Иринотекан концентрат 20 мг/мл

1 мл препараттың құрамында белсенді зат - иринотекан гидрохлориді (иринотекан гидрохлориді тригидратына баламалы) 20 мг; қосымша заттар: сорбитол, сүт қышқылы, натрий гидроксиді, хлорсутек қышқылы, инъекцияға арналған су, азот. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір ақшыл сары ерітінді.

Иринотекан жайылған колоректальді обыры бар пациенттерді емдеуге қолданылады: - бұрын химиялық ем алудан өтпеген үдемелі обыры бар пациенттерде 5- флюороурацилмен және фолий қышқылымен біріктірілімде; - құрамында 5-флюороурацил бар белгіленген емдеу сызбасында жақсаруы байқалмаған пациенттерде монотерапия ретінде. Иринотекан бұрын ем алмаған, KRAS генінің жабайы типі немесе иринотекан қамтылатын цитоуытты ем тиімсіздігінен кейін эпидермалық өсу факторының рецепторын (ЭӨФР) экспрессиялайтын метастаздық колоректальді обыры бар пациенттерде цетуксимабпен біріктіріп емдеуге көрсетілген. Иринотекан тоқ ішек немесе тік ішектің метастаздық карциномасы бар пациенттерді емдеудің бірінші желісі ретінде 5-флюороурацилмен, фолий қышқылымен және бевацизумабпен біріктірілімде қолданылады. Иринотеканды метастаздық колоректальді карциномасы бар пациенттерді емдеу үшін капецитабинмен және бевацизумабпен біріктіріп немесе соңғысының қатысуынсыз бірінші желідегі ем ретінде қолдану көрсетілген.

ATХ коды L01CE02 Әсер ету механизмі Эксперименттік деректер Иринотекан камптотециннің жартылай синтетикалық туындысы болып табылады. Бұл ДНҚ топоизомераза I спецификалық тежегіші ретінде әсер ететін ісікке қарсы дәрі. Ол SN-38‑ге дейінгі тіндердің көпшілігінде карбоксилэстераза арқылы метаболизденеді және тазартылған топоизомераза I-де иринотеканға қарағанда белсендірек және тышқандар мен адамның ісік жасушаларының бірнеше желісіне қатысты иринотеканға қарағанда анағұрлым цитоуытты болып шықты. ДНҚ топоизомеразасы I иринотеканмен немесе SN-38-мен тежелуі ДНҚ репликациясы желісінің айырымын бөгейтін және цитоуыттылық үшін жауап беретін ДНҚ бір тізбекті зақымдануын индукциялайды. Бұл цитоуыттылық белсенділік уақытқа байланысты болды және S-фазасына ғана тән болды. In vitro иринотекан және SN-38 айтарлықтай дәрежеде MD-P-гликопротеинмен танылмайды, сондай-ақ доксорубицин мен винбластинге төзімді жасуша желісіне қатысты цитоуыттылық әсерін көрсетеді. Сонымен қатар, иринотеканның тышқан ісіктерінің модельдеріне (P03 ұйқы безі түтікшесінің аденокарциномасы, MA16/С сүт безінің аденокарциномасы, C38 және C51 тоқ ішек аденокарциномасы) және адамның гетерогенді трансплантаттарына (Co-4 сүт безінің аденокарциномасы, ST -15 және SC-16 асқазан аденокарциномасы) қатысты in vivo ісікке қарсы ауқымды белсенділігі бар. Иринотекан сондай-ақ Р - гликопротеиннің (винкристин-және доксорубицин-төзімді лейкоз P388) КДТ (көптеген дәрілік төзімділік) экспрессиялайтын ісіктерге қарсы тиімді. Цитостатикалық белсенділігінен басқа, иринотеканның ең маңызды фармакологиялық әсері ацетихолинэстеразаны тежеуі болып табылады. Клиникалық деректері Метастаздық колоректальді обырды емдеудің бірінші желісінің біріктірілген емінде: фолий қышқылымен және 5-флюороурацилмен біріктірілген ем III фазадағы зерттеуге бұрын ем алмаған, метастаздық колоректальді обыры бар, не екі апталық режиммен, не апта сайынғы режиммен емделген 385 пациент қатысты. Екі апталық емдеу сызбасында иринотекан әр 2 апта сайын 1 ші күні 180 мг/м2 дозада, содан кейін сол күні фолиний