Әсер ету механизмі
Ирбесартан пероральді қабылдаған кезде қуатты белсенді селективті ангиотензин ІІ рецепторларының антагонисі болып табылады. Ангиотензин II синтезінің көзіне немесе жолына қарамастан, AT1 типті рецепторлар арқылы жүзеге асырылатын ангиотензин II-нің барлық физиологиялық маңызды әсерлерін бөгейді. Ангиотензин II (AT1) рецепторларына қатысты ерекше антагонистік әсер қан плазмасындағы ренин мен ангиотензин II концентрациясының жоғарылауына және қан плазмасындағы альдостерон концентрациясының төмендеуіне әкеледі. Препаратты ұсынылған дозада қолданған кезде қан сарысуындағы калий иондарының концентрациясы айтарлықтай өзгермейді. Ирбесартан ангиотензин-II түрлендіретін ферментті - АӨФ (кининаза-II) тежемейді, сонымен қатар брадикининді белсенді емес метаболиттерге дейін ыдыратады. Әсер ету үшін метаболизмдік белсендіру қажет емес.
Клиникалық тиімділігі
Гипертензия
Ирбесартан жүректің жиырылу жиілігінің ең аз өзгеруімен артериялық қысымды төмендетеді. Тәулігіне 1 рет қабылдаған кезде АҚ төмендеуі дозаға тәуелді сипатқа ие, 300 мг-нан астам дозада тағайындаған кезде платоға шығу үрдісі бар. Тәулігіне 1 рет 150 – 300 мг дозада тағайындаған кезде препаратты қабылдағаннан кейін (жатып немесе отырғанда) 24 сағат ішінде орта есеппен плацебо қолданғанға қарағанда 8-13/5-8 мм сын.бағ. (систолалық/диастолалық) төмендейді. АҚ барынша төмендеуіне препаратты қабылдағаннан кейін 3-6 сағаттан соң қол жеткізіледі, гипотензивті әсер кем дегенде 24 сағат бойы сақталады. Ұсынылған дозаларда қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң АҚ төмендеуі диастолалық және систолалық АҚ барынша төмендеу деңгейімен салыстырғанда 60-70% құрайды. Препаратты тәулігіне 1 рет 150 мг дозада қабылдау (доза аралық кезеңнің соңында және орта есеппен 24 сағат ішінде) осы тәуліктік дозаны 2 дозаға бөлу кезінде қол жеткізілгенге ұқсас әсер етеді. Ирбесан препаратының гипертензияға қарсы әсері 1-2 апта ішінде байқалады, ал ең жоғары әсерге емдеу басталғаннан бастап 4-6 аптада қол жеткізіледі. Гипотензивті әсер ұзақ емдеу кезінде сақталады. Емдеуді тоқтатқаннан кейін АҚ біртіндеп бастапқы деңгейіне оралады. Артериялық гипертензияның қайталануы байқалмады.
Ирбесартан мен тиазидті диуретиктердің гипотензивті әсерлері жинақталады. Ирбесартанмен жүргізілетін монотерапиямен жеткілікті түрде бақыланбайтын пациенттерде гидрохлоротиазидтің төмен дозасын (12,5 мг) ирбесартанға тәулігіне бір рет қосу артериялық қысымның одан әрі плацебо-түзетілген 7-10/3-6 мм сын.бағ. (диастолалық) минимумына дейін төмендеуіне әкеледі.
Ирбесартанның тиімділігі жасына немесе жынысына байланысты емес. Ренин-ангиотензин жүйесіне әсер ететін басқа дәрілік заттар жағдайындағыдай, артериялық гипертензияға шалдыққан қара нәсілді пациенттерде ирбесартанмен жүргізілетін монотерапияға айтарлықтай аз жауап байқалады. Гидрохлоротиазидтің төмен дозасымен ирбесартанды бір мезгілде қолданғанда (мысалы, тәулігіне 12,5 мг) қара нәсілді пациенттерде гипертензияға қарсы жауап еуропеоидті нәсілді адамдарда осындайға жақын.
Сарысудағы несеп қышқылына немесе несеп қышқылының несеппен бөлінуіне клиникалық маңызды әсер етпейді.
Гипертония және бүйрек жеткіліксіздігімен 2 типті қант диабеті
Диабеттік нефропатия кезінде ирбесартанды зерттеу (ДНИЗ) ирбесартан созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі мен айқын протеинурияға шалдыққан пациенттерде бүйрек жеткіліксіздігі ауруының үдеуін төмендететінін көрсетеді. ДНИЗ ирбесартан амлодипинмен және плацебомен салыстырылатын, аурушаңдық пен өлім-жітімді салыстырмалы жасырын бақыланатын клиникалық зерттеу болып табылады. Гипертония ауруы, 2 типті қант диабеті, тәулігіне ≥ 900 мг протеинурия мен 1,0-ден 3,0 мг/дл-ге дейінгі сарысулық креатинин бар 1715 пациентте ирбесартанның бүйрек ауруының үдеуіне және өлім-жітімге ұзақ (орта есеппен 2,6 жыл) әсері байқалды. Бүйрек аурулары және жалпы өлім-жітім зерттелді. Пациенттер көтерімділігіне қарай 75 мг-ден 300 мг ирбесартанның, 2,5 мг-ден 10 мг-ға дейінгі амлодипиннің немесе плацебоның демеуші дозасына дейін дозаланды.
