Инвокана® таблетки 300 мг

Бір таблетканың құрамында Белсенді зат - 100 мг канаглифлозинге баламалы 102 мг канаглифлозин гемигидраты немесе 300 мг канаглифлозинге баламалы 306 мг канаглифлозин гемигидраты. Қосымша заттар (ядросы): микрокристалды целлюлоза, сусыз лактоза, натрий кроскармеллозасы, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты. Қосымша заттар (қабығы): Opadry II 85F92209 сары: ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, темірдің сары тотығы (Е172) (100 мг дозасы үшін). Opadry II 85F18422 ақ: ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк (300 мг дозасы үшін). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, капсула тәрізді пішінді, бір жағында «CFZ» және екінші жағында «100» өрнегі бар таблеткалар (100 мг дозасы үшін). Ақтан ақ дерлік түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, капсула тәрізді пішінді, бір жағында «CFZ» және екінші жағында «300» өрнегі бар таблеткалар (300 мг дозасы үшін).

Инвокана препараты 2 типті қант диабеті диетамен немесе дене жүктемелерімен бірге жеткіліксіз бақыланатын ересек пациенттерді емдеу үшін: - метформинді қолдану талапқа сай келмеген немесе қолдануға болмайтын жағдайларда монотерапия ретінде - диабетті емдеуге арналған басқа дәрілік заттарға қосымша ретінде көрсетілген.

Әсер ету механизмі Бүйректің проксимальді өзекшелерінде экспрессияланатын 2-типті натрий- глюкоза котранспортері (SGLT2), өзекше саңылауынан сүзіліп шыққан глюкозаның кері сіңірілуінің ауқымды үлесіне жауапты. Диабеті бар пациенттерде бүйректегі глюкозаның кері сіңірілуі жоғарылағаны көрсетілді, ол қандағы глюкоза концентрациясының тұрақты жоғарылауын білдіруі мүмкін. Канаглифлозин SGLT2 тежегіші болып табылады. SGLT2 тежеу нәтижесінде канаглифлозин сүзіліп шыққан глюкозаның кері сіңірілуін төмендетеді және глюкоза үшін бүйректегі шегін төмендетеді (RTG), соның нәтижесінде 2 типті диабеті бар пациенттерде глюкозаның несеппен бөлініп шығуы (ГНБ) жоғарылайды, осы инсулинге тәуелсіз механизм бойынша әсер етуінің арқасында плазмадағы глюкозаның жоғары концентрациясы төмендейді. SGLT2 тежелуі кезінде ГНБ жоғарылауы осмостық диурезге әкеп соқтырады, бұл ретте несеп айдайтын әсері систолалық артериялық қысымның төмендеуін туғызады; ГНБ жоғарылауы калориялардың жоғалуына алып келеді және нәтижесінде 2 типті диабеті бар пациенттерде көрсетілгендей, дене салмағы төмендейді. Канаглифлозиннің плазмадағы глюкоза концентрациясын тікелей төмендетумен ГНБ арттыруға бағытталған әсері инсулинге тәуелсіз. Клиникалық зерттеулерде канаглифлозинді қолданғанда бета-жасушалар функциясының гомеостазын (бета-жасушалардың HOMA) бағалау моделінде жақсару және тағамға төзімділік тестісін жүргізу кезінде аралас стимуляцияда бета-жасушалардың инсулин секрециясына жауаптың жақсарғаны байқалды. 3 фазадағы зерттеулерде канаглифлозинді күніне бір рет тамаққа дейін 300 мг дозада қолдану күніне бір рет 100 мг дозасын қолданумен салыстырғанда, глюкоза деңгейінің постпрандиальді ауытқуларының едәуір төмендеуіне алып келді. 300 мг дозадағы канаглифлозиннің мұндай әсеріне жартылай, дәрілік зат сіңгенге дейін канаглифлозиннің ішек қуысындағы ауытқымалы жоғары концентрациялары түрткі болатын, ішектегі SGLT1 (ішектегі глюкозаның маңызды тасымалдағышы) тежелуі түрткі болуы мүмкін (канаглифлозин SGLT1 тасымалдағышының әлсіз тежегіші болып табылады). Канаглифлозинді қолданған кездегі глюкозаның мальабсорбциясы көрсетілмеді. Канаглифлозин глюкоза мен натрийдің SGLT2-тәуелді реабсорбциясын бөгеп, дистальді өзекшелерге натрийдің жеткізілуін арттырады, осылайша тубулогломерулярлық кері байланысты арттырады, бұл ішкі тереңдіктегі қысымның төмендеуімен және диабеттің клиникаға дейінгі модельдерінде және клиникалық зерттеулерде гиперфильтрацияның төмендеуімен байланысты. Фармакодинамикалық әсерлері 2 типті диабеті бар пациенттерде канаглифлозинді бір рет және бірнеше рет ішу арқылы қолданғаннан кейін, RTG дозаға тәуелді төмендеуі және ГНБ артқаны байқалды. 2 типті диабеті бар пациенттерде 1 фазадағы зерттеулерде RTG 13 ммоль/л құрайтын бастапқы деңгейімен салыстырғанда, 24 сағат ішінде орташа ең жоғары төмендеуі тәуліктік 300 мг дозасын қолданғанда шамамен 4 ммоль/л – 5 ммоль/л-ге дейін байқалды, осыған орай, емдеуге байланысты гипогликемия қаупі төмен деп болжауға болады. RTG төмендеуі 2 типті диабеті бар, канаглифлозинді күніне бір рет 100 мг немесе 300 мг дозада қабылдаған пациенттерде ГНБ артуына алып келді және 1 фазадағы зерттеулерде күніне 77 г-ден күніне 119 г дейінді ауқымда болды; байқалған ГНБ күніне 308-476 ккал жоғалтылуына сәйкес келеді. RTG төмендеуі және ГНБ артуы 2 типті диабеті бар пациенттерде препаратты қолданудың 26 апталық кезеңі бойына сақталды. Тәуліктік несеп көлемінің (әдетте < 400 мл – 500 мл) орташа жоғарылауы байқалды, бірақ препаратты бірнеше күн бойы қолданғанда бұл мән азайды. Канаглифлозинді қолданғанда несеп қышқылының несеппен бөлініп шығуының транзиторлық жоғарылауы байқалды (бастапқы деңгеймен салыстырғанда 1-інші күні 19%-ға артты, содан кейін 2-нші күні 6% - ға дейін және 13-інші күні 1% - ға дейін төмендеді). Бұл сарысудағы несеп қышқылы концентрациясының шамамен 20%-ға тұрақты төмендеуімен қатар жүрді. 2 типті қант диабеті бар пациенттердің аралас калориялы ас ішкенге дейін 300 мг канаглифлозиннің бір дозасын қолдануы глюкозаның ішекте сіңуінің кідіруін және ренальді және экстраренальді механизмдер арқылы постпрандиальді гликемияның төмендеуін туғызды. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Гликемияның бақылануын жақсарту да, жүрек-қантамыр аурулары және бүйрек функциясының бұзылуы мен өлім-жітім жиілігін төмендету де 2 типті диабетті емдеудің ажырамас бөлігі болып табылады. Гликемиялық тиімділігі және қауіпсіздігі Жалпы алғанда, 2 типті диабеті бар 10501 пациент препараттың гликемия бақылануына әсерін бағалау үшін жүргізілген, клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігінің салыстырмалы жасырын, бақыланатын он зерттеуіне қатысты. Канаглифлозинді қабылдаған пациенттердің нәсілдік ерекшеліктері мынадай болды: 72 %-ы - еуропалық нәсілділер, 16 %-ы - монғолоид нәсілділер, 4 %-ы - қара нәсілділер және 8%-ы - басқа топтар. Пациенттердің 17 %-ы латынамерикандықтар болды. 