қышқылының инфузиясы (2 сағат вена ішіне инфузия түрінде 200 мг/м2) және флюороурацил (400 мг/м2 вена ішіне болюсті енгізу түрінде, кейіннен 22 сағат вена ішіне инфузия түрінде 600 мг/ м2 дейін арттырылды) енгізілді. Келесі күні (2ші күн) фолиний қышқылы сол дозасы және сызба бойынша флюороурацил енгізілді. Иринотекан 6 апта бойы фолиний қышқылын (500 мг/м2 вена ішіне 2 сағаттық инфузия түрінде) және флюорорацилді (2300 мг/м2 вена ішіне 24 сағаттық инфузия түрінде) кейіннен инфузиямен аптасына 80 мг/м2 дозада енгізілді. Жоғарыда сипатталғандай, біріктірілген емдеуде екі әртүрлі емдеу сызбасы қолданылды және иринотеканның тиімділігі 198 пациентте бағаланды: Біріктірілген режимдер (n = 198) — Әр аптаның кестесі (n = 50) — Әр 2 апта сызбасы (n = 148) Иринотекан + 5-ФУ/ФҚ — 5-ФУ/ФҚ — Иринотекан + 5-ФУ/ФҚ — 5-ФУ/ФҚ — Иринотекан + 5-ФУ/ФҚ — 5-ФУ/ФҚ Жауаптар пайызы (%) — 40,8 * — 23,1 * — 51,2 * — 28,6 * — 37,5 * — 21,6 * р мәні — p<0,001 — p=0,045 — p=0,005 Үдегенге дейінгі орташа уақыт (айлар) — 6.7 — 4.4 — 7.2 — 6.5 — 6.5 — 3.7 Жауаптың орташа ұзақтығы (айлар) — 9,3 — 8,8 — 8,9 — 6,7 — 9,3 — 9,5 р мәні — NS — p=0,043 — NS Жауаптың орташа ұзақтығы және тұрақтануы (айлар) — 8,6 — 6,2 — 8,3 — 6,7 — 8,5 — 5,6 р мәні — p<0,001 — NS — p=0,003 Емнің тиімсіздігіне дейінгі орташа уақыт (айлар) — 5,3 — 3,8 — 5,4 — 5,0 — 5,1 — 3,0 р мәні — p=0,0014 — NS — p<0,001 Өміршеңдіктің орташа уақыты (айлар) — 16,8 — 14,0 — 19,2 — 14,1 — 15,6 — 13,0 р мәні — p=0,028 — NS — p=0,041 5ФУ – 5-фторурацил ФҚ - фолий қышқылы NS: елеусіз *: Хаттамаға сәйкес популяциялық талдау Апта сайынғы режимді пайдаланғанда тек 5-ФУ/ФҚ алған пациенттердің 25,6% - ымен салыстырғанда иринотекан + 5-ФУ/ФҚ қабылдаған пациенттердің 44,4%-ында асқынған диарея байқалды. Ауыр нейтропения жиілігі (<50,5х109/л) иринотекан + 5-ФУ/ФҚ үшін 5,8% және тек 5-ФУ/ФҚ үшін 2,4% құрады. Иринотекан тобында қайтымсыз нашарлауға дейінгі орташа уақыт 5-ФУ/ФҚ (p = 0,046) тобымен салыстырғанда едәуір жоғары болды. III фазадағы зерттеуде өмір сапасы EORTC-QLQ30 сауалнамасы арқылы бағаланды. Иринотекан тобында қайтымсыз нашарлауға дейінгі уақыт көбірек болды. Иринотекан тобында денсаулық/өмір сапасының жалпы бағасы біршама жақсырақ болды, бұл иринотеканның біріктірілген режимде өмір сапасына теріс әсер етпейтінін растады. Бевацизумабпен біріктірілімде Рандомизацияланған, жасырын салыстырмалы, белсенді бақыланатын III фазадағы клиникалық зерттеуде иринотекан / 5-флюороурацил / фолий қышқылымен біріктірілген бевацизумаб тоқ ішектің немесе тік ішектің метастаздық карциномасын емдеудің бірінші желісі ретінде бағаланды (AVF2107g зерттеуі). Иринотекан/5-флюороурацил/фолий қышқылы біріктіріліміне бевацизумабты қосу жалпы өміршеңдіктің статистикалық елеулі артуына әкелді. Жалпы өміршеңдік бойынша өлшенетін клиникалық пайда жасы, жынысы, жұмысқа қабілеттілік статусы, бастапқы ісіктің орналасуы, зақымданған ағзалардың саны және метастаздық аурудың ұзақтығымен анықталғандарды қоса, пациенттердің барлық қосалқы топтарында бақыланды. AVF2107g тиімділігінің зерттеу нәтижелері төмендегі кестеде келтірілген. AVF2107g 1-топ иринотекан/ 5-флюороурацил/ фолий қышқылы + плацебо — 2-топ иринотекан/ 5-флюороурацил/ фолий қышқылы + Авастина Пациенттер саны — 411 — 402 Өміршеңдіктің жалпы уақыты Орташа уақыт (айлар) — 15,6 — 20,3 95% сенімді аралық — 14,29 – 16,99 — 18,46 – 24,18 Қауіп деңгейіb — 0,660 р мәні — 0,00004 