапия ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) ҚҚ (95% CА)Имфинзи + химиотерапия vs химиотерапия 0.75 (0.59, 0.93)Қауіптері бар пациенттердің саныИмфинзи + химиотерапияХимиотерапияҚауіптері бар пациенттердің саныИмфинзи + химиотерапияХимиотерапияЖӨ ықтималдығыЖӨ ықтималдығыИмфинзи + химиотерапия Химиотерапия Имфинзи + химиотерапия Химиотерапия Қосалқы топтарды талдау 1-топтағы пациенттердің пайдасына ОӨ жақсаруы 2-топтағы пациенттермен салыстырғанда аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамаларына негізделген алдын ала анықталған қосалқы топтарда дәйекті түрде байқалды. 1-топтағы пациенттердің пайдасына ЖӨ жақсаруы 2-топтағы пациенттермен салыстырғанда аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамаларына негізделген алдын ала анықталған қосалқы топтарда жалпы дәйекті түрде байқалды. Пациенттер хабарлаған нәтижелер Пациенттер хабарлаған симптомдар, қызмет ету және денсаулыққа байланысты өмір сапасы (ДБӨС) туралы ақпарат EORTC QLQ-C30 сауалнамасын пайдалану арқылы жиналды. Сауалнама әр циклдің 1-ші күні және аурудың өршуі мен дозалануы туралы консилиум жиналғанға дейін пайдаланды. Зерттеудің бастапқы деңгейінде пациенттер хабарлаған ДБӨС симптомдары, қызмет етуі немесе көрсеткіштері зерттеу топтары арасында салыстырмалы болды. Пациенттер/HRQoL хабарлаған нәтижелер жалпы зерттеу кезеңінде емдеу топтары арасында ұқсас болды. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда жағдайдың нашарлауы мен өзгеруіне дейінгі уақыт 2-топпен салыстырғанда 1-топтағы EORTC QLQ-C30 сәйкес симптомдардың нашарлауының болмауына, жұмыс істеуіне немесе ДБӨС көрсеткіштеріне сәйкес келді. Жергілікті таралған ӨҰЖЕО - PACIFIC зерттеуі Имфинзи препаратының тиімділігі гистологиялық немесе цитологиялық тұрғыдан расталған жергілікті кең таралған операция жасалмайтын ӨҰЖЕО бар 713 пациентті қамтитын рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын көп орталықты зерттеу PACIFIC зерттеуінде бағаланды. Пациенттер платина препараттарымен радикалды химиотерапияның кем дегенде 2 циклін зерттелетін ем басталғанға дейін 1-ден 42 күнге дейін аяқтады және ECOG шкаласы бойынша 0-ден 1 балға дейінгі жалпы денсаулық көрсеткішіне ие болды. Пациенттердің 92%-ы 54-тен 66 Гр сәулеленуге дейін жалпы доза алды. Зерттеуден химиотерапиядан кейін аурудың өршуі байқалған пациенттер; зерттеу басталғаннан кейін 2 жыл ішінде белсенді немесе бұрын тіркелген аутоиммунды ауруы бар пациенттер; анамнезінде иммунитет тапшылығы бар пациенттер; анамнезінде ауыр иммундық делдалдық жағымсыз реакциялары бар пациенттер; физиологиялық дозада жүйелі кортикостероидтарды қолдануды қоспағанда, жүйелі иммуносупрессияны қажет ететін аурулары бар пациенттер алынып тасталды; белсенді туберкулезі немесе В немесе С гепатиті бар пациенттер немесе АИТВ жұқтырған пациенттер; немесе Имфинзи препаратын қолданар алдында немесе одан кейін 30 күн ішінде тірі әлсіреген вакцинаны алған пациенттер. Пациенттер 12 айға дейін немесе қолайсыз уыттылық немесе аурудың расталған үдеуі дамығанға дейін 2 апта сайын венаішілік инфузия арқылы енгізілетін 10 мг/кг Имфинзи препаратын (n=476) немесе 10 мг/кг плацебо (n=237) алу үшін 2:1 қатынасында рандомизацияланды. Рандомизация жынысы, жасы (<65 жас ≥65 жасқа қарсы) және темекі шегу статусы (темекі шегетін немесе темекі шекпейтін) бойынша стратификацияланған. Ауруы бақыланатын пациенттерге 12 ай ішінде ауру үдегеннен кейін қайта емдеу мүмкіндігі берілді. Ісіктерді бағалау алғашқы 12 айда 8 апта сайын, содан кейін 12 апта сайын жүргізілді. Демографиялық және аурудың бастапқы деңгейінің сипаттамалары зерттеу топтары арасында жақсы теңдестірілген. Зерттеуге енгізілген пациенттердің жалпы популяциясындағы бастапқы демографиялық сипаттамалар келесідей болды: еркектер (70%), жасы ≥65 жас (45%), еуропалықтар (69%), моңғолоидтар (27%), басқалары (4%), темекі шегушілер (16%), бұрын темекі шеккендер (75%), ешқашан темекі шекпегендер (9%), ДДҰ/ECOG 0 балл шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші (49%), ДДҰ/ECOG 1 балл шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші (51%). Аурудың сипаттамалары келесідей болды: IIIA сатысы (53%), IIIB сатысы (45%), жалпақ жасушалы обыры бар ­гистологиялық қосалқы­ топтар (46%), жалпақ жасушалы емес кобыр (54%), ісік жасушаларында (ІЖ) PD-L1 экспрессиясы >25% (22%), ІЖ-дағы PD-L1 экспрессиясы <25% (41%). PD-L1 күйі ілеспе химиотерапия жүргізілгенге дейін алынған үлгілері бар 451 пациентте ретроспективті түрде талданды. Зерттеудің екі негізгі соңғы нүктесі плацебомен салыстырғанда Имфинзи препаратын қолданғанда жалпы өміршеңдік (ЖӨ) және үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. Тиімділіктің екінші соңғы нүктелеріне объективті жауап жиілігі (ОЖЖ), жауап ұзақтығы (ЖҰ) және өлім басталғанға дейінгі немесе алыс метастазға (TTDM) дейінгі уақыт кірді. ҮӨ, ОЖЖ, ЖҰ және TTDM көрсеткіштері RECIST шкаласына сәйкес жасырын зерттеу әдісін (СНЦИ) қолдана отырып, тәуелсіз орталықтандырылған бағалау арқылы бағаланды, 1.1 нұсқасы. Бастапқы талдау кезінде зерттеу нәтижелері плацебо тобымен салыстырғанда Имфинзи препаратын алған топта ЖӨ статистикалық маңызды және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті [қауіптер қатынасы (ҚҚ) =0.68 (95% СА: 0.53, 0.87), p=0.00251]. Имфинзи препаратын қабылдаған топта ЖӨ медианасына қол жеткізілмеді және плацебо тобында 28.7 айды құрады. Зерттеу плацебо тобымен салыстырғанда Имфинзи препаратын қабылдаған топта ҮӨ статистикалық және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті [ҚҚ =0.52 (95% СА: 0.42, 0.65), p <0.0001]. ҮӨ медианасы Имфинзи қолдану тобында 16.8 айды (95% СА: 13.0, 18.1) және плацебо тобында 5.6 айды (95% СА: 4.6, 7.8) құрады. 5 жылдық бақылау талдауы кезінде (бақылау ұзақтығының медианасы 34.2 ай) Имфинзи препараты плацебомен салыстырғанда ЖӨ және ҮӨ жақсарғанын көрсетуді жалғастырды. 13 кесте 3 және 4-суреттерді қараңыз. 8 кесте. PACIFIC зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Бастапқы талдау a — 5 жылдық келесі бақылау талдауы b Имфинзи (n=476) — Плацебо (n=237) — Имфинзи (n=476) — Плацебо (n=237) ЖӨ Өліммен аяқталулар саны (%) — 183 (38.4%) — 116 (48.9%) — 264 (55.5%) — 155 (65.4%) ЖӨ медианасы (айлар) (95% СА) — ҚЖ (34.7, ҚЖ) — 28.7 (22.9, ҚЖ) — 47.5 (38.1, 52.9) — 29.1 (22.1, 35.1) ҚҚ (95% CА) — 0.68 (0.53, 0.87) — 0.72 (0.59, 0.89) 2 жақты р-мәні — 0.00251 24 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — 66.3% (61.7%, 70.4%) — 55.6% (48.9%, 61.8%) — 66.3% (61.8%, 70.4%) — 55.3% (48.6%, 61.4%) р-мәні — 0.005 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 214 (45.0%) — 157 (66.2%) — 268 (56.3%) — 175 (73.8%) ҮӨ медианасы (айлар) (95% СА) — 16.8 (13.0, 18.1) — 5.6 (4.6, 7.8) — 16.9 (13.0, 23.9) — 5.6 (4.8, 7.7) ҚҚ (95% CА) — 0.52 (0.42, 0.65) — 0.55 (0.45, 0.68) р-мәні — p <0.0001 12 айдағы ҮӨ (%) (95% СА) — 55.9% (51.0%, 60.4%) — 35.3% (29.0%, 41.7%) — 55.7% (51.0%, 60.2%) — 34.5% (28.3%, 40.8%) 18 айдағы ҮӨ (%) (95% СА) — 44.2% (37.7%, 50.5%) — 27.0% (19.9%, 34.5%) — 49.1% (44.2%, 53.8%) — 27.5% (21.6%, 33.6%) 60 айдағы ҮӨ (%) (95% СА) — ҚЖ — ҚЖ — 33.1% (28.0%, 38.2%) — 19.0% (13.6%, 25.2%) ҮӨ2с Оқиғалар саны (%) — 217 (45.6%) — 144 (60.8%) — ҚЖ — ҚЖ ҮӨ2 медианасы (айлар) (95% СА) — 28.3 (25.1, 34.7) — 17.1 (14.5, 20.7) — ҚЖ — ҚЖ ҚҚ (95% CА) — 0.58 (0.46, 0.73) — ҚЖ р-мәні — p <0.0001 — ҚЖ TTDMd — ҚЖ — ҚЖ Оқиғалар саны (%) — 182 (38.2%) — 126 (53.2%) — ҚЖ — ҚЖ Ttdm медианасы (айлар) (95% СА) — 28.3 (24.0, 34.9) — 16.2 (12.5, 21.1) — ҚЖ — ҚЖ ҚҚ (95% CА) — 0.53 (0.41, 0.68) — ҚЖ р-мәні — p <0.0001 — ҚЖ TFSTe Оқиғалар саны (%) — 267 (56.1%) — 169 (71.3%) — Хабарланған жоқ — Хабарланған жоқ TFST медианасы (айлар) (95% СА) — 21.0 (16.6, 25.5) — 10.4 (8.3, 12.5) — ҚЖ — ҚЖ ҚҚ (95% CА) — 0.58 (0.47, 0.72) — ҚЖ р-мәні — p <0.0001 — ҚЖ ОЖЖ f n (%) (95% СА) — 133 (30.0%) (25.79%, 34.53%) — 38 (17.8%) (12.95%, 23.65%) — ҚЖ — ҚЖ р-мәні — p <0.001 — ҚЖ Толық жауап n (%) — 8 (1.8%) — 1 (0.5%) — ҚЖ — ҚЖ Ішінара жауап n (%) — 125 (28.2%) — 37 (17.4%) — ҚЖ — ҚЖ ЖҰ медианасы (айлар) (95% СА) — ҚЖ (27.4, ҚЖ) — 18.4 (6.7, 24.5) — ҚЖ — ҚЖ a2018 жылғы 22 наурызда деректерді жинау аяқталған кезде ЖӨ, ҮӨ2 бастапқы талдауы және TTDM, TFST, ОЖЖ және ЖҰ жаңартылған талдауы. 2017 жылғы 13 ақпанда деректер жинау аяқталған кездегі ҮӨ бастапқы талдауы. b2021 жылғы 11 қаңтарда деректер жинау аяқталған кездегі ЖӨ және ҮӨ кейінгі талдауы. c ҮӨ2 рандомизация күнінен екінші үдеу күніне дейінгі (жергілікті стандартты клиникалық тәжірибеге сәйкес анықталған) немесе өлім басталу уақыты ретінде анықталады. dTTDM рандомизация күнінен бастап қашықтағы метастаздың бірінші күніне дейінгі немесе қашықтағы метастаз болмаған кезде өлім басталу уақыты ретінде анықталады. Қашықтағы метастаз RECIST шкаласы бойынша сәулелену аймағынан тыс кез келген жаңа зақымдану ретінде анықталады, 1.1 нұсқасы немесе биопсиямен расталған. eTFST рандомизациядан емдеуді тоқтатқаннан немесе өлім басталудан кейін алғашқы кейінгі емнің басталу күніне дейінгі уақыт ретінде анықталады. fRECIST шкаласына сәйкес бастапқы деңгейде аурудың өлшенетін көріністері бар, зерттелетін препараттың кемінде бір дозасын алған барлық рандомизацияланған пациенттердің қосалқы тобы негізінде 1.1-нұсқа; Имфинзи (n=443), плацебо (n=213) препараты қатарлас химиотерапиядан кейін және зерттеу басталғанға дейін 0-42 күн ішінде бағаланды. ҚЖ - қол жеткізілмеген 3 сурет. Каплан-Мейер қисығы - ЖӨ (деректерді жинаудың аяқталу күні 2021 жылғы 11 қаңтар) ИмфинзиПлацебо ИмфинзиПлацебо Рандомизация уақыты (айлар)Рандомизация уақыты (айлар)ЖӨ медианасы (95% СА)Имфинзи47.5 (38.1, 52.9)Плацебо29.1 (22.1, 35.1) Қауіптердің қатынасы (95% СА)0.72 (0.59, 0.89)ЖӨ медианасы (95% СА)Имфинзи47.5 (38.1, 52.9)Плацебо29.1 (22.1, 35.1) Қауіптердің қатынасы (95% СА)0.72 (0.59, 0.89)ЖӨ ықтималдығыЖӨ ықтималдығы Қауіптері бар пациенттердің саны Айлар — 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 — 57 — 60 — 63 — 66 — 69 — 72 — 75 Имфинзи — 476 — 464 — 431 — 414 — 385 — 364 — 343 — 319 — 298 — 289 — 273 — 264 — 252 — 241 — 236 — 227 — 218 — 207 — 196 — 183 — 134 — 91 — 40 — 18 — 2 — 0 Плацебо — 237 — 220 — 199 — 179 — 171 — 156 — 143 — 133 — 123 — 116 — 10 — 99 — 97 — 93 — 91 — 83 — 78 — 77 — 74 — 72 — 56 — 33 — 16 — 7 — 2 — 0 4 сурет. Каплан-Мейер қисығы - ЖӨ (деректерді жинаудың аяқталу күні 2021 жылғы 11 қаңтар) Имфинзи Плацебо Имфинзи Плацебо Рандомизация уақыты (айлар) Рандомизация уақыты (айлар) ҮӨ ықтималдығы ҮӨ ықтималдығы ЖӨ медианасы (95% СА)Имфинзи 16.9 (13.0, 23.9)Плацебо 5.6 (4.8, 7.7) Қауіптердің қатынасы (95% СА)0.55 (0.45, 0.68)ЖӨ медианасы (95% СА)Имфинзи 16.9 (13.0, 23.9)Плацебо 5.6 (4.8, 7.7) Қауіптердің қатынасы (95% СА)0.55 (0.45, 0.68) Қауіптері бар пациенттердің саны Ай — 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 — 57 — 60 — 63 — 66 — 69 — 72 Имфинзи — 476 — 377 — 301 — 267 — 215 — 190 — 165 — 147 — 137 — 128 — 119 — 110 — 103 — 92 — 85 — 81 — 78 — 67 — 57 — 34 — 22 — 11 — 5 — 0 Плацебо — 237 — 164 — 105 — 87 — 68 — 56 — 48 — 41 — 37 — 36 — 30 — 27 — 26 — 24 — 24 — 22 — 21 — 19 — 19 — 14 — 6 — 4 — 1 — 0 Плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда Имфинзи препаратын алған пациенттердің пайдасына ЖӨ және ҮӨ көрсеткіштерінің жақсаруы алдын ала анықталған және талданған қосалқы топтарда үнемі байқалды. ЖӨ және ҮӨ сезімталдығын талдау бастапқы талдау кезінде байқалған емнің дәйекті әсерін көрсетті. Пациенттер хабарлаған нәтижелер Пациенттер хабарлаған симптомдар, функциялар және денсаулыққа байланысты өмір сапасы туралы (ДБӨС) ақпарат EORTC QLQ-C30 сауалнамасы және оның өкпе обыры модулі (EORTC QLQ-LC13) арқылы электронды түрде жиналды. LC13 және C30 сауалнамасын толтыру зерттеудің басында, алғашқы 8 аптада 4 апта сайын, содан кейін емдеу кезеңі аяқталғанға дейін немесе уыттылықтың дамуына немесе аурудың өршуіне байланысты зерттелетін препаратты тоқтатқанға дейін 8 апта сайын жүргізілді. Сәйкестік Имфинзи препараты мен плацебоны қолдану топтары арасында жоғары және өте ұқсас болды. Зерттеудің басында Имфинзи препараты мен плацебо қабылдаған топтар арасында пациенттер хабарлаған симптомдар, функциялар және ДБӨС айырмашылықтары байқалмады. Зерттеу барысында 48 аптаға дейін Имфинзи мен плацебо препаратын қолдану топтары арасында симптомдар, жұмыс істеу және ДБӨС бойынша клиникалық маңызды айырмашылықтар болған жоқ (10 балдан жоғары немесе оған тең айырмашылық бойынша бағаланды). Метастаздық ӨҰЖЕО – POSEIDON зерттеуі POSEIDON зерттеуінде Имфинзи препаратының тиімділігі тремелимумаб-actl және құрамында платина бар химиотерапиямен біріктірілместен бағаланды. POSEIDON – эпидермалық өсу факторы рецепторларының (EGFR) сенсибилизацияланбайтын мутациялары немесе анаплазиялық лимфома киназасының (ALK) геномдық аберрациялары жоқ метастаздық ӨҰЖЕО бар 1013 пациентті қамтитын рандомизацияланған ашық көп орталықты зерттеу. Зерттеуге гистологиялық немесе цитологиялық расталған метастаздық ӨҰЖЕО бар пациенттер жіберілді. Пациенттер бұрын метастаздық ӨҰЖЕО үшін химиотерапия немесе басқа жүйелі терапия алмауы керек еді. Рандомизацияға дейін пациенттер Ventana PD-L1 (SP263) тесті арқылы ісік жасушаларында PD-L1 экспрессиясының статусын растады. Пациенттер Шығыс біріккен онкологиялық топтың (ECOG) 0 немесе 1 балл шкаласы бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші болды. Зерттеуден белсенді немесе бұрын құжатталған аутоиммунды аурулары бар; белсенді және/немесе емделмеген ми метастаздары бар; анамнезінде иммун тапшылығы бар; жүйелі иммунодепрессанттарды физиологиялық дозада жүйелі кортикостероидтарды қолдануды қоспағанда, Имфинзи препаратымен немесе тремелимумаб-actl-мен емдеуді бастағанға дейін 14 күн бойы қабылдаған пациенттер; белсенді туберкулезбен немесе В гепатиті немесе C немесе АИТВ жұқтырған пациенттер; немесе Имфинзи препаратын және/немесе тремелимумаб-actl қолданар алдында немесе одан кейін 30 күн ішінде тірі әлсіреген вакцинаны алған пациенттер. Рандомизация ісік жасушаларында (OK ≥50% немесе OK <50%), ауру сатысында (IVA сатысы немесе IVB сатысы) және гистологиялық типте (жалпақ емес немесе жалпақ жасушалы карцинома) PD-L1 экспрессиясы бойынша стратификацияланды. Пациенттер алу үшін 1:1: 1 қатынасында рандомизацияланған: • 1-топ: 1500 мг Имфинзи препараты 75 мг тремелимумаб-actl-мен және 4 цикл үшін 3 апта сайын құрамында платина бар химиотерапиямен біріктірілімде, содан кейін 4 апта сайын 1500 мг Имфинзи препаратымен монотерапия. Тремелимумаб-actl 75 мг дозасындағы бесінші дозасы 16-шы аптада Имфинзи препаратының алтыншы дозасымен бірге енгізілді. • 2-топ: 1500 мг Имфинзи препараты және 4 цикл үшін 3 апта сайын құрамында платина бар химиотерапиямен біріктірілімде, содан кейін 4 апта сайын 1500 мг Имфинзи препаратымен монотерапия. • 3-топ: 4 цикл ішінде монотерапия ретінде 3 апта сайын құрамында платина бар химиотерапия. Клиникалық көрсетілімдер бойынша пациенттер зерттеушінің қалауы бойынша тағы 2 цикл ала алады (рандомизациядан кейін барлығы 6 цикл). Емдеудің үш тобында пациенттер ісіктің гистологиялық типін ескере отырып, құрамында платина бар химиотерапияның келесі режимдерінің бірі бойынша қабылданды: • Жалпақ жасушалы емес ӨҰЖЕО • 500 мг/м2пеметрекседті AUC 5-6 карбоплатинмен немесе 75 мг/м2 цисплатинмен 3 апта сайын, егер зерттеушінің қарсы көрсетілімдері болмаса, пеметрекседті демеуші терапияны тағайындауға болады. • Жалпақ жасушалы ӨҰЖЕО • Гемцитабин 1000 немесе 1250 мг/м2 1-ші және 8-ші күндері цисплатин 75 мг/м2немесе карбоплатин AUC 5-6 1-ші күні 3 апта сайын. • Жалпақ жасушалы емесжәне жалпақ жасушалы ӨҰЖЕО • Наб-паклитаксел 3 апта сайын 1-ші күні 5-6 карбоплатинмен 1, 8 және 15-ші күндері 100 мг/м2 дозада. Тремелимумаб-actl аурудың өршуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін 5 дозадан аспайтын мөлшерде енгізілді. Имфинзи препаратымен және гистологиялық дәлелдерге негізделген пеметрекседпен демеуші терапиясы (егер қатысты болса) аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін жалғасты. Егер пациент клиникалық тұрақты жағдайға ие болса және зерттеуші анықтаған клиникалық пайдаға ие болса, Имфинзи препаратымен монотерапия аурудың үдеуінен кейін басылды. Имфинзи препаратымен монотерапия кезінде ауруы үдеген пациенттерге Имфинзи препаратымен біріктірілімде тремелимумаб-actl терапиясының 4 қосымша циклімен қайта емдеу курсын алу мүмкіндігі берілді. Ісікті бағалау рандомизациядан бастап 6-шы және 12-ші аптада, содан кейін аурудың объективті дамуы расталғанға дейін 8 апта сайын жүргізілді. Өміршеңдікті бағалау емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 ай сайын жүргізілді. Зерттеудегі қосарлы бастапқы соңғы нүкте тек құрамында платина бар химиотерапиямен (3-топ) салыстырғанда, құрамында платина бар химиотерапиямен (2-топ) біріктірілімде Имфинзи препаратын қолданғанда ҮӨ және ЖӨ болды. Зерттеудің негізгі қайталама соңғы нүктелері тек құрамында платина бар химиотерапиямен (3-топ) салыстырғанда, құрамында платина бар химиотерапиямен (1-топ) біріктірілімде Имфинзи препаратын және тремелимумаб-actl қолданғанда ҮӨ және ЖӨ болды. Екінші соңғы нүктелерге ОЖЖ және ЖҰ кірді. ҮӨ, ОЖЖ және ЖҰ көрсеткіштері RECIST 1.1 нұсқасының критерийлеріне сәйкес жасырын режимде тәуелсіз орталықтандырылған бағалау (BICR) көмегімен бағаланды. Нәтижелер төменде жинақталған. Демографиялық және жалпы аурудың бастапқы сипаттамалары зерттеу топтары арасында жақсы теңдестірілген. Зерттеудің жалпы популяциясындағы бастапқы демографиялық көрсеткіштер келесідей болды: ерлер (76.0%), ≥65 жас (47.1%), еуропалық нәсіл (55.9%), моңғолоидтық нәсіл (34.6%), афроамерикалықтар (2.0%), басқалары (7.6%), Испандық емес немесе латын-америкалық емес пациенттер (84.2%), белсенді немесе бұрынғы темекі шегушілер (78.0%), ешқашан темекі шекпеген (21.9%), ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші 0 балл (33.4%), ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші 1 балл (66.5%). Аурудың сипаттамалары келесідей: IVA сатысы (50.0%), IVB сатысы (49.6%), жалпақ жасушалы карциноманың гистологиялық типтері (36.9%), жалпақ жасушалы емес карцинома (62.9%), ІЖ-дағы PD-L1 экспрессиясы ≥50% (28.8%), ІЖ-дағы PD-L1 экспрессиясы <50% (71.1%). Зерттеу құрамында Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапиямен (3 топ) салыстырғанда құрамында платина бар химиотерапиямен (1 топ) емдеуде ЖӨ статистикалық маңызды және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті [ҚҚ=0.77 (95% СА: 0.650, 0.916), р=0.00304]. Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия біріктірілімі тек құрамында платина бар химиотерапиямен (3-топ) салыстырғанда ҮӨ статистикалық маңызды және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті [р=0.72 (95% СА: 0.600, 0.860), p=0.00031]. 13 кесте 5 және 6-суреттерді қараңыз. 9-кесте. POSEIDON зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері 1-топ: Имфинзи препараты+ тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия (n=338) — 3-топ: Құрамында платина бар химиотерапия (n=337) (n=337) (n=337) ЖӨa Өліммен аяқталулар саны (%) — 251 (74.3) — 285 (84.6) ЖӨ медианасы (айлар) (95% СА) — 14.0 (11.7, 16.1) — 11.7 (10.5, 13.1) ҚҚ (95% CА) — 0.77 (0.650, 0.916) p-мәніb — 0.00304 12 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — 54.8 (49.3, 60.0) — 49.1 (43.6, 54.4) 24 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — 32.9 (27.9, 37.9) — 22.1 (17.8, 26.8) 36 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — 25.3 (20.8, 30.2) — 13.3 (9.8, 17.4) ҮӨ а Оқиғалар саны (%) — 238 (70.4) — 258 (76.6) ҮӨ медианасы (айлар) (95% СА) — 6.2 (5.0, 6.5) — 4.8 (4.6, 5.8) ҚҚ (95% CА) — 0.72 (0.600, 0.860) p-мәніb — 0.00031 12 айдағы ҮӨ (% ) (95% СА) — 26.6 (21.7, 31.7) — 13.1 (9.3, 17.6) ОЖЖ, n (%) c — 130 (38.8) — 81 (24.4) Толық жауап n (%) — 2 (0.6) — 0 Ішінара жауап n (%) — 128 (38.2) — 81 (24.4) Мүмкіндіктер қатынасы 95% СА — 2.00 (1.428, 2.807) p-мәні — <0.001 ЖҰ медианасы (айлар) (95% СА) — 9.5 (7.2, ҚЖ) — 5.1 (4.4, 6.0) a ҮӨ/ЖӨ нәтижелері зерттеу басталғаннан кейін 25/45 айдан соң ретроспективті түрде жүргізілген жоспарланған талдауларға негізделген. Тиімділікті көрсететін шекаралар (ҮӨ 0.00735, OV 0.00797 2 жақты) О’Брайен Флемингтің тәсілін жуықтайтын Лан-ДеМетстің альфа-шығын функциясы арқылы анықталды. b2-жақты p мәні PD-L1 стратификацияланған логранг критерийіне, гистологиялық обыр типіне және аурудың сатысына негізделген. c Расталған толық жауап. ҚЖ=қол жеткізілмеген, СА=сенімділік аралығы 5-сурет: Каплан-Мейер қисығы - ЖӨ Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)ЖӨ ықтималдығыЖӨ ықтималдығыҚауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия: 0.77 (0.650, 0.916)Қауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия: 0.77 (0.650, 0.916)ЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия14.0(11.7, 16.1)Құрамында платина бар химиотерапия11.7(10.5, 13.1)ЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия14.0(11.7, 16.1)Құрамында платина бар химиотерапия11.7(10.5, 13.1)Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапияҚұрамында платина бар химиотерапияИмфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапияҚұрамында платина бар химиотерапия Қауіптері бар пациенттердің саны Айлар 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия 338 — 298 — 256 — 217 — 183 — 159 — 137 — 120 — 109 — 95 — 88 — 64 — 41 — 20 — 9 — 0 Құрамында платина бар химиотерапия 337 — 284 — 236 — 204 — 160 — 132 — 111 — 91 — 72 — 62 — 52 — 38 — 21 — 13 — 6 — 0 6-сурет: Каплан-Мейер қисығы - ЖӨ Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)Қауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия: 0.72 (0.600, 0.860)Қауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия: 0.72 (0.600, 0.860)ЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия6.2(5.0, 6.5)Құрамында платина бар химиотерапия4.8(4.6, 5.8)ЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия6.2(5.0, 6.5)Құрамында платина бар химиотерапия4.8(4.6, 5.8)ҮӨ ықтималдығыҮӨ ықтималдығыИмфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапияҚұрамында платина бар химиотерапияИмфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапияҚұрамында платина бар химиотерапия Қауіптері бар пациенттердің саны Айлар 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия 338 — 243 — 161 — 94 — 56 — 32 — 13 — 5 — 0 Құрамында платина бар химиотерапия 337 — 219 — 121 — 43 — 23 — 12 — 3 — 2 — 0 Қосалқы топтарды талдау Имфинзи + тремелимумаб-actl + құрамында платина бар химиотерапия біріктірілімін алатын пациенттердің пайдасына тек құрамында платина бар химиотерапияны алатын пациенттермен салыстырғанда ЖӨ және ҮӨ жақсаруы; және демографиялық және бастапқы сипаттамаларға, биомаркер статусына, гистологияға, жоспарланған химиотерапияға және аурудың сипаттамаларына негізделген алдын ала анықталған қосалқы топтарда дәйекті түрде байқалды. ЖӨ көрсеткіші бойынша ерекшелік ешқашан темекі шекпеген пациенттердің қосалқы тобында байқалды. Алайда, осы мәліметтерге негізделген пациенттердің саны аз болғандықтан, түпкілікті қорытынды жасау мүмкін емес. Пациенттер хабарлаған нәтижелер Пациенттер хабарлаған симптомдар, қызмет етуі және денсаулыққа байланысты өмір сапасы туралы ақпарат EORTC QLQ-C30 сауалнамасы және оның өкпе обыры модулі (EORTC QLQ-LC13) арқылы электронды түрде жиналды. Екі сауалнама да аурудың екінші үдеуіне дейін (BPP2) немесе өлім басталғанға дейін (қайсысы ерте болғанына байланысты) қолданылды. Зерттеудің бастапқы деңгейінде пациенттер хабарлаған ДБӨС симптомдары, қызмет етуі немесе көрсеткіштері зерттеу топтары арасында салыстырмалы болды. EORTC QLQ-C30 және EORTC QLQ-L13 үшін жалпы сәйкестік деңгейі T + D + SoC тобында 73.0% және 72.8% және SoC химиотерапия тобында 65.0% және 64.8% құрады. Симптомдардың нашарлауына, қызмет етуіне және жалпы денсаулық жағдайына/ӨС дейін уақыт кідірісі: +T+SoC біріктірілімі тек SoC қолданумен салыстырғанда пациенттер хабарлаған симптомдардың, қызметінің және жалпы денсаулық/өмір сапасының нашарлауына дейін орташа уақыттың ұлғаюын көрсетті (10 және 11-кестелерді қараңыз). Жалпы денсаулық/өмір сапасы, физикалық жұмыс және ентігу (EORTC QLQ-LC13) (ҚҚ 0.75-тен 0.78-ге дейін) сияқты қызығушылық тудыратын алдын ала анықталған аймақтар үшін тек SoC қолданумен салыстырғанда T + D + SoC біріктірілімінің пайдасына симптомдардың нашарлауына дейінгі уақыт кідірісіндегі номиналды маңызды айырмашылықтар байқалды; номиналды р <0.05 мәндері). 10 кесте. Жалпы денсаулық/КЖ және қызмет ету нашарлағанға дейінгі уақыт медианасы (EORTC QLQ-C30)a Нәтижелер кешені, пациент хабарлаған — Статистикалық деректер — D +T+SoC (N=338) — SoC (N=337) Жалпы денсаулық жағдайы/ӨСа — nb — 319 — 318 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 8.3 — 5.6 ҚҚс (95% СА) — 0.78 (0.631, 0.961) p-мәніd — 0.021 Физикалықa — nb — 323 — 320 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 7.7 — 5.3 ҚҚс (95% СА) — 0.75 (0.610, 0.920) p-мәніd — 0.006 Когнитивті — nb — 323 — 318 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 7.6 — 5.8 ҚҚс (95% СА) — 0.79 (0.644, 0.975) p-мәніd — 0.028 Функционалдық — nb — 314 — 304 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 6.6 — 4.8 ҚҚс (95% СА) — 0.81 (0.664, 0.999) p-мәніd — 0.049 Эмоционалдық — nb — 322 — 315 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 8.5 — 7.5 ҚҚс (95% СА) — 0.87 (0.697, 1.082) p-мәніd — 0.208 Әлеуметтік — nb — 320 — 314 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 6.4 — 5.7 ҚҚс (95% СА) — 0.85 (0.687, 1.045) p-мәніd — 0.120 a Пациент хабарлаған нәтижелердің алдын ала көрсетілген қызығушылық кешені. bЖағдайы нашарлағанға дейін уақыт талдауына енгізілген бастапқы жалпы денсаулық жағдайы/ӨС немесе ≥10 жұмыс көрсеткіші бар пациенттер саны. сҚауіптер қатынасы <1 D+T+SoC пайдасына. dЖағдайдың нашарлауына дейінгі уақыт р-мәндері стратификацияланған логарифмдік критерийлерге негізделген PD-L1 (PD-L1-мен салыстырғанда PD-L1 ≥50% <50%), гистологиялық типі (жалпақ емес жасушамен салыстырғанда жалпақ жасушалы), және ауру кезеңдері (IVB сатысымен салыстырғанда IVA сатысы). Олар көптеген салыстыруларға түзетілмеген. 11 кесте. Симптомдардың нашарлауына дейінгі орташа уақыт (EORTC QLQ-C30 және QLQ-LC13)a Нәтижелер кешені, пациент хабарлаған — Статистикалық деректер — D +T+SoC (N=338) — SoC (N=337) Жөтел а — nb — 302 — 295 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 9.7 — 8.8 ҚҚс (95% СА) — 0.91 (0.722, 1.146) p-мәніd — 0.418 Ентігу (QLQ-C30) — nb — 310 — 301 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 7.9 — 6.7 ҚҚс (95% СА) — 0.84 (0.678, 1.047) p-мәніd — 0.123 Ентігу (QLQ-LC13)a — nb — 325 — 316 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 5.4 — 3.6 ҚҚс (95% СА) — 0.77 (0.635, 0.936) p-мәніd — 0.009 Ауырсыну — nb — 316 — 298 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 8.9 — 5.7 ҚҚс (95% СА) — 0.70 (0.563, 0.862) p-мәніd — <0.001 Кеудедегі ауырсыну a — nb — 319 — 309 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 10.0 — 8.6 ҚҚс (95% СА) — 0.85 (0.681, 1.066) p-мәніd — 0.163 Қолдың немесе иықтың ауыруы — nb — 312 — 310 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 8.9 — 8.8 ҚҚс (95% СА) — 0.93 (0.745, 1.161) p-мәніd — 0.517 Дененің басқа бөліктеріндегі ауырсыну — nb — 312 — 306 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 9.7 — 5.8 ҚҚс (95% СА) — 0.74 (0.597, 0.921) p-мәніd — 0.007 Қажуа — nb — 317 — 314 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 3.7 — 2.8 ҚҚс (95% СА) — 0.90 (0.746, 1.084) p-мәніd — 0.272 Ұйқысыздық — nb — 311 — 301 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 8.3 — 5.8 ҚҚс (95% СА) — 0.74 (0.598, 0.921) p-мәніd — 0.007 Тәбеттің жоғалуы а — nb — 308 — 305 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 7.2 — 7.0 ҚҚс (95% СА) — 0.94 (0.754, 1.169) p-мәніd — 0.570 Іш қату — nb — 315 — 306 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 9.2 — 6.1 ҚҚс (95% СА) — 0.78 (0.627, 0.972) p-мәніd — 0.026 Диарея — nb — 324 — 320 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 11.0 — 10.8 ҚҚс (95% СА) — 1.00 (0.792, 1.260) p-мәніd — 0.986 Жүрек айнуы/құсу — nb — 322 — 319 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 7.8 — 5.6 ҚҚс (95% СА) — 0.81 (0.655, 0.994) p-мәніd — 0.045 Қан аралас қақыру — nb — 325 — 318 Нашарлауға дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — 17.8 — 11.4 ҚҚс (95% СА) — 0.77 (0.598, 0.984) p-мәніd — 0.036 a Пациент хабарлаған нәтижелердің алдын ала көрсетілген қызығушылық кешені. b жағдайдың нашарлауына дейінгі уақыт талдауына енгізілген бастапқы белгілері ≤90 бар науқастардың саны. сҚауіптер қатынасы <1 D+T+SoC пайдасына. d d жағдайдың нашарлауына дейінгі уақыт р-мәндері стратификацияланған логарифмдік критерийлерге негізделген PD-L1 (PD-L1-мен салыстырғанда PD-L1 ≥50% <50%), гистологиялық типі (жалпақ емес жасушамен салыстырғанда жалпақ жасушалы), және ауру кезеңдері (IVB сатысымен салыстырғанда IVA сатысы). Олар көптеген салыстыруларға түзетілмеген. Резекцияланатын ӨҰЖЕО - AEGEAN зерттеуі AEGEAN – резектабельді ӨҰЖЕО бар пациенттерде хирургиялық араласудан кейін Имфинзи препаратын монотерапияда қолдануды жалғастыра отырып, неоадъювандтық режимдегі химиотерапиямен біріктірілімде Имфинзи препаратының тиімділігін бағалауға арналған рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын III фазалық көп орталықты зерттеу (IIIB сатысы таңдалған IIA сатысы [AJCC, 8-ші басылым]. Зерттеуге ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша 0 немесе 1 балл жалпы денсаулық көрсеткіші бар және рандомизацияға дейін RECIST 1.1 нұсқасы жіктемесі бойынша кем дегенде бір мақсатты ісік зақымдануы бар бұрын емделмеген құжатталған скамозды немесе скамозды емес ӨҰЖЕО бар және бұрын иммундық ем қабылдамаған пациенттерді қамтыды. Рандомизацияға дейін пациенттер Ventana PD-L1 (SP263) сынағы арқылы ісік жасушаларында PD-L1 экспрессиясының статусын растады. Белсенді немесе бұрын құжатталған аутоиммунды ауруы бар пациенттер зерттеуден шығарылды; дурвалумабтың бірінші дозасы енгізілгенге дейін 14 күн бойы иммуносупрессиялық терапия қабылдаған. Тиімділікті талдау үшін зерттелетін популяция (емдеуді бастаған пациенттердің модификацияланған популяциясы [mITT]) белгілі EGFR мутациялары немесе ALK генінің транслокациясы бар пациенттерді жоққа шығарды. Рандомизация аурудың сатысы (II сатыға қарсы III саты) және PD-L1 экспрессия статусы (ІЖ<1% қарсы ІЖ ≥1%) бойынша стратификацияланды. AEGEAN зерттеуінде неоадъювантты химиотерапиямен біріктірілімде Имфинзи препаратымен (1 топ) немесе плацебомен (2 топ) периоперациялық терапияны алу үшін 1:1 қатынасында 802 пациент рандомизацияланды. Зерттеу топтары арасында айқаспалы қосылуға жол берілмеді. Тиімділікті талдау mITT популяциясындағы 740 пациент негізінде жүргізілді. • 1-топ: Имфинзи препараты 1500 мг + химиотерапия операцияға дейін 4 циклге дейін 3 апта сайын, содан кейін Имфинзи препараты операциядан кейінгі 12 циклге дейін 4 апта сайын 1500 мг. • 2-топ: операцияға дейін 4 циклге дейін 3 апта сайын плацебо + химиотерапия, содан кейін операциядан кейін 12 циклге дейін 4 апта сайын плацебо. Ісікті RECIST 1.1 нұсқасы бойынша бағалау бастапқы деңгейде және неоадъювантты кезең аяқталғаннан кейін (операцияға дейін) жүргізілді. Операциядан кейінгі алғашқы кеуде және іш қуысының КТ/МРТ сканерлеуі (бүкіл бауыр мен екі бүйрек үсті безін қоса) операциядан кейін 5 аптадан ± 2 аптадан кейін және адъювантты ем кезеңінің басталуына дейін, бірақ мүмкіндігінше жақын жүргізілді. Содан кейін ісікті бағалау 12 апта сайын (операция күніне қатысты) 48-ші аптаға дейін, 24 апта сайын (операция күніне қатысты) 192-ші аптаға дейін (шамамен 4 жыл), содан кейін 48 апта сайын (операция күніне қатысты) анықталғанға дейін жүргізілді: критерийлерге сәйкес радиологиялық үдеу RECIST 1.1 нұсқасы, келісімді қайтарып алу немесе өлім. Өміршеңдікті бағалау емдеуді тоқтатқаннан кейін 2, 3 және 4 айға, содан кейін 2 айдан 12 айға дейін, содан кейін 3 айда жүргізілді. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктелері жасырын режимдегі орталықтандырылған патоморфологиялық бағалауға сәйкес толық патоморфологиялық жауап (pCR) және тәуелсіз орталықтандырылған жасырын режимді бағалауға (BICR) сәйкес оқиғасыз өміршеңдігі (ОӨ) болды. Негізгі қайталама соңғы нүктелер болды маңызды патологиялық жауап (MPR) жасырын режимдегі орталықтандырылған патоморфологиялық бағалауға сәйкес, BICR және ЖӨ сәйкес қайталанусыз өмір сүру. Басқа қайталама тиімділік нүктелеріне ОӨ (PD-L1-OK ≥1% талдау жинағы), pCR (PD-L1-OK ≥1% талдау жинағы) және пациенттер хабарлаған нәтижелер кірді. Жоспарланған pCR аралық талдауында (толық патоморфологиялық жауап) зерттеу pCR және MPR (маңызды патологиялық жауап) статистикалық маңыздылығын жариялау үшін алдын ала белгіленген шекараларға жетті. Кейіннен, бірінші жоспарланған аралық талдауда ОӨ 9 оқиғасыз өмір сүру), зерттеу ОӨ статистикалық маңыздылығын жариялау үшін алдын ала белгіленген шекараларға жетті. Демографиялық және аурудың бастапқы сипаттамалары екі зерттеу тобы арасында жақсы теңдестірілген (1-топтағы 366 пациент және mITT үлгісіндегі 2-топтағы 374 пациент). Тиімділікті талдауға арналған популяция ауруларының бастапқы демографиясы мен сипаттамалары (mITT) келесідей: еркектер (71.6%), әйелдер (28.4%), ≥65 жас (51.6%), 65 жас медианасы (диапазон: 30-дан 88-ге дейін), ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші 0 балл (68.4%), ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші 1 балл (31.6), еурпалық нәсіл (53.6%), моңғолоидтық нәсіл (41.5%), афроамерикалықтар (0.9%), америкалық үндістер немесе Аляска тұрғындары (1.4%), басқа нәсілдер (2.6%), испан немесе латын пациенттері-американдық тектес (16.1%), Испандық емес немесе латын-америкалық емес пациенттер (83.9%), белсенді немесе бұрынғы темекі шегушілер (85.5%), ешқашан темекі шекпеген (14.5%), жалпақ жасушалы (48.6%) және жалпақ жасушалы емес обырдың гистологиялық типтері (50.7%), II саты (28.4%), III саты (71.6%), PD-L1 ІЖ-дағы экспресиия статусы ≥1% (66.6%), PD-L1 ІЖ-дағы экспресиия статусы <1% (33.4%). mITT популяциясының демографиялық және бастапқы сипаттамалары белгілі EGFR мутациялары немесе ALK генінің транслокациясы бар пациенттердің болмауын қоспағанда, ITT популяциясына ұқсас болды. 1-топтағы mITT популяциясында радикалды хирургияды бастан өткерген 295 (80.6%) пациент болды, ал 2-топтағы 302 (80.7%) пациент. 1-топта 284 (77.6%) пациенттермен салыстырғанда радикалды хирургиялық араласуды бастан өткерген 287 (76.7%) пациент болды. Операцияды бастан өткерген mITT популяциясындағы резекция жиектерін бағалау келесідей болды (2 топпен салыстырғанда 1 топ): • R0 (қалдық ісік белгілері жоқ): 91.3% салыстырғанда 94.7%. • R1 (микроскопиялық тексеру кезінде қалдық ісік анықталды): 7.7% салыстырғанда 4.2%. • R2 (микроскопиялық тексеру кезінде қалдық ісік анықталды): 0.7% салыстырғанда 0.7%. Зерттеу плацебо тобымен салыстырғанда Имфинзи препаратының тобында ОӨ [о=0.68 (95% СА: 0.53, 0.88), p=0.003902] статистикалық және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті. Зерттеу плацебо тобымен салыстырғанда Имфинзи препаратының тобында статистикалық маңызды және маңызды pCR жақсарғанын көрсетті [пропорция айырмашылығы 12.96% (95% СА: 8.67, 17.57)]. 13 кесте қараңыз. Цензураланған пациенттерде 31.9% жетілу көрсеткішімен және 11.7 айлық ОӨ медианалық бақылауымен ОӨ бастапқы (алдын ала белгіленген) талдауында (деректерді жинаудың аяқталу күні: 2022 жылғы 10 қараша) зерттеу плацебо тобымен салыстырғанда Имфинзи препаратының тобында статистикалық және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті [ҚҚ=0.68 (95% СА: 0.53, 0.88), p=0.003902]. Жаңартылған (алдын ала орнатылған) ОӨ талдауында (деректер жинаудың аяқталу күні: 2024 жылғы 10 мамыр) цензураланған пациенттерде ОӨ бақылауының медианасы 25.9 айды құрады. Бұл талдауда рецидивсіз өміршеңдік статистикалық тұрғыдан маңызды болмады; дегенмен, Имфинзи препараты [ҚҚ=0.66 (95% СА: 0.47, 0.92)] тобының пайдасына рецидивсіз өміршеңдіктің жақсару үрдісі байқалды. ЖӨ көрсеткіші статистикалық маңыздылығы үшін ресми түрде тексерілмеген; дегенмен, Имфинзи препараты тобының пайдасына ЖӨ жақсару үрдісі байқалды [ҚҚ=0.89 (95% СА: 0.70, 1.14)]. 