Барлық емдеу топтарындағы пациенттер әдетте нысаналы артериялық қысымға ≤ 135/85 мм сын.бағ. жету үшін 2-ден 4-ке дейін гипотензивті дәрілерді (мысалы, диуретиктер, бета-блокаторлар, альфа-блокаторлар) немесе бастапқы мәні > 160 мм сын.бағ. болса, систолалық қысымды 10 мм сын.бағ. төмендету арқылы алған. Плацебо тобындағы пациенттердің алпыс пайызы (60%) осы нысаналы артериялық қысымға қол жеткізді, ал бұл көрсеткіш ирбесартан мен амлодипин топтарында 76% және сәйкесінше 78% құрады. Ирбесартан сарысу креатининінің екі еселену бастапқы біріктірілген соңғы нүктесінде, бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысында (ТБЖ) немесе барлық себептерден болатын өлім-жітімнің салыстырмалы қаупін айтарлықтай төмендетеді. Ирбесартан тобындағы пациенттердің шамамен 33% - ы бастапқы бүйрек жеткіліксіздігіне қол жеткізді. Плацебо және амлодипин топтарындағы 39% және 41% салыстырғанда біріктірілген соңғы нүкте [плацебомен салыстырғанда қауіптің 20%-ға төмендеуі (p = 0,024) және амлодипинмен салыстырғанда салыстырмалы қауіптің 23%-ға төмендеуі (p = 0,006)]. Бастапқы соңғы нүктенің жекелеген компоненттері талданған кезде барлық себептерден болатын өлім-жітімге ешқандай әсер болған жоқ, ал СБЖ төмендеуінің оң үрдісі және сарысудағы креатинин деңгейінің екі еселенуінің айтарлықтай төмендеуі байқалды.
Жынысына, нәсіліне, жасына, қант диабетінің ұзақтығына, бастапқы артериялық қысымға, сарысулық креатининге және альбуминнің экскрециялау жылдамдығына қарай бөлінген қосалқы топтар креатининді емдеудің тиімділігіне және альбуминнің шығарылу жылдамдығына, емдеудің тиімділігіне бағаланды. Зерттеудің жалпы популяциясының 32% және сәйкесінше 26% құрайтын әйелдер мен қара нәсілді топтарда бүйрек үшін пайдасы айқын болмады, дегенмен сенім аралықтары оны жоққа шығармайды. Өлімге әкелетін және өлімге әкелмейтін жүрек-қантамыр оқиғаларының екінші соңғы нүктесіне келетін болсақ, жалпы популяцияда үш топ арасында ешқандай айырмашылық болған жоқ, алайда әйелдерде өлімге әкелмейтін МИ жиілігінің жоғарылауы және плацебо режимімен салыстырғанда ирбесартан тобындағы ер адамдарда өлімге әкелмейтін МИ жиілігінің төмендеуі байқалды. Амлодипин негізіндегі еммен салыстырғанда ирбесартан негізіндегі ем қабылдаған әйелдерде өлімге әкелмейтін МИ және инсульт жиілігінің жоғарылауы байқалды, ал жалпы популяцияда жүрек жеткіліксіздігі үшін ауруханаға жатқызу жиілігі төмендеді. Алайда, әйелдерде бұл нәтижелерге тиісті түсініктеме табылған жоқ.
«Гипертония және 2 типті қант диабеті бар пациенттерде ирбесартанның микроальбуминурияға әсері» зерттеуі 300 мг ирбесартанның микроальбуминуриясы бар пациенттерде айқын протеинурияға дейін үдеуін кешеуілдететінін көрсетеді. 2 типті қант диабеті микроальбуминуриясы (тәулігіне 30-300 мг), 2 типті қант диабеті және бүйрек функциясы қалыпты (ерлерде сарысу креатинині ≤ 1,5 мг/дл және әйелдерде <1,1 мг/дл) 590 пациентте плацебо-бақыланатын салыстырмалы жасырын ауруды зерттеу болды. 2 жыл бойы зерттеуде ирбесартанның клиникалық айқын протеинурияға ұзақ мерзімді әсерлері (несептегі альбумин) экскреция жылдамдығы (UAER)> күніне 300 мг және USER-ді бастапқы деңгейден кемінде 30% - ға ұлғайюы.