Ауру үдегенге дейінгі өміршеңдік Орташа уақыт (айлар) — 6,2 — 10,6 Қауіп деңгейі — 0,54 р мәні — <0.0001 Емге жауаптың жалпы жиілігі Жиілігі (%) — 34,8 — 44,8 95% сенімді аралық — 30,2 – 39,6 — 39,9 – 49,8 р мәні — 0,0036 Емге жауап ұзақтығы Орташа уақыт (айлар) — 7,1 — 10,4 25-75 процентиль (айлар) — 4,7 – 11,8 — 6,7 – 15,0 а 5 мг/кг әр 2 апта сайын. b бақылау тобына жататын. Цетуксимабпен біріктірілген емде: EMR 62202-013: метастаздық зақымдану емін бұрын алмаған метастаздық колоректальді обыры бар пациенттердің қатысуымен осы рандомизацияланған зерттеуде цетуксимаб пен иринотеканның біріктірілімі флюороурацил/фолиний қышқылы инфузиясымен (599 пациент) сол химиялық емге (599 пациент) салыстырылды. KRAS статусына бағаланатын пациенттер популяциясынан жабайы типті KRAS мутациялы ісіктері бар пациенттердің үлесі 64% - ды құрады. Осы зерттеуде алынған тиімділік туралы деректер төмендегі кестеде жинақталған: Тұрғындардың жалпы саны — Жабайы типті KRAS популяциясы Цетуксимаб плюс ФОЛЬФИРИ (n = 599) — ФОЛЬФИРИ (n=599) — Цетуксимаб плюс ФОЛЬФИРИ (n=172) — ФОЛЬФИРИ (n=176) ОЖЖ % (95% СА) — 46,9 (42,9, 51,0) — 38,7 (34,8, 42,8) — 59,3 (51,6, 66,7) — 43,2 (35,8, 50,9) p-мәні - — 0,0038 — 0,0025 ҮӨУ Қауіп деңгейі (95% СА) — 0,85 (0,726, 0,998) — 0,68 (0,501, 0,934) p-мәні — 0,0479 — 0,0167 СА = сенімді аралық ФОЛЬФИРИ = иринотекан плюс 5-флюороурацилмен/фолий қышқылымен инфузия ЖЖЖ = жалпы жауап жиілігі (толық немесе ішінара жауабы бар пациенттер) ҮӨУ = үдеусіз өміршеңдік уақыты. Капецитабинмен біріктірілімде III фазадағы рандомизацияланған бақыланатын зерттеудің (CAIRO) деректері капецитабинді әрбір 3 апта сайын иринотеканмен біріктіріп, метастаздық колоректальді обыры бар пациенттерді емдеудің бірінші желісі ретінде бастапқы 1000 мг/м2 дозасында 2 апта бойы қолданылуын растайды. Сегіз жүз жиырма (820) пациент бірізді емдеуді (n=410) немесе біріктірілген емдеуді (n=410) алу үшін рандомизацияланды. Бірізді емдеу капецитабинмен емдеудің бірінші желісі (14 күн ішінде күніне екі рет 1250 мг/ м2), иринотеканмен екінші желісі ретінде (1-ші күні 350 мг/м2) және капецитабиннің үшінші желісі ретіндегі біріктірілімінен (14 күн ішінде күніне екі рет 1000 мг/м2) оксалиплатинмен (1-ші күні 130 мг/м2) тұрды. Біріктірілген емдеу иринотеканмен (1-ші күні 250 мг/м2) (XELIRI) және капецитабинмен бірінші желі ретінде (14 күн ішінде күніне екі рет 1000 мг/м2) және оксалиплатинмен (1-ші күні 130 мг/м2) бірге капецитабинмен емдеудің екінші желісінен (14 күн ішінде күніне екі рет 1000 мг/м2) тұрды. Барлық емдеу циклдері 3 апта аралығымен жүргізілді. Емдеудің бірінші желісінде intent-to-treat (ITT) тобында үдеусіз өміршеңдік медианасы капецитабинмен монотерапия кезінде 5,8 айды (95% СА 5,1-6,2 айды) және XELIRI (р=0,0002) үшін 7,8 айды (95% СА 7,0‑8,3 айды) құрады. II фазадағы көпорталықты рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеудің (AIO KRK 0604) ағымдағы талдау деректері иринотеканмен және бевацизумабпен бірге әрбір 3 апта сайын 2 апта бойы 800 мг/м2 капецитабинді метастаздық колоректальді обыры бар пациенттерді емдеудің бірінші желісі ретінде тағайындауды растайды. Капецитабинді иринотекан (XELIRI) және бевацизумабпен біріктіріп қабылдау үшін 115 пациент рандомизацияланды: капецитабин (800 мг/м2 2 апта бойы күніне екі рет кейінгі 7-күндік демалыс кезеңімен), иринотекан (200 мг/м2 30-минуттық инфузия түрінде әр 3 аптада 1 ші күн) және