12 кесте. AEGEAN (mITT)зерттеуінің тиімділік нәтижелері Имфинзи + химиотерапия (N=366) — Плацебо + химиотерапия (N=374) ОӨ a, b, e Оқиғалар саны, n (%) — 124 (33.9) — 165 (44.1) ОӨ медианасы (95% СА), айлар — ҚЖ (42.3, ҚЖ) — 30 (20.6, ҚЖ) 12 айдағы ОӨ (%) (95% СА) — 73.3 (68.1, 77.7) — 64.1 (58.7, 69.0) 24 айдағы ОӨ (%) (95% СА)( % ) (95% СА) — 65.0 (59.4, 70.0) — 54.4 (48.7, 59.6) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.69 (0.55, 0.88) Толық патоморфологиялық жауап (pCR)a, c, e Жауап беретін пациенттер саны — 63 — 16 Жауап жиілігі, % (95% СА) — 17.21 (13.49, 21.48) — 4.28 (2.46, 6.85) Пропорциялардағы айырмашылық, % (95% СА) — 12.96 (8.67, 17.57) Маңызды патологиялық жауап (MPR)a, d, e Жауап беретін пациенттер саны — 122 — 46 Жауап жиілігі, % (95% СА) — 33.33 (28.52, 38.42) — 12.30 (9.15, 16.06) Пропорциялардағы айырмашылық, % (95% СА) — 21.03 (15.14, 26.93) aНәтижелер жаңартылған (алдын ала орнатылған) ОӨ талдауына (деректер жинаудың аяқталу күні: 2024 жылғы 10 мамыр) және соңғы pCR/MPR талдауына (деректер жинаудың аяқталу күні: 2022 жылғы 10 қараша) негізделген. bБастапқы (алдын ала белгіленген) ОӨ талдауы негізінде (деректерді жинаудың аяқталу күні: 2022 жылғы 10 қараша) ОӨ жетілу кезінде 31.9%; ОӨ көрсеткіші 0.9899% маңыздылық деңгейімен салыстырғанда статистикалық маңызды болды (p=0.003902). c402 пациентте алдын ала белгіленген pCR аралық талдауы негізінде (деректерді жинаудың аяқталу күні: 2022 жылғы 14 қаңтар), pCR көрсеткіші 0.0082% маңыздылық деңгейімен салыстырғанда статистикалық маңызды болды (p=0.000036). d402 пациентте алдын ала белгіленген MPR аралық талдауы (деректерді жинаудың аяқталу күні: 2022 жылғы 14 қаңтар) негізінде MPR көрсеткіші 0.0082% маңыздылық деңгейімен салыстырғанда статистикалық маңызды болды (p=0.000002). epCR және MPR көрсеткіштері үшін екі жақты p мәні стратификацияланған Кокран – Мантель – Хензель (CMH) тесті негізінде есептелді. ОӨ үшін екі жақты p мәні стратификацияланған логрангілік тест негізінде есептелді. Стратификация факторларына бастапқы PD-L1 жағдайы мен ауру сатысы жатады. Тиімділіктің соңғы нүктелерінің әрқайсысы үшін статистикалық маңыздылықты жариялауға арналған шекара О'Брайен-Флеминг тәсілін жуықтайтын Лан-ДеМетс альфа-шығын функциясы арқылы анықталды (ОӨ=0.9899%, pCR=0.0082%, MPR=0.0082%, екі жақты). 7 сурет. Каплан-Майер қисығы - ОӨ (деректерді жинаудың аяқталу күні: 2024 жылғы 10 мамыр) Дурвалумаб + SoC Плацебо + SoCДурвалумаб + SoC Плацебо + SoCРандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдығыОқиғасыз өміршеңдік ықтималдығыОӨ медианасы (айлар) (95% СА)Дурвалумаб + SoCҚЖ (42.3, ҚЖ)Плацебо + SoC30 (20.6, ҚЖ)ҚҚ (95% CА):0.69 (0.55, 0.88)ОӨ медианасы (айлар) (95% СА)Дурвалумаб + SoCҚЖ (42.3, ҚЖ)Плацебо + SoC30 (20.6, ҚЖ)ҚҚ (95% CА):0.69 (0.55, 0.88) Қауіптері бар пациенттердің саныҚауіптері бар пациенттердің саны 366 — 337 — 276 — 240 — 219 — 201 — 194 — 179 — 172 — 128 — 121 — 76 — 67 — 48 — 36 — 29 — 6 — 4 — 4 — 4 — 0 — 0 — 0 374 — 338 — 261 — 225 — 201 — 176 — 172 — 151 — 142 — 93 — 83 — 57 — 53 — 36 — 32 — 25 — 8 — 3 — 2 — 2 — 0 — 0 — 0 Дурва + SoC Плацебо + SoC Дурва + SoC Плацебо + SoC Қосалқы топтарды талдау 1-топтағы пациенттердің пайдасына ОӨ және pCR көрсеткіштерінің жақсаруы 2-топтағы пациенттермен салыстырғанда аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамаларына, гистологияға және жоспарланған химиотерапияға негізделген алдын ала анықталған қосалқы топтарда тізбекті түрде байқалды. Пациенттер хабарлаған нәтижелер Пациенттер хабарлаған симптомдар, қызмет ету және денсаулыққа байланысты өмір сапасы (ДБӨС) туралы ақпарат EORTC QLQ-C30 сауалнамасы, қосымша EORTC QLQ-LC13 модулі және PGIS, EQ-5D-5L және PRO-CTCAE зерттеу сауалнамалары арқылы жиналды. Бұл сауалнамалар аурудың үдеуіне және дозаның өзгеруіне дейін толтырылды және соңғы дозаны енгізгеннен кейін 1, 2, 3 және 6 айға жиналды. Сәйкестіктің жалпы деңгейі химиотерапиямен біріктірілген Имфинзи препараты тобында және химиотерапиямен біріктірілімде плацебо тобында бастапқы неоадъювантты терапия деңгейінде (>90%) жоғары болды. Жалпы, пациенттер/HRQoL хабарлаған нәтижелер деректері неоадъювантты кезеңде емдеу топтары арасында ұқсас болды. EORTC QLQ-C30 GHS/QoL клиникалық маңызды (≥10 балға өзгеріс) жақсарған пациенттердің үлесі неоадъювантты кезеңде ұқсас болды (екі емдеу тобындағы пациенттердің төрттен бірінде хабарланған). Клиникалық маңызды өзгерістер (бастапқы деңгейден ≥10 балл) тек екі шкала бойынша байқалды: D + CTx тобында шаршаудың нашарлауы (EORTC QLQ-C30) (12.57 балл [D + CTx] және 8.50 балл [плацебо + CTx]) және плацебо тобында жөтелдің төмендеуі (EORTC QLQ-LC13) + CTx (9.26 ұпай [D + CTx] және 11.60 ұпай [плацебо + CTx). Адъювантты кезеңде пациенттер хабарлаған барлық нәтижелер (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13, EQ-5D/EQ-VAS, PGIS және PRO-CTCAE) бастапқы адъювантты терапия деңгейінде жиналды, EORTC QLQ-C30 және PRO-CTCAE 4 апта сайын жиналды, ал PGIS 20-да жиналды және адъювантты терапия кезеңінде 44-ші апта. Сәйкестік көрсеткіштері пациенттер хабарлаған барлық нәтижелер үшін бастапқы адъювантты терапия деңгейінде екі топта да жоғары (>81%) болды. Адъювантты терапияның бастапқы деңгейінен кейін жиналған пациенттер хабарлаған нәтижелер үшін сәйкестік көрсеткіштері бүкіл адъювантты кезеңде жоғары болып қалды және емдеудің екі тобында да ұқсас болды. Жалпы, пациенттер /HRQoL хабарлаған нәтижелер деректері адъювантты терапияның бүкіл кезеңінде емдеу топтары арасында жалпы ұқсас болды. EORTC QLQ-C30 GHS/QoL-да айтарлықтай жақсарған пациенттердің үлесі (≥10 тармақты жақсарту ретінде анықталған) адъювантты терапия кезеңінде ұқсас болды. Пациенттер хабарлаған нәтижелер/HRQoL адъювантты терапияның бастапқы деңгейінде емдеудің екі тобы үшін де адъювантты терапияның бүкіл кезеңінде сақталды немесе аздап жақсарды (санмен). Клиникалық маңызды нашарлауы бар пациенттердің үлесі (≥10 тармаққа нашарлау ретінде анықталады) адъювантты терапия кезеңінде GHS/QoL және функционалдық домендер бойынша аз (негізінен <20%) болды және GHS/QoL қоспағанда, екі емдеу тобында да ұқсас болды, онда D + CTx тобындағы пациенттердің үлесі маңызды плацебо + CTX тобына қарағанда аз (санмен) нашарлау болды. ҰЖӨО – ADRIATIC зерттеуі Имфинзи препаратының тремелимумаб-actl-мен немесе онсыз тиімділігін бағалау үшін ADRIATIC зерттеуі жүргізілді. ADRIATIC зерттеуі бұл рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, гистологиялық немесе цитологиялық расталған оҰЖӨО бар 730 пациентті қамтитын көп орталықты зерттеу (I–III кезең сәйкес AJCC, 8 басылым), олар ілеспе химиотерапиядан кейін үдеу байқамалды. I немесе II сатыдағы пациенттерде зерттеушінің анықтамасы бойынша медициналық тұрғыдан сәйкес келмейтін ісік болуы керек еді. Пациенттер платина негізіндегі радикалды химиотерапияның 4 циклынан өтті, 6 апта ішінде күніне бір рет 60-66 Гр немесе 3 апта бойы күніне екі рет 45 гр, зерттелетін емнің бірінші дозасын енгізгенге дейін 1-42 күн ішінде. Профилактикалық краниальды сәулелену (ПКС) зерттеушінің қалауы бойынша химиотерапиядан кейін және зерттелетін емнің бірінші дозасы енгізілгенге дейін 1-42 күн ішінде жүргізілуі мүмкін. Зерттеу басталғаннан бастап 5 жыл ішінде белсенді немесе бұрын құжатталған аутоиммунды ауруы бар пациенттер зерттеуге кірмеді; белсенді бастапқы иммун тапшылығы бар; анамнезінде ≥2 дәрежедегі пневмонитпен; белсенді туберкулезбен; В немесе С гепатитімен немесе АИТВ инфекциясымен және белсенді интерстициялық өкпе ауруы бар пациенттер. ҰЖӨО және ӨҰЖЕО біріктірілген гистологиялық формасы бар пациенттер де алынып тасталды. Рандомизация сатысы бойынша стратификацияланды (I/II vs III) және ПКС алу (иә vs жоқ). Пациенттер алу үшін 1:1:1 рандомизацияланған: • 1-топ: Имфинзи препараты 4 цикл үшін 4 апта сайын 1500 мг + плацебо, содан кейін Имфинзи препараты 4 апта сайын 1500 мг. • 2-топ: плацебо + 4 апта сайын 4 апта сайын екінші плацебо, содан кейін 4 апта сайын монотерапияда плацебо. • 3-топ: Имфинзи препараты 1500 мг + тремелимумаб-actl 75 мг 4 апта сайын 4 цикл бойы, содан кейін Имфинзи препараты 4 апта сайын 1500 мг. Барлық үш топқа 600 пациент рандомизацияланғаннан кейін, кейінгі пациенттер 1 немесе 2 топқа 1:1 қатынасында рандомизацияланды және 4 апта сайын 1500 мг Имфинзи препаратын немесе 4 апта сайын плацебо қабылдады. Емдеу аурудың өршуіне, қолайсыз уыттылықтың дамуына немесе барынша көп 24 айға дейін жалғасты. Ісікті бағалау алғашқы 72 аптада 8 апта сайын, содан кейін 12 апта сайын 96 аптаға дейін, содан кейін 24 апта сайын жүргізілді. Демографиялық және аурудың бастапқы сипаттамалары зерттеу топтары арасында жақсы теңдестірілген. Бастапқы демографиялық сипаттамалары мен Имфинзи препараты және плацебо топтарындағы аурудың сипаттамалары келесідей: еркектер (69.1%), ≥65 жас (39.2%), еуропалық нәсіл (50.4%), афроамерикалықтар (0.8%), моңғол нәсілді (47.5%), басқа нәсілдер (1.3%), латын-америкалық пациенттер (4.2%), белсенді темекі шегушілер (22.3%), бұрын шеккендер (68.5%), ешқашан шекпегендер (9.2%), ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші 0 балл (48.7%), ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші 1 балл (51.3%), I Саты (3.6% ), II Саты (9.1%), III Саты (87.4%). Рандомизацияға дейін барлық пациенттер құрамында платина бар химиотерапия алды (66.2% цисплатин-этопозид, 33.8% карбоплатин-этопозид); пациенттердің 72.1%-ы күніне бір рет сәулелік терапия алды (оның 92.4%-ы тәулігіне бір рет ≥60 - ≤66 гр дозасын алды); 27.9%-ы күніне екі рет радиотерапия алды (оның ішінде олардың 96.6%-ы күніне екі рет 45 г дозасын алды), ал пациенттердің 53.8%-ы ОБҮ алды. Химиотерапияға жауап келесідей болды: толық жауап (12.3%), ішінара жауап (73.8%), ауруды тұрақтандыру (14.0%). Зерттеудің қосарлы бастапқы соңғы нүктелері Имфинзи препараты vs плацебо қолданғанда ЖӨ және ҮӨ болды. Тиімділіктің екінші соңғы нүктелеріне Имфинзи препараты vs плацебо қолданған кезде ОЖЖ кірді. ҮӨ және ОЖЖ көрсеткіштері RECIST 1.1 нұсқасына сәйкес BICR бойынша бағаланды. Жоспарланған аралық талдауда зерттеу плацебомен салыстырғанда Имфинзи препаратын қолданудың жалпы өміршеңдіктің статистикалық және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті [ҚҚ=0.73 (95% СА: 0.569, 0.928), p=0.01042]. Зерттеу плацебомен салыстырғанда Имфинзи препаратын қолданғанда ҮӨ статистикалық және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті [ҚҚ=0.76 (95% СА: 0.606, 0.950), p=0.01608]. 13 кесте мен 8 және 9-суреттерді қараңыз. 13 кесте. ADRIATIC зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері 1-топ: Имфинзи (n=264) — 2-топ: Плацебо (n=266) ЖӨa Өліммен аяқталулар саны (%) — 115 (43.6) — 146 (54.9) ЖӨ медианасы (айлар) (95% СА)b — 55.9 (37.3, ҚЖ) — 33.4 (25.5, 39.9) ҚҚ (95% CА)c — 0.73 (0.569, 0.928) p-мәніd — 0.01042 24 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) b — 68.0 (61.9, 73.3) — 58.5 (52.3, 64.3) 36 айдағы ЖӨ ( % ) (95% СА) b — 56.5 (50.0, 62.5) — 47.6 (41.3, 53.7) ҮӨ e Оқиғалар саны (%) — 139 (52.7) — 169 (63.5) ҮӨ медианасы (айлар) (95% СА)b — 16.6 (10.2, 28.2) — 9.2 (7.4, 12.9) ҚҚ (95% СА)f — 0.76 (0.606, 0.950) p-мәніd — 0.01608 18 айдағы ҮӨ (%) (95% СА)b — 48.8 (42.2, 55.0) — 36.1 (29.9, 42.2) 24 айдағы ҮӨ (%) (95% СА)b — 46.2 (39.6, 52.5) — 34.2 (28.2, 40.3) ОЖЖ e ОЖЖ g n (%) — 53/175 (30.3) — 54/169 (32.0) Толық жауап n (%) — 5 (2.9) — 4 (2.4) Ішінара жауап n (%) — 48 (27.4) — 50 (29.6) Мүмкіндіктер қатынасы 95% СА — -1.2 (-11.0, 8.5) b,e медианасы (айлар) (95% СА) — 33.0 (22.4, ҚЖ) — 27.7 (9.6, ҚЖ) 12 айда терапияға жауап берген пациенттердің үлесіb,e (%) (95% СА) — 73.7 (59.0, 83.8) — 60.3 (44.5, 72.9) 18 айда терапияға жауап берген пациенттердің үлесіb,e (%) (95% СА) — 71.5 (56.6, 82.0) — 55.2 (39.4, 68.5) aЦензураланған пациенттердің жалпы өміршеңдікті бақылау ұзақтығының медианасы Имфинзи препараты тобында 37.19 айды және плацебо тобында 37.24 айды құрады. b Каплан-Майер әдісін пайдалану арқылы есептелген. Медиана үшін СА Брукмейер-Кроули әдісінен алынған. cҚҚ талдауы Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделін қолдана отырып жүргізілді, ал екі жақты p мәні стратификацияланған логрангілік тестке негізделген, екеуі де ПКС алу үшін түзетілген. d Алдын ала жоспарланған аралық талдау нәтижелеріне негізделген р-мәні. Лан-ДеМетстің альфа-шығын функциясына, О'Брайен-Флеминг шекарасына және байқалған оқиғалардың нақты санына сүйене отырып, ОВ үшін статистикалық маңыздылығын жариялау шекарасы жалпы альфа үшін 0.01679 4.5%, ал ҮӨ үшін жалпы альфа үшін 0.02805 5% құрады (Лан және ДеМетс, 1983). eRECIST 1.1 нұсқасына сәйкес BICR бағалауы. fҚҚ талдауы Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделін қолдана отырып жүргізілді, ал екі жақты p мәні стратификацияланған логрангілік тестке негізделген, екеуі де қатерлі ісіктердің жіктелу сатысына және ПКС алуға бейімделген. gRECIST 1.1 нұсқасына сәйкес бастапқы деңгейде өлшенетін ауруы бар толық талдау популяциясының қосалқы тобына негізделген; Имфинзи препараты (n=175), плацебо (n=169). 8 сурет. Каплан-Майер қисығы - плацебомен салыстырғанда Имфинзи препаратына арналған ЖӨ ИмфинзиПлацебо ИмфинзиПлацебо Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)ЖӨ ықтималдығыЖӨ ықтималдығы Қауіптері бар пациенттердің саны 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 — 57 — 60 — 63 Имфинзи — 264 — 261 — 248 — 236 — 223 — 207 — 189 — 183 — 172 — 162 — 141 — 110 — 90 — 68 — 51 — 39 — 27 — 19 — 11 — 5 — 1 — 0 Плацебо — 266 — 260 — 247 — 231 — 214 — 195 — 175 — 164 — 151 — 143 — 123 — 97 — 80 — 62 — 44 — 31 — 23 — 19 — 8 — 5 — 1 — 0 9 сурет. Каплан-Майер қисығы - плацебомен салыстырғанда Имфинзи препаратына арналған ҮӨ ИмфинзиПлацебоИмфинзиПлацебоРандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)ҮӨ ықтималдығыҮӨ ықтималдығы Қауіптері бар пациенттердің саны 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 — 57 — 60 — 63 Имфинзи — 264 — 212 — 161 — 135 — 113 — 105 — 101 — 98 — 84 — 78 — 51 — 51 — 33 — 21 — 19 — 10 — 10 — 4 — 4 — 0 — 0 — 0 Плацебо — 266 — 208 — 146 — 122 — 100 — 88 — 79 — 76 — 71 — 69 — 47 — 47 — 34 — 23 — 22 — 15 — 14 — 5 — 5 — 0 — 0 — 0 Плацебо алған пациенттермен салыстырғанда Имфинзи препаратын қабылдаған пациенттерде ЖӨ және ҮӨ көрсеткіштерінің жақсаруы жалпы барлық алдын ала анықталған талданған қосалқы топтарда салыстырмалы болды. Пациенттер хабарлаған нәтижелер EORTC QLQ-C30 сауалнамасы және оның өкпе обыры модулі (EORTC QLQ LC13) арқылы жиналған физикалық жұмыс және ауруға байланысты белгілер және денсаулыққа байланысты өмір сапасы (ДБӨС) туралы деректер. LC13 және C30 бағалаулары бастапқы деңгейде, алғашқы 8 апта ішінде апта сайын жүргізілді (тек LC13, C30 4 апта сайын бағаланды), содан кейін емдеу кезеңі аяқталғанға дейін немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына немесе аурудың өршуіне байланысты зерттелетін препаратты тоқтатқанға дейін 4 апта сайын. Бастапқы деңгейде пациенттердің физикалық қызметі мен симптомдары туралы хабарлаған мәліметтер Имфинзи препараттары және плацебо топтарында салыстырмалы болды. Зерттеу барысында 48-ші аптаға дейін Имфинзи препараты мен плацебо топтары арасындағы симптомдарда, қызмет етуі және денсаулыққа байланысты өмір сапасында (10 балдан жоғары немесе оған тең айырмашылықпен бағаланады) клиникалық маңызды айырмашылық анықталған жоқ. Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЖО) - CASPIAN зерттеуі CASPIAN - этопозидпен немесе карбоплатинмен немесе цисплатинмен біріктірілімде тремелимумаб-actl-мен немесе онсыз Имфинзи препаратының тиімділігін бағалауға арналған зерттеу. CASPIAN - ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша 0 немесе 1 балл жалпы денсаулық көрсеткіштері бар, ӨҰЖО терапиясының бірінші желісі ретінде платина препараттарымен химиотерапия режимін қолдануға жарамды, өмір сүру ұзақтығы >12 апта, кем дегенде бір мақсатты зақымдануы бар, жалпы ӨҰЖО емделмеген 805 пациенттің қатысуымен рандомизацияланған ашық көп орталықты зерттеу RECIST шкаласы 1.1 нұсқасы, ағзалар мен сүйек кемігінің барабар жұмыс істеуі. Симптомсыз немесе емделген ми метастаздары бар пациенттерде де осы зерттеуге қатысуға жарамды болды. Зерттеуден анамнезінде кеуде қуысының сәулелік терапиясы бар; белсенді бастапқы иммунитет тапшылығы бар; аутоиммунды аурулары бар, соның ішінде паранеопластикалық синдромы (ПНС) бар; белсенді немесе бұрын құжатталған аутоиммунды немесе қабыну аурулары бар пациенттер; емдеудің бірінші дозасына дейін алдыңғы 14 күн ішінде жүйелі иммунодепрессанттарды қабылдайтын пациенттер, қоспағанда физиологиялық дозалардағы жүйелі кортикостероидтар; белсенді туберкулез немесе В немесе С гепатиті бар пациенттер немесе АИТВ жұқтырған пациенттер; Имфинзи препаратын қолдану басталғанға дейін немесе одан кейін 30 күн ішінде тірі әлсіреген вакцинаны алатын пациенттер. Рандомизация 1-циклде (карбоплатин немесе цисплатин) платина препараттарымен жоспарланған ем бойынша стратификацияланды. Пациенттер келесі топтарға 1:1:1 ретінде рандомизацияланды: • 1-топ: Имфинзи 1500 мг + тремелимумаб-actl 75 мг + этопозид және карбоплатин немесе цисплатин • 2-топ: Имфинзи 1500 мг + этопозид және карбоплатин немесе цисплатин • 3-топ: бірінші күні карбоплатин (AUC 5 немесе 6 мг/мл/мин) немесе цисплатин (75-80 мг/м2) және 4-6 цикл ішінде әрбір 21 күндік циклдің 1, 2 және 3 күндерінде этопозид (80-100 мг/м2) вена ішіне. 1 және 2 топқа рандомизацияланған пациенттер, этопозид және карбоплатин немесе цисплатин рандомизациядан кейін 3 апта сайын 4 циклмен шектелді. Имфинзи препаратымен монотерапия аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін жалғасты. Имфинзи препаратымен монотерапияны қолдануға, егер пациент клиникалық тұрақты болса және зерттеушінің бағалауы бойынша клиникалық көрсеткіштердің жақсаруы байқалса, аурудың өршуінен кейін рұқсат етілді. 