Алдын ала анықталған нысаналы артериялық қысым ≤ 135/85 мм сын.бағ. болды. Нысаналы артериялық қысымға жету үшін қажет болған жағдайда АӨФ тежегіштерін, ангиотензин II рецепторларының антагонистерін және кальций дигидропиридин блокаторларын қоспағанда, гипертензияға қарсы қосымша дәрілер қосылды. Барлық емдеу топтарында бірдей артериялық қысымға қол жеткізілгенімен, плацебо тобына (14,9%) немесе ирбесартан тобына қарағанда 300 мг (5,2%) ирбесартан тобындағы субъектілер азырақ 150 мг (9,7%) айқын протеинурияның соңғы нүктесіне жетті, бұл плацебомен салыстырғанда анағұрлым жоғары доза үшін салыстырмалы қауіптің 70% төмендеуін көрсетті (p = 0,0004). Емдеудің алғашқы үш айында шумақтық сүзілу жылдамдығының (ШСЖ) қатарлас жақсаруы байқалмады. Клиникалық протеинурия үдеуінің баяулауы үш айдан кейін айқын болды және 2 жылға жалғасты. Нормоальбуминурияға дейінгі регресс (күніне <30 мг) плацебо тобына (21%) қарағанда 300 мг ирбесартан тобында (34%) жиі маңызды болды.
Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААЖ) қосарлы блокадасы.
Екі ірі рандомизацияланған бақыланатын сынақтар (ONTARGET (ONTING Telmisartan Alone және Ramipril Global Endpoint Trial-мен біріктірілімде) және VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs қант диабеті кезіндегі нефропатия)) ангиотензин II рецепторларының блокаторларымен АӨФ тежегішінің біріктірілімдерін пайдалана отырып, зерттеді. ONTARGET — бұл VA NEPHRON-D нысаналы ағзалардың зақымдану дәлелдерімен қатар жүретін анамнезі бар пациенттерге жүргізілген зерттеу 2 типті қант диабеті мен диабеттік нефропатиясы бар пациенттерге жүргізілді.
Бұл зерттеулер бүйрек және жүрек-қантамыр нәтижелері мен өлім-жітімге айтарлықтай оң әсерді көрсетпеді, сонымен қатар монотерапиямен салыстырғанда гиперкалиемия, бүйректің жедел зақымдануы және/немесе гипотензия қаупінің жоғарылауы байқалмады. Ұқсас фармакодинамикалық қасиеттерді ескере отырып, бұл нәтижелер басқа АӨФ тежегіштері мен ангиотензин II рецепторларының блокаторларына да қатысты.
Сондықтан диабеттік нефропатиясы бар пациенттерде АӨФ тежегіштері мен ангиотензин II рецепторларының блокаторларын бір мезгілде қолдануға болмайды.
ALTITUDE (Жүрек-қантамыр және бүйрек ауруларының соңғы нүктелерін қолдана отырып, 2 типті қант диабеті кезіндегі алискирен сынағы) зерттеуі 2 типті қант диабеті және созылмалы бүйрек ауруы, жүрек-қантамыр ауруы немесе екеуі де бар пациенттерде AӨФ тежегішінің немесе ангиотензин II рецепторлары блокаторларының стандартты еміне алискиренді қосудың артықшылығын тексеру үшін әзірленген. Зерттеу қолайсыз нәтижелер қаупінің жоғарылауына байланысты мерзімінен бұрын тоқтатылды. Жүрек-қантамыр патологиясы мен инсульт салдарынан болатын өлім плацебо тобына қарағанда алискирен тобында жиі болды, жағымсыз реакциялар да, қызығушылық туындататын ауыр жағымсыз реакциялар да (гиперкалиемия, артериялық гипотензия және бүйрек функциясының бұзылуы) плацебо тобына қарағанда алискирен тобында жиі байқалды.
Балалар
Ирбесартанның 0,5 мг/кг (төмен), 1,5 мг/кг (орташа) және 4,5 мг/кг (жоғары) нысаналы титрленген дозаларын қолданғанда артериялық қысымның төмендеуін гипертониямен ауыратын немесе қауіпті (қант диабеті, гипертонияның отбасылық анамнезі) 6 жастан 16 жасқа дейінгі 318 бала мен жасөспірімде үш апта бойы байқалды. 3-ші аптаның соңында - негізгі тиімділік айнымалысының бастапқы деңгейімен салыстырғанда орташа төмендеу отырған қалпында ең аз систолалық қысым 11,7 мм сын.бағ. (төмен доза), 9,3 мм сын.бағ. (орташа доза), 13,2 мм сын.бағ. (жоғары доза) құрады. Бұл дозалар арасында айтарлықтай айырмашылық болған жоқ. Диастолалық артериялық қысымның отырған қалпындағы түзетілген орташа өзгерісі келесідей болды: 3,8 мм сын.бағ. (төмен доза), 3,2 мм сын. бағ. (орташа доза), 5,6 мм сын. бағ. (жоғары доза). Пациенттер белсенді дәрілік затқа немесе плацебоға қайталама рандомизацияланған немесе плацебо алған пациенттер кейіннен екі апталық кезең ішінде ирбесартанның барлық дозаларын қабылдаған пациенттерде + 0,1 және сәйкесінше - 0,3 мм сын.бағ. өзгеруімен салыстырғанда 2,4 және 2,0 мм сын.бағ. артуы байқалды (4.2 бөлімін қараңыз).