бевацизумаб (7,5 мг/кг - 30-90- минуттық инфузия түрінде әр 3 аптада 1 ші күн); және 118 пациент капецитабинді оксалиплатинмен және бевацизумабпен біріктірілімде қабылдау үшін рандомизацияланған: капецитабин (1000 мг/м2 2 апта бойы күніне екі рет кейінгі 7-күндік демалыс кезеңімен), оксалиплатин (130 мг/м2 2-сағаттық инфузия түрінде әр 3 аптада 1 ші күн) және бевацизумаб (7,5 мг/кг 30-90- минуттық инфузия түрінде әр 3 аптада 1 ші күн). ITT тобында 6 ай бойы үдеусіз өміршеңдік 74% (XELOX бевацизумабпен) салыстырғанда 80% құрады (XELIRI бевацизумабпен). Жалпы жауап (толық және ішінара) 47% (XELIRI бевацизумабпен) салыстырғанда 45% (XELOX бевацизумабпен) құрады. Метастаздық колоректальді обырды емдеудің екінші желісінде монотерапия құрамында II/III фазадағы клиникалық сынақтарға алдыңғы сәтсіз флюороурацил емімен үш апталық дозалау режимін алған метастаздық колоректальді обыры бар 980-нен астам пациент енгізілді. Иринотеканның тиімділігі зерттеуге енгізілген кезде флюороурацилде құжатталған үдеуі бар 765 пациентте бағаланды. III фаза Демеуші емге қарсы иринотекан — Флюороурацилге қарсы иринотекан Иринотекан n=183 — Демеуші ем n = 90 — Р-мәні — Иринотекан n=127 — флюороурацил n=129 — Р-мәні үдеусіз 6-айлық өміршеңдік (%) — NA — NA — 33,5* — 26,7 — p=0,03 Өміршеңдік 12 ай (%) — 36,2* — 13,8 — p=0,0001 — 44,8* — 32,4 — p=0,0351 Өміршеңдіктің орташа уақыты (айлар) — 9,2* — 6,5 — p=0,0001 — 10,8* — 8,5 — p=0,0351 NA: қолданылмайды *: Статистикалық елеулі айырмашылық II фазадағы клиникалық сынақтарға үш апталық дозалау режимін алған 455 пациент енгізілді. Үдеусіз 6 айлық өміршеңдік 30%, ал орташа өміршеңдік - 9 айды құрады. Аурудың үдеуіне дейінгі орташа уақыт 18 аптаны құрады. Бұдан басқа, II фазадағы салыстырмалы емес зерттеулер жүргізілді, онда 304 пациент 4 апта бойы кейіннен 2 апталық үзіліспен аптасына бір рет 90 минуттық инфузия түрінде 125 мг/м2 дозада ем алды. Бұл зерттеулерде үдеуге дейінгі орташа уақыт 17 аптаны, ал орташа өміршеңдік 10 айды құрады. 3 апталық режимге ұқсас қауіпсіздік бейіні 125 мг/м2 дозада апта сайынғы режимді алған 193 пациентте байқалды. Алғашқы диареяға дейінгі орташа уақыт 11 күнді құрады. Иринотеканды қамтитын алдыңғы цитоуыттылық емнің тиімділігі болмағаннан кейін цетуксимабпен біріктірілген ем кезінде Цетуксимабты иринотеканмен біріктіріп қабылдаудың әсері екі клиникалық зерттеулерде бағаланды. Жалпы алғанда, метастаздық EGFR экспрессиялайтын колоректальді обыры бар 356 пациент жақында иринотеканды қоса, цитоуыттылық емінен өтті, оның ішінде иринотекан және Карновский шкаласы бойынша 60 - ең төмен статусы бар, бірақ олардың көпшілігі ≥ 80, біріктірілген ем алды. EMR 62 202-007: осы рандомизацияланған клиникалық зерттеуде цетуксимабпен монотерапиямен (111 пациентте) цетуксимаб пен иринотеканды (218 пациентке) біріктірілген енгізу салыстырылды. IMCL CP02-9923: бұл ашық бір рангалық клиникалық зерттеуде 138 пациентте біріктірілген ем қолданылды. Зерттеулерде алынған тиімділік туралы деректер келесі кестеде жинақталған: Клиникалық зерттеу — n — ОЖЖ — DCR — ҮӨ (ай) — ОС (ай) n (%) — 95% СА — n (%) — 95% СА — Орташа мәні — 95% СА — Орташа мәні — 95% СА Цетуксимаб+иринотекан EMR 62 202-007 — 218 — 50 (22,9) — 17,5, 29,1 — 121 (55,5) — 48,6, 62,2 — 4,1 — 2,8, 4,3 — 8,6 — 7,6, 9,6 IMCLCP02-9923 — 138 — 21 (15,2) — 9,7, 22,3 — 84 (60,9) — 52,2, 69,1 — 2,9 — 2,6, 4,1 — 8,4 — 7,2, 10,3 Цетуксимаб EMR 62 