3-топқа рандомизацияланған пациенттерге барлығы 6 циклге дейін этопозид пен карбоплатин немесе цисплатин алуға рұқсат етілді. Химиотерапия аяқталғаннан кейін зерттеушінің қалауы бойынша мидың профилактикалық сәулеленуіне тек 3-топта рұқсат етілді. Ісікті бағалау рандомизация күнінен бастап 6-шы және 12-ші апталарда, содан кейін аурудың объективті дамуын растағанға дейін 8 апта сайын жүргізілді. Өміршеңдікті бағалау емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 ай сайын жүргізілді. Зерттеудің негізгі соңғы нүктелері тек химиотерапиямен (3 топ) салыстырғанда және Имфинзи терапиясы + тремелимумаб-actl + химиотерапия (1 топ) және тек химиотерапиямен (3 топ) салыстырғанда Имфинзи терапиясы + химиотерапия (2 топ) кезінде жалпы өміршеңдік болды. Негізгі қосымша соңғы нүкте үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. Басқа қосымша соңғы нүктелер объективті жауап жиілігінің негізгі көрсеткіштері (ОЖЖ), ЖӨ және ҮӨ және пациенттер хабарлаған нәтижелер (ПХН) болды. ҮӨ және ОЖЖ RECIST 1.1 нұсқасының шкаласы бойынша зерттеушілердің бағалауы бойынша бағаланды. Имфинзи препаратымен + химиотерапиямен (2-топ) емдеудің жоспарланған аралық (бастапқы) талдауында химиотерапиямен салыстырғанда (3-топ) тиімділік шекаралары негізгі соңғы нүктеге жетті. Нәтижелер төменде келтірілген. Аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары екі зерттеу тобы арасында жақсы теңдестірілген (2-топтағы 268 пациент және 3-топтағы 269 пациент). Зерттеуге қатысқан пациенттердің жалпы популяциясының бастапқы демографиялық жағдайы келесідей болды: еркектер – 69.6%, жас >65% (39.6%), жас медианасы - 63 жас (диапазон: 28 - ден 82 жасқа дейін), еуропалықтар - 83.8%, моңғолоидтар - 14.5%, афроамерикалықтар-0.9%, басқалары-0.6%, испандық емес немесе латын америкалықтар - 96.1%, қазіргі шегетіндер немесе бұрын шеккендер - 93.1%, ешқашан шекпегендер 6.9%, ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайдың көрсеткіші 0 балл – 35.2%, ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайдың көрсеткіші 1 балл - 64.8%, IV сатысы – пациенттердің 90.3%, 24.6% цисплатин, ал пациенттердің 74.1% карбоплатин қабылдады. 3-топта: пациенттердің 56.8%-ы 6 химиотерапия циклін алды және пациенттердің 7.8%-ы мидың профилактикалық сәулеленуін алды. Бастапқы талдау кезеңінде зерттеу тек химиотерапиямен (3-топ) салыстырғанда Имфинзи препараты + химиотерапия (2-топ) қолданғанда ЖӨ статистикалық және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті [ҚҚ=0.73 (95% СА: 0.591, 0.909), р=0.0047]. Имфинзи препаратын + химиотерапия алған топ химиотерапиямен салыстырғанда ҮӨ жеке жақсарғанын көрсетті [ҚҚ=0.78 (95% СА: 0.645, 0.936), номиналды мәні р=0.0078]. Ұзақ мерзімді бақылауды талдау кезінде, 39.3 айлық бақылау кезеңінің медианасында, Имфинзи препараты + этопозид + құрамында платина бар препараттар (2-топ) біріктірілімі этопозидпен + құрамында платина бар препараттармен (3-топ) салыстырғанда ҚҚ тұрақты жақсаруын көрсетуді жалғастырды. Нәтижелер 14-кестеде, 10-суретте және 11-суретте көрсетілген. 14 кесте. Caspian зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Бастапқы талдау a — Ұзақ мерзімді бақылау b 2-топ: Имфинзи + этопозид және карбоплатин немесе цисплатин (n=268) — 3-топ: этопозид және карбоплатин немесе цисплатин (n=269) — 2-топ: Имфинзи + этопозид және карбоплатин немесе цисплатин (n=268) — 3-топ: этопозид және карбоплатин немесе цисплатин (n=269) ЖӨ Өліммен аяқталулар саны (%) — 155 (57.8) — 181 (67.3) — 221 (82.5) — 248 (92.2) ЖӨ медианасы (айлар) (95% СА) — 13.0 (11.5, 14.8) — 10.3 (9.3, 11.2) — 12.9 (11.3, 14.7) — 10.5 (9.3, 11.2) ҚҚ (95% CА)c — 0.73 (0.591, 0.909) — 0.71 (0.595, 0.858) р-мәніd — 0.0047 12 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — 53.7 (47.4, 59.5) — 39.8 (33.7, 45.8) — 52.8 (46.6, 58.5) — 39.3 (33.4, 45.1) 18 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — 33.9 (26.9, 41.0) — 24.7 (18.4, 31.6) — 32.0 (26.5, 37.7) — 24.8 (19.7, 30.1) 24 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — ҚЖ — ҚЖ — 22.9 (18.1, 28.2) — 13.9 (10.1, 18.4) 36 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — ҚЖ — ҚЖ — 17.6(13.3, 22.4) — 5.8(3.4, 9.1) ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 226 (84.3) — 233 (86.6) — ҚЖ — ҚЖ ҮӨ медианасы (айлар) (95% СА) — 5.1 (4.7, 6.2) — 5.4 (4.8, 6.2) — ҚЖ — ҚЖ ҚҚ (95% CА)c — 0.78 (0.645, 0.936) — ҚЖ р-мәні e — 0.0078 — ҚЖ 6 айдағы ҮӨ (%) (95% СА) — 45.4 (39.3, 51.3) — 45.6 (39.3, 51.7) — ҚЖ — ҚЖ 12 айдағы ҮӨ (%) (95% СА) — 17.5 (13.1, 22.5) — 4.7 (2.4, 8.0) — ҚЖ — ҚЖ ОЖЖ n (%) f — 182 (67.9) — 155 (57.6) — ҚЖ — ҚЖ Толық жауап n (%) — 6 (2.2) — 2 (0.7) — ҚЖ — ҚЖ Ішінара жауап n (%) — 176 (65.7) — 153 (56.9) — ҚЖ — ҚЖ Мүмкіндіктер қатынасы (95% СА)g — 1.56 (1.095, 2.218) — ҚЖ р-мәні e — 0.0136 — ҚЖ ЖҰ медианасы (айлар) (95% СА) f — 5.1 (4.9, 5.3) — 5.1 (4.8, 5.3) — ҚЖ — ҚЖ 12 айдағы ЖҰ (%)f — 22.7 — 6.3 — ҚЖ — ҚЖ a2019 жылғы 11 наурызда деректерді жинау аяқталған күнге ЖӨ, ҮӨ, ОЖЖ және ЖҰ бастапқы талдауы. b2021 жылғы 22 наурызда деректер жинаудың аяқталу күніне арналған ұзақ мерзімді өміршеңдік талдауы. Бұл бақылау зерттеуінде деректерді жинау аяқталған кезде RECIST критерийлеріне сәйкес деректер жиналмады. cТалдау 1-циклде (карбоплатин немесе цисплатин) жоспарланған құрамында платина бар емді түзету үшін стратификацияланған логарифмдік критерийді қолдана отырып және ассоциативті тәсілдің дәрежелік критерийлерін қолдана отырып жүргізілді. dЛан-ДеМетстің альфа-шығын функциясына негізделген, О'Брайен-Флемингтің шекаралық критерийлерінің түрі, бақыланатын оқиғалардың нақты саны бар, статистикалық маңыздылығын жариялауға арналған шекара 0.0178 құрады (Лан◦и◦ДеМетс, 1983). e Номиналды р-мәні. ҮӨ екінші деңгейдегі бірнеше тестілеу процедурасының (MTP) иерархиясына енгізілді. MTP өткізу мүмкіндігі болмады, өйткені 1-топ та, 2-топ та ҮӨ өтпес бұрын статистикалық маңыздылыққа қол жеткізуі керек еді. ОЖЖ MTP құрамына кірмеген. F Расталған объективті жауап. gТалдау ықтимал профиль бойынша есептелген 95% СА бар 1-циклде (карбоплатин немесе цисплатин) платина препараттарымен жоспарлы терапияға түзетілген логистикалық регрессия үлгісін пайдалана отырып жүргізілді. 10 сурет. Каплан-Мейер қисығы (деректерді жинаудың аяқталу күні 2021 жылғы 22 наурыз) Имфинзи + химиотерапияИмфинзи + химиотерапияЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + химиотерапия12.9( 11.3, 14.7)Химиотерапия10.5(9.3, 11.2)ЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + химиотерапия12.9( 11.3, 14.7)Химиотерапия10.5(9.3, 11.2)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)цензураменцензураменХимиотерапияХимиотерапияҚауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + химиотерапия vs Химиотерапия: 0.71 (0.595, 0.858)Қауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + химиотерапия vs Химиотерапия: 0.71 (0.595, 0.858)ЖӨ ықтималдығыЖӨ ықтималдығы Қауіптері бар пациенттердің саны03691215182124273033363942454851Имфинзи + химиотерапия268244214177140109857060545046392513300Химиотерапия2692432121561048264513624191713103000Қауіптері бар пациенттердің саны03691215182124273033363942454851Имфинзи + химиотерапия268244214177140109857060545046392513300Химиотерапия2692432121561048264513624191713103000 11 сурет. Каплан-Мейер-ВПП қисығы (деректерді жинаудың аяқталу күні 2020 жылғы 27 қаңтар) Имфинзи + химиотерапияИмфинзи + химиотерапияРандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)ҮӨ ықтималдығыҮӨ ықтималдығыцензураменцензураменХимиотерапияХимиотерапияҮӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + химиотерапия5.1(4.7, 6.2)Химиотерапия5.4(4.8, 6.2)ҮӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + химиотерапия5.1(4.7, 6.2)Химиотерапия5.4(4.8, 6.2)Қауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + химиотерапия vs Химиотерапия: 0.80 (0.665, 0.959)Қауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + химиотерапия vs Химиотерапия: 0.80 (0.665, 0.959) Қауіптері бар пациенттердің саны03691215182124273033Имфинзи + химиотерапия268220119554540352418850Химиотерапия26919411033129776100Қауіптері бар пациенттердің саны03691215182124273033Имфинзи + химиотерапия268220119554540352418850Химиотерапия26919411033129776100 Қосалқы топты талдау Имфинзи + химиотерапиямен емделген пациенттердің пайдасына тек химиотерапиямен емделгендермен салыстырғанда ЖӨ жақсаруы демографиялық сипаттамаларға, географиялық аймаққа, карбоплатинді немесе цисплатинді қолдануға және аурудың сипаттамаларына негізделген алдын ала анықталған қосалқы топтарда үнемі байқалды. Пациенттер хабарлаған нәтижелер Ол туралы пациенттер хабарлаған симптомдар, функциялар және денсаулыққа байланысты өмір сапасы (ДБӨС) туралы ақпарат EORTC QLQ-C30 сауалнамасы және оның өкпе обыры модулі (EORTC QLQ-LC13) арқылы электронды түрде жиналды. Екі сауалнама да аурудың екінші үдеуіне (PFS2) немесе өлім басталғанға дейін (қайсысы ерте болғанына байланысты) толтырылды. Зерттеудің басында пациенттер хабарлаған ДБӨС белгілері, қызметі немесе көрсеткіштері зерттеу топтары арасында салыстырмалы болды. Имфинзи + химиотерапия тобында 84 апта ішінде және тек химиотерапия тобында 20 апта ішінде терапия режимін сақтау 60% немесе одан жоғары болды. Симптомдардың нашарлауына, қызмет етуіне және жалпы денсаулық жағдайына/ӨС дейін уақыт кідірісі Имфинзи препараты + химиотерапия біріктірілімі тек химиотерапиямен салыстырғанда пациенттер хабарлаған симптомдардың, функциялардың және жалпы денсаулықтың кең ауқымы нашарлағанға дейін уақытты кейінге қалдыру арқылы жақсарғанын көрсетті (15 және 16 кестелерді қараңыз). 15 кесте. Жалпы денсаулық/ӨС және қызмет ету нашарлағанға дейінгі уақыт медианасы (EORTC QLQ-C30)a Жағдайдың нашарлауына дейінгі уақыт (айлар)2-топ (N=261) 3-топпен салыстырғанда (N=260) Жалпы денсаулық жағдайы/ӨС — 7.2-мен салыстырғанда 8.4 0.81 (0.63, 1.05); p=0.1166 Физикалық — 6.5-пен салыстырғанда 8.5 0.75 (0.58, 0.97); p=0.0276 Когнитивті — 6.0-мен салыстырғанда 8.4 0.61 (0.47, 0.78); p=<0.00001 Функционалдық — 5.9-мен салыстырғанда 7.4 0.71 (0.55, 0.90); p=0.0059 Эмоционалдық — 7.3-пен салыстырғанда 12.9 0.61 (0.46, 0.80); p=0.0003 Әлеуметтік — 6.2-мен салыстырғанда 7.6 0.70 (0.55, 0.90); p=0.0048 aЖағдайдың нашарлауына дейінгі уақыт үшін р-мәндері стратификацияланған логарифмдік критерийлерге негізделген және көптікке түзетілмеген. 16 кесте. Симптомдардың нашарлауына дейінгі орташа уақыт (EORTC QLQ-C30 және QLQ-LC13)a Симптомдар шкаласы — Симптомдардың нашарлауына дейінгі уақыттың кешігуі (айлар) 2-топ (N=261) 3-топпен салыстырғанда (N=260) Жөтел — 9.3 қарсы 7.7 0.78 (0.60, 1.03); p=0.0747 Ентігу(QLQ-C30) — 9.0 қарсы 7.4 0.75 (0.57, 0.99); p=0.0406 Ентігу(QLQ-LC13) — 6.5 қарсы 5.5 0.79 (0.63, 1.01); p=0.0578 Ауырсыну — 7.8 қарсы 6.7 0.79 (0.62, 1.02); p=0.0718 Кеудедегі ауырсыну — 10.6 қарсы 7.8 0.76 (0.58, 1.00); p=0.0464 Қолдың немесе иықтың ауыруы — 9.9 қарсы 7.5 0.70 (0.54, 0.92); p=0.0088 Дененің басқа бөліктеріндегі ауырсыну — 7.8 қарсы 6.4 0.72 (0.56, 0.92); p=0.0096 Қажығыштық — 5.5 қарсы 4.3 0.82 (0.65, 1.03); p=0.0835 Ұйқысыздық — 8.6 қарсы 7.3 0.75 (0.57, 0.98); p=0.0349 Тәбеттің төмендеуі — 8.3 қарсы 6.6 0.70 (0.54, 0.90); p=0.0054 Іш қату — 11.1 қарсы 7.3 0.65 (0.50, 0.86); p=0.0018 Диарея — 14.6 қарсы 7.7 0.59 (0.44, 0.77); p=0.0002 Жүрек айнуы/құсу — 8.4 қарсы 6.6 0.80 (0.63, 1.03); p=0.0809 Қан аралас қақыру — 18.3 қарсы 10.5 0.64 (0.47, 0.88); p=0.0049 aСимптомдардың нашарлауына дейінгі уақыт үшін р-мәндері стратификацияланған логарифмдік критерийлерге негізделген және көптікке түзетілмеген. 12 ай ішінде өкпенің обыр симптомдарының бастапқы деңгейден өзгеруі (қайта өлшеуге арналған аралас модель) Имфинзи препараты + химиотерапия біріктірілімі тәбеттің жоғалуын төмендетіп, рандомизациядан 12 айға дейінгі барлық уақыт кезеңінде тек химиотерапияны қолданумен салыстырғанда орташа өзгерістің бастапқы деңгейден статистикалық маңызды айырмашылығын көрсетті (есептік орташа айырмашылық -4.5; 99% СА -9.04, -0.04; p=0.009). Емдеудің екі тобы бірдей уақыт аралығында жөтел, кеуде ауыруы, ентігу және шаршау симптомдарының сандық төмендеуін көрсетті. Пациенттер хабарлаған нәтижелер ашық зерттеу дизайны контекстінде түсіндірілуі керек. Өт шығару жолдарының обыры (ӨШЖО) - TOPAZ-1 зерттеуі TOPAZ-1 зерттеуі гемцитабин мен цисплатинмен біріктірілімде Имфинзи препаратының тиімділігін бағалауға арналған. TOPAZ-1 зерттеуі - ECOG шкаласы бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші 0 немесе 1 балмен гистологиялық расталған жергілікті таралған немесе метастаздық ӨШЖО бар 685 пациенттің қатысуымен рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын көп орталықты зерттеу. Зерттеуге операциядан және/немесе адъювантты терапияны аяқтағаннан кейін 6 айдан астам уақыттан соң аурудың қайталануының дамуы байқалған пациенттер енгізілді. Пациенттерде RECIST 1.1 нұсқасы бойынша кем дегенде бір мақсатты зақымдану және ағзалар мен сүйек кемігінің барабар функциясы болуы керек. Зерттеуге ампулярлы карциномасы бар, белсенді немесе бұрын расталған аутоиммунды немесе қабыну аурулары, АИТВ инфекциясы немесе туберкулезді немесе С гепатитін қоса, белсенді инфекциялары бар пациенттер, сондай-ақ зерттеу басталған кезде немесе бұрын иммунодепрессанттарды Имфинзидің бірінші дозасына дейін 14 күн бойы қабылдаған пациенттер кірмеді. Рандомизация аурудың статусына және бастапқы ісіктің орналасуына қарай стратификацияланды. Пациенттер келесі топтарға 1:1 қатынасында рандомизацияланған: •1-топ: Имфинзи препараты 1-ші күні көктамыр ішіне 1500 мг + гемцитабин 1000 мг/м 2 және цисплатин 25 мг/м 2 (әрқайсысы 1-ші және 8-ші күндері енгізілді) әр 3 апта сайын (21 күн) 8 циклге дейін, содан кейін Имфинзи 4 апта сайын 1500 мг ауысады клиникалық пайда болғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық пайда болғанға дейін немесе •2-топ: плацебо 1-ші күні вена ішіне енгізілді + гемцитабин 1000 мг/м2 және цисплатин 25 мг/м2 (әрқайсысы 1-ші және 8-ші күндері енгізілді) 3 апта сайын (21 күн) 8 циклге дейін, содан кейін плацебо 4 апта сайын байқалады клиникалық пайдасы немесе қолайсыз уыттылық пайда болғанға дейін. Ісікті бағалау рандомизация күнінен кейінгі алғашқы 24 апта ішінде 6 апта сайын, содан кейін аурудың объективті дамуы расталғанға дейін 8 апта сайын жүргізілді. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі ЖӨ болды, ал негізгі екінші соңғы нүкте ҮӨ болды. Басқа қайталама соңғы нүктелер объективті жауап жиілігі (ОЖЖ), жауап ұзақтығы (ЖҰ) және пациенттер хабарлаған нәтижелер (ПХН) болды. ҮӨ, ОЖЖ және ЖҰ зерттеуші RECIST 1.1 нұсқасына сәйкес бағалады. Аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары екі зерттеу тобы арасында жақсы теңдестірілген (1 топтағы 341 пациент және 2 топтағы 344 пациент). Зерттелетін популяцияның бастапқы демографиясы келесідей болды: еркектер (50.4%), жасы <65% (53.3%), еуропалықтар (37.2%), азиялықтар (56.4%), қара немесе афроамерикалықтар (2.0%), басқалары (4.2%), латын-америкалық емес нәсіл немесе латын-америкалықтар (93.1%), ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші 0 балды (49.1%) 1 балмен салыстырғанда (50.9%), ісіктің бастапқы локализациясы бар бауырішілік холангиокарцинома (55.9%), бауырдан тыс холангиокарцинома (19.1%) және өт қабының обыры (25.0%), аурудың қайталанатын статусы (19.1%) бастапқы резекцияланбайтын (80.7%), метастаздық (86.0%) және жергілікті таралған түрімен салыстырғанда (13.9%). Зерттеу алдын ала жоспарланған аралық (бастапқы) талдау кезінде ЖӨ және ҮӨ статистикалық маңызды және клиникалық маңызды жақсарғанын көрсетті. ЖӨ нәтижелері [ҚҚ=0.80 (95% СА: 0.66, 0.97), p=0.021] және ҮӨ бойынша [ҚҚ=0.75 (95% СА: 0.63, 0.89), p=0.001] болды. Бұл ҚҚ жетілуі 61.9%, ал ҮӨ деректерінің жетілуі 83.6% құрады. Осы талдаудың нәтижелері 17-кестеде және 13-суретте көрсетілген. ЖӨ қосымша талдауы осы ЖӨ 76.9% жетілу дәрежесімен аралық талдаудан кейін 6.5 айдан кейін жүргізілді. Емдеудің байқалған әсері аралық талдауға сәйкес келді. Жалпы өміршеңдіктің (ЖӨ) қауіптер қатынасы (ҚҚ) 0.76 (95% СА: 0.64, 0.91), ал орташа өміршеңдік ұзақтығы гемцитабин мен цисплатинмен біріктірілімде Имфинзи препараты тобында 12.9 ай (95% СА: 11.6, 14.1) болды. Бұл талдаудың нәтижелері 17-кестеде және 12-суретте көрсетілген. 17 кесте. TOPAZ-1 зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері Бастапқы талдау a — Келесі бақылау талдауыb Имфинзи препараты гемцитабинмен және цисплатинмен біріктірілімде (n=341) — Плацебо гемцитабинмен және цисплатинмен біріктірілімде (n=344) — Имфинзи препараты гемцитабинмен және цисплатинмен біріктірілімде (n=341) — Плацебо гемцитабинмен және цисплатинмен біріктірілімде (n=344) ЖӨ Өліммен аяқталулар саны (%) — 198 (58.1) — 226 (65.7) — 248 (72.7) — 279 (81.1) ЖӨ медианасы (айлар) (95% СА)c — 12.8(11.1, 14) — 11.5(10.1, 12.5) — 12.9(11.6, 14.1) — 11.3(10.1, 12.5) Қауіптер қатынасы (95% СА)d — 0.80 (0.66, 0.97) — 0.76 (0.64, 0.91) p-мәніd,e — 0.021 12 айдағы ЖӨ (%) (95% СА)с — 54.1(48.4, 59.4) — 48(42.4, 53.4) — 54.3(48.8, 59.4) — 47.1(41.7, 52.3) 18 айдағы ЖӨ ( % ) (95% СА) с — 35.1(29.1, 41.2) — 25.6(19.9, 31.7) — 34.8(29.6, 40.0) — 24.1(19.6, 28.9) 24 айдағы ЖӨ ( % ) (95% СА) с — 24.9(17.9, 32.5) — 10.4(4.7,18.8) — 23.6(18.7, 28.9) — 11.5(7.6, 16.2) ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 276 (80.9) — 297 (86.3) — ҚЖ — ҚЖ ҮӨ медианасы (айлар) (95% СА)c — 7.2(6.7; 7.4) — 5.7(5.6; 6.7) — ҚЖ — ҚЖ Қауіптер қатынасы (95% СА)d — 0.75 (0.63; 0.89) — ҚЖ р-мәні d, f — 0.001 — ҚЖ 9 айдағы ҮӨ (%) (95% СА)c — 34.8(29.6; 40.0) — 24.6(20.0, 29.5) — ҚЖ — ҚЖ 12 айдағы ЖӨ ( % ) (95% СА)c — 16.0(12.0; 20.6) — 6.6(4.1; 9.9) — ҚЖ — ҚЖ ОЖЖ n (%) g — 91 (26.7) — 64 (18.7) — ҚЖ — ҚЖ Толық жауап n (%) — 7 (2.1) — 2 (0.6) — ҚЖ — ҚЖ Ішінара жауап n (%) — 84 (24.6) — 62 (18.1) — ҚЖ — ҚЖ Мүмкіндіктер қатынасы (95% СА)h — 1.60 (1.11; 2.31) — ҚЖ р-мәні h — 0.011 — ҚЖ ЖҰg ЖҰ медианасы (айлар) (95% СА) c — 6.4(5.9; 8.1) — 6.2(4.4; 7.3) — ҚЖ — ҚЖ 9 айдағы ЖҰ (%) c — 32.6 — 25.3 — ҚЖ — ҚЖ 12 айдағы ЖҰ (%) c — 26.1 — 15.0 — ҚЖ — ҚЖ a2021 жылғы 11 тамызда деректер жинау аяқталған кезде ЖӨ, ҮӨ, ОЖЖ және ЖҰ түпкілікті талдауы. b2022 жылғы 25 ақпанда деректер жинау аяқталған сәттегі ЖӨ кейінгі талдау. c Каплан-Мейер әдісімен есептелген. с Каплан-Мейер әдісімен есептелген. Брукмейер - Кроули әдісімен есептелген медианаға арналған СА. dҚҚ талдауы Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделін қолдана отырып жүргізілді, ал 2 жақты р-мәні стратификацияланған логрангілік критерийге негізделген, екеуі де аурудың күйіне және бастапқы ісіктің орналасуына сәйкес түзетілген. e Алдын ала жоспарланған аралық (бастапқы) талдау нәтижелеріне негізделген р-мәні. Лан-ДеМетстің альфа-шығын функциясына, О ' Брайен-Флеминг шекарасына және байқалған оқиғалардың нақты санына сүйене отырып, статистикалық маңыздылығын жариялау шекарасы жалпы альфа үшін 0.03 4.9% құрады (Лан және ДеМетс, 1983). fр-мәні алдын ала жоспарланған аралық (бастапқы) талдаудың нәтижелері негізінде есептеледі. Бақыланатын оқиғалардың нақты саны бар шекаралық Покок критерийлерінің типі бар Лан-Деметстің альфа-шығын функциясына сүйене отырып, статистикалық маңыздылығын жариялау үшін шекара жалпы альфа 4% үшін 0.0481 болды (Lan-and-DeMets 1983). g Зерттеушінің RECIST шкаласы бойынша 1.1 нұсқасы бойынша бағалауымен расталған объективті жауап. Бастапқы деңгейде өлшенетін ауруы бар пациенттердің деректері негізінде; Имфинзи препараты + гемцитабин және цисплатин (n=341), плацебо + гемцитабин және цисплатин (n=343). hТалдау аурудың күйі мен ісіктің орналасу факторлары бар стратификацияланған Кохран-Мантель-Хенсель сынағы арқылы жүргізілді. Номиналды 2 жақты p-мәні. 12 сурет. Каплан-Мейер қисығы - ЖӨ (деректерді жинаудың аяқталу күні 2022 жылғы 25 ақпан) Қауіпке ұшыраған пациенттер саныҚауіпке ұшыраған пациенттер саныЖӨ қол жеткізу ықтималдығыЖӨ қол жеткізу ықтималдығыИмфинзи + химиотерапияхимиотерапияИмфинзи + химиотерапияхимиотерапияИмфинзи + химиотерапия (N=341)химиотерапия (N=344)Имфинзи + химиотерапия (N=341)химиотерапия (N=344)Рандомизациядан кейінгі уақыт (айлар)Рандомизациядан кейінгі уақыт (айлар)ЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + химиотерапия12.9(11.6; 14.1)химиотерапия11.3(10.1; 12.5)Қауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + химиотерапиямен салыстырғанда химиотерапия: 0.76, (0.64; 0.91)ЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + химиотерапия12.9(11.6; 14.1)химиотерапия11.3(10.1; 12.5)Қауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + химиотерапиямен салыстырғанда химиотерапия: 0.76, (0.64; 0.91) 13 сурет. Каплан-Мейер қисығы - ҮӨ (деректерді жинаудың аяқталу күні 2021 жылғы 11 тамыз) Имфинзи + химиотерапияхимиотерапияИмфинзи + химиотерапияхимиотерапияЖӨ қол жеткізу ықтималдығыЖӨ қол жеткізу ықтималдығыИмфинзи + химиотерапия (N=341)химиотерапия (N=344)Имфинзи + химиотерапия (N=341)химиотерапия (N=344)Рандомизациядан кейінгі уақыт (айлар)Рандомизациядан кейінгі уақыт (айлар)ЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + химиотерапия7.2(6.7; 7.4)химиотерапия5.7(5.6; 6.7)Қауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + химиотерапиямен салыстырғанда химиотерапия: 0.75, (0.63; 0.89)ЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи + химиотерапия7.2(6.7; 7.4)химиотерапия5.7(5.6; 6.7)Қауіптер қатынасы (95% СА)Имфинзи + химиотерапиямен салыстырғанда химиотерапия: 0.75, (0.63; 0.89) Қосалқы топты талдау Плацебо + химиотерапия қабылдағандармен салыстырғанда Имфинзи препараты + химиотерапия алған пациенттердің пайдасына ЖӨ және ҮӨ жақсаруы демографиялық сипаттамаларға, географиялық аймаққа, бастапқы ісіктің орналасуына, ауру статусына, ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші және PD-L1 экспрессия деңгейіне негізделген алдын ала анықталған қосалқы топтарда үнемі байқалды. Пациенттер хабарлаған нәтижелер Ол туралы пациенттер хабарлаған симптомдар, функциялар және денсаулыққа байланысты өмір сапасы (ДБӨС) туралы ақпарат EORTC QLQ-C30 сауалнамасы және оның өт шығару жолдарының обыры модулі (EORTC QLQ BIL21) арқылы электронды түрде жиналды. Зерттеудің бастапқы деңгейінде пациенттер хабарлаған ДБӨС симптомдары, қызметі немесе көрсеткіштері зерттеу топтары арасында салыстырмалы болды. QLQ-C30 және EORTC QLQ BIL21 сәйкес Имфинзи + химиотерапия тобында плацебо + химиотерапия тобымен салыстырғанда бастапқы деңгейден жағдайдың нашарлау уақыты мен өзгеруі симптомдардың нашарлауының болмауына, жұмыс істеуіне немесе ДБӨС көрсеткіштеріне сәйкес келді. ГЦК — HIMALAYA зерттеуі STRIDE режимінің тиімділігі HIMALAYA зерттеуінде бағаланды - бұрын ГЦК үшін жүйелі терапия алмаған нГЦК расталған пациенттері бар рандомизацияланған ашық көп орталықты зерттеу. Зерттеуге BCLC критерийлері бойынша C немесе B сатысындағы (локорегионалды терапия критерийлеріне сәйкес келмейтін) және Чайлд–Пью шкаласы бойынша А класындағы пациенттер кірді. Зерттеуге В және С вирустық гепатитінің ко-инфекциясы бар пациенттер кірмеді; 12 ай ішінде белсенді немесе бұрын тіркелген асқазан-ішек (АІ) қан кетуі; 6 ай ішінде дәрілік емес араласуды қажет ететін асцит; емдеу басталғанға дейін 12 ай ішінде бауыр энцефалопатиясы; белсенді немесе бұрын тіркелген аутоиммунды немесе қабыну аурулары. Зерттеуге енгізілгенге дейін 12 ай ішінде белсенді немесе бұрын асқазан-ішек қан кетуі бар пациенттерді қоспағанда, өңештің варикозды кеңейген венасы бар пациенттер енгізілді. Рандомизация макроваскулярлық инвазия (МСИ) (иә немесе жоқ), бауыр ауруының этиологиясы (расталған В вирустық гепатиті немесе расталған С вирустық гепатиті немесе басқалары) және Шығыс біріккен онкологиялық топтың (ECOG) шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші (0 балл немесе 1 балл) бойынша стратификацияланды. HIMALAYA 1171 зерттеуінде пациент алу үшін 1:1:1 қатынасында рандомизацияланған: • Имфинзи препараттары: дурвалумаб 4 апта сайын 1500 мг. • STRIDE режимі: тремелимумаб-actl 300 мг бір реттік бастапқы доза түрінде + Имфинзи препараты 1500 мг; кейіннен Имфинзи препаратын 4 апта сайын 1500 мг қолданумен. • S: Сорафениб күніне екі рет 400 мг. Емдеу клиникалық пайда байқалғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін жалғасты. Барлық топтардағы пациенттер аурудың үдеу белгілері пайда болғаннан кейін, егер зерттеушінің пікірінше, олар зерттелетін препараттың пайдасын көріп, үдеуден кейінгі емдеу үшін барлық қосу және алып тастау критерийлеріне сәйкес келсе емдеуді жалғастыра алады. Сонымен қатар, үдеуден кейін емдеуді жалғастырған STRIDE тобындағы пациенттерге Имфинзи препаратымен емдеудің бесінші циклінен кейін тремелимумаб-actl 300 мг бір реттік қосымша дозасын қайта тағайындауға рұқсат етілді. STRIDE тобына енгізілген және үдеуден кейін Имфинзи препаратын алған 182 пациенттің ЖӨ медианасы 19.5 айды құрады (95% СА: 15.4, 23.4). STRIDE тобына енгізілген және тремелимумаб-actl қайта тағайындалған 30 пациенттің медианасы 30.4 айды құрады (95% СА: 23.4, ҚЖ). Ісікті бағалау алғашқы 12 айда 8 апта сайын, содан кейін 12 апта сайын жүргізілді. Өміршеңдікті бағалау емдеуді тоқтатқаннан кейінгі алғашқы 3 айда ай сайын, содан кейін 2 айда жүргізілді. Бастапқы соңғы нүкте S тобымен салыстырғанда STRIDE тобы үшін ЖӨ болды. Негізгі қосымша мақсат Имфинзи мен S препаратын қолдануды салыстыруға негізделген тиімділігі төмен емес ЖӨ болды. Зерттеушінің бағалауы бойынша негізгі екінші соңғы нүктелер RECIST 1.1 нұсқасына сәйкес ҮӨ, ОЖЖ және ЖҰ болды. Пациенттер хабарлаған нәтижелер де бағаланды. Демографиялық деректер және жалпы аурудың бастапқы сипаттамалары нГЦК бар пациенттердің өкілі болды. Зерттелетін бүкіл популяцияның бастапқы демографиясы келесідей болды: еркектер (83.7%), < 65 жас (50.4%), еуропалық нәсіл (44.6%), моңғол нәсілді (50.7%), афроамерикалықтар (1.7%), басқалары (2.3%), ECOG шкаласы бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші 0 балл (62.6%); Чайлд–Пью шкаласы бойынша А класы (99.5%), макроваскулярлық инвазия (25.2%), бауырдан тыс таралу (53.4%), вирустық этиология; В гепатиті (30.6%), С гепатиті (27.2%), инфекциясыз (42.2%). Зерттеу S режимімен [ҚҚ=0.78 [95% СА 0.66, 0.92]; R=0.0035] салыстырғанда STRIDE режимін пайдаланған кезде статистикалық және клиникалық маңызды жақсартуларды көрсетті. Зерттеу сонымен қатар негізгі екінші мақсатқа қол жеткізді: ЖӨ S режимімен салыстырғанда Имфинзи препаратын қолданудан кем түспейді, 95.67% СА жоғарғы шекарасы алдын ала белгіленген 1.08 тиімділік шегінен төмен. 13 кесте 14 және 15-суреттерді қараңыз. 18 кесте. HIMALAYA зерттеуіндегі S режимімен салыстырғанда S режимімен және Имфинзи препаратымен салыстырғанда STRIDE режимінің тиімділігін бағалау нәтижелері STRIDE (N=393) — Сорафениб (N=389) — Имфинзи препараты (n=389) Келесі бақылау ұзақтығы Келесі бақылау медианасы — 33.2 — 32.2 — 32.6 Шекаралар — (31.7–34.5) — (30.4–33.7) — (31.6–33.7) ЖӨ Өліммен аяқталулар саны (%) — 262 (66.7) — 293 (75.3) — 280 (72.0) ЖӨ медианасы (айлар) (95% СА) — 16.4 (14.2-19.6) — 13.8 (12.3-16.1) — 16.6 (14.1-19.1) ҚҚ (95% CА) — 0.78 (0.66, 0.92) — ҚЖ p-мәні a — 0.0035 — ҚЖ ҚҚ (95% СА)b — ҚЖ — 0.86 (0.73, 1.02) 12 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — 60.2 (55.2 - 64.9) — 56.2 (51.0 - 61.0) — 59.3 (54.2-64.0) 18 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — 48.7 (43.6-53.5) — 41.5 (36.5-46.4) — 47.4 (42.4-52.3) 24 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — 40.5 (35.6-45.3) — 32.6 (27.9-37.4) — 39.6 (34.8-44.5) 36 айдағы ЖӨ (%) (95% СА) — 30.7 (25.8-35.7) — 20.2 (15.8-25.1) — 24.7 (20.0-29.8) p-мәні — 0.0029 — 0.1926 Ауру үдегеннен кейін ем қабылдаған пациенттер саны — 182 — 192 — 188 ҮӨ Оқиғалар саны (%) — 335 (85.2) — 327 (84.1) — 345 (88.7) ҮӨ медианасы (айлар) (95% СА) — 3.78 (3.68-5.32) — 4.07 (3.75-5.49) — 3.65 (3.19-3.75) ҚҚ (95% CА) — 0.90 (0.77 - 1.05) — ҚЖ p-мәні c — 0.1625 — ҚЖ ҚҚ (95% CА) — ҚЖ — 1.02 (0.88 - 1.19) p-мәні c — ҚЖ — 0.7736 ОЖЖ ОЖЖ n (%) c, d — 79 (20.1) — 20 (5.1) — 66 (17.0) Толық жауап n (%) — 12 (3.1) — 0 — 6 (1.5) Ішінара жауап n (%) — 67 (17.0) — 20 (5.1) — 60 (15.4) Мүмкіндіктер қатынасы 95% СА — 4.69 (2.85, 8.04) — ҚЖ ҚЖ — 3.8 (2.3, 6.6) p-мәні c — <0.0001 — ҚЖ p-мәні c — ҚЖ — <0.0001 ЖҰd ЖҰ медианасы (айлар) — 22.3 — 18.4 — 16.9 Таңдау өлшемі (n) — 79 — 20 — 66 ұзақтығы ≥6 ай болатындардың % — 82.3 — 78.9 — 81.8 ұзақтығы ≥12 ай болатындардың % — 65.8 — 63.2 — 57.8 aО'Брайен-Флеминг шекаралық критерийі бар Лан-ДеМетстің альфа-шығын функциясына және бақыланатын оқиғалардың нақты санына негізделген; STRIDE режимі үшін сорафенибпен салыстырғанда статистикалық маңыздылығын жариялау үшін шекара жалпы екі жақты альфа үшін 0.0398 4.9% құрады (Лан және ДеМетс, 1983). bСтратификацияланған Кокс моделіне негізделген. Кем емес тиімділіктегі шектің ҚҚ (сорафенибпен салыстырғанда Имфинзи препараты) 95.67% сенімді аралығын пайдалана отырып, 1.08 құрайды (альфа деңгейі Лан-ДеМетстің альфа-шығын функциясы негізінде түзетілген). c Номиналды p-мәні. ҮӨ және ОЖЖ көптік салыстыру процедурасына енгізілмеген. d Расталған толық жауап. ҚЖ=қол жеткізілмеген, СА=сенімділік аралығы. 14 сурет. Каплан-Мейер қисығы - ЖӨ SSРандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)ЦензураменЦензураменЖӨ медианасы(95% СА)STRIDE16.4(14.2-19.6)S13.8(12.3-16.1)ҚҚ (95% CА)0.78 (0.66, 0.92)SЖӨ медианасы(95% СА)STRIDE16.4(14.2-19.6)S13.8(12.3-16.1)ҚҚ (95% CА)0.78 (0.66, 0.92)SЖӨ ықтималдығыЖӨ ықтималдығыSTRIDESTRIDESTRIDESSTRIDES 15 сурет. Каплан-Мейер қисығы - ЖӨ ЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи16.6(14.1-19.1)S13.8(12.3-16.1)ҚҚ (95% CА)0.86 (0.73, 1.02)SЖӨ медианасы(95% СА)Имфинзи16.6(14.1-19.1)S13.8(12.3-16.1)ҚҚ (95% CА)0.86 (0.73, 1.02)S ЦензураменЦензураменSSИмфинзиИмфинзиSSИмфинзиИмфинзиЖӨ ықтималдығыЖӨ ықтималдығы Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар) Пациенттер хабарлаған нәтижелер Пациенттер хабарлаған ДБӨС белгілері, қызмет етуі және көрсеткіштері туралы ақпарат EORTC QLQ-C30 сауалнамасы және оның HCC модулі (EORTC QLQ-HCC18) арқылы жиналды. Зерттеудің бастапқы деңгейінде пациенттер хабарлаған ДБӨС симптомдары, қызмет етуі немесе көрсеткіштері зерттеу топтары арасында салыстырмалы болды. Сорафенибпен салыстырғанда STRIDE режимі Симптомдардың нашарлауына, қызмет етуіне және жалпы денсаулық жағдайына/ӨС дейін уақыт кідірісі: Сорафенибпен салыстырғанда STRIDE режимі сорафенибпен салыстырғанда пациенттер хабарлаған симптомдардың, функциялардың және жалпы денсаулық/өмір сапасының кең ауқымы нашарлағанға дейін уақытты кешіктіру арқылы клиникалық маңызды жақсаруды көрсетті. Сорафенибпен салыстырғанда STRIDE тобында нашарлауға дейінгі ұзақ уақыт (айлардағы уақыттың медианасы) келесі симптомдар үшін байқалды: жалпы денсаулық (7.5 қарсы 5.7 ай, ҚҚ 0.76, p=0.0306); физикалық қызмет ету (12.9 қарсы 7.4 ай, ҚҚ 0.68; p=0.0020), шаршау (7.4 қарсы 5.4 ай, ҚҚ 0.71; р=0.0026), жүрек айнуы (25.0 қарсы 11.0 ай, ҚҚ 0.65; р=0.0033), тәбеттің төмендеуі (12.6 қарсы 6.9 ай, ҚҚ 0.59; р<0.0001), іштің ауыруы (16.8 қарсы 8.9 ай, ҚҚ 0.61; р=0.0008) және іш кебуі (20.9 қарсы 11.1 ай, ҚҚ 0.74; р=0.0431). Бастапқы деңгеймен салыстырғанда пациенттер хабарлаған симптомдардың өзгеруі (қайта өлшеуге арналған аралас үлгі): STRIDE режимін қолдану кезінде пациенттер хабарлаған ҚТҚС көрсеткіштері жақсарды және рандомизация сәтінен бастап 8 айға дейінгі сорафенибпен салыстырғанда бастапқы деңгейден диарея симптомдарының дамуына дейінгі номиналды айырмашылық және клиникалық маңызды орташа уақыт өзгерісі көрсетілді (8 айдан кейінгі есептік орташа айырмашылық: 18.5 (95%) СА: 23.24, 13.84 және p-мәні: <0.0001). Пациенттер хабарлаған нәтижелер ашық зерттеу дизайны контекстінде түсіндірілуі керек. Сорафенибпен салыстырғанда Имфинзи препараты Симптомдардың нашарлауына, қызмет етуіне және жалпы денсаулық жағдайына/ӨС дейін уақыт кідірісі: Имфинзи препаратымен емдеу сорафенибпен салыстырғанда пациенттер хабарлаған симптомдардың, функциялардың және ДБӨС кең ауқымы нашарлағанға дейін клиникалық маңызды уақыт кідірісін көрсетті. Нашарлауға дейінгі ұзақ уақыт (медиана) сорафенибпен салыстырғанда имфинзи препаратының тобында мыналар үшін байқалды: EORTC QLQ-C30 сауалнамасына сәйкес тәбеттің жоғалуы (11.1 қарсы 6.9 ай, ҚҚ=0.60; p<0.0001), шаршау (6.9 қарсы 5.4 ай, ҚҚ=0.75; p=0.0162), физикалық жұмыс істеуі (14.1 қарсы 7.4 ай, ҚҚ=0.66; p=0.0008) және жалпы денсаулық/өмір сапасы (7.4 қарсы 5.7 ай, ҚҚ = 0.77;p= 0.0300); және EORTC QLQ-HCC18 сауалнамасына сәйкес іштің ауыруы (14.1 қарсы 8.9 ай, О=0.67; p=0.0022). Бастапқы деңгеймен салыстырғанда пациенттер хабарлаған симптомдардың өзгеруі (қайта өлшеуге арналған аралас үлгі): Имфинзи препаратымен терапия пациенттер хабарлаған симптомдардың аз дамуын, уақыт өте келе жұмыс және жалпы денсаулық/өмір сапасы көрсеткіштерінің жақсарғанын көрсетті, бұл сорафениб терапиясымен салыстырғанда бастапқы деңгейдегі көрсеткіштердің өзгеруінен көрінеді. Пациенттер хабарлаған нәтижелер ашық зерттеу дизайны контекстінде түсіндірілуі керек. ГЦК – 22-зерттеу STRIDE режимінің қауіпсіздігі мен тиімділігі бұрын иммунотерапия алмаған, аурудың үдеуін бастан өткерген және сорафенибке төзімсіз немесе оны қолданудан бас тартқан 75 нГЦК пациенттерінің қатысуымен 22 ашық, көп бөліктен тұратын зерттеуде бағаланды. Зерттеуге BCLC критерийлері бойынша C немесе B сатыдағы (локорегионалды терапия критерийлеріне сәйкес келмейтін), ECOG шкаласы бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші 0 немесе 1 балл және Чайлд–Пью шкаласы бойынша А класы бар пациенттер кірді. Зерттеуге В және С вирустық гепатитінің ко-инфекциясы бар пациенттер кірмеді; 12 ай ішінде белсенді немесе бұрын тіркелген асқазан-ішек (АІ) қан кетуі; 6 ай ішінде дәрілік емес араласуды қажет ететін асцит; емдеу басталғанға дейін 12 ай ішінде бауыр энцефалопатиясы; белсенді немесе бұрын тіркелген аутоиммунды немесе қабыну аурулары. Емдеу клиникалық пайда байқалғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін жалғасты. Тағайындалған дозалау циклдерін аяқтаған пациенттер және зерттеушінің пікірінше, зерттелетін препараттан пайда алатын және Имфинзи препаратымен монотерапия кезеңінде аурудың өршу белгілері бар пациенттер 300 мг дозада тремелимумаб-actl терапиясын қайта ала алады. Ісіктерді бағалау 8 апта сайын жүргізілді. Зерттеудің негізгі мақсаты қауіпсіздік пен жағымдылықты зерттеу болды. Негізгі екінші соңғы нүктелерге ЖӨ, ОЖЖ және ЖҰ кірді. ОЖЖ, ЖҰ және ҮӨ көрсеткіштері RECIST 1.1 нұсқасына сәйкес зерттеуші мен BICR бағалауына негізделген. Зерттелетін популяцияның (STRIDE) бастапқы демографиясы келесідей болды: еркектер (86.7%); < 65 жас (45.3%), еуропалық нәсіл (36.0%); моңғолоидтық нәсіл (58.7%); афроамерикалықтар (5.3%); басқалары (0%), ECOG шкаласы бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші 0 балл (61.3%), Чайлд–Пью шкаласы бойынша класс/балл A/5 (68.0%), Чайлд–Пью шкаласы бойынша сынып/балл A/6 (30.7%), макроваскулярлық инвазия (21.3%); бауырдан тыс таралу (70.7%), вирустық этиология; В гепатиті (36.0%), С гепатиті (28.0%), инфекциясыз (36.0%); алдыңғы жүйелі терапия (73.3%). Тиімділік нәтижелері 19-кестеде көрсетілген. 19 кесте. 22-зерттеудегі тиімділік нәтижелеріa STRIDE (n=75) — Имфинзи препараты (n=104) ОЖЖ ОЖЖ n (%) b, c — 18 (24.0) — 12 (11.5) 95% СА — 14.9, 35.3 — 6.1, 19.3 ЖҰb ЖҰ медианасы (айлар) (95% СА) — 18.4 (5.6, 24.0) — 15.0 (8.5, ҚЖ) ұзақтығы ≥6 ай болатындардың % — 71.8 — 83.3 ұзақтығы ≥12 ай болатындардың % — 64.6 — 56.3 ЖӨ Өліммен аяқталулар саны (%) — 49 (65.3) — 78 (75.0) ЖӨ медианасы (айлар) (95% СА) — 17.05 (10.6-22.8) — 12.9 (8.7-16.8) 12 айдағы ҮӨ (%) (95% СА) — 57.6 (45.5-68.0) — 50.4 (40.3-59.7) 18 айдағы ҮӨ (%) (95% СА) — 47.8 (35.9-58.7) — 34.0 (24.9-43.3) 24 айдағы ЖӨ ( % ) (95% СА) — 38.3 (26.9-49.6) — 26.2 (17.9-35.3) a Жиынның аяқталу күні соңғы талдау үшін берілген: 2020 жылғы 6 қараша. b RECIST 1.1 нұсқасына сәйкес BICR расталды. c Расталған толық жауап. ҚЖ=қол жеткізілмеген, СА=сенімділік аралығы Қате жұптасқан ДНҚ негіздерін қалпына келтіру жүйесі (dMMR) тапшылығы бар кең таралған немесе қайталанатын эндометрий обыры – DUO-E зерттеуі Имфинзи препараты карбоплатинмен және паклитакселмен біріктірілімде DUO-E (NCT04269200) зерттеуінде бағаланды - эндометрийдің қатерлі ісігі дамыған немесе қайталанатын пациенттерде рандомизацияланған көп орталықты салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын зерттеу. Зерттеуге бірінші рет диагноз қойылған III сатыдағы ауруы бар (RECIST 1.1 нұсқасына сәйкес өлшенетін ауруы бар) немесе жаңадан диагноз қойылған IV сатыдағы ауруы бар пациенттер енгізілді. Зерттеуге сәулелік терапия немесе хирургиялық араласу арқылы емделу мүмкіндігі төмен қайталанатын ауруы бар пациенттер де енгізілді. Қайталанатын ауруы бар пациенттер үшін алдыңғы химиотерапияға тек адъювантты режимде жүргізілсе және химиотерапияның соңғы дозасы болған күннен бастап қайталанатын күнге дейін кемінде 12 ай өткен жағдайда ғана рұқсат етілді. Зерттеуге барлық гистологиялық типтегі эндометриядің эпителий обыры бар пациенттер, оған қоса карциносаркомалар енгізілді. Эндометрий саркомасы бар пациенттер алынып тасталды, ал белсенді аутоиммунды ауруы немесе иммуносупрессияны қажет ететін ауруы бар пациенттер зерттеуге кірмеді. Рандомизация қате жұптасқан ДНҚ негіздерін қалпына келтіру жүйесінің (MMR) статусы (профицит немесе тапшылық), аурудың статусы (қайталанатын немесе бірінші диагноз қойылған) және географиялық аймақ (Азия немесе әлемнің қалған бөлігі) бойынша стратификацияланды. MMR статусы ісік тінін иммуногистохимиялық зерттеу арқылы бағаланды. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне рандомизацияланған (1:1:1) : • Имфинзи препараты 1120 мг карбоплатинмен және паклитакселмен біріктірілімде 3 апта сайын ең көбі 6 цикл үшін. Химиотерапиялық емдеу аяқталғаннан кейін пациенттер аурудың үдеуіне дейін демеуші ем ретінде 4 апта сайын 1500 мг Имфинзи препаратын қабылдады. • Плацебо карбоплатинмен және паклитакселмен біріктірілімде 3 апта сайын ең көбі 6 цикл үшін. Химиотерапиялық емдеу аяқталғаннан кейін пациенттер аурудың үдеуіне дейін демеуші ем ретінде әр 4 апта сайын плацебо қабылдады. • Біріктірілген емнің қосымша зерттелетін сызбасы. Емдеу 1.1 нұсқасының тығыз ісік реакциясын бағалау критерийлері (RECIST) аурудың дамуын немесе қолайсыз уыттылықты анықтағанға дейін жалғасты. Ісік жағдайын бағалау алғашқы 18 аптада 9 апта сайын, содан кейін 12 апта сайын жүргізілді. Тиімділіктің негізгі көрсеткіші RECIST 1.1 нұсқасын қолдана отырып, зерттеуші бағалаған үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. Қосымша тиімділік көрсеткіштеріне жалпы жауап жиілігі (ОЖЖ), жауап ұзақтығы (ЖҰ) және жалпы өміршеңдік (ЖӨ) кірді. dMMR ісігі бар 95 пациенттің ішінде бастапқы сипаттамалары келесідей болды: 63 жастағы медиана (диапазон: 34-тен 85-ке дейін); 65 жастан асқан 47%; 62% еуропалық нәсіл, 31% моңғол нәсілді, 2% афроамерикалықтар; 7% латын-америкалықтар немесе испандықтар, 1% америкалық үндістер немесе Алясканың жергілікті тұрғындары және 4% басқа нәсіл немесе нәсілі хабарланбаған; ECOGшкаласы бойынша жалпы денсаулық көрсеткіші 0 балл (55%) немесе 1 балл (45%) ; 48% - ауру алғаш рет диагноз қойылды (III кезеңде 11% және IV кезеңде 38%) және 52%-да — аурудың қайталануы. Гистологиялық қосалқы типтері: эндометриоидты (78%), аралас эпителий (6%), карциносаркома (5%), серозды (4%), дифференциацияланбаған (1%) және басқалары (5%). Карбоплатин мен паклитаксел қосылған Имфинзи препаратын тек карбоплатинмен және паклитакселмен салыстырғанда жалпы популяцияда ҮӨ статистикалық маңызды жақсаруы байқалғанымен, МMR статусын эксплораторлық талдауға сүйене отырып, жалпы популяциядағы ҮӨ жақсаруы, ең алдымен, dMMR бар ісіктері бар пациенттермен байланысты болды. DUO-E зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері dMMR бар ісіктері бар пациенттер үшін 19-кестеде және 14-суретте көрсетілген. Бұл субпопуляциядағы ЖӨ деректері ҮӨ талдауы кезінде жетілмеген: пациенттердің 26% қайтыс болды. 20 кесте. DUO-E зерттеуінде dmmr бар ісіктері бар пациенттердегі тиімділік нәтижелері Соңғы нүкте — Карбоплатинмен және паклитакселмен біріктірілімде Имфинзи препараты N=46 — Карбоплатин және паклитаксел N=49 ҮӨ* Оқиғалар саны (%) — 15 (32.6) — 25 (51.0) Айлардағы медиана (95% СА)‡ — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) — 7.0 (6.7, 14.8) ҚҚ (95% CА) — 0.42 (0.22, 0.80) ОЖЖ — N=42 — N=42 ОЖЖ, % (95% СА) — 71.4 (55.4, 84.3) — 40.5 (25.6, 56.7) Толық жауап, % — 12 (28.6) — 4 (9.5) Ішінара жауап, % — 18 (42.9) — 13 (31.0) ПрО Айлардағы медиана (диапазон) — ҚЖ (2.4+, 26.9+) — 10.5 (2.1+, 25.2+) * Зерттеушінің бағалауы. ‡ Каплан-Мейер әдісімен есептелген. СА=сенімділік аралығы, ОР=қауіптер қатынасы, ҚЖ=қол жеткізілмеген, + = жауап соңғы бағалау кезінде жалғасады. 16 сурет. DUO-E зерттеуінде dMMR бар ісіктері бар пациенттерде Каплан-Мейер қисығы - ҮӨ Имфинзи препараты + карбоплатин және паклитаксел Карбоплатин және паклитакселИмфинзи препараты + карбоплатин және паклитаксел Карбоплатин және паклитакселҚауіптері бар пациенттердің саныИмфинзи препараты + карбоплатин және паклитаксел Қауіптері бар пациенттердің саныИмфинзи препараты + карбоплатин және паклитаксел Карбоплатин және паклитакселКарбоплатин және паклитакселРандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)Оқиғалары жоқ пациенттердің үлесіОқиғалары жоқ пациенттердің үлесі Асқазан немесе гастроэзофагеалдық өткел резекциялық аденокарциномасы – MATTERHORN зерттеуі MATTERHORN зерттеуі асқазан немесе гастроэзофагеалдық өткел резекциялық аденокарциномасы (II–IVA сатылары [AJCC, 8-басылым]) бар пациенттерде Имфинзи препаратын FLOT сызбасы бойынша химиотерапиямен біріктіріп неоадъювантты және адъювантты ем ретінде, әрі қарай адъювантты ем ретінде Имфинзи препаратымен монотерапияны бағалауға арналған рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын, көпорталықты III фаза зерттеуі болды. Зерттеуге бұрын ем қабылдамаған, асқазан немесе гастроэзофагеалдық өткелдің резекциялық аденокарциномасы бар, бұрын иммунотерапия алмаған және ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші 0 немесе 1 балл болған пациенттер енгізілді. Зерттеуге пациенттер PD-L1 экспрессия деңгейіне қарамастан енгізілді және рандомизацияға дейін ісік жасушаларындағы PD-L1 экспрессиясының статусы Ventana PD-L1 (SP263) тесті арқылы расталды. Зерттеуден белсенді немесе бұрын расталған аутоиммундық немесе қабынбалы аурулары бар пациенттер, сондай-ақ Имфинзи препаратының алғашқы дозасын енгізгенге дейін 14 күн ішінде иммуносупрессивті препараттарды қабылдаған пациенттер шығарылды. Рандомизация географиялық аймақ (Азия vs әлемнің қалған бөлігі), лимфа түйіндерінің клиникалық жағдайы (оң vs теріс) және PD-L1 экспрессия статусы (TAP [PD-L1 экспрессиясы бар ісік ауданы] <1% vsTAP ≥1%) бойынша стратификацияланды. Пациенттер келесі емдеу топтарының біріне 1:1 қатынасында рандомизацияланған. Топтар арасында зерттеуге айқаспалы қатысуға жол берілмеді. • 1-топ: 1-күн Имфинзи препараты 1500 мг + химиотерапия әр 4 апта сайын 1 және 15-күндері FLOT сызбасы бойынша 4 цикл бойы (циклде Имфинзи препаратының 1 дозасы және FLOT сызбасы бойынша химиотерапияның 2 дозасы; 2 цикл неоадъювантты фазада + 2 цикл адъювантты фазада), содан кейін хирургиялық араласудан соң әр 4 апта сайын 1-күн 1500 мг Имфинзи препараты 10 қосымша циклге дейін, барлығы 12 цикл (циклге 1 доза). • 2-топ: 1-күн плацебо + химиотерапия әр 4 апта сайын 1 және 15-күндері FLOT сызбасы бойынша 4 цикл бойы (циклде плацебо 1 дозасы және FLOT сызбасы бойынша химиотерапияның 2 дозасы; 2 цикл неоадъювантты фазада + 2 цикл адъювантты фазада), содан кейін хирургиялық араласудан соң әр 4 апта сайын 1-күн плацебо 10 қосымша циклге дейін, барлығы 12 цикл (циклге 1 доза). Неоадъювантты немесе адъювантты ем режимінде болған және аурудың үдеуімен немесе қайталануымен байланысты емес себептерге байланысты FLOT сызбасы бойынша химиотерапияны тоқтатқан пациенттер зерттеушінің қалауы бойынша жоғарыда сипатталғандай Имфинзи препаратымен монотерапияны жалғастыра алды. Неоадъювантты емді бастар алдында ісікке бастапқы бағалау RECIST 1.1 нұсқасының критерийлері бойынша жүргізілді, ал хирургиялық араласу алдында бақылау сканерлеуі химиотерапияның соңғы дозасынан кейін 4 апта ішінде жүргізілді. Адъювантты терапия алдында бастапқы сканерлеу хирургиялық араласудан кейін 4 аптадан ерте емес мерзімде және адъювантты емді басталуға дейін жүргізілді. Ісікті бағалау адъювантты терапия алдындағы бастапқы сканерлеу нәтижелеріне қатысты әр 12 апта сайын 2 жыл бойы жүргізілді, содан кейін RECIST 1.1 нұсқасының критерийлеріне сәйкес радиологиялық үдеу, келісімнің кері қайтарылуы немесе өлім жағдайы анықталғанға дейін әр 24 апта сайын жүргізілді. Зерттеудің алғашқы бастапқы соңғы нүктесі BICR бағалауы бойынша БСВ болды. Негізгі қайталама соңғы нүктелер жасырын режимдегі орталықтандырылған патоморфологиялық бағалауға сәйкес ЖӨ және толық патоморфологиялық жауап (pCR) болды. Тиімділіктің басқа қайталама соңғы нүктелеріне пациенттер хабарлаған нәтижелер (PRO) кірді. Демографиялық деректер мен аурудың бастапқы сипаттамалары жалпы алғанда екі зерттеу тобы арасында жақсы теңдестірілді (1-топта 474 пациент және 2-топта 474 пациент). Зерттеудің жалпы популяциясындағы бастапқы демографиялық деректер келесідей болды: ерлер (71,9%), жасы ≥65 жас (41,4%), медианалық жас 62 жас (диапазоны: 26–84), еуропеоид нәсіл (67,8%), монголоид нәсіл (20,4%), афроамерикалықтар (1,1%), америкалық үндістер немесе Алясканың байырғы тұрғындары (4,0%), басқа нәсілдер (1,7%), испан немесе латынамерикалық емес тектегі пациенттер (80,0%), ДДҰ/ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдай көрсеткіші 0 балл (74,2%) vs 1 баллf (25,8%). Аурудың сипаттамалары келесідей болды: II саты (29,4%), III саты (61,7%), IVA саты (8,8%), асқазан аденокарциномасы (67,5%), гастроэзофагеалдық өткел аденокарциномасы (32,5%), Зиверт бойынша 1 типті ісік (10,4%), Зиверт бойынша 2 типті ісік (14,8%), Зиверт бойынша 3 типті ісік (7,3%), ішектік аденокарцинома (50,9%), диффузды аденокарцинома (26,3%), дифференцияланбаған аденокарцинома (22,8%), лимфа түйіндерінің клиникалық оң статусы (70,4%), лимфа түйіндерінің клиникалық теріс статусы (29,2%), PD-L1 экспрессиясының статусы TAP ≥1% (90,0%), PD-L1 экспрессиясының статусы TAP <1% (10,0%). 2-топтағы 428 (90.3%) пациентпен салыстырғанда 1-топтағы 431 (90.9%) пациентте хирургиялық емдеу жоспарланған. 1-топтағы хирургиялық емдеу 2-топтағы 400 (84.4%) пациентпен салыстырғанда 412 (86.9%) пациентте сәтті аяқталды. Зерттеу алдын ала белгіленген аралық талдауда Имфинзи препараты қолданылған топта плацебо тобымен салыстырғанда оқиғасыз өміршеңдіктің (ОӨ) статистикалық және клиникалық тұрғыдан мәнді жақсарғанын көрсетті [ОР=0,71 (95% СА: 0,58–0,86), p<0,001]. Зерттеу Имфинзи препараты қолданылған топта толық патоморфологиялық жауап көрсеткішінің (pCR) плацебо тобымен салыстырғанда [жауап жиілігі 7,2% (95% СА: 5,0–9,9)] статистикалық тұрғыдан мәнді жақсарғанын көрсетті [жауап жиілігі 19,2% (95% СА: 15,7,23,0)]. Қорытынды талдауда зерттеу Имфинзи препараты қолданылған топта плацебо тобымен салыстырғанда ЖӨ статистикалық және клиникалық тұрғыдан мәнді жақсарғанын көрсетті [ОР=0,78 (95% СА: 0,63–0,96), p=0,021]. 13 кесте 17-сурет және 18-суретті қараңыз. 21-кесте: MATTERHORN зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері Имфмнзи препараты + FLOT сызбасы бойынша химиотерапия (N=474) — Плацебо + FLOT сызбасы бойынша химиотерапия (N=474) БСВ a Оқиғалар саны, n (%) — 167 (35.2%) — 218 (46.0%) БСВ медианасы (95% СА) (айлар)b — НД (40.7, НД) — 32.8 (27.9, НД) ҚҚ (95% CА)c — 0.71 (0.58, 0.86) 2 жақты р-мәніd,e — <0.001 24 айдағы БСВ, % (95% СА) b — 67.4 (62.9, 71.6) — 58.5 (53.8, 63.0) ЖӨf Өліммен аяқталулар саны (%) — 160 (33.8%) — 192 (40.5%) ЖӨ медианасы (95% СА) (айлар)b — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) — ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) ҚҚ (95% CА)c — 0.78 (0.63, 0.96) 2 жақты R-мәніd,g — 0.021 24 айдағы ЖӨ, % (95% СА) b — 75.5 (71.3, 79.1) — 70.4 (66.0, 74.3) 36 айдағы ЖӨ, % (95% СА) b — 68.6 (64.2, 72.6) — 61.9 (57.3, 66.2) Толық патоморфологиялық жауап (pCR)h Жауап беретін пациенттер саны — 91 — 34 Жауап жиілігі, % (95% СА) i — 19.2 (15.7, 23.0) — 7.2 (5.0, 9.9) Қауіптер қатынасы, % (95% СА) — 3.08 (2.0, 4.7) 2 жақты р-мәніj,k — <0.001 • a Нәтижелер БСВ бойынша белгіленген аралық талдау деректеріне негізделген (деректерді жинаудың аяқталу күні: 2024 жылғы 20 желтоқсан). • bЕсептеулер Каплан–Мейер әдісімен жасалған. • c Рандомизация кезінде стратификация факторлары ретінде географиялық аймақты, лимфа түйіндерінің клиникалық статусын және PD-L1 экспрессия статусын пайдаланатын Кокс пропорционалды қаупінің стратификацияланған моделі негізінде. ОР <1 Имфинзи препаратын қолданудың пайдасына дәлел болады. СА бейіндік ықтималдық тәсілін қолдана отырып есептелген. d Рандомизация сәтіндегі географиялық аймақ, лимфа түйіндерінің клиникалық статусы және PD-L1 экспрессиясының статусы бойынша түзетілген стратификацияланған лог-ранг критерийі негізінде. eЛан-ДеМетс альфа-шығын функциясы негізінде, ол деректерді жинаудың аяқталу күніндегі нақты оқиғалар саны бойынша есептелген О’Брайен-Флеминг тәсіліне жуықтайды; БСВ бойынша статистикалық мәнділікті жариялау шегі жалпы 5% альфа-деңгейі кезінде (екі жақты) 0,0239 құрады. f Нәтижелер ОВ бойынша алдын ала белгіленген аралық талдау деректеріне негізделген (деректерді жинаудың аяқталу күні: 2025 жылғы 01 қыркүйек). gЖӨ түпкілікті талдау үшін альфа 4.99% (екі жақты) маңыздылық деңгейі белгіленді, бұл 0.0499 статистикалық маңыздылығының шекті мәніне сәйкес келеді. h Нәтижелер pCR бойынша алдын ала белгіленген аралық талдау деректеріне негізделген (деректерді жинаудың аяқталу күні: 2023 жылғы 01 ақпан). I Сенімділік аралығы (СА) Клоппер-Пирсон әдісімен есептелді. j pCR талдауы үшін альфа 0.1% (екі жақты) маңыздылығының белгіленген деңгейі белгіленді, бұл 0.001 статистикалық маңыздылығын жариялау үшін p шекті мәніне сәйкес келеді. k Рандомизация сәтіндегі географиялық аймақ, лимфа түйіндерінің клиникалық статусы және PD-L1 экспрессиясының статусы бойынша түзетілген стратификацияланған Кохран-Мантел-Хензел тесті негізінде. СА = сенімділік аралығы, ҚҚ = қауіптер қатынасы, ҚЖ = қол жеткізілмеген 17-сурет: Каплан-Мейер қисығы - БСВ Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)БСВ ықтималдығыБСВ ықтималдығыАйлардағы медианалық БСВ (95% СА)ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша ҚЖ (40.7, ҚЖ)Химиотерапия FLOT сызбасы бойынша 32.8 (27.9, ҚЖ) Қауіптер қатынасы (95% СА)ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша vs химиотерапия FLOT сызбасы бойынша 0.71 (0.58, 0.86)Айлардағы медианалық БСВ (95% СА)ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша ҚЖ (40.7, ҚЖ)Химиотерапия FLOT сызбасы бойынша 32.8 (27.9, ҚЖ) Қауіптер қатынасы (95% СА)ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша vs химиотерапия FLOT сызбасы бойынша 0.71 (0.58, 0.86)ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша Химиотерапия FLOT сызбасы бойынша ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша Химиотерапия FLOT сызбасы бойынша Қауіптері бар пациенттердің саныИМФИНЗИ + FLOTFLOT химиотерапиясы Қауіптері бар пациенттердің саныИМФИНЗИ + FLOTFLOT химиотерапиясы 18-сурет: Каплан-Мейер қисығы - ЖӨ Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)Рандомизация сәтінен уақыт (айлар)ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша Химиотерапия FLOT сызбасы бойынша ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша Химиотерапия FLOT сызбасы бойынша Айлардағы медианалық ӨЖ (95% СА)ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ)Химиотерапия FLOT сызбасы бойынша ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) Қауіптер қатынасы (95% СА)ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша vs химиотерапия FLOT сызбасы бойынша 0.78 (0.63, 0.96) Айлардағы медианалық ӨЖ (95% СА)ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ)Химиотерапия FLOT сызбасы бойынша ҚЖ (ҚЖ, ҚЖ) Қауіптер қатынасы (95% СА)ИМФИНЗИ + химиотерапия FLOT сызбасы бойынша vs химиотерапия FLOT сызбасы бойынша 0.78 (0.63, 0.96)Қауіптері бар пациенттердің саныИМФИНЗИ + FLOTFLOT химиотерапиясы Қауіптері бар пациенттердің саныИМФИНЗИ + FLOTFLOT химиотерапиясы ЖӨ ықтималдығыЖӨ ықтималдығы Қосалқы топты талдау 1-топтағы пациенттердің пайдасына БСВ жақсаруы 2-топтағы пациенттермен салыстырғанда демографиялық және бастапқы сипаттамаларға, соның ішінде жынысына, жасына, географиялық аймағына, бастапқы ісіктің орналасуына, лимфа түйіндерінің клиникалық статусына, ECOG шкаласы бойынша жалпы жай күйінің көрсеткішіне және PD-L1 экспрессия деңгейіне негізделген алдын ала анықталған кіші топтарда үнемі байқалды. Пациенттер хабарлаған нәтижелер Жалпы, EORTC QLQ-C30 және EORTC QLQ-STO22 + IL38 сауалнамаларының нәтижелері FLOT сызбасы бойынша Имфинзи + химиотерапия препаратымен емдеу пациенттердің функционалдық жай күйіне және симптомдардың айқындылығына теріс әсер еткен жоқ. Сонымен қатар, бұл нәтижелер Имфинзи + FLOT сызбасы бойынша химиотерапиямен емдеу плацебо + FLOT сызбасы бойынша химиотерапиямен салыстырғанда эмоционалдық жағдайдың айтарлықтай нашарлауын баяулатқанын көрсетеді. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда клиникалық тұрғыдан мәнді нашарлау екі емдеу тобында да, әдетте, хирургиялық араласудан кейінгі тікелей циклдерде, әрі қарай адъювантты кезең барысында көрсеткіштердің елеусіз деңгейге қайта оралуы байқалды. PRO-CTCAE арқылы нәтижелер туралы хабарлаған пациенттердің үлесі барлық емдеу топтарында салыстармалы болды, бұл екі емдеу әдісі пациенттер тарапынан бірдей жақсы көтерімді болғанын көрсетеді. Балалар мен жасөспірімдер D419ЕС00001 зерттеуі тремелимумаб-actl-мен біріктірілген Имфинзи препаратының қауіпсіздігін, алдын ала тиімділігін және фармакокинетикасын бағалау үшін дозаны іздеу және кеңейту бойынша көп орталықты ашық зерттеу болды, содан кейін аурудың үдеуі байқалған және емдеу стандарты жоқ жалпы қатерлі тығыз ісіктері бар балаларда Имфинзи препаратымен монотерапия жүргізілді (орталық жүйке жүйесінің бастапқы ісіктерін қоспағанда). Зерттеуге ісіктердің бастапқы санаттары бар 1 жастан 17 жасқа дейінгі 50 бала қатысты: нейробластома, тығыз ісік және саркома. Пациенттер Имфинзи препаратын 20 мг/кг дозада тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде 1 мг/кг дозада немесе Имфинзи препаратын 30 мг/кг дозада тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде 4 цикл бойы 4 апта сайын вена ішіне 1 мг/кг дозада, содан кейін 4 апта сайын Имфинзи препаратын монотерапия ретінде қабылдады. Имфинзи препаратымен және тремелимумаб-actl біріктірілген терапияның дозасын таңдау кезеңінде Имфинзи препаратымен монотерапияның бір циклынан бұрын болды; дегенмен, осы кезеңдегі 8 пациент тремелимумаб-actl басталғанға дейін емдеуді тоқтатты.

Емдеуді білікті және тәжірибелі онколог дәрігерлердің бақылауымен бастау және жүргізу керек. Таралған немесе қайталанатын dMMR-мен эндометрий обыры Емдеу үшін пациенттерді іріктеу ісік үлгілерінде dMMR болуы негізінде жүргізілуі керек. Дозалау режимі Монотерапия ретіндегі және басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде Имфинзи™ препаратының ұсынылатын дозалары 1-кестеде келтірілген. Метастаздық ӨҰЖЕО емдеу үшін Имфинзи™ препаратын қолданудың ұсынылған сызбасы мен дозалау режимі 2 және 3 кестелерде келтірілген. Имфинзи™ препараты ұсынымдарға сәйкес сұйылтылғаннан кейін венаішілік инфузия түрінде енгізіледі. 1 кесте. Имфинзи™ препаратының ұсынылған дозалары Қолданылуы — Имфинзи™ препаратының ұсынылған дозалау режимі — Емдеу ұзақтығы Резекцияланатын ӨҰЖЕО бойынша неоадъювантты және адъювантты терапия — Дене салмағы ≥30 кг пациенттер: Неоадъювантты терапия: 1500 мг Имфинзи™ препараты хирургиялық араласудан бұрын 4 циклге дейін 3 апта сайын химиотерапиямен* біріктірілімде. Адъювантты терапия: 1500 мг Имфинзи™ препараты хирургиялық араласудан кейін 12 циклге дейін 4 апта сайын монотерапия ретінде. Дене салмағы <30 кг пациенттер: Неоадъювантты терапия: 20 мг/кг Имфинзи™ препараты хирургиялық араласудан бұрын 4 циклге дейін 3 апта сайын химиотерапиямен* біріктірілімде. Адъювантты терапия: Имфинзи™ препараты операциядан кейін 12 циклге дейін әр 4 апта сайын монотерапия ретінде 20 мг/кг құрайды. — Радикалды хирургиялық араласу мүмкіндігін болдырмайтын аурудың өршуіне дейін; рецидивтің дамуы; қолайсыз уыттылықтың дамуы немесе хирургиялық араласудан кейін ең көбі 12 цикл Операция жасалмайтын ӨҰЖЕО III сатысы — Құрамында платина бар химиотерапия мен сәулелік терапиядан кейін: Дене салмағы ≥30 кг пациенттер: 10 мг/кг 2 апта сайын немесе 1500 мг 4 апта сайын Дене салмағы <30 кг пациенттер: 10 мг/кг 2 апта сайын — Аурудың үдеуіне дейін; қолайсыз уыттылықтың дамуы немесе ең көбі 12 ай оӨҰЖО — Құрамында платина бар химиотерапия мен сәулелік терапиядан кейін: Дене салмағы ≥30 кг пациенттер: 1500 мг 4 апта сайын Дене салмағы <30 кг пациенттер: 20 мг/кг 4 апта сайын — Аурудың үдеуіне дейін; қолайсыз уыттылықтың дамуы немесе ең көбі 24 ай тӨҰЖО — Дене салмағы ≥30 кг пациенттер: 1500 мг 3 апта (21 күн) сайын 4 цикл бойы химиотерапиямен* біріктірілімде, содан соң 1500 мг монотерапия ретінде 4 апта сайын Дене салмағы <30 кг пациенттер: 20 мг/кг 3 апта (21 күн) сайын 4 цикл бойы химиотерапиямен* біріктірілімде, сосын 10 мг/кг монотерапия ретінде 2 апта сайын — Аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін ӨШЖО — Дене салмағы ≥30 кг пациенттер: 1500 мг 8 циклге дейін 3 апта (21 күн) сайын химиотерапиямен* біріктірілімде, сосын 1500 мг монотерапия ретінде 4 апта сайын Дене салмағы <30 кг пациенттер: 20 мг/кг 8 циклге дейін 3 апта (21 күн) сайын химиотерапиямен* біріктірілімде, сосын 20 мг/кг монотерапия ретінде 4 апта сайын — Аурудың үдеуіне дейін немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін оГЦК — Дене салмағы ≥30 кг пациенттер: 1-циклдің 1-күніне 300 мг тремелимумабтың-actls бір реттік дозасын енгізгеннен кейін 1500 мг Имфинзи™ препараты; 4 апта сайын монотерапия ретінде 1500 мг Имфинзи™ препаратын қолдануды жалғастырыңыз Дене салмағы <30 кг пациенттер: 1-циклдің 1-күніне 4 мг/кг тремелимумабтың-actls бір реттік дозасын енгізгеннен кейін 20 мг/кг Имфинзи™ препараты; 20 мг/кг Имфинзи™ препаратын монотерапия ретінде 4 апта сайын қолдануды жалғастырыңыз — 1 біріктірілген ем циклынан кейін Имфинзи™ препараты аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін 4 апта сайын монотерапия ретінде қолданылады dMMR-мен эндометрий обыры — Дене салмағы ≥30 кг пациенттер: 1120 мг Имфинзи™ препараты 6 цикл бойы 3 апта сайын (21 күн) карбоплатинмен және паклитакселмен* біріктірілімде, содан кейін 1500 мг Имфинзи™ препараты монотерапия ретінде 4 апта сайын Дене салмағы <30 кг пациенттер: 15 мг/кг Имфинзи™ препараты 6 цикл бойы 3 апта сайын (21 күн) карбоплатинмен және паклитакселмен* біріктірілімде, содан кейін 20 мг/кг мг Имфинзи™ препараты монотерапия ретінде 4 апта сайын — Аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін ҚБИО неоадъювантты және адъювантты терапия — Дене салмағы ≥30 кг пациенттер: Неоадъювантты терапия:1500 мг Имфинзи™ препараты хирургиялық араласудан бұрын 4 циклге дейін 3 апта сайын гемцитабинмен және цисплатинмен* біріктірілімде. Адъювантты терапия: 1500 мг Имфинзи™ препараты хирургиялық араласудан кейін 8 циклге дейін 4 апта сайын монотерапия ретінде. Дене салмағы <30 кг пациенттер: Неоадъювантты терапия: 20 мг/кг Имфинзи™ препараты хирургиялық араласудан бұрын 4 циклге дейін 3 апта сайын гемцитабинмен және цисплатинмен* біріктірілімде. Адъювантты терапия: Имфинзи™ препараты операциядан кейін 12 циклге дейін әр 4 апта сайын монотерапия ретінде 20 мг/кг құрайды. — Радикалды хирургиялық араласу мүмкіндігін болдырмайтын аурудың өршуіне дейін; рецидивтің дамуы; қолайсыз уыттылықтың дамуы немесе хирургиялық араласудан кейін ең көбі 8 цикл Асқазанның резекциялық аденокарциномасына немесе гастроэзофагеалдық өтпелі аймаққа арналған неоадъювантты және адъювантты терапия — Дене салмағы ≥30 кг пациенттер: Неоадъювантты терапия: Имфинзи™ препараты әр 4 апта сайын 1500 мг химиотерапиямен біріктірілімде FLOT*± сызбасы бойынша хирургиялық араласуға 2 циклге дейін. Адъювантты терапия: Имфинзи™ препараты 4 апта сайын 1500 мг химиотерапиямен бірге FLOT*± сызбасы бойынша 2 циклге дейін, содан соң Имфинзи™ препараты 1500 мг монотерапия ретінде 4 апта сайын 10 циклге дейін. Дене салмағы <30 кг пациенттер: Неоадъювантты терапия: Имфинзи™ препараты әр 4 апта сайын 20 мг/кг химиотерапиямен бірге FLOT*± сызбасы бойынша хирургиялық араласуға 2 циклге дейін. Адъювантты терапия: Имфинзи™ препараты 20 мг/кг әр 4 апта сайын химиотерапиямен бірге FLOT*± сызбасы бойынша 2 циклге дейін, содан соң Имфинзи™ 20 мг/кг препараты монотерапия ретінде әр 4 апта сайын 10 циклге дейін. — Неоадъювантты терапия: радикалды хирургиялық араласу немесе қолайсыз уыттылықтың дамуы мүмкіндігін жоққа шығаратын аурудың үдеуіне дейін Адъювантты терапия: аурудың үдеуіне немесе рецидивтің дамуына дейін; қолайсыз уыттылықтың дамуы немесе хирургиялық араласудан кейін ең көбі 12 цикл * Имфинзи™ препараты сол күні химиотерапия жүргізілгенге дейін енгізіледі. Қажет болса, ұсынылған доза туралы ақпарат алу үшін Имфинзи™ препаратымен бірге енгізілетін препаратты (препараттарды) медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. s Тремелимумаб-actl сол күні Имфинзи™ препаратын енгізер алдында қолданылады. Тремелимумаб-аctl Имфинзи™ препаратымен біріктіріп қолданғанда, тремелимумаб-actl медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтағы дозалау туралы ақпаратты қараңыз. ± FLOT сызбасы бойынша химиотерапия циклдің әр 4 аптасында 1 және 15 күндері жүргізіледі. Тремелимумаб-actl және құрамында платина бар химиотерапиямен біріктірілімде Имфинзи™ препараты Метастаздық ӨҰЖЕО емдеу үшін Имфинзи™препаратын қолданудың ұсынылған сызбасы мен дозалау режимі 2 және 3 кестелерде келтірілген. Әрбір инфузия алдында пациенттерді өлшеу қажет. Тиісті доза пациенттің дене салмағына және ісіктің гистологиялық түріне негізделген төмендегі 3-кестені қолдану арқылы есептеледі. 2 кесте. Метастаздық ӨҰЖЕО кезінде ұсынылатын қолдану сызбасы Апта*,s 0 — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 — 11 — 12 — 13 — 14 — 15 — 16 — 17 — 18 — 19 — 20 — 21 — 22 — 23 — 24 Цикл: — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 Имфинзи™* — X — X — X — X — X — X — X — X Тремелимумаб-actl¶,# — X — X — X — X — X Химиотерапия — X — X — X — X — XÞ — XÞ — XÞ — XÞ *аурудың үдеуіне немесе жақпайтын уыттылықтың дамуына дейін Имфинзи™ препаратын қолдануды жалғастыру. s доза аралығы 5 циклден бастап «3 апта сайын» аралықтан «4 апта сайын» аралыққа өзгеретінін атап өткен жөн. - кем дегенде 60 минут ішінде вена ішіне инфузия. # егер пациенттер құрамында платина бар химиотерапияның 4 циклынан азын алса, қалған тремелимумаб-actl циклдары (барлығы 5-ке дейін) 4 апта сайын Имфинзи™ препаратымен біріктірілімде құрамында платина бар химиотерапия кезеңінен кейін берілуі керек. Þ пеметрексед пен карбоплатин/цисплатинмен емделген жалпақ жасушалы емес ауруы бар пациенттер үшін 12 Аптадан бастап аурудың үдеуіне немесе жақпайтын уыттылықтың дамуына дейін қосымша пеметрексед терапиясы. 3 кесте. Метастаздық ӨҰЖЕО кезінде ұсынылатын қолдану режимі және дозалары Ісіктің гистологиялық типі — Пациенттің дене салмағы — Имфинзи™ препаратының дозасы — Тремелимумаб-actl дозасы* — Құрамында платина бар химиотерапия режимі* Жалпақ жасушалы емес — ≥30 кг — 1500 мг — 75 мг — карбоплатин және наб-паклитаксел НЕМЕСЕ карбоплатин немесе цисплатин және пеметрексед <30 кг — 20 мг/кг — 1 мг / кг Жалпақ жасушалы — ≥30 кг — 1500 мг — 75 мг — карбоплатин және наб-паклитаксел НЕМЕСЕ карбоплатин немесе цисплатин және гемцитабин <30 кг — 20 мг/кг — 1 мг / кг * Дозалау режимі туралы толық ақпаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз. Имфинзи™ препаратының дозасын төмендету ұсынылмайды. Әдетте, Имфинзи™ препаратымен емдеуді иммунитетке байланысты ауыр (3 дәреже) жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда тоқтата тұру керек. Өмірге қауіп төндіретін (4 дәреже) иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар, жүйелі иммуносупрессиялық емді қолдануды талап ететін ауыр (3 дәреже) иммунитетке байланысты реакциялар дамыған кезде немесе кортикостероидтарды (преднизолон немесе баламалы препарат) дозасын кортикостероидтарды қабылдауды бастағаннан кейін 12 апта ішінде тәулігіне 10 мг дейін немесе одан аз төмендету мүмкін болмаған кезде Имфинзи™ препаратын қолдануды толығымен тоқтату керек. Имфинзи™ препаратының немесе тремелимумаб-actl немесе химиотерапиямен біріктірілімде Имфинзи™ препаратының дозасын түзету туралы ақпарат осы жалпы ұсынымдарда ұсынылғаннан өзгеше емдеуді талап ететін жағымсыз реакциялардың дамуы кезінде 4-кестеде келтірілген. Спецификалық терапияны қажет ететін иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар 4-кестеде жинақталған. Емдеу бойынша қосымша нұсқауларды, сондай-ақ бақылау және бағалау туралы ақпаратты «Арнайы ескертулер» бөлімнен қараңыз. 4 кесте. Имфинзи™ препаратымен немесе тремелимумаб-actl біріктірілімде Имфинзи™препаратымен емдеу режимін өзгерту бойынша ұсынымдар Жағымсыз реакциялар — Ауырлық дәрежесі а — Терапия режимін өзгерту Иммунитетке байланысты пневмонит/өкпенің интерстициялық ауруы — 2 дәреже — Емді тоқтата тұруb 3 немесе 4 дәреже — Емді толығымен тоқтату керек Иммунитетке байланысты гепатит — АЛТ немесе АСТ белсенділігі >3 - ≤5×ҚЖШ немесе жалпы билирубин >1.5 - ≤3×ҚЖШ — Емді тоқтата тұруb АЛТ немесе АСТ белсенділігі >5-≤10×ҚЖШ — Дурвалумабb емдеуді тоқтату керек және тремелимумаб-actl емдеуді толығымен тоқтату керек АЛТ немесе AСT белсенділігінің бір мезгілде жоғарылауы >3×ҚЖШ және жалпы билирубин >2×ҚЖШ c — Емді толығымен тоқтату керек AЛТ немесе AСT белсенділігі >10×ҚЖШ НЕМЕСЕ жалпы билирубин >3×ҚЖШ ГЦК (немесе бауырдың функционалдық сынамаларының бастапқы ауытқуы бар бауырдың қайталама ісіктік зақымдануы) шалдыққан пациенттердегі иммунитетке байланысты гепатит d — AЛТ немесе AСT белсенділігі >2.5-≤5×бастапқы мән және ≤20×ҚЖШ — Емді тоқтата тұруb AЛТ немесе AСT белсенділігі > 5-7×бастапқы мәні және ≤20×ҚЖШ НЕМЕСЕ АЛТ немесе AСT белсенділігін бір уақытта арттыру 2.5-5×бастапқы мәні және ≤20×ҚЖШ және жалпы билирубин >1.5 - < 2×ҚЖШ c — Дурвалумабb емдеуді тоқтату керек және тремелимумаб-actl емдеуді толығымен тоқтату керек AЛТ немесе AСT белсенділігі > 7×бастапқы мәні НЕМЕСЕ >20×ҚЖШ қайсысы ертерек болатынына байланысты НЕМЕСЕ билирубин >3×ҚЖШ — Емді толығымен тоқтату керек Иммунитетке байланысты колит немесе диарея — 2 дәреже — Емді тоқтата тұруb 3 дәреже (монотерапияда Имфинзи™ препаратын қолданған кезде) — Емді тоқтата тұруb 3 дәреже (Имфинзи™ препаратын тремелимумаб-actl біріктірілімде қолданған кезде) — Тремелимумаб-actle емдеуді толығымен тоқтату керекe 4 дәреже — Емді толығымен тоқтату керек КЕЗ КЕЛГЕН дәрежедегі ішек тесілуі — Емді толығымен тоқтату керек Иммунитетке байланысты гипертиреоз, тиреоидит — 2-4 дәреже — Жағдайды клиникалық тұрақтандырғанға дейін емді тоқтату керек Иммунитетке байланысты гипотиреоз — 2-4 дәреже — Терапия режимін өзгерту қажет емес Иммунитетке байланысты бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігі, гипофизит/ гипопитуитаризм — 2-4 дәреже — Жағдайды клиникалық тұрақтандырғанға дейін емді тоқтату керек Иммунитетке байланысты 1 типті қант диабеті — 2-4 дәреже — Терапия режимін өзгерту қажет емес Иммунитетке байланысты нефрит — 2 дәреже сарысудағы креатинин концентрациясы >1.5-3×(ҚЖШ немесе бастапқы мәні) — Емді тоқтата тұруb 3 дәреже, сарысудағы креатинин концентрациясы >3×бастапқы мән немесе >3-­­6×ҚЖШ; 4 дәреже, сарысудағы креатинин концентрациясы >6×ҚЖШ — Емді толығымен тоқтату керек Иммунитетке байланысты бөртпе немесе дерматит (пемфигоидты қоса) — 2 дәреже >1 апта ішінде немесе 3 дәреже — Емді тоқтата тұруb 4 дәреже — Емді толығымен тоқтату керек Иммунитетке байланысты миокардит — 2-4 дәреже — Емді толығымен тоқтату керек Иммунитетке байланысты миозит/ полимиозит/рабдомиолиз — 2 немесе 3 дәреже — Емді тоқтата тұруb,f 4 дәреже — Емді толығымен тоқтату керек Инфузиялық реакциялар — 1 немесе 2 дәреже — Енгізуді тоқтату немесе инфузия жылдамдығын төмендету қажет 3 немесе 4 дәреже — Емді толығымен тоқтату керек Иммунитетке байланысты миастения гравис — 2-4 дәреже — Емді толығымен тоқтату керек Иммунитетке байланысты энцефалит — 2-4 дәреже — Емді толығымен тоқтату керек Иммунитетке байланысты Гийен-Барре синдромы — 2-4 дәреже — Емді толығымен тоқтату керек Басқа иммунитетке байланысты жағымсыз реакцияларg — 2 немесе 3 дәреже — Емді тоқтата тұруb 4 дәреже — Емді толығымен тоқтату керек aЖағымсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлер, 4.03 нұсқасы. АЛТ-аланинаминотрансфераза; АСТ -аспартатаминотрансфераза; ҚЖШ - қалыптың жоғарғы шегі. b Емдеуді тоқтатқаннан кейін, егер жағымсыз реакцияның ауырлығы ≤1 дәрежеге дейін төмендесе және кортикостероидтың (преднизолон немесе баламалы препарат) дозасы тәулігіне ≤10 мг дейін төмендетілсе, Имфинзи™ препаратын енгізуді 12 апта ішінде қайта бастауға болады. Имфинзи™препаратымен емдеуді қажет болғанда 3 дәрежедегі жағымсыз реакциялар қайталанған кезде толығымен тоқтату керек. c Баламалы себебі бар пациенттер үшін билирубин деңгейін бір мезгілде арттырмай, АСТ немесе АЛТ белсенділігін арттыру бойынша ұсынымдарды орындау ұсынылады. dЕгер AСТ және AЛT белсенділігі бауырдың ісік зақымдануы бар пациенттерде бастапқы деңгейде ҚЖШ-ден аз немесе оған тең болса, бауырдың зақымдалуынсыз гепатитке арналған ұсынымдар негізінде дурвалумабпен емдеуді тоқтата тұру немесе толығымен тоқтату керек. e Тремелимумаб-actl емдеу 3 дәрежедегі жағымсыз реакция дамыған жағдайда толығымен тоқтатылуы керек; бұл жағдайда дурвалумабпен емдеу жағымсыз құбылыс басылғаннан кейін жалғастыруға болады. f Егер жағымсыз реакция дәрежедегі 30 күн ішінде ≤1 дейін басылмаса немесе тыныс алу жеткіліксіздігінің белгілері болса, Имфинзи™препаратымен емдеуді толығымен тоқтату керек. gИммундық тромбоцитопения, панкреатит, иммунитетке байланысты артрит және увеит кіреді. 2 және 3 дәрежелі иммундық емес жағымсыз реакциялар дамыған кезде реакциялардың ауырлығы ≤1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін төмендегенше Имфинзи™ препаратымен емді тоқтата тұру керек. 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар дамыған кезде препаратпен емдеуді толығымен тоқтату қажет (зертханалық көрсеткіштердің 4 дәрежелі қалыптан ауытқуын қоспағанда; емді тоқтату туралы шешім қатарлас белгілер мен симптомдарды ескере отырып, клиникалық бағалау негізінде қабылдануы тиіс). Пациенттердің ерекше топтары Имфинзи™ препаратының дозасын жасына, дене салмағына, жынысына және нәсіліне қарай түзету талап етілмейді. Педиатрияда қолдану Имфинзи™ препаратының балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерде (≥65 жаста) дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа дәрежесі бұзылған пациенттерде Имфинзи™препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа дәрежесі бұзылған пациенттерде Имфинзи™препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде Имфинзи™ препаратын қолдану зерттелмеген. Енгізу әдісі мен жолы Ерітінді дайындау Имфинзи™препаратында консерванттар жоқ, әрбір құты бір рет қолдануға арналған. Асептика ережелерін сақтау керек. • Концентратты көрінетін бөлшектердің бар-жоғына және түсінің өзгеруіне қатысты көзбен тексеру керек. Имфинзи™ препараты түссізден сәл сары түске дейінгі, көрінетін механикалық қосылыстардан бос, мөлдір немесе сәл бозаңданатын ерітінді болып табылады. Жартылай мөлдір немесе ақ түстен ақ дерлік түске дейінгі бөлшектерден тұруы мүмкін. Егер концентрат бұлыңғыр болса, оның түсі өзгерсе немесе көрінетін бөлшектер байқалса, құтыны утилизациялау керек. • ҚҰТЫНЫ СІЛКІМЕҢІЗ. • Имфинзи™ препаратының қажетті көлемін құтыдан (құтылардан) алып, инъекцияға арналған 0.9% натрий хлориді ерітіндісі немесе инъекцияға арналған 5% декстроза ерітіндісі бар вена ішіне (в/і) құюға арналған пакетке құю керек. Сұйылтылған ерітіндіні ақырын төңкеру арқылы араластырыңыз. Сұйылтылған ерітіндінің соңғы концентрациясы 1 мг/мл-ден 15 мг/мл-ге дейін болуы керек. ДАЙЫНДАЛҒАН ЕРІТІНДІНІ МҰЗДАТЫП ҚАТЫРУҒА НЕМЕСЕ СІЛКУГЕ БОЛМАЙДЫ. • Дайындалған ерітінділердің стерильділігін сақтау қажет. • Құтыдан препараттың тек бір дозасын алу керек; препараттың басқа дозасын алу үшін құтыны қайта тесуге болмайды. • Құтыда қалған препараттың пайдаланылмаған бөлігін тастаңыз. • Дайындалған ерітіндіні даярлағаннан кейін бірден енгізу керек, өйткені Имфинзи™ препаратында консерванттар жоқ. Егер дайындалған инфузиялық ерітінді дереу енгізілмесе және оны сақтау қажет болса, төмендегі нұсқауларды орындаңыз. • Вена ішіне құюға арналған пакеттегі инфузияға арналған дайындалған ерітіндінің химиялық және физикалық тұрақтылығы +2 °C-ден +8 °C-ге дейінгі температурада 30 күнге дейін және бөлме температурасында (+25 °C-ге дейін) 24 сағатқа дейін көрсетілді. • Микробиологиялық тұрғыдан алғанда, вена ішіне құю үшін пакеттегі инфузияға арналған дайындалған ерітіндіні дереу қолдану керек. Егер препарат дереу енгізілмесе, инфузияға арналған дайындалған ерітіндіні сақтау шарттары мен уақыты пайдаланушының жауапкершілігі болып табылады және +2 °C-ден +8 °C-ге дейінгі температурада 30 күннен немесе бөлме температурасында +25 °C-ге дейін 12 сағаттан аспауы керек. Егер ерітіндіні дайындау бақыланатын және тексерілетін асептикалық жағдайда жүргізілсе, оны жоғарыда сипатталған химиялық және физикалық тұрақтылықпен анықталған уақыт ішінде сақтауға болады. Енгізу • Инфузиялық ерітінді тесік диаметрі 0.2 немесе 0.22 микрон ақуыздарды аз байланыстыратын стерильді сүзгісі бар инфузиялық жүйе арқылы кем дегенде 60 минут ішінде вена ішіне енгізіледі. • Бір инфузиялық жүйе арқылы басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде енгізбеңіз. Әрбір дәрілік препарат үшін жеке инфузиялық пакеттер мен сүзгілерді пайдалану керек. • Пайдаланылмаған дәрілік препаратты немесе шығын материалдарын жергілікті талаптарға сәйкес утилизациялау керек. • Енгізгеннен кейін қалған ерітінді одан әрі қолдануға жатпайды және оны жергілікті талаптарға сәйкес утилизациялау қажет. Имфинзи™ препараты басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде • Вена ішіне қолдануға арналған барлық дәрілік препараттарды жеке вена ішіне инфузия түрінде енгізу керек. • Бір инфузиялық жүйе арқылы вена ішіне қолдану үшін препаратты басқа дәрілік препараттармен бірге енгізбеуге тиіс. • Құрамында платина бар химиотерапияны қолданған кезде тиісті препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. • Пеметрекседті қолданған кезде препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Біріктірілген режимдер: инфузия жүргізу тәртібі мен нұсқаулары Тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде Имфинзи™ препараты • Алдымен тремелимумаб-actl, содан кейін Имфинзи™ препараты сол күні енгізіледі. • Тремелимумаб-actl кем дегенде 60 минут бойы, содан кейін 60 минуттық бақылау кезеңімен енгізіледі. Содан кейін Имфинзи™ препараты кем дегенде 60 минут ішінде бөлек венаішілік инфузия түрінде енгізіледі. Тремелимумаб-actl және құрамында платина бар химиотерапиямен/пеметрекседпен біріктірілімде Имфинзи™ препараты • Тремелимумаб-actl және құрамында платина бар химиотерапиямен біріктірілімде Имфинзи™ препараты • Алдымен Тремелимумаб-actl, содан кейін Имфинзи™ препараты енгізіледі, содан кейін препарат енгізілген күні құрамында платина бар химиотерапия жүргізіледі. • Тремелимумаб-actl және пеметрекседоммен біріктірілімде Имфинзи™препараты • Алдымен Тремелимумаб-actl, содан кейін Имфинзи™ препараты енгізіледі, содан кейін препарат енгізілген күні пеметрекседпен ем жүргізіледі. 1 цикл • Тремелимумаб-actl инфузиясы кем дегенде 60 минут бойы жүргізіледі. Тремелимумаб-actl инфузиясы аяқталғаннан кейін 1-2 сағаттан соң Имфинзи™ препараты кемінде 60 минут бойы енгізіледі. Имфинзи™ препаратының инфузиясы аяқталғаннан кейін 1-2 сағаттан соң құрамында платина бар химиотерапия жүргізіледі. Келесі циклдар • Егер 1 цикл кезінде инфузиялық реакциялар болмаса, келесі циклдарда Имфинзи™ препаратын тремелимумаб-actl енгізгеннен кейін бірден енгізуге болады. Имфинзи™ препаратының инфузиясының аяқталуы мен химиотерапияның басталуы арасындағы уақытты 30 минутқа дейін қысқартуға болады. Имфинзи™ препараты химиотерапиямен біріктірілімде • Алдымен Имфинзи™ препараты, содан кейін сол күні химиотерапиялық препараттар енгізіледі. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне кеңес беру үшін жүгіну бойынша ұсынымдар Имфинзи™препаратын қолдану тәсіліне қатысты қандай да бір сұрақтар туындаған жағдайда пациентке осы дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінен кеңес алу ұсынылады.

- белсенді затқа немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Кез келген дәрежедегі жиілік Өте жиі • жөтел, қақырықты жөтел • диарея; іштің ауыруы (Іштің ауыруы, іштің төменгі бөлігіндегі ауырсыну, іштің жоғарғы бөлігіндегі ауырсыну және бүйірдегі ауырсынуды қоса) • гипотиреоз (аутоиммунды гипотиреозды, қандағы тиреотропты гормон деңгейінің жоғарылауын, иммунитетке байланысты гипотиреозды және гипотиреозды қоса) • бөртпе (эритематозды бөртпе, макулярлы бөртпе, макулопапулезді бөртпе, папулезді бөртпе, қышытатын бөртпе, пустулезді бөртпе, эритема, экзема және бөртпені қоса); қышыну • қызба • жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары (ларингит, назофарингит, перитонзиллярлық абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит және жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекцияларын қоса) Жиі • пневмонит, өліммен аяқталатын жағдайларды қоса; дисфония • өлімге әкелетін жағдайларды қоса, аспартатаминотрансфераза немесе аланинаминотрансфераза белсенділігінің жоғарылауы (соның ішінде аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, бауыр ферменттері және трансаминазалар белсенділігінің жоғарылауы); гепатит, өлімге әкелетін жағдайларды қоса, (соның ішінде гепатит, аутоиммунды гепатит, уытты гепатит, бауыр цитолизі, жедел гепатит, гепатоуыттылық және иммунитетке байланысты гепатит) • гипертиреоз (гипертиреозды, қанда тиреотропты гормон деңгейінің төмендеуі, Грейвс ауруын және иммунитетке байланысты гипертиреозды қоса) • сарысудағы креатинин концентрациясының жоғарылауы; дизурия • түнде терлеу • шеткері ісіну (шеткері ісіну мен шеткері ісінулерді қоса) • пневмония, оның ішінде өлім жағдайларын қоса (соның ішінде пневмоцистік пневмония, пневмония, кандидозды пневмония, легионеллезді пневмония, аденовирустық пневмония, бактериялық пневмония, цитомегаловирустық пневмония, гемофилдік пневмония, пневмококкты пневмония және стрептококкты пневмония); тіс және ауыз қуысының жұмсақ тіндерінің инфекциясы (гингивитті, ауыз қуысының инфекциясын, пародонтитті, тіс пульпитін, тіс абсцессін және тіс инфекциясын қоса); тұмау • миалгия (рабдомиолизді қоса) • инфузиялық реакция (терапия басталған күні және келесі күні инфузиялық реакция мен есекжемді қоса) Жиі емес • өкпенің интерстициялық ауруы • колит (колитті, энтеритті, энтероколитті және проктитті қоса); панкреатит (панкреатит пен жедел панкреатитті қоса) • тиреоидит(аутоиммунды тиреоидит, иммунитетке байланысты тиреоидит, тиреоидит және жеделге жуық тиреоидит); бүйрек үсті безі функциясының жеткіліксіздігі; гипофизит, гипопитуитаризм • нефрит (аутоиммунды нефрит, тубулоинтерстициялық нефрит, нефрит, гломерулонефрит және жарғақшалы гломерулонефритті қоса) • дерматит; пемфигоид (пемфигоид, буллезді дерматит және сулы бөртпені қоса) • миокардит (иммунитетке байланысты миокардит және миокардитті қоса) • миозит Сирек • 1 типті қант диабеті; қантсыз диабет • увеит • иммунитетке байланысты артрит (аутоиммунды артрит пен полиартритті қоса) • миастения гравис; энцефалит, өліммен аяқталатын жағдайларды қоса (аутоиммунды энцефалит, иммунитетке байланысты энцефалит және инфекциялық емес энцефалит) • иммунитетке байланысты тромбоцитопения, өліммен аяқталатын жағдайларды қоса Белгісіз • полимиозит (оның ішінде рабдомиолиз және миозит) • Гийен-Барре синдромы Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша тікелей ақпараттық дерекқорға жүгіну керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Дурвалумабпен артық дозаланғанда нақты емдеу жоқ, артық дозалану симптомдары анықталмаған. Артық дозаланған жағдайда симптоматикалық емдеу және жалпы демеу шаралары жүргізілуі керек.

Препарат тек дәрігердің нұсқауы бойынша қолданылады. Препаратты ем басталғанға дейін және препаратпен емдеу кезеңінде емдеуші дәрігерге келесі жағдайларда хабарлау керек: • Крон ауруы, ойық жаралы колит немесе жегі сияқты иммундық жүйе тарапынан бұзылулар • ағзаларды ауыстырып салуды (трансплантация) бастан өткерген • донорлық дің жасушаларды (аллогенді) пайдалана отырып, дің жасушаларды трансплантациялау жүргізілді немесе жоспарлануда • кеуде қуысының сәулелік терапиясы жүргізілді • жүйке жүйесінің аурулары болған кезде, мысалы, миастения гравис немесе Гильен-Барре синдромы • жүктіліктің болуы немесе жүктілікті жоспарлау. Имфинзи™ препараты шаранаға зиян тигізуі мүмкін. Имфинзи™ препаратымен емдеуді бастамас бұрын емдеуші дәрігер жүктілікке тест өткізеді. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер дурвалумабпен емдеу кезінде және препараттың соңғы дозасын енгізгеннен кейін 3 ай ішінде тиімді контрацепцияны қолдануы керек. Осы уақыт аралығында қолданылуы керек контрацепцияның мүмкін әдістерін емдеуші дәрігермен талқылау қажет. Имфинзи™препаратымен емдеу кезінде жүктілік болған (немесе жүктіліктің басталуы болжанған) жағдайда емдеуші дәрігерге дереу хабарлаған жөн. • бала емізу немесе оны жоспарлау. Қазіргі уақытта Имфинзи™ препараты емшек сүтіне енетіні анықталған жоқ. Бала емізетін әйелдерге Имфинзи™ препаратымен емдеу кезінде және соңғы дозаны енгізгеннен кейін 3 ай ішінде емізу ұсынылмайды. • дәрумендер мен өсімдік негізіндегі тағамдық қоспаларды қоса, рецепт бойынша да, рецептісіз де қандай да бір басқа дәрілік препараттарды қолдану. Арнайы ескертулер Иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялардың жиілігі мен ауырлығы Имфинзи™ препаратын монотерапияда немесе химиотерапиямен немесе тремелимумаб-actl және құрамында платина бар химиотерапиямен біріктірілімде қолданғанда ұқсас болды, егер басқаша көрсетілмесе. Ауыр немесе өліммен аяқталуы мүмкін иммунитетке байланысты байланысты жағымсыз реакциялар кез-келген ағзада, жүйеде немесе тіндерде дамуы мүмкін. Негізгі иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялардың клиникалық көрінісі болуы мүмкін симптомдар мен белгілердің дамуына қатысты пациенттерді мұқият бақылау қажет. Емді бастамас бұрын және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл бауыр ферменттерінің, креатининнің және қалқанша безінің функциясын бағалау керек. Иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына күдік болса, этиологияны растау немесе басқа себептердің бар-жоғын анықтау үшін жағдайды бағалау қажет. Жағымсыз реакцияның ауырлық дәрежесіне байланысты Имфинзи™ препаратын немесе Имфинзи™ препаратын тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде қолдануды тоқтата тұру немесе толығымен тоқтату керек. Кортикостероидтар немесе эндокриндік ем тағайындалуы керек. Кортикостероидтарды тағайындауды қажет ететін жағымсыз реакциялар үшін және жағдай ≤1 дәрежеге дейін жақсарғаннан кейін, кортикостероидтардың дозасын төмендетуді бастау және кем дегенде 1 ай бойы төмендетуді жалғастыру керек. Егер нашарлау байқалса немесе жақсару байқалмаса, кортикостероидтардың дозасын жоғарылату және/немесе қосымша жүйелі иммуносупрессорларды қолдану туралы мәселені қарастыру қажет. Терапия режимін өзгерту бойынша ұсынымдар «Қолдану бойынша ұсынымдар» бөлімінде келтірілген (4-кесте). Иммунитетке байланысты пневмонит Жүйелі кортикостероидтарды қолдануды қажет ететін және баламалы себептері жоқ иммунитетке байланысты пневмонит немесе өкпенің интерстициялық ауруы Имфинзи™ препаратын немесе тремелимумаб-actl біріктірілімде Имфинзи™ препаратын алған пациенттерде байқалды. Пневмониттің даму жиілігі бұрын кеуде қуысының сәулелік терапиясын алған пациенттерде жоғары. Пациенттердің жағдайын пневмониттің даму белгілері мен симптомдарының бар-жоқтығына бақылау қажет. Пневмонитке күдік басқа инфекциялық ауруларды және онымен байланысты себептерді қоспағанда, рентгендік зерттеу арқылы расталуы керек. Емдеу 4-кестедегі ұсынымдарға сәйкес жүргізілуі керек. 2 дәрежедегі реакциялар дамыған кезде преднизолонды (немесе баламалы препаратты) тәулігіне 1-2 мг/кг бастапқы дозада тағайындау керек, содан кейін дозаны төмендету керек. 3 немесе 4 дәрежедегі реакциялар дамыған кезде метилпреднизолонды (немесе баламалы препаратты) тәулігіне 2-4 мг/кг бастапқы дозада тағайындау, содан кейін дозаны төмендету керек. Пневмонит және сәулелік пневмонит Өкпе аймағына сәулелік терапия алатын пациенттерде сәулелік пневмонит жиі кездеседі, пневмонит пен сәулелік пневмониттің клиникалық көрінісі өте ұқсас. Иммунитетке байланысты гепатит Жүйелік кортикостероидтарды қолдануды қажет ететін және нақты балама себебі жоқ иммундық делдалдық гепатит Тремелимумаб-actl комбинациясында Имфинзи™ немесе Имфинзи™ препаратымен емделген пациенттерде байқалды. Бауыр функциясы көрсеткіштерінің өзгеруін терапия басталғанға дейін және мезгіл-мезгіл Имфинзи™ препаратымен емдеу кезінде бақылау керек. Иммунитетке байланысты гепатитті емдеу 4-кестедегі ұсынымдарға сәйкес жүргізілуі керек. Кез келген дәрежедегі реакциялар дамыған кезде преднизолон (немесе баламалы препарат) түріндегі кортикостероидтарды тәулігіне 1-2 мг/кг бастапқы дозада, кейіннен дозаны төмендете отырып тағайындау керек. Иммунитетке байланысты колит Жүйелі кортикостероидтарды қолдануды қажет ететін және нақты баламалы себебі жоқ иммунитетке байланысты колит немесе диарея Имфинзи™ препаратын немесе тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде Имфинзи™ препаратын алған пациенттерде байқалды. Тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде Имфинзи™препаратын алған пациенттерде ішек тесілуі және жуан ішек тесілуі туралы хабарланды. Колит/диарея немесе ішек тесілуінің белгілері мен симптомдарына пациенттердің жағдайын бақылау қажет; пациенттерді басқару бойынша ұсынымдар 4-кестеде келтірілген. 2–4 дәрежедегі реакциялар дамыған кезде преднизолон (немесе баламалы препарат) түріндегі кортикостероидтарды тәулігіне 1-2 мг/кг бастапқы дозада, кейіннен дозаны төмендете отырып тағайындау керек. КЕЗ КЕЛГЕН ауырлық дәрежесіндегі ішек тесілуіне күдік болса, дереу хирургке қаралу керек. Кортикостероидтарға резистентті иммунитетке байланысты колитке шалдыққан пациенттерде цитомегаловирустың (ЦМВ) инфекциясы/реактивациясы туралы хабарланды. Кортикостероидтарға резистентті колит жағдайында баламалы себебін жоққа шығару үшін инфекцияны қайта тексеруді қарастырған жөн. Иммунитетке байланысты эндокринопатиялар Иммунитетке байланысты гипотиреоз / гипертиреоз/тиреоидит Иммунитетке байланысты гипотиреоз, гипертиреоз немесе тиреоидит Имфинзи™ препаратын немесе тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде Имфинзи™ препаратымен емдеу кезінде байқалды. Ем басталғанға дейін және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл қалқанша без функциясының өзгеруіне пациенттердің жағдайын бақылау қажет; пациенттерді басқару бойынша ұсынымдар 4-кестеде келтірілген. 2-4 дәрежедегі иммунитетке байланысты гипотиреоздың дамуымен клиникалық көрсетілімдер бойынша қалқанша без гормондарын орын басу терапиясын бастау керек. 2-4 дәрежедегі иммунитетке байланысты гипертиреоз/тиреоидит дамыған кезде симптоматикалық ем тағайындалуы мүмкін. Имфинзи™ препараты иммунитетке байланысты қалқанша безі ауруларының дамуына әкелуі мүмкін. Тиреоидит эндокринопатиямен немесе онсыз көрінуі мүмкін. Гипертиреоз аясында гипотиреоз дамуы мүмкін. Гипотиреоз кезінде гормондық орын басу емін, ал гипертиреоз кезінде – клиникалық көрсетілімдерге байланысты дәрі – дәрмекпен емдеуді бастаған жөн. Бүйрек үсті безі функциясының иммунитетке байланысты жеткіліксіздігі Имфинзи™ препаратын немесе тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде Имфинзи™ препаратын алған пациенттерде бүйрек үсті безі функциясының иммунитетке байланысты жеткіліксіздігі байқалды. Терапия кезінде пациенттерді бүйрек үсті безі функциясының жеткіліксіздігінің клиникалық белгілері мен симптомдарының бар-жоғына қатысты бақылау қажет. Симптомдар болған кезде бүйрек үсті безі функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерді басқару бойынша ұсынымдар 4-кестеде келтірілген. 2-4 дәрежедегі реакциялар дамыған кезде преднизолон (немесе баламалы препарат) түріндегі кортикостероидтарды тәулігіне 1-2 мг/кг бастапқы дозада, содан кейін дозаны төмендету және клиникалық көрсетілімдер бойынша гормондық орын басу терапиясын тағайындау керек. Иммунитетке байланысты 1 типті қант диабеті Диабеттік кетоацидоздың дамуымен көрініс табуы мүмкін иммунитетке байланысты 1 типті қант диабеті Имфинзи™ препаратын немесе тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде Имфинзи™ препаратын алған пациенттерде байқалды. 1 типті қант диабетінің клиникалық белгілерін немесе симптомдарын анықтау үшін пациенттердің жағдайын бақылау қажет. Симптомдар болған кезде 1 типті қант диабеті бар пациенттерді басқару бойынша ұсынымдар 4-кестеде келтірілген. 2-4 дәрежедегі реакциялар дамыған кезде клиникалық көрсетілімдер бойынша инсулин препараттарымен ем тағайындалуы мүмкін. Иммунитетке байланысты гипофизит/гипопитуитаризм Иммунитетке байланысты гипофизит немесе гипопитуитаризм Имфинзи™ препаратын немесе тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде Имфинзи™ препаратын алған пациенттерде байқалды. Гипофизит бас ауыруы, көз қарығуы немесе көру өрісінің тарылуы сияқты масс-әсерге байланысты жедел симптомдармен көрінуі мүмкін. Гипофизит гипопитуитаризмді тудыруы мүмкін. Гипофизит немесе гипопитуитаризм белгілері мен симптомдары бар пациенттердің жағдайын бақылау қажет. Симптомдар болған кезде гипофизитке немесе гипопитуитаризмге шалдыққан пациенттерді жүргізу бойынша ұсынымдар 4-кестеде келтірілген. 2-4 дәрежедегі реакциялар дамыған кезде преднизолон (немесе баламалы препарат) түріндегі кортикостероидтарды тәулігіне 1-2 мг/кг бастапқы дозада, содан кейін дозаны төмендету және клиникалық көрсетілімдер бойынша гормондық орын басу терапиясын тағайындау керек. Иммунитетке байланысты нефрит Жүйелік кортикостероидтарды қолдануды қажет ететін және балама себебі жоқ иммундық делдалдық нефрит тремелимумаб-actl комбинациясында Имфинзи™ немесе Имфинзи™ препаратымен емделген пациенттерде байқалды. Имфинзи™ препаратымен немесе тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде Имфинзи™ препаратымен емдеу кезінде емдеу басталғанға дейін және мезгіл-мезгіл бүйрек функциясының көрсеткіштерінің өзгеруін анықтау үшін пациенттердің жай-күйін бақылау қажет; пациенттерді басқару жөніндегі ұсынымдар 4-кестеде келтірілген. 2–4 дәрежедегі реакциялар дамыған кезде преднизолон (немесе баламалы препарат) түріндегі кортикостероидтарды тәулігіне 1-2 мг/кг бастапқы дозада, кейіннен дозаны төмендете отырып тағайындау керек. Иммунитетке байланысты бөртпе Жүйелі кортикостероидтарды қолдануды қажет ететін және нақты баламалы себебі жоқ иммунитетке байланысты бөртпе немесе дерматит (пемфигоидты қоса) Имфинзи™ препаратын тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде немесе Имфинзи™ препаратын алған пациенттерде байқалды. Бөртпе мен дерматит белгілері мен симптомдарының дамуына қатысты пациенттердің жағдайын бақылау қажет; пациенттерді жүргізу бойынша ұсынымдар 4-кестеде келтірілген. Ұзақтығы >1 апта болатын 2-дәрежедегі реакциялар немесе 3 және 4-дәрежедегі реакциялар дамыған кезде дозаны кейіннен төмендете отырып, тәулігіне 1-2 мг/кг бастапқы дозада преднизолон (немесе баламалы препарат) түріндегі кортикостероидтарды тағайындау керек. PD-1/L-1 бөгейтін антиденелерді қолданғанда Стивенс Джонсон синдромы (СДС), эозинофилиямен және жүйелі симптомдары бар тері бөртпесі (DRESS) және уытты эпидермалық некролиз (УЭН) сияқты эксфолиативті дерматит байқалды. Ауырлық дәрежесі жеңіл және орташа эксфолиативті емес бөртпені емдеу үшін жергілікті эмолленттерді және/немесе жергілікті кортикостероидтарды қолдану жеткілікті болуы мүмкін. Иммунитетке байланысты миокардит Өлімге әкелуі мүмкін иммунитетке байланысты миокардит Имфинзи™ препаратын тремелимумаб-actl біріктірілімде немесе Имфинзи™ препаратын алған пациенттерде байқалды. Пациенттерді иммунитетке байланысты миокардиттің белгілері мен симптомдарына мұқият бақылау қажет; иммунитетке байланысты миокардитке шалдыққан пациенттерді басқару бойынша ұсынымдар 4-кестеде келтірілген. 2–4 дәрежедегі реакциялар дамыған кезде преднизолон (немесе баламалы препарат) түріндегі кортикостероидтарды тәулігіне 2–4 мг/кг бастапқы дозада, кейіннен дозаны төмендете отырып тағайындау керек. 2-3 күн ішінде жағдайдың жақсаруы болмаған жағдайда, кортикостероидтарды қолдануға қарамастан, қосымша иммуносупрессиялық терапияны дереу тағайындау қажет. Жағымсыз реакция басылғаннан кейін (0 дәрежеге дейін) кортикостероидтардың дозасын біртіндеп төмендетуді бастау керек және кем дегенде 1 ай бойы төмендетуді жалғастыру керек. Иммунитетке байланысты панкреатит Имфинзи™ препараты тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде иммунитетке байланысты панкреатит тудыруы мүмкін. Иммунитетке байланысты басқа жағымсыз реакциялар Имфинзи™ препаратының немесе тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде Имфинзи™ препаратының әсер ету механизмін ескере отырып, басқа ықтимал иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар байқалуы мүмкін. Белгілер мен симптомдардың дамуына қатысты пациенттердің жағдайын бақылау қажет; пациенттерді жүргізу бойынша ұсынымдар 4-кестеде келтірілген. Келесі иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар туралы хабарланды: миастения гравис, миозит, полимиозит, рабдомиолиз, Гийен-Барре синдромы, иммундық тромбоцитопения, панкреатит, иммунитетке байланысты артрит, увеит және энцефалит. 2–4 дәрежедегі реакциялар дамыған кезде преднизолон (немесе баламалы препарат) түріндегі кортикостероидтарды тәулігіне 1-2 мг/кг бастапқы дозада, кейіннен дозаны төмендете отырып тағайындау керек. Инфузиялық реакциялар Пациенттерде инфузиялық реакциялардың белгілері мен симптомдарының дамуын бақылау қажет. Тремелимумаб-actl комбинациясында Имфинзи™ препаратын немесе Имфинзи™препаратын қабылдаған пациенттерде ауыр инфузиялық реакциялардың дамуы туралы хабарланды. 1 немесе 2 дәрежедегі реакциялардың дамуымен кейінгі инфузиялық реакциялардың профилактикасы үшін премедикацияны қарастыруға болады. 3 немесе 4 дәрежедегі реакциялар дамыған кезде ауыр инфузиялық реакцияларды емдеу қолданыстағы стандарттарға, клиникалық тәжірибе жөніндегі нұсқаулықтарға және/немесе ғылыми нұсқаулықтарға сәйкес жүргізіледі. Имфинзи™ препаратын қолданғаннан кейін гемопоэздік дің жасушаларын аллогендік трансплантациялаудың (ГДЖТ) асқынулары Өлімге әкелетін және басқа да ауыр асқынулар PD-1/L-1 бөгейтін антиденелермен емдеуге дейін немесе одан кейін гемопоэздік дің жасушаларын аллогендік трансплантациялаумен (ГДЖТ) пациенттерде дамуы мүмкін. Трансплантацияға байланысты асқынулардың белгілерін анықтау үшін пациенттердің жағдайын мұқият бақылау қажет және олар дамыған жағдайда жедел араласу қажет. Аллогенді ГДЖТ дейін немесе одан кейін PD-1/L-1 бөгейтін антиденелермен емдеудің артықшылықтары мен қауіптерін ескеру қажет. Иммунитетке байланысты басқа жағымсыз реакциялар Имфинзи™ препаратын немесе тремелимумаб-actl-мен біріктірілімде Имфинзи™ препаратын алған немесе PD-1/PD-L1 бөгейтін басқа антиденелерді қолданғанда тіркелген пациенттерде әрқайсысы <1% жиілікте клиникалық маңызды иммунитетке байланысты жағымсыз реакциялар байқалды. Жүрек/тамырлар тарапынан: миокардит, перикардит, васкулит. Жүйке жүйесі тарапынан: менингит, энцефалит, миелит және демиелинизация, миастениялық синдром/миастения гравис (өршуді қоса), Гийен-Барре синдромы, жүйке парезі, аутоиммунды нейропатия. Көру мүшесі тарапынан:увеит, ирит және басқа офтальмологиялық қабыну уытты құбылыстары дамуы мүмкін. Кейбір жағдайлар торлы қабықтың ажырауы бірге жүруі мүмкін. Соқырлықты қоса, көру қабілетінің әртүрлі дәрежелі бұзылулары байқалуы мүмкін. Егер увеит иммунитетке байланысты басқа жағымсыз реакциялармен бірге дамитын болса, Фогт-Коянаги-Харад синдромының даму мүмкіндігін ескеру қажет, өйткені бұл жағдайда қайтымсыз көрмей қалу қаупін азайту үшін жүйелі стероидтармен емдеу қажет болуы мүмкін. Асқазан-ішек жолы тарапынан: панкреатит, оның ішінде қан сарысуындағы амилаза мен липаза деңгейінің жоғарылауы, гастрит, дуоденит. Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тіндері тарапынан: миозит/полимиозит, рабдомиолиз және бүйрек жеткіліксіздігін, артритті, ревматизмдік полимиалгияны қоса, қатарлас асқынулар. Эндокриндік жүйе тарапынан:гипопаратиреоз. Басқалары (қан/иммундық жүйе тарапынан):гемолиздік анемия, аплазиялық анемия, гемофагоциттік лимфогистиоцитоз, жүйелі қабыну реакциясы синдромы, гистиоциттік-некроздық лимфаденит (Кикучи лимфадениті), саркоидоз, иммундық тромбоцитопения, тығыз ағзалар трансплантатының қабылданбай ажырауы, басқа трансплантаттың қабылданбай ажырауы (мөлдір қабық трансплантатын қоса). Педиатрияда қолдану Имфинзи™ препаратының балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Дурвалумаб көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе аз ғана әсер етеді. Алайда, реакция концентрациясы мен жылдамдығына әсер ететін жағымсыз реакциялар дамыған кезде пациенттер көлік құралдарын немесе механизмдерді басқаруда абай болу керек.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер Имфинзи™ препараты жүкті әйелге енгізілгенде шаранаға зиян тигізуі мүмкін. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер дурвалумабпен емдеу кезінде және препараттың соңғы дозасын енгізгеннен кейін 3 ай ішінде тиімді контрацепцияны қолдануы керек. Контрацепция әдістерін қолданудың ұсынылатын ұзақтығын Имфинзи™ препаратымен біріктірілімде тағайындалған препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз. Жүктілік Жүкті әйелдерде дурвалумабты қолдану туралы деректер жоқ. Дурвалумабты жүктілік кезінде және ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге емдеу кезінде және соңғы дозаны енгізгеннен кейін кемінде 3 ай бойы контрацепцияның тиімді әдістерін қолданбау ұсынылмайды. Имфинзи™ препаратымен емдеуді бастамас бұрын ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерде жүктілік статусын анықтау ұсынылады. Жүкті әйелдерге шарана үшін ықтимал қауіп туралы хабарлау керек. Бала емізу Дурвалумабтың емшек сүтіне бөлінуі, оның емшек сүтімен қоректенетін нәрестеге әсері немесе сүт өндіруге әсері туралы деректер жоқ. Емшектегі балаларда жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігіне байланысты бала емізетін әйелдерге Имфинзи™препаратымен емдеу кезінде және соңғы дозаны енгізгеннен кейін 3 ай ішінде емшек емізу ұсынылмайды. Емшек емізуді тоқтатудың ұсынылатын ұзақтығын (егер қатысты болса) Имфинзи™препаратымен біріктірілімде тағайындалған препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз. Фертильділік Дурвалумабтың адамның фертильділігіне ықтимал әсері туралы деректер жоқ. 3 айға дейін дурвалумабты көп рет енгізген зерттеулерде ерлер мен әйелдердің репродуктивті ағзаларына айтарлықтай әсер еткені анықталған жоқ.

Дурвалумаб иммуноглобулин болып табылады; дурвалумаб шығарылуының негізгі жолдары ретикул-эндотелий жүйесінің қатысуымен ақуыздардың катаболизмі немесе нысана арқылы жүретін таралу болып табылады; сондықтан дурвалумабпен дәрілік өзара әрекеттесу бойынша ресми фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілген жоқ, өйткені метаболизм деңгейінде басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу күтілмейді. Дурвалумаб пен химиотерапиялық препараттар арасындағы клиникалық маңызды фармакокинетикалық дәрілік өзара әрекеттесу; дурвалумаб тремелимумаб-actl-мен және платина негізіндегі химиотерапиялық препараттармен біріктірілімде анықталған жоқ.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында, 2 °С-ден 8 °C -ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды! Сілкімеңіз! Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!