58 % пациент ерлер болды. Жалпы алғанда, орташа жас шамасы 59.5 жасты құрады (21 жастан 96 жасқа дейін), бұл ретте 3135 пациенттің жасы ≥ 65 жасты, ал 513 пациенттің жасы - ≥ 75 жасты құрады. Пациенттердің 58 %-ының дене салмағы индексі (ДСИ) ≥ 30 кг/м2 құрады. Клиникалық зерттеулер бағдарламасында 1085 пациентте еШСЖ бастапқы мәні 30 мл/мин./1.73 м2 бастап < 60 мл/мин./1.73 м2 дейін болды. Плацебо-бақыланатын зерттеулер Канаглифлозин монотерапия, метформинмен біріктірілген қосарлы ем, сульфонилмочевинамен біріктірілген қосарлы ем, метформинмен және сульфонилмочевинамен біріктірілген үштік ем, метформинмен және пиоглитазонмен біріктірілген үштік ем , сондай-ақ инсулинмен қосымша ем ретінде зерттелді (4 кесте). Жалпы алғанда, канаглифлозин гликозаланған гемоглобин (HbAlc) мәнін қоса, қандағы глюкоза деңгейін бақылау үшін плацебоға қатысты клиникалық және статистикалық тұрғыдан маңызды (p<0.001) нәтижелерді көрсетті. HbAlc 7% болған пациенттердің пайыздық арақатынасы аш қарындағы глюкоза деңгейінің (АГД) бастапқы мәндеріне және 2 сағаттық постпрандиальді глюкоза (ППГ) деңгейіне қатысты өзгерді. Бұдан өзге, плацебоға қарағанда, салмақ төмендеуі және систолалық қан қысымының төмендеуі білінді. Бұдан өзге, канаглифлозин метформинмен және ситаглиптинмен үштік ем аясында зерттелді және бастапқы 100 мг дозасын пайдаланып титрлеу режимімен және 300 мг дейін титрлеу арқылы, 6 аптада-ақ, қосымша гликемиялық бақылауды қажет ететін, ШСЖ талапқа сай болған және 100 мг канаглифлозин жағымды болған пациенттерде дозаланды (4 кесте). Титрлеу режимінде дозаланған канаглифлозин гликозаланған гемоглобин (HbAlc) мәнін және аш қарындағы глюкоза деңгейінің (АГД) бастапқы мәндерінің өзгеруін қоса, қандағы глюкоза деңгейін бақылау үшін плацебоға қатысты клиникалық және статистикалық тұрғыдан маңызды (p <0.001) нәтижелерді және HbAlc<7% болатын пациенттер пайызының статистикалық тұрғыдан маңызды (р <0.01) жақсаруын көрсетті. Бұдан өзге, плацебоға қарағанда, салмақ төмендеуі және систолалық қан қысымының төмендеуі білінді. 4 кесте: Препараттың плацебо бақыланатын клиникалық зерттеулер барысынағы тиімділігінің нәтижелері a Монотерапия (26 апта) Канаглифлозин — Плацебо (N=192) 100 мг (N = 195) — 300 мг (N = 197) HbAlc (%) Бастапқы (орташа) мәні — 8.06 — 8.01 — 7.97 Салыстырмалы бастапқы мәндерінің (түзетілген орташа мәні) өзгеруі — -0.77 — -1.03 — 0.14 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -0.91b (-1.09; -0.73) — -1.16b (-1.34; -0.98) — ҚЕc HbAlc мәні 7%-дан азайып кеткен пациенттер (%) — 44.5b — 62.4b — 20.6 b Дене салмағы Бастапқы (орташа) мәні, кг — 85.9 — 86.9 — 87.5 Бастапқы мәндеріне қатысты пайыздық өзгерісі (түзетілген орташа мәні) — -2.8 — -3.9 — -0.6 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -2.2b (-2.9; -1.6) — -3.3b (-4.0; -2.6) — ҚЕc Метформинмен қосарлы ем (26 апта) Канаглифлозин + метформин — Плацебо + метформин (N = 183) 100 мг (N = 368) — 300 мг (N=367) HbAlc (%) Бастапқы (орташа) мәні — 7.94 — 7.95 — 7.96 Салыстырмалы бастапқы мәндерінің (түзетілген орташа мәні) өзгеруі — -0.79 — -0.94 — -0.17 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -0.62b (-0.76; -0.48) — -0.77b (-0.91; -0.64) — ҚЕc HbAlc мәні 7%-дан азайып кеткен пациенттер (%) — 45.5b — 57.8b — 29.8 Дене салмағы Бастапқы (орташа) мәні, кг — 88.7 — 85.4 — 86.7 Бастапқы мәндеріне қатысты пайыздық өзгерісі (түзетілген орташа мәні) — -3.7 — -4.2 — -1.2 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -2.5b (-3.1; -1.9) — -2.9b (-3.5; -2.3) — ҚЕc Метформинмен және сульфонилмочевинамен біріктірілген үштік ем (26 апта) Канаглифлозин + метформин және сульфонилмочевина — Плацебо + метформин және сульфонилмочевина (N = 156) 100 мг (N = 157) — 300 мг (N = 156) HbAlc (%) Бастапқы (орташа) мәні — 8.13 — 8.13 — 8.12 Салыстырмалы бастапқы мәндерінің (түзетілген орташа мәні) өзгеруі — -0.85 — -1.06 — -0.13 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -0.71b (-0.90; -0.52) — -0.92b (-1.11; -0.73) — ҚЕc HbAlc мәні 7%-дан азайып кеткен пациенттер (%) — 43.2b — 56.6b — 18.0 Дене салмағы Бастапқы (орташа) мәні, кг — 93.5 — 93.5 — 90.8 Бастапқы мәндеріне қатысты пайыздық өзгерісі (түзетілген орташа мәні) — -2.1 — -2.6 — -0.7 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -1.4b (-2.1; -0.7) — -2.0b (-2.7; -1.3) — ҚЕc Инсулинмен қосымша емd (18 апта) Канаглифлозин + инсулин — Плацебо + инсулин (N=565) 100 мг (N=566) — 300 мг (N=587) HbAlc (%) Бастапқы (орташа) мәні — 8.33 — 8.27 — 8.20 Салыстырмалы бастапқы мәндерінің (түзетілген орташа мәні) өзгеруі — -0.63 — -0.72 — 0.01 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95.0% СА) — -0.65b (-0.73; -0.56) — -0.73b (-0.82; -0.65) — ҚЕc HbAlc мәні 7%-дан азайып кеткен пациенттер (%) — 19.8b — 24.7b — 7.7 Дене салмағы Бастапқы (орташа) мәні, кг — 96.9 — 96.7 — 97.7 Бастапқы мәндеріне қатысты пайыздық өзгерісі (түзетілген орташа мәні) — -1.8 — -2.3 — 0.1 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (97.5% СА) — -1.9b (-2.2; -1.5) — -2.4b (-2.8; -2.0) — ҚЕc Метформинмен және ситаглиптинмен үштік емe(26 апта) Канаглифлозин + метформин және ситаглиптинg (N=107) — Плацебо + метформин және ситаглиптин (N = 106) HbAlc (%) Бастапқы (орташа) мәні — 8.53 — 8.38 Салыстырмалы бастапқы мәндерінің (түзетілген орташа мәні) өзгеруі — -0.91 — -0.01 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -0.89b (-1.19; -0.59) HbAlc мәні 7%-дан азайып кеткен пациенттер (%) — 32f — 12 Аш қарындағы глюкоза деңгейі (мг / дл) Бастапқы (орташа) мәні — 186 — 180 Салыстырмалы бастапқы мәндерінің (түзетілген орташа мәні) өзгеруі — -30 — -3 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -27 (-40; -14) Дене салмағы Бастапқы (орташа) мәні, кг — 93.8 — 89.9 Бастапқы мәндеріне қатысты пайыздық өзгерісі (түзетілген орташа мәні) — -3.4 — -1.6 Плацебодан айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -1.8b (-2.7; -0.9) a Резервтік гликемиялық ем алдындағы зерттеуде соңғы байқалғандардың пайдаланылу ытималдығы b Плацебоға қатысты p мәні<0.001 c Қатысты емес d Канаглифлозин инсулинмен бірге қосымша ем ретінде (қандағы глюкоза деңгейін төмендетуге арналған басқа дәрілік препараттарды пайдаланумен немесе онсыз) e 100 мг канаглифлозин 300 мг дейін жоғарылаумен f Плацебоға қатысты p мәні <0.001 g канаглифлозин тобындағы 90.7% пациентте 300 мг дозаға дейін арттырылды Жоғарыда келтірілген зерттеулерге қосымша, препараттың гликемиялық тиімділігінің нәтижелері сульфонилмочевинамен 18 апталық қосарлы емді қосымша зерттеу барысында, сондай-ақ, метформинмен және пиоглитазонмен үштік емді 26 апталық зерттеу барысында байқалды, олар жалпы алғанда бұрын жүргізілген зерттеулерге ұқсас болды. Белсенді бақыланатын зерттеулер Канаглифлозин метформинмен қосарлы ем ретінде глимепиридпен салыстырылды, сондай-ақ метформинмен және сульфонилмочевинамен үштік ем ретінде ситаглиптинмен салыстырылды (5 кесте). 100 мг канаглифлозин метформинмен қосарлы ем кезінде HbAlc бастапқы мәндеріне қатысты ұқсастықпен азайты, ал 300 мг канаглифлозин HbAlc глимепиридке қатысты одан да көп азайтты (p<0.05), осылайша, тиімділігінің аз еместігін көрсетті. 100 мг канаглифлозинді (5.6%) және 300 мг канаглифлозинді (4.9%) қабылдаған пациенттердің азғантай санында 52 апта ішінде глимепиридті қабылдаған (34.2%) топқа қатысты, кемінде бір гипогликемия көрінісі/жағдайы байқалды. Метформинмен және сульфонилмочевинамен үштік емдегі 100 мг ситаглиптинге қатысты 300 мг канаглифлозиннің әсері салыстырған зерттеу кезінде, канаглифлозин тиімділігінің аз еместігін көрсетті (p<0.05), және тіпті ситаглиптинмен салыстырғанда, HbAlc мәнін басқа препараттардан гөрі өте жақсы (p<0.05) азайта алды. 300 мг канаглифлозин мен 100 мг ситаглиптинді қабылдағандағы гипогликемия көріністерінің/жағдайларының саны сәйкесінше 40.7% және 43.2% болды. Сонымен қатар, глимепиридті қабылдағанда да, ситаглиптинді қабылдағанда да, дене салмағының айтарлықтай жақсаруы және систолалық қан қысымының азаюы байқалды. 5 кесте: Белсенді бақыланатын клиникалық зерттеулер барысындағы препарат тиімділігінің нәтижелеріa Глимепиридті метформинмен қатарлас ем ретінде салыстыру (52 апта) Канаглифлозин + метформин — Глимепирид (титрленген) + метформин (N=482) 100 мг (N=483) — 300 мг (N=485) HbAlc (%) Бастапқы (орташа) мәні — 7.78 — 7.79 — 7.83 Салыстырмалы бастапқы мәндерінің (түзетілген орташа мәні) өзгеруі — -0.82 — -0.93 — -0.81 Глимепиридтен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -0.01b (-0.11; -0.09) — -0.12b (-0.22; -0.02) — ҚЕc HbAlc мәні 7%-дан азайып кеткен пациенттер (%) — 53.6 — 60.1 — 55.8 Дене салмағы Бастапқы (орташа) мәні, кг — 86.8 — 86.6 — 86.6 Бастапқы мәндеріне қатысты пайыздық өзгерісі (түзетілген орташа мәні) — -4.2 — -4.7 — 1.0 Глимепиридтен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -5.2b (-5.7; -4.7) — -5.7b (-6.2; -5.1) — ҚЕc Метформинмен және сульфонилмочевинамен үштік ем ретінде ситаглиптинді салыстыру (52 апта) канаглифлозин 300 мг + метформин және сульфонилмочевина (N=377) — Ситаглиптин 100 мг + метформин және сульфонилмочеина (N=378) HbAlc (%) Бастапқы (орташа) мәні — 8.12 — 8.13 Салыстырмалы бастапқы мәндерінің (түзетілген орташа мәні) өзгеруі — -1.03 — -0.66 Ситаглиптиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -0.37b (-0.50; -0.25) — ҚЕc HbAlc мәні 7%-дан азайып кеткен пациенттер (%) — 47.6 — 35.3 Дене салмағы Бастапқы (орташа) мәні, кг — 87.6 — 89.6 Бастапқы мәндеріне қатысты пайыздық өзгерісі (түзетілген орташа мәні) — -2.5 — 0.3 Ситаглиптиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -2.8d (-3.3; -2.2) — ҚЕc a Резервтік гликемиялық ем алдындағы зерттеуде соңғы байқалғандардың пайдаланылу ытималдығы b p мәні <0.05 c Қатысты емес d p мәні <0.001 Канаглифлозин метформинмен біріктірілген бастапқы ем ретінде Канаглифлозин 2 типті диабеті бар, диета сақтамаған және дене жүктемелері түспеген пациенттерде метформинмен біріктірілген бастапқы ем ретінде метформинмен біріктіріліп бағаланды. 100 мг канаглифлозиннің 300 мг XR метформинмен біріктірілімі канаглифлозиннің сәйкесінше (100 мг және 300 мг) дара дозаларымен немесе тек XR метформинді салыстырғанда, HbAlc, статистикалық тұрғыдан маңызды жақсаруына алып келеді (6 кесте). 6 кесте: Метформинмен біріктірілген бастапқы ем ретінде канаглифлозиннің 26 апталық белсенді бақыланатын, клиникалық зерттеуінің нәтижелері* Тиімділік параметрлері — Метформин XR (N=237) — Канаглифлозин 100 мг (N=237) — Канаглифлозин 300 мг (N=238) — Канаглифлозин 100 мг+ Метформин XR (N=237) — Канаглифлозин 25 мг: Метформин XR (N=237) HbA1c (%) Бастапқы (орташа) мәні — 8.81 — 8.78 — 8.77 — 8.83 — 8.90 Бастапқы мәндеріне қатысты өзгеруі (түзетілген орташа мәні)† — -1.30 — -1.37 — -1.42 — -1.77 — -1.78 100 мг канаглифлозиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА)† — -0.40‡ (-0.59, -0.21) 300 мг канаглифлозиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА)† — -0.36‡ (-0.56, -0.17) XR метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА) — -0.06‡ (-0.26, 0.13) — -0.11‡ (-0.31, 0.08) — -0.46‡ (-0.66, -0.27) — -0.48‡ (-0.67, -0.28) HbAlc мәні 7%-дан азайып кеткен пациенттер (%) — 43 — 39 — 43 — 50§§ — 57§§ Дене салмағы Бастапқы (орташа) мәні, кг — 92.1 — 90.3 — 93.0 — 88.3 — 91.5 Бастапқы мәндеріне қатысты пайыздық өзгерісі (түзетілген орташа мәні) — -2.1 — -3.0 — -3.9 — -3.5 — -4.2 XR метформиннен айырмашылығы (түзетілген орташа мәні) (95% СА)† — -0.9§§ (-1.6, -0.2) — -1.8§ (-2.6, -1.1) — -1.4‡ (-2.1, -0.6) — -2.1‡ (-2.9, -1.4) * емдеу жоспарланған популяция † ковариаталарына түзету енгізілген ең кіші квадраттардың орташа мәні, бастапқы мәндері мен стратификациялау коэффициентін қоса ‡түзетілген p = 0.001 § түзетілген p < 0.01 §§ түзетілген p < 0.05 Пациенттердің ерекше топтары Пациенттердің ерекше топтарында (егде жастағы адамдарда, еШСЖ 30 мл/мин/1.73 м2 - < 50 мл/мин/1.73 м2 дейін болған пациенттерде және жүрек-қантамыр аурулары бар немесе ондай аурулардың қаупі жоғары пациенттерде) жүргізілген үш зерттеуде, канаглифлозин пациенттер қабылдап жүрген тұрақты гипогликемиялық емге (диета, монотерапия немесе біріктірілген ем) қосылды. Егде жастағы адамдар Жалпы алғанда, диабеттің жүргізілген емі кезінде гликемияның талапқа сай бақыланбауымен (гипогликемиялық препараттар және/немесе диета және физикалық жаттығулар), ≥ 55 және ≤ 80 жас шамасындағы 714 пациент (65 және < 75 жас шамасындағы 227 пациент және 75 жас және ≤ 80 жас шамасындағы 46 пациент) 26 аптаға созылған салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын зерттеуге қатысты. HbA1c деңгейлерінің статистикалық тұрғыдан нақты (р< 0.001) –0.57 % және – 0.70 % құрамдастары, препараттарды сәйкесінше 100 мг және 300 мг дозада қолданғанда байқалды (4.2 және 4.8 бөлімдерін қараңыз) еШСЖ <60 мл/мин/1.73 м2 дейінгі пациенттер еШСЖ бастапқы мәні 45 мл/мин/1.73 м2 - <60 мл/мин/1.73 м2 дейінгі пациенттердің (N = 721) жиынтық талдауында канаглифлозинді қабылдау HbA1c деңгейінің плацебомен салыстырғанда клиникалық тұрғыдан маңызды төмендеуін қамтамасыз етіп, 100 мг канаглифлозинді қабылдағанда - 0.47% және 300 мг канаглифлозинді қабылдағанда - 0.52% көрсетті. еШСЖ бастапқы мәні 45 мл /мин /1.73 м-ден <60 мл/мин/1.73 м2дейінгі пациенттер 100 мг және 300 мг дозадағы канаглифлозинмен емдеу курсынан өтті, бұл дене салмағының пайыздық арақатынасының плацебоға қатысты сәйкесінше -1.8% және -2.0%-ға азаюына алып келді. еШСЖ бастапқы мәні 45 мл/мин/1.73 м2 пациенттердің (N = 348) жиынтық талдауында канаглифлозинді қабылдау HbA1c деңгейінің плацебомен салыстырғанда біркелкі төмендеуін қамтамасыз етіп, 100 мг канаглифлозин үшін - 0.23% және 300 мг канаглифлозин үшін - 0.39% көрсетті. еШСЖ бастапқы мәні <60 мл/мин/1.73 м2 дейінгі пациенттердің көпшілігі инсулинді және/немесе сульфонилмочевинаны қабылдаған. Гипогликемияның жоғарылауына байланысты, гипогликемияға қатысы жоқ дәрілік препарат инсулинге және/немесе сульфонилмочевинаға қосылғанда, гипогликемия көріністері /жағдайлары жиілеген (4.8 бөлімін қараңыз). Глюкозаның плазмадағы аш қарындағы деңгейі Монотерапия түріндегі немесе бір немесе екі пероральді гипогликемиялық препаратқа қосымша ретіндегі канаглифлозиннің плацебо бақыланатын төрт зерттеуінде АГД деңгейлерінің бастапқы деңгейіне қатысты плацебомен салыстырғанда, 100 мг дозадағы канаглифлозин үшін -1.2 ммоль/л – -1.9 ммоль/л және 300 мг дозадағы канаглифлозин үшін сәйкесінше -1.9 ммоль/л - -2.4 ммоль/л орташа төмендеуі байқалды. Мұндай төмендеуі емдеу кезеңі бойына сақталды және емдеудің бірінші күнінен кейін ең жоғарғысына жуық болды. Постпрандиальді глюкоза Тамаққа толеранттылық тестісін жүргізгенде, канаглифлозинді монотерапия түрінде немесе бір немесе екі пероральді гипогликемиялық препаратқа қосымша ретінде қолданғанда, постпрандиальді глюкоза деңгейінің бастапқы мәндеріне қатысты плацебомен салыстырғанда,глюкозаның ас ішкенге дейінгі концентрацияларының төмендеуіне және глюкоза деңгейінің постпрандиальді ауытқуларының төмендеуіне байланысты, күніне бір рет 100 мг дозадағы канаглифлозин үшін – 1.5 ммоль/л -2.7 ммоль/л және күніне бір рет 300 мг дозадағы канаглифлозин үшін сәйкесінше – 2.1 ммоль/л - -3.5 ммоль/л төмендегені анықталды. Дене салмағы 100 мг және 300 мг канаглифлозин монотерапия ретінде және қосарлы немесе үштік қосымша ем ретінде плацебомен салыстырғанда, 26 апта ішінде дененің пайыздық салмағының статистикалық тұрғыдан маңызды азаюын туғызды. Белсенді бақыланатын 52 апталық, канаглифлозин глимепиридпен және ситаглиптинмен салыстырылған екі зерттеуде, канаглифлозинді метформинге қосымша ретінде қолданғанда, дене салмағы пайыздарының ұзақ уақыт сақталатын және статистикалық тұрғыдан нақты орташа төмендеулері байқалды, құрамдастары глимепиридпен және метформинмен біріктірілген еммен (1.0 %) салыстырғанда, күніне бір рет 100 мг және 300 мг канаглифлозин үшін сәйкесінше – 4.2 % және – 4.7 % және метформинмен және сульфонилмочевина препаратымен біріктірілген ситаглиптинмен (0.3 %) салыстырғанда, метформинмен және сульфонилмочевина препаратымен біріктірілген күніне бір рет 300 мг канаглифлозин үшін -2.5 %. Белсенді бақыланатын зерттеуге қатысқан және метформинмен қосарлы ем жүргізілген, дененің композициялық құрамын талдау үшін екі энергетикалық рентгендік денситометрия (DXA) және құрсақ қуысына компьютерлік томография (КТ) жүргізілген пациенттердің қосалқы тобында (N = 208) канаглифлозинді қолданғанда дене салмағының төмендеуі жағдайларының шамамен үштен екісі май массасының жоғалтылуымен байланысты болған, сонымен қатар, висцеральді және абдоминальді май тіндері тең дәрежеде жойылған. Егде жастағы адамдарда жүргізілген клиникалық зерттеудегі 211 пациент DXA көмегімен дененің композициялық құрамын талдаумен жүргізілген зерттеуге қатысты. Бұл ретте, плацебомен салыстырғанда, канаглифлозинді қолданумен байланысты дене салмағы төмендеуі жағдайларының шамамен үштен екісі май қыртыстарының азаюымен байланысты болды. Трабекулярлы және кортикальді аймақтарда сүйек тіні тығыздығының елеулі өзгерістері анықталған жоқ. Артериялық қысым Плацебо бақыланатын зерттеулерде 100 мг және 300 мг дозадағы канаглифлозинді қолдану систолалық артериялық қысымның плацебомен (-0.1 мм) салыстырғанда, сәйкесінше -3.9 мм сн.бағ. және -5.3 мм сн.бағ. орташа төмендеуіне алып келді және мұндай әсері азғантай дәрежеде диастолалық артериялық қысым үшін байқалды, бұл ретте 100 мг және 300 мг канаглифлозин үшін орташа өзгерістер плацебомен (-0.3 мм) салыстырғанда, сәйкесінше -2.1 сн.бағ. және -2.5 мм сн.бағ. құрады. Жүректің жиырылу жиілігінде елеулі өзгерістер болмаған. HbA1c бастапқы деңгейі > 10 %-дан ≤ 12 %-ға дейінгі пациенттер HbA1c бастапқы деңгейі > 10 %-дан ≤ 12 %-ға дейінгі пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеуде канаглифлозинді монотерапия ретінде қолданғанда, HbA1c мәндерінің бастапқыларымен салыстырғанда (плацебо бойынша түзетусіз) 100 мг және 300 мг дозалардағы канаглифлозин үшін сәйкесінше -2.13 % және -2.56 %-ға төмендегені байқалды. CANVAS бағдарламасында жүрек-қантамыр ауруларының асқынулары Канаглифлозиннің 2 типті қант диабеті бар, анықталған жүрек-қантамыр ауруы (ЖҚА) бар, немесе жүрек-қантамыр аурулары (ЖҚА) (ЖҚА қауіпінің екі немесе одан да көп факторы) қаупіне ұшыраған ересектердегі жүрек-қантамыр құбылыстарына CANVAS бағдарламасында бағаланды (CANVAS және CANVAS-R зерттеулерінің біріктірілген талдауы). Бұл зерттеулер параллель топтармен жүргізілген, көп орталықты, көп ұлтты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, кірістіру және алып тастау критерийлері сондай-ақ пациенттерінің популяциялары ұқсас зерттеулер болды. CANVAS бағдарламасында диабет пен атеросклероздық жүрек-қантамыр ауруларын емдеуге арналған стандартты емшаралар аясында канаглифлозин мен плацебо арасындағы жүрек-қантамыр ауруларының себебінен, фатальді емес миокард инфарктісінің себебінен, және фатальді емес инсульттің себебінен болатын өлімнің бірігуі ретінде анықталған жүрек-қантамыр тарапынан ауыр жағымсыз құбылыстардың (ЖҚАЖҚ) көрініс беру қаупі салыстырылды. CANVAS бағдарламасының аясында пациенттер 100 мг дозадағы канаглифлозин, 300 мг дозадағы канаглифлозин және плацебо топтарына 1:1:1 арақатынаста рандомизацияланды. CANVAS-R - да пациенттер 100 мг дозадағы канаглифлозинді және сәйкесінше плацебоны қолданатын топтарға 1:1 арақатынаста рандомизацияланды, бұл ретте зерттеушінің шешімі бойынша (жағымдылығы мен гликемиялық жағдайдың негізінде) 13 аптадан кейін дозасын 300 мг дейін титрлеуге рұқсат етілген. Бір мезгілде жүргізілетін қант диабеті мен атеросклероз емі зерттеушілердің қалауы бойынша пациенттерді аталған ауруларға қатысты стандартты талаптарға сәйкес емдеуді қамтамасыз ету үшін түзетілуі мүмкін. Жалпы алғанда 10134 пациент ем қабылдады (CANVAS-та 4327 адам және CANVAS-R-да 5807 адам; жалпы алғанда 4344 плацебо және 5790 – канаглифлозинді қабылдау үшін рандомизацияланған) және орташа алғанда 149 апта бойы (орташа алғанда 223 апта бойы CANVAS және 94 апта бойы CANVAS-R-да) дәрілік заттың әсеріне ұшыраған. Денсаулық жағдайы туралы деректер зерттеудегі 99.6% пациент үшін алынды. Орташа жас шамасы 63 жасты құрады және, 64%-ы ерлер болды. Пациенттердің алпыс алты пайызының анамнезінде анықталған жүрек-қантамыр аурулары болған, сонымен қатар 56%-ының анамнезінде жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА), 19%-ында – ми қанайналымының бұзылулары, және 21%-ында – шеткері қантамырлардың аурулары; 14%-ында анамнезінде жүрек жеткіліксіздігі байқалды. Гликолизденген гемоглобиннің (HbA1c) орташа деңгейі бастапқы деңгейде 8.2% - ға жетті және қант диабетінің орташа ұзақтығы 13.5 жылды құрады. Зерттеуге енгізілген кезде пациенттерде еШСЖ > 30 мл/мин/1.73 м2 болуы керек. Пациенттердің 80%-ында бастапқы деңгейде бүйрек функциясы бұзылмаған немесе ауырлық дәрежесі жеңіл бұзылулары байқалған, немесе 20% пациентте ауырлық дәрежесі орташа бұзылулары (еШСЖ орташа мәні 77 мл/минут/1.73 м2құрады) байқалған. Бастапқы деңгейде пациенттер диабетке қарсы бір (немесе одан көп) препаратпен, соның ішінде, метформинмен (77%), инсулинмен (50%), сондай-ақ, сульфонилмочевина препараттарымен (43%) ем қабылдады. CANVAS бағдарламасындағы бастапқы ақырғы нүкте ЖҚАЖҚ алғаш көріністенгенге дейінгі уақыт болды. Шарты гипотезаны бірізді тексеру аясындағы екіншілік ақырғы нүктелер жалпы өлім көрсеткіші және жүрек-қантамыр ауруларының себебінен өлу болды. Плацебомен салыстырғанда, канаглифлозин (100 мг канаглифлозин, 300 мг, канаглифлозин және 100 мг-ден 300 мг дейін арттыруға титрленген канаглифлозиннің біріккен талдауы) қолданылған біріккен топтардағы пациенттерде ЖҚАЖҚ көрініс беру жиілігінің төменірек екендігі байқалды. 100 пациент-жыл үшін 3.15 пациентпен салыстырғанда 2.69 (біріккен талдау бойынша ҚА). Төменде келтірілген ЖҚАЖҚ алғаш көрініс беруі үшін Каплан-Мейер кестесі бойынша, канаглифлозин тобында ЖҚАЖҚ жиілігінің төмендеуі 26-ншы аптада-ақ байқалды және зерттеудің барлық қалған бөлігі бойына сақталды (1 суретті қараңыз). 1 сурет: ЖҚАЖҚ алғаш көрініс бергенге дейінгі уақыт. Плацебо — 4347 — 4239 — 4153 — 4061 — 2942 — 1626 — 1240 — 1217 — 1187 — 1156 — 1120 — 1095 — 789 — 216 Канаглифлозин — 5795 — 5672 — 5566 — 5447 — 4343 — 2984 — 2555 — 2513 — 2460 — 2419 — 2363 — 2311 — 1661 — 448 Уақыт (Апта) Пациенттер Шумақтық сүзіліс жылдамдығының (еШСЖ) есептеп шығарылған 30 - <60 мл/мин/1.73 м2. мәндерімен 2011 пациент байқалды. 30-дан <60 мл/мин/1.73 м2 дейін, 30-дан <45 мл/мин/1.73 м2 дейін және 45-тен <60 мл/мин/1.73 м2 дейін қосалқы топтарда ЖҚАЖҚ жағдайлары жалпы деректермен салыстырымды болды. 2 суретте көрсетілгендей, ЖҚАЖҚ әрбір компоненті жалпы біріктірілімге оң үлесін қосты. Канаглифлозиннің 100 мг және 300 мг дозалары үшін нәтижелер біріктірілген доза тобындағы нәтижелермен сәйкес келді. 2 сурет: Бастапқы құрамдас ақырғы нүкте және оның компоненттері үшін емнің әсері Плацебо (n = 4347) 100 пациент-жыл үшін қатысушылар саны — Канаглиф-лозин (n = 5795) 100 пациент-жыл үшін қатысушы-лар саны — Қауіптердің арақатынасы (95%-дық СА) Біріккен ақырғы нүкте - жүрек-қантамыр ауруларының себебінен өлу, өлімге соқтырмаған миокард инфарктісі, өлімге соқтырмаған инсульт (алғаш көрініс бергенге дейінгі уақыт; зерттеуге кірістірілген пациенттер популяциясының талдауы)1 — 3.15 — 2.69 — Канаглифлозиннің пайда-сына Плацебо-ның пайдасы-на — 0.86 (0.75-0.97) Канаглифлозиннің пайда-сына — Плацебо-ның пайдасы-на Жүрек-қантамыр ауруларының себебінен өлу — 1.28 — 1.16 — 0.87 (0.72-1.06) Өлімге соқтырмаған миокард инфарктісі — 1.16 — 0.97 — 0.85 (0.69-1.05) Өлімге соқтырмаған инсульт — 0.84 — 0.71 — 0.90 (0.71-1.15) 1 Артықшылығы үшін Р-шамасы (2 жақты) = 0.0158 CANVAS бағдарламасында жалпы өлім көрсеткіші Плацебомен салыстырғанда, канаглифлозиннің біріктірілген тобында жалпы өлім көрсеткіші үшін ҚА 0.87 құрады (95% СА: 0.74, 1.01). Ауруханаға жатқызуды қажет ететін жүрек жеткіліксіздігі Канаглифлозин ауруханаға жатқызуды қажет ететін жүрек жеткіліксіздігінің плацебомен салыстырғандағы қаупін азайтады (ҚА: 0.67; 95% СА (0.52, 0.87). CANVAS бағдарламасында бүйректік ақырғы нүктесі Нефропатияның (сарысудағы креатининнің екі есе жоғарылауы, бүйректің орынбасушы емінің қажеттілігі және бүйрек ауруынан болатын өлім) алғашқы жағдайына дейінгі уақыт ішіндегі ҚА плацебомен (100 пациент-жыл үшін 0.28 жағдай) салыстырғанда, канаглифлозин үшін (100 пациент-жыл үшін 0.15 жағдай) 0.53 құрады (95% СА:0.33, 0.84). Бұдан өзге, канаглифлозин бастапқы нормо- немесе микро-альбуминуриясы бар пациенттерде альбуминурияның үдеуін плацебодағы 29.2%-бен салыстырғанда 25.8%-ға төмендетеді (ҚА: 0.73; 95% СА: 0.67, 0.79). CREDENCE зерттеуіндегі бүйрек нәтижелері 100 мг канаглифлозиннің 2 типті қант диабеті және диабеттік бүйрек ауруы бар ересектерде есептік шумақтық сүзіліс жылдамдығы (еШСЖ) 30-дан <90 мл / мин / 1.73 м2 және альбуминуриямен (≥300-5000 мг/г креатинин) бүйрек функциясының бұзылуына әсері канаглифлозинді бағалау және белгіленген нефропатиямен (CREDENCE) қант диабеті кезінде бүйрек функциясының бұзылуы жөніндегі клиникалық зерттеуде бағаланды. Бұл параллель топтардағы көп орталықты, көпұлтты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, оқиғаға бағытталған, плацебо бақыланатын зерттеу болды. CREDENCE зерттеуінде бүйрек ауруының терминальді сатысының жиынтығы, сарысуы креатинин деңгейінің екі есе артуы және бүйрек немесе жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлім, диабеттік бүйрек ауруын емдеудің стандартты әдістері, соның ішінде ангиотензин-өзгертуші фермент тежегіштері (АӨФт) немесе ангиотензин рецепторларының блокаторлары (АРБ) аясында 100 мг канаглифлозин мен плацебо арасындағы диабеттік бүйрек ауруының қаупін салыстырды. Бұл зерттеуде 300 мг дозада канаглифлозин зерттелмеген. CREDENCE зерттеуінде пациенттер кездейсоқ түрде 30-дан <45-ке дейін, 45-тен <60-қа дейін, 60-тан <90 мл/мин/1.73 м2-ге дейін еШСЖ скринингі арқылы стратификацияланған 100 мг канаглифлозинге немесе плацебоға 1: 1 қатынасында бөлінді. 100 мг дозада канаглифлозинмен емдеу пациенттерде диализ басталғанға дейін немесе бүйрек трансплантациясы жағдайында жалғастырылды. Жалпы алғанда, 4397 пациент емделді және орта есеппен 115 апта ішінде әсер етті. Орташа жасы 63 жас, 66% ер адамдар болды. Гликозилденген гемоглобиннің орташа бастапқы деңгейі 8.3%, ал несептегі альбумин/креатининнің бастапқы орташа деңгейі 927 мг/г құрады. Зерттеудің басында қолданылатын антигипергликемиялық дәрілер инсулин (65.5%), бигуанидтер (57.8%) және сульфонилмочевина препараттары (28.8%) болды. Барлық дерлік пациенттер (99.9%) рандомизация кезінде АӨФт немесе АРБ қабылдаған. Пациенттердің шамамен 92%-ы бастапқы деңгейде жүрек-қантамыр емін (АӨФт/АРБ қоспағанда) алды, шамамен 60% тромбозға қарсы дәрілерді (ацетилсалицил қышқылын қоса) қабылдады және 69% статиндерді қабылдады. Бастапқы еШСЖ орташа мөлшері 56.2 мл/мин/1.73 м2 болды, ал пациенттердің шамамен 60% - ында негізгі еШСЖ <60 мл/мин/1.73 м2 болды. Алдыңғы жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттердің үлесі 50.4% - ды құрады; 14.8% - ның анамнезінде жүрек жеткіліксіздігі болды. CREDENCE зерттеуіндегі бастапқы біріктірілген соңғы нүкте бүйрек ауруының терминальді сатысының алғашқы пайда болуына дейінгі уақыт болды (еШСЖ <15 мл/мин/1.73 м2 ретінде анықталған, созылмалы диализ немесе бүйрек трансплантациясының басталуы), сарысулық креатининнің екі еселенуі және бүйрек немесе жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлім. 100 мг дозадағы канаглифлозин бүйрек ауруының терминальді сатысының бастапқы біріктірілген соңғы нүктесінің пайда болу, сарысулық креатинин деңгейінің екі еселенуі және бүйрек немесе жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім қаупін елеулі төмендетті [p <0.0001; ҚА: 0.70; 95% СА: 0.57, 0.84] (4-суретті қараңыз). Емдеу әсері барлық кіші топтарда, соның ішінде еШСЖ барлық үш деңгейінде және анамнезінде немесе онсыз жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерде бірдей болды. Төменде көрсетілген бастапқы біріктірілген соңғы нүктенің алғашқы пайда болуына дейінгі Каплан-Мейер графигіне сүйене отырып, емдеу әсері 52 аптадан бастап 100 мг канаглифлозин қабылдаумен айқын болды және зерттеудің соңына дейін сақталды (3-суретті қараңыз). 100 мг дозадағы канаглифлозин 4-суретте көрсетілгендей, салдарлы жүрек-қантамыр нүктелерінің қаупін елеулі төмендетеді. 3-сурет. CREDENCE: негізгі біріктірілген соңғы нүктенің алғашқы пайда болу уақыты (28431754-DNE3001 зерттеуі: барлық рандомизацияланған пациенттерді статистикалық талдау) Плацебо — 2199 — 2178 — 2132 — 2047 — 1725 — 1129 — 621 — 170 Канаглифлозин — 2202 — 2181 — 2145 — 2081 — 1786 — 1211 — 646 — 196 Уақыт (апта) Қауіп тобындағы пациенттер * 0.05 маңыздылығының екі жақты деңгейімен бақыланатын көп салалы салыстырулар (I типті қателер) әсеріне түзетумен бастапқы соңғы нүкте үшін 95% ҚСА (қайталанатын сенімді аралық). 4-сурет: Бастапқы біріктірілген соңғы нүкте және оның компоненттері және екінші соңғы нүктелер үшін емдеу әсері. Соңғы нүкте — Плацебо — Канаглифлозин — Қауіптер қатынасы (95% СА) — P мәні n/N (%) — 100 пациент-жылға оқиғалар жиілігі — n/N (%) — 100 пациент-жылға оқиғалар жиілігі Бастапқы біріктірілген соңғы нүкте — 340/2199 (15.5) — 6.12 — 245/2202 (11.1) — 4.32 — 0.70 (0.57, 0.84)* — ˂0.0001 Бүйрек ауруының терминальді сатысы — 165/2199 (7.5) — 2.94 — 116/2202 (5.3) — 2.04 — 0.68 (0.54, 0.86) — ˂0.0015 Сарысулық креатининнің екі еселенуі — 188/2199 (8.5) — 3.38 — 118/2202 (5.4) — 2.07 — 0.60 (0.48, 0.76) — ˂0.0001 Бүйрек себептерінен болатын өлім — 5/2199 (0.2) — 0.09 — 2/2202 (0.1) — 0.03 — - — - Жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлім† — 140/2199 (6.4) — 2.44 — 110/2202 (5.0) — 1.90 — 0.78 (0.61, 1.00) — ЕС Жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлімнің біріктірілімі/жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу — 253/2199 (11.5) — 4.54 — 179/2202 (8.1) — 3.15 — 0.69 (0.57, 0.83) — ˂0.0001 Жүрек-қантамыр себептерінен болатын өлім, миокард инфарктісі, фатальді емес инсульт — 269/2199 (12.2) — 4.87 — 217/2202 (9.9) — 3.87 — 0.80 (0.67, 0.95) — ˂0.0121 Жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу — 141/2199 (6.4) — 2.53 — 89/2202 (4.0) — 1.57 — 0.61 (0.47, 0.805) — ˂0.0003 Сарысу креатининінің екі еселенуінің, бүйрек ауруының терминальді сатысы және бүйрек себептерінен болатын өлімнің біріктірілімі — 224/2199 (10.2) — 4.04 — 153/2202 (6.9) — 2.70 — 0.66 (0.53, 0.81) — ˂0.0001 Жүрек-тамыр себептерінен болатын өлім † — 140/2199 (6.4) — 2.44 — 110/2202 (5.0) — 1.90 — 0.78 (0.61, 1.00) — ЕС Жалпы өлім-жітім — 201/2199 (9.1) — 3.50 — 168//2202 (7.6) — 2.90 — 0.83 (0.68, 1.02) — ЕС Жүрек-қантамыр ауруларынан, миокард инфарктісінен, өлім-жітімнен, жүрек жеткіліксіздігі себебінен ауруханаға жатқызудан және тұрақсыз стенокардия жағдайында емдеуге жатқызудан болатын өлім-жітімнің біріктірілімі — 361/2199 (16.4) — 6.69 — 273/2202 (12.4) — 4.94 — 0.74 (0.63, 0.86) — ЕС Канаглифлозин пайдасына Плацебо пайдасына СА-сенімді аралық, ЕС-елеусіз * 0.05 маңыздылығының екі жақты деңгейімен бақыланатын көп салалы салыстырулар (I типті қателер) әсеріне түзетумен бастапқы соңғы нүкте үшін 95% ҚСА (қайталанатын сенімді аралық). Тиімділіктің бастапқы және қайталама соңғы нүктелерін талдау сәйкесінше альфа 0.022 және 0.038 маңыздылық деңгейінде екі жақты тестті қолдану арқылы жүргізілді. † жүрек-қан тамырлары себептерінен болатын өлім бастапқы біріктірілген соңғы нүктенің құрамдас бөлігі ретінде және гипотезаларды ресми тексеруден өткен екінші нүкте ретінде ұсынылған. 5-суретте көрсетілгендей, плацебо қабылдаған пациенттерде еШСЖ уақыт өте келе біртіндеп сызықтық төмендеуді көрсетті; керісінше, канаглифлозин тобы 3-ші аптада күрт төмендеуді көрсетті, содан кейін уақыт өте келе әлсіреді; 52 аптадан кейін еШСЖ орташа төмендеуі плацебо тобына қарағанда канаглифлозин тобында аз болды және емдеу әсері емнің соңына дейін сақталды. 5-сурет: Уақыт өте келе еШСЖ бастапқы деңгейімен салыстырғанда ең кіші квадраттар әдісінің (LS) орташа өзгеруі (емдеу кезіндегі талдаулар жиынтығы) Плацебо — 2178 — 2084 — 1985 — 1882 — 1720 — 1536 — 1006 — 583 — 210 Канаглифлозин — 2179 — 2074 — 2005 — 1919 — 1782 — 1648 — 1116 — 652 — 241 Уақыт (апта) Пациенттер саны Плацебо — Канаглифлозин CREDENCE зерттеуінде бүйрек тарапынан жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі плацебо тобымен салыстырғанда канаглифлозин тобында 100 мг төмен болды (тиісінше канаглифлозин тобында 100 мг және плацебо тобында 100 пациент-жылға 5.71 және 7.91). Балалар Еуропаның Дәрілік заттардың сапасын бағалу жөніндегі агенттігі 2 типті диабеті бар балалардың барлық қосалқы топтарында Инвокана препаратын зерттеулердің нәтижелерін беріп отырмауға мүмкіндік берді (балаларда қолданылуы жөнінде ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз).

Дозалану режимі Бұл препаратты әрдайым дәрігер айтқандай дәлдікпен қабылдаңыз. Егер сіз сенімсіз болсаңыз, дәрігермен кеңесіңіз. Инвокана® препаратының бастапқы дозасы күніне 100 мг бір таблетканы құрайды. Сіздің дәрігеріңіз дозасын 300 мг дейін арттыру керек-керек еместігін шешеді. Егер бүйрек аурулары бар болса, дәрігер сіздегі дозаны 100 мг дейін шектеуі мүмкін. Дәрігер препараттың тек сізге қолайлы дозасын тағайындайды. Енгізу әдісі және жолы Таблеткаларды жарты стақан сумен толықтай жұтып жіберу керек. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Сіздің таблетканы тамақпен бірге және онсыз да қабылдауыңызға болады. Таблетканы алғашқы ас ішкенге дейін қабылдаған дұрыс. Таблетканы күн сайын белгілі бір уақытта қабылдауға тырысыңыз. Бұл сізге таблетканы қабылдау керектігін еске түсіруге көмектеседі. Егер дәрігер канаглифлозинді холестирамин (холестерин деңгейін төмендетуге арналған препарат) сияқты өт қышқылдарының кез келген секвестрантымен бірге жазып берсе, онда канаглифлозинді өт қышқылдарының секвестранттарын қолданғанға дейін кемінде бір сағат бұрын немесе қолданғаннан кейін 4-6 сағаттан соң қабылдау керек. Дәрігер Инвокана® препаратын глюкоза деңгейін төмендететін басқа дәрілік затпен бірге тағайындауы мүмкін. Сіздің денсаулығыңыз үшін ең жақсы нәтижелерге қол жеткізу үшін, барлық препараттарды дәрігердің нұсқауларына сәйкес қабылдауды ұмытпаңыз. Диета және дене жаттығулары Өзіңіздегі диабетті бақылауда ұстау үшін, сізге дәрігердің диета және дене жаттығуларына қатысты кеңестерін басшылыққа алу керек. Атап айтқанда, егер диабет кезінде салмағыңызды бақылауда ұстау үшін диета сақтасаңыз, осы препаратты қабылдап жүрген кезіңіңізде диета ұстауды жалғастыра беріңіз. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алғанда қажетті шаралар Егер препараттың дозасын қабылдауды ұмытып кетсеңіз, оны есіңізге түскен бойда қабылдаңыз. Алайда, егер келесі дозасын қабылдау уақыты басталып кетсе, жіберіп алған дозаны қабылдамай өткізіп жіберіңіз. Ұмытылып қалған дозасының орнын толтыру үшін екі есе дозасын (бір күнде екі дозасын) қабылдамаңыз. Тоқтату симптомдары қаупінің бар екендігі жөніндегі нұсқау Егер Инвокана® препаратын қабылдауды тоқтатсаңыз, онда қандағы қант деңгейі жоғарылауы мүмкін. Бұл препаратты қабылдауды,бірінші кезекте дәрігермен кеңесіп алмай тұрып тоқтатпаңыз. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Егер осы препаратты қолдануға қатысты қандай-да бір қосымша сұрақтарыңыз болса, өз дәрігеріңізге жүгініңіз.

Инвокана® препаратын қабылдамаңыз - егер канаглифлозинге немесе осы препараттың басқа компоненттерінің («Дәрілік препараттың құрамы» бөлімінде атап келтірілген) кез келгеніне аллергия болса

Басқа дәрілер сияқты, бұл препарат жағымсыз әсерлерді туғызуы мүмкін, бірақ барлық пациенттерде емес. Инвокана® препаратын қабылдауды тоқтатыңыз және егер келесі күрделі жағымсыз әсерлердің кез келгені бар болса, дәрігерге барынша тезірек жүгініңіз: - айқын аллергиялық реакция (сирек) Күрделі аллергиялық реакцияның ықтимал белгілері мыналарды қамтуы мүмкін: - тыныс алудың немесе жұтудың қиындауына әкелуі мүмкін беттің, еріннің, ауыздың, тілдің немесе тамақтың ісінуі. - диабеттік кетоацидоз (сирек) Бұл диабеттік кетоацидоздың белгілері (сонымен қатар «Қолдануды бастағанға дейін қажетті мәліметтер тізбесі» бөлімін қараңыз): - несепте немесе қанда «кетон денелерінің» жоғарылауы - тез салмақ жоғалту - өзін нашар сезіну немесе жүрек айнуы - іштің ауыруы - шамадан тыс шөлдеу - тез және терең тыныс алу - сананың шатасуы - ерекше ұйқышылдық немесе шаршау - ауыздың тәтті иісі, ауыздың тәтті дәмі немесе темір татуы немесе несептің немесе тердің ерекше иісі Бұл қандағы глюкоза деңгейіне қарамастан пайда болуы мүмкін. Диабеттік кетоацидоз жиі пайда болуы мүмкін, өйткені бүйрек функциясы нашарлайды. Дәрігер Инвокана® препаратымен емдеуді уақытша немесе біржола тоқтатуды шеше алады. - денеңізден тым көп сұйықтық жоғалту (сусыздану) (жиі емес). Бұл егде жастағы адамдарда (75 жастан асқан), бүйрек аурулары бар адамдарда және несеп айдайтын таблеткаларды (диуретиктер) қабылдаған адамдарда жиі кездеседі. Сусызданудың ықтимал белгілері: - бас айналу немесе бас айналу сезімі - естен тану, оның ішінде тұрғанда немесе бас айналу - ауыздың қатты құрғауы немесе ауыз қуысына жабысуы, шамадан тыс шөлдеу - әлсіздік немесе шаршау сезімі - аз мөлшерде несеп шығару немесе несептің болмауы - жүректің жиі қағуы - қандағы қанттың төмен деңгейі (гипогликемия) (өте жиі) Бұл препаратты инсулинмен немесе сульфонилмочевина препараттарымен (глимепирид немесе глипизид сияқты) қабылдаған кезде. Қандағы төмен қант деңгейінің ықтимал белгілері: - көрудің бұлыңғырлануы - еріннің шаншуы - дірілдеу, тершеңдік, бозарған түр - көңіл-күйдің өзгеруі немесе мазасыздық сезімі немесе сананың шатасуы Дәрігер сізге қандағы төмен қант деңгейін қалай емдеу керектігін және жоғарыда қандай да бір белгілер болса не істеу керектігін айтады. - несеп шығару жолдарының инфекциясы (жиі) Несеп шығару жолдарының күрделі инфекциясының белгілері, мысалы: - қызба және/немесе қалтырау - несеп шығару кезінде күйдіріп-ашыту сезімі - арқаның немесе бүйірдің ауыруы. Егер несепте қан көрсеңіз, сирек болса да, дәрігерге дереу хабарлаңыз. Басқа жағымсыз реакциялар Өте жиі - қынаптық зеңдік инфекция Жиі - жыныс мүшесінің немесе күпектің бөртпесі немесе қызаруы (зең инфекциясы) - несеп шығарудың бұзылулары (несеп шығарудың жиілеуін немесе несеп шығарудың ұлғаюын, шұғыл несеп шығаруды, түнде несеп шығаруға қысылуларды қоса) - іш қатуы - шөлдеу сезімі - жүрек айнуы - қан талдаулары қандағы май деңгейінің (холестерин) өзгерістерін және сіздің қаныңызда қанның қызыл жасушалары (гематокрит) мөлшерінің жоғарылауын көрсетуі мүмкін Жиі емес - бөртпе немесе қызару - бұл қышыну болуы мүмкін және соққылардан болған түйіндерді, ағып тұрған сұйықтықты немесе күлдіреуікті қамтуы мүмкін - есекжем - қан талдауы бүйрек функциясымен байланысты өзгерістер (креатинин немесе мочевина деңгейінің жоғарылауы) немесе калийдің жоғарылауын көрсетуі мүмкін - қан талдауы қандағы фосфат деңгейінің жоғарылауын көрсетуі мүмкін - сүйектердің сынуы - бүйрек функциясының бұзылуы (негізінен денеңізден сұйықтықтың көп мөлшерін жоғалту салдарынан). - аяқтың ампутациясы (негізінен аяқтың башпайлары), әсіресе егер жүрек ауруының жоғары қаупіне ұшырасаңыз - фимоз - жыныс мүшесі ұшының айналасындағы күпектің тарылуы - күн сәулесінің әсерінен кейінгі тері реакциялары Белгісіз - шаптың некроздайтын фасцииті немесе Фурнье гангренасы, гениталийдің немесе шаптың жұмсақ тіндерінің күрделі инфекциясы. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық дерекқорға тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Егер препараттың көп мөлшерін қабылдап қойсаңыз, дереу дәрігерге хабарласыңыз.

Инвокана® препаратын қабылдар алдында және емдеу кезінде дәрігермен мына жағдайларға қатысты сөйлесіңіз: - сіз сусыздануды болдырмау үшін не істей алатындығыңыз («Жағымсыз реакцияларының сипаттамасы» бөлімінен сусыздану белгілері туралы қараңыз) - егер сізде 1 типті диабет болса, Инвокана® препаратын осы ауруды емдеу үшін пайдаланбау керек - егер салмағыңыз күрт төмендесе, өзіңізді нашар сезінсеңіз немесе жүрек айнуын, іштің ауыруын, шамадан тыс шөлдеуді, жиі және терең тыныс алатыныңызды, сананың шатасуын, әдеттен тыс ұйқышылдық немесе шаршауды, ауыздан тәтті иіс, ауыздан тәтті дәм немесе темір татуы болса немесе несептің немесе тердің әдеттен тыс иісін байқасаңыз, дәрігермен сөйлесіңіз немесе дереу жақын жердегі ауруханаға жүгініңіз. Бұл симптомдар сирек, бірақ күрделі, кейде өмірге қауіп төндіретін құбылыс - "диабеттік кетоацидоздың" белгісі болуы мүмкін, ол талдау нәтижелеріне сәйкес, диабет кезінде несебіңіздегі немесе қаныңыздағы "кетон денелері" деңгейінің жоғарылауынан пайда болуы мүмкін. Диабеттік кетоацидоздың даму қаупі ұзақ уақыт ашығудың, алкогольді шамадан тыс тұтынудың, сусызданудың, инсулин дозасының кенеттен төмендетілуінің немесе ауқымды хирургиялық араласуға немесе күрделі ауруға байланысты инсулин қажеттілігі жоғарылауының салдарынан күшеюі мүмкін. - егер сізде ұзақ уақыт аштықты қажет ететін күрделі операция немесе процедура болса, Инвокана® препаратын қабылдауды тоқтату керек пе және оны қашан жаңғыртуға болатынын дәрігеріңізбен кеңесіңіз. - егер сізде диабеттік кетоацидоз (қандағы қант деңгейінің жоғарлауымен жүретін диабеттің асқынуы, тез салмақ жоғалту, жүрек айнуы немесе құсу) болса. Бұл жағдайда Инвокана® препаратын диабеттік кетоацидозды емдеу үшін пайдаланбау керек. - егер сізде бүйректің күрделі аурулары болса немесе диализ жүргізілетін болса. - егер сізде бауырдың күрделі аурулары болса. - егер бұрындары жүректің күрделі ауруы болса немесе инсульт болған болса. - егер артериялық қысымды төмендетуге арналған препараттарды (гипотензиялық препараттарды) қабылдап жүрсеңіз немесе бұрындары артериялық қысымыңыз төмен болған (гипотония) болса. Толығырақ ақпарат төменде «Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» бөлімінде келтірілген. - егер аяқтың ампутациясы болса. - аяғыңызды жүйелі түрде тексеріп отырудың және сіздің дәрігеріңіз ұсынған, аяққа күтім жасауға қатысты кез келген басқа кеңестерді ұстанудың және сусыздануға жол бермеудің маңызы бар. Егер қандай-да бір жараны немесе түссізденуді байқасаңыз, немесе ауырсынуды немесе аяғыңыздың ауырғанын сезінсеңіз, сіз дереу дәрігерге хабарлауға тиіссіз. Кейбір зерттеулер канаглифлозинді қабылдау аяқтардың ампутациясы (негізінен аяқ башпайларының және аяқтың ортаңғы бөлігінің ампутациясы) қаупіне ықпал етуі мүмкін екендігін көрсетеді. - егер келесі симптомдардың бірігуі пайда болса, дереу дәрігерге хабарласыңыз: ауыру, ауырсынумен жүретін сезімталдық, жыныс мүшелері немесе шаттың қызбамен немесе дімкәстанумен жүретін қызаруы немесе ісінуі. Бұл симптомдар тері астындағы тіндерді бұзатын шаттың некроздайтын фасцииті немесе Фурнье гангренасы деп аталатын сирек, бірақ күрделі немесе тіпті өмірге қауіп төндіретін инфекцияның белгісі болуы мүмкін. Фурнье гангренасы дереу емделуі тиіс. - егер тітіркену, қышыну, әдеттен тыс бөліністер немесе иіс шығуы сияқты гениталийдің микоздық инфекциясының белгілері болса. - егер сізде қызбамен бүйрек немесе несеп шығару жолдарының күрделі инфекциясы болса. Дәрігер толық сауыққанға дейін Инвокана® қабылдауды тоқтатуды сұрауы мүмкін. Егер жоғарыда аталғандардың қандай-да біреуі сізге қатысты болса (немесе сіз сенімді болмасаңыз), Инвокана® препаратын қолданғанға дейін дәрігерге жүгініңіз. Арнайы сақтандырулар Бүйрек функциясы Сіздің бүйрегіңіз сіз препаратты қабылдауды бастағанға дейін және сіз осы препаратты қабылдап жүрген кез бойына қан талдауы арқылы тексеріліп отырады. Несептегі глюкоза Осы препараттың әсер ету механизміне байланысты, сіз осы препаратты қабылдап жүрген кез бойына сіздің несебіңіз қантқа (глюкозаға) оң нәтиже беретін болады. Инвокана® препаратының құрамында лактоза бар Егер дәрігеріңіз сізде кейбір қанттардың жақпаушылығы бар екендігін айтса, бұл препаратты қабылдамас бұрын дәрігерге хабарласыңыз. Инвокана® препаратының құрамында натрий бар Инвокана® препаратының бір таблеткасының құрамында 1 ммоль аз натрий (23 мг) бар, яғни іс жүзінде «натрийсіз». Педиатрияда қолданылуы Инвокана® препараты 18 жасқа толмаған балалар мен жасөспірімдер үшін ұсынылмайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Инвокана® препараты көлік құралын басқару, велосипедпен жүру және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе болар-болмас әсер етеді. Алайда, сіздің автокөлікті, велосипедті басқару немесе басқа механизмдерді басқару қабілетіңізге әсер етуі мүмкін бас айналуы немесе естен тану алдындағы жағдайлар хабарланған. Инвокана® препаратын сульфонилмочевина препараттары (мысалы, глимепирид немесе глипизид) немесе инсулин сияқты диабетті емдеуге арналған басқа препараттармен қабылдағанда, қандағы қант деңгейінің төмендеуі (гипогликемия) қаупі артуы мүмкін. Белгілеріне бұлыңғыр көру, еріннің шаншуы, дірілдеу, тершеңдік, бозару, көңіл-күйдің өзгеруі немесе мазасыздық немесе сананың шатасуы кіреді. Бұл сіздің көлік құралын басқару, велосипедпен жүру және механизмдерді басқару қабілетіңізге әсер етуі мүмкін. Егер сіз қандағы қант деңгейі төмендеуінің қандай-да бір белгілерін сезінсеңіз, өз дәрігеріңізге мүмкіндігінше тезірек хабарлаңыз.

Егер жүкті болсаңыз немесе емшек емізіп жүрсеңіз, жүктімін деп ойласаңыз немесе балалы болуды жоспарлап жүрсеңіз, Инвокана® препаратын қабылдамас бұрын немесе қабылдауды жалғастырмас бұрын, дәрігердің кеңесіне жүгініңіз. Инвокана® препаратын жүктілік кезінде қолданбау керек. Инвокана® препаратын қабылдауды тоқтатудың ең жақсы тәсілі және жүкті екенін білгенніңізден кейін, қандағы қант деңгейін бақылау туралы дәрігермен сөйлесіңіз. Егер емшек емізетін болсаңыз, сіз бұл препаратты қабылдамауға тиіссіз. Осы препаратты қабылдауды тоқтату немесе емшек емізуді тоқтату туралы дәрігермен сөйлесіңіз.

Егер басқа дәрілік препараттарды қабылдап жүрсеңіз, жақын арада қабылдасаңыз немесе қабылдауыңыз мүмкін болса, өз дәрігеріңізге айтыңыз. Өйткені бұл препарат кейбір басқа препараттардың әсеріне ықпал етуі мүмкін. Бұдан өзге, кейбір басқа препараттар осы препараттың әсеріне ықпал етуі мүмкін. Атап айтқанда, егер келесі препараттардың кез келгенін қабылдап жүрсеңіз, өз дәрігеріңізге хабарлаңыз: - диабетке қарсы басқа препараттар - инсулин немесе сульфонилмочевина препараттары (мысалы, глимепирид немесе глипизид), Сіздің дәрігеріңіз қаныңыздағы қант деңгейінің тым төмендеп кетуін (гипогликемия) болдырмау үшін дозасын азайтуы мүмкін - диуретиктерді (организмнен артық суды шығару үшін қолданылатын, сондай-ақ, несеп айдайтын таблеткалар ретінде белгілі препараттар) қоса, артериялық қысымды төмендету үшін қолданылатын препараттар (гипертензияға қарсы дәрілер), өйткені бұл препараттар организмнен артық суды шығара отырып, сіздің қан қысымыңызды төмендетуі мүмкін. Сіздің организміңізден сұйықтықтың тым көп мөлшерде жоғалтылуының ықтимал белгілері «Жағымсыз реакцияларының сипаттамасы» бөлімінің жоғарғы жағында атап келтірілген. - шайқурай (депрессияны емдеуге арналған өсімдік тектес препарат) - карбамазепин, фенитоин немесе фенобарбитал (құрысуларды бақылау үшін қолданылатын препараттар) - литий (биполярлық бұзылысты емдеу үшін қолданылатын дәрі) - эфавиренз немесе ритонавир (АИТВ инфекциясын емдеу үшін қолданылатын препараттар) - рифампицин (туберкулезді емдеу үшін қолданылатын антибиотик) - холестирамин (қандағы холестерин деңгейін төмендету үшін қолданылатын препарат). «Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімін қараңыз. - дигоксин немесе дигитоксин (жүректің кейбір аурулары кезінде қолданылатын препараттар). Егер Инвокана® препаратымен бірге қабылдасаңыз, қандағы дигоксин немесе дигитоксин деңгейін тексеру қажет болуы мүмкін. - дабигатран (қанды сұйылтатын, тромбылардың түзілуі қаупін төмендететін препарат)

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!