202-007 — 111 — 12 (10,8) — 5,7, 18,1 — 36 (32,4) — 23,9, 42,0 — 1,5 — 1,4, 2,0 — 6,9 — 5,6, 9,1 СА = сенімді аралық DCR = ауруды бақылау жиілігі (толық жауап, ішінара жауап немесе тұрақты ауруы бар пациенттер кем дегенде 6 апта ішінде) ЖЖЖ = жалпы жауап жиілігі (толық немесе ішінара жауабы бар пациенттер) ОС = өміршеңдіктің жалпы уақыты ҮӨ = үдеусіз өміршеңдік Цетуксимабпен және иринотеканмен біріктірілген емнің тиімділігі жалпы жауап жиілігі (ЖЖЖ), ауруды бақылау жиілігі (DCR) және үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) тұрғысынан цетуксимабпен монотерапиямен салыстырғанда жоғары болды. Рандомизацияланған клиникалық сынақтарда жалпы өміршеңдікке әсері байқалмады (қауіптің арақатынасы 0,91; p = 0,48).

Дозалау режимі Тек ересектерге арналған. Иринотеканның сұйылтылған инфузиялық ерітіндісін шеткері немесе орталық венаға енгізу керек. Монотерапияда (бұрын ем қабылдаған пациенттерде) Иринотеканның ұсынылатын дозасы 350 мг/м2 құрайды, вена ішіне инфузия түрінде әр үш апта сайын 30-90 минут бойы енгізіледі. Біріктірілген ем құрамында (бұрын ем қабылдамаған пациенттерде) 5-флюороурацилмен (5-ФУ) және фолий қышқылымен (ФҚ) біріктірілген иринотеканның қауіпсіздігі мен тиімділігі мынадай сызба бойынша бағаланды: - 5-ФУ/ФҚ біріктірілген иринотекан әр 2 апта сайын. Иринотеканның ұсынылатын дозасы 180 мг/м2 құрайды, вена ішіне инфузия түрінде әр 2 апта сайын бір рет 30-90 минут бойы енгізіледі, одан кейін 5-флюороурацил және фолий қышқылының инфузиясы жүреді. Қатар жүретін цетуксимабты дозалау және қабылдау тәсілі туралы ақпарат алу үшін сол дәрілік препараттың қолдану жөніндегі нұсқаулығын қараңыз. Әдетте құрамында иринотекан бар алдыңғы режимнің соңғы циклдерінде болған иринотекан дозасы пайдаланылады. Иринотеканды цетуксимабтың инфузиясы аяқталғаннан кейін 60 минуттан ерте тағайындауға болмайды. Бевацизумабты дозалау мен енгізу тәсілін өнімнің тиісті жалпы сипаттамасынан қараңыз. Біріктіріп пайдаланатын капецитабинді дозалау және қабылдау тәсілі туралы ақпарат алу үшін және капецитабин дәрілік препаратының жалпы сипаттамасының тиісті бөлімдерін қараңыз. Дозаны түзету Иринотеканды барлық жағымсыз құбылыстар National Cancer Institute–Common Toxicity Criteries (NCI-CTC) шкаласы бойынша 0 немесе 1 -ші дәрежесіне дейін жойылғаннан кейін және емдеумен байланысты диарея толық басылғаннан кейін тағайындау керек. Келесі инфузияларды бастағанда, иринотеканның және 5-флюороурацилдің, ол қолданылатын кезде, дозасын алдыңғы инфузия кезінде байқалған жағымсыз құбылыстардың ең нашар дәрежесіне сәйкес азайту керек. Емдеуді онымен байланысты жағымсыз әсерлер толық жойылғаннан кейін 1-2 аптадан соң қайта бастаған жөн. Келесі жағымсыз әсерлер болған жағдайда, иринотеканның және 5-флюороурацилдің, ол қолданылатын кезде, дозасын 15-20% азайту керек: -гематологиялық уыттылық (4 дәрежелі нейтропения, фебрильді нейтропения [3-4 дәрежелі нейтропения және 2-4 дәрежелі қызба], тромбоцитопения және лейкопения [4 дәрежелі]); -гематологиялық емес уыттылық (3-4 дәрежелі). Иринотеканмен біріктіріп қабылдаған кезде, сол препараттың қолдану жөніндегі нұсқаулығына сәйкес цетуксимабтың дозасын түзету жөніндегі нұсқауларды сақтау керек. Иринотеканмен/5-флюороурацилмен/фолий қышқылымен біріктіріп енгізген кезде сол дәрілік препараттың дозасын түзету туралы ақпарат алу үшін бевацизумаб дәрілік препаратының жалпы сипаттамасын қарау қажет. Капецитабинмен біріктіріп пайдаланған кезде, 65 жастағы және одан асқан пациенттерде капецитабиннің бастапқы дозасын күніне екі рет 800 мг/м2 дейін, капецитабин дәрілік препаратының жалпы сипаттамасына сәйкес төмендету ұсынылады. Капецитабин дәрілік препаратының жалпы сипаттамасында көрсетілген біріктірілген режимде дозаларды түзету жөніндегі нұсқауларды да қараңыз. Ем ұзақтығы Иринотеканмен емдеуді аурудың объективті өршуі немесе қолайсыз уыттылық басталғанша жалғастыру керек. Пациенттердің ерекше топтары Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Монотерапия: ДДҰ бойынша тиімділік статусы ≤ 2 болатын билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 3 есеге дейін асып түсетін пациенттерде иринотеканның бастапқы дозасы белгіленуге тиіс. Гипербилирубинемиясы бар және протромбин уақыты 50%-дан асатын пациенттерде иринотекан клиренсі төмендейді және, демек, гематологиялық уыттылық қаупі жоғарылайды. Осылайша, пациенттердің бұл тобында қанның жалпы талдауына апта сайын мониторинг жүргізу керек. • Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 1,5 есе асып түсетін пациенттерде иринотеканның ұсынылатын дозасы 350 мг/м2 құрайды. • Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 1,5 –3 есе асып түсетін пациенттерде иринотеканның ұсынылатын дозасы 200 мг/м2 құрайды. • Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 3 есе асып түсетін пациенттерге иринотеканмен ем жүргізбеген жөн. Иринотеканды біріктірілген ем құрамында қабылдаған, бауыр функциясы бұзылған пациенттер туралы деректер жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Иринотеканды бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге қолдану ұсынылмайды, өйткені пациенттердің бұл тобында препаратты қолдану зерттелген жоқ. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы адамдарда фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілмеген. Дегенмен, бұл популяцияда биологиялық функциялардың төмендеу жиілігі зор болғандықтан, дозаны сақтықпен таңдап алу керек. Мұқият мониторинг қажет. Педиатриялық популяция Қазіргі уақытта иринотеканның балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Енгізу әдісі мен жолы Иринотеканның сұйылтылған инфузиялық ерітіндісін шеткері немесе орталық венаға енгізу керек. Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау жөніндегі нұсқаулық Иринотеканның ерітіндісі асептикалық жағдайларда дайындалуға тиіс. Құтыдан шприцпен инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентраттың қажетті мөлшерін алады және инфузиялық қапқа немесе 0,9% натрий хлориді ерітіндісі немесе 5% глюкоза ерітіндісі бар сыйымдылығы 250 мл құтыға енгізеді. Сосын инфузияға арналған ерітіндіні құтыны қолмен айналдыра отырып, мұқият араластырады.

- әсер етуші затқа немесе «құрамы» бөлімінде аталған қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - ішектің созылмалы қабыну аурулары және/немесе ішек өткізгіштігінің бұзылулары - лактация кезеңі - қан сарысуында қалыптың жоғарғы шегінен 3 есе асып кететін билирубин концентрациясы - сүйек кемігі қан түзілуінің айқын бәсеңдеуі - ДДҰ (Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы) шкаласы бойынша > 2 деп бағаланатын пациенттердің жалпы жай-күйі - шілтер жапырақты шайқурай препараттарымен бір мезгілде қолдану - аттенуирленген тірі вакциналар. Цетуксимабқа, бевацизумабқа немесе капецитабинге қосымша қарсы көрсетілімдерді аталған препараттардың нұсқаулығынан қараңыз.

Жағымсыз реакциялар туралы деректер метастаздық колоректальді обырды зерттеу барысында кеңінен жинақталды; олардың жиілігі төменде келтірілген. Басқа көрсетілімдер кезіндегі жағымсыз реакциялар колоректальді обыр кезіндегі осындайларға ұқсас болады деп күтіледі. Иринотеканның ең жиі (≥ 1/10) жағымсыз реакциялары кешеуілдеген диарея (енгізгеннен кейін 24 сағаттан астам уақыттан соң пайда болатын) және нейтропенияны, анемияны және тромбоцитопенияны қоса, қанайналымның бұзылулары болып табылады. Нейтропения дозаны шектейтін уытты әсер болып табылады. Нейтропения жинақталатын емес, қайтымды болып табылды; химиялық ем кезінде қан жасушалары санының ең аз деңгейіне дейінгі уақыт медианасы монотерапияда немесе біріктірілген емде қолдануға байланыссыз 8 күнді құрады. Ауыр транзиторлық жедел холинергиялық синдром өте жиі байқалды. Негізгі симптомдары ерте диареямен және иринотекан инфузиясы кезінде немесе одан кейін алғашқы 24 сағаттың ішінде туындайтын іштің ауыруы, тершеңдік, миоз және сілекейдің көп бөлінуі сияқты басқа оқиғалармен қатар жүрді. Аталған симптомдар атропин қабылдағаннан кейін кетеді. Монотерапия Иринотекан енгізумен байланысты болуы мүмкін немесе ықтимал деп саналатын келесі жағымсыз реакциялар 765 пациентте монотерапияда 350 мг/м² ұсынылған дозада тіркелді. Әрбір жиілік тобында жағымсыз реакциялар қауіптіліктің кему тәртібімен берілген. Жиіліктері былай анықталады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000 - < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000 - < 1 / 1000 дейін) және өте сирек (<1/10 000). Иринотеканды монотерапияда (әр 3 апта сайын 350 мг/м2) пайдаланғанда тіркелген жағымсыз реакциялар MedDRA бойынша жүйелік-ағзалық жіктеу — Туындау жиілігі — Жағымсыз реакциялар Инфекциялар мен инвазиялар — Жиі — Инфекция Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Нейтропения Өте жиі — Анемия Жиі — Тромбоцитопения Жиі — Фебрильді нейтропения Зат алмасу және тамақтану бұзылулары — Өте жиі — Тәбеттің төмендеуі Жүйке жүйесінің бұзылуы — Өте жиі — Холинергиялық синдром Асқазан-ішек бұзылыстары — Өте жиі — Диарея Өте жиі — Құсу Өте жиі — Жүрек айну Өте жиі — Іштің ауыруы Жиі — Іш қату Тері жабындары мен теріасты шелмайы тарапынан бұзылулар: — Өте жиі — Алопеция (қайтымды) Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі жағдайлар — Өте жиі — Шырышты қабықтың қабынуы Өте жиі — Қызба Өте жиі — Астения Зертханалық деректер — Жиі — Қандағы креатининнің жоғарылауы Жиі — АЛТ және АСТ көрсеткіштерінің жоғарылауы Жиі — Қандағы билирубиннің жоғарылауы Жиі — Қандағы СФ жоғарылауы Монотерапия кезіндегі жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Диареяны емдеу жөніндегі нұсқауларды орындаған 20% пациенттерде асқынған диарея байқалды. Баға берілген циклдерден 14%-да асқынған диарея байқалды. Сұйық нәжістің басталуының орташа уақыты инфузиядан кейінгі 5-ші күнге келеді. Ауыр түрдегі құсу және жүрек айну құсуға қарсы дәрілерді алған шамамен 10% пациенттерде байқалды. Іш қату 10%-дан аз пациенттерде байқалды. Нейтропения пациенттердің 78,7%-да білінді, ауыр түрдегісі (нейтрофилдер саны < 500 жасуша/мм3), пациенттердің 22,6%-да байқалды. Бағалауға болатын циклдерден, нейтрофилдер саны < 500 жасуша/мм³ болатын 7,6%-ды қоса алғанда, 18%-да нейтрофилдер саны 1000 жасуша/мм³ аз болды. Толық сауығуға әдетте 22-ші күнде жетті. Фебрильді нейтропения 6,2% пациентте және 1,7% циклдерде байқалды. Инфекциялар пациенттердің шамамен 10,3%-да (2,5% цикл) туындады және пациенттердің шамамен 5,3%-да ауыр нейтропениямен байланысты болды (1,1% цикл) және 2 жағдайда өлімге әкелді. Анемия пациенттердің шамамен 58,7%-да байқалды (8%-да гемоглобин < 8 г/дл және 0,9% -да гемоглобин < 6,5 г/дл). Тромбоцитопения (< 100 000 жасуша/мм3) 7,4% пациентте және 1,8% циклдерде байқалды, тромбоциттер саны ≤ 50 000 жасуша/мм3 болғанда 0,9% және 0,2% циклдерде. Пациенттердің барлығы дерлік 22-ші күнге қарай сауығып кетті. Жедел холинергиялық синдром Ауыр транзиторлық жедел холинергиялық синдром монотерапияда 9% пациентте байқалды. Ауыр түрдегі астения монотерапия алған 10%-дан аз пациенттерде байқалды. Иринотеканмен себеп-салдарлық байланысы нақты анықталған жоқ. Инфекциясыз және қатар жүретін ауыр нейтропениясыз қызба монотерапия кезінде 12% пациентте байқалды. Зертханалық зерттеулер Трансаминазаның, сілтілік фосфатазаның немесе билирубиннің сарысулық деңгейлерінің өтпелі және орташа жоғарылауы бауырдағы үдемелі метастаз болмағанда сәйкесінше 9,2%, 8,1% және 1,8% пациенттерде байқалды. Қан сарысуындағы креатинин деңгейінің өтпелі және орташа жоғарылауы 7,3% пациентте байқалды. Біріктірілген ем Бұл бөлімде жан-жақты сипатталған жағымсыз реакциялар иринотеканға қатысты. Иринотеканың қауіпсіздік бейініне цетуксимаб ықпал етеді немесе керісінше болады деген дәлелдер жоқ. Цетуксимабпен біріктіргенде цетуксимабты қолданудан күтілетін қосымша жағымсыз реакциялар туралы (безеулі бөртпе түрінде 88%) хабарланды. Капецитабинді иринотеканмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде капецитабинмен монотерапияда байқалғандарға немесе капецитабинмен монотерапиямен салыстырғанда жоғарырақ жиілікпен байқалғандарға қосымша тіркелген жағымсыз реакциялар мыналарды қамтиды: барлық дәрежелердегі өте жиі жағымсыз реакциялар: тромбоз/эмболия; Барлық дәрежелердегі жалпы жағымсыз реакциялар: аса жоғары сезімталдық реакциясы, ишемия/ миокард инфарктісі; Дәрілік затқа 3 және 4 дәрежедегі жиі жағымсыз реакциялар: фебрильді нейтропения. Капецитабинмен монотерапияда байқалғандарға немесе капецитабинмен монотерапиямен салыстырғанда жоғарырақ жиілікпен байқалғандарға қосымша, капецитабинді иринотеканмен және бевацизумабпен біріктіріп қабылдаған пациенттерде байқалған дәрілік заттарға 3-ші және 4-ші дәрежелі жағымсыз әсерлер мыналарды қамтиды: дәрілік заттарға 3-ші және 4-ші дәрежедегі жалпы жағымсыз әсерлер: нейтропения, тромбоз/эмболия, гипертония және ишемия/ миокард инфарктісі. 3 дәрежелі артериялық гипертензия иринотеканды/5-флюороурацилді/фолий қышқылын болюстік енгізуге бевацизумабты қосумен байланысты негізгі маңызды қауіп болды. Бұдан басқа, осы режимді пайдаланған кезде химиялық емнің диареямен және лейкопениямен қатар жүретін 3/4 дәрежелі жағымсыз әсерлерінің иринотеканмен/5- флюороурацилмен/фолий қышқылымен болюстік қабылдауды алған пациенттермен салыстырғанда аздап артқаны байқалды. Иринотекан метастаздық колоректальді обыр кезінде 5-флюороурацилмен/фолий қышқылымен біріктірімде зерттелді. Клиникалық зерттеулер барысында алынған жағымсыз реакциялардың қауіпсіздігі туралы деректер MedDRA жүйелік-ағзалық жіктемесі бойынша қантамыр және лимфа жүйесіндегі бұзылулармен, асқазан-ішек бұзылыстарымен, сондай-ақ тері жабындары және теріасты шелмайы бұзылуларымен байланысты болуы мүмкін немесе ықтимал өте жиі байқалатын 3 немесе 4 дәрежелі жағымсыз әсерлерді көріністейді. Иринотекан қабылдаумен байланысты болуы мүмкін немесе ықтимал деп саналатын келесі жағымсыз реакциялар 350 мг/м2 иринотеканмен ұсынылған дозада монотерапияда 765 пациентте және иринотеканды 5- флюороурацилмен/фолиний қышқылымен әр екі апта сайын ұсынылған 180 мг/м2 дозада қабылдаған 145 пациентте тіркелді. Иринотеканды біріктірілген емде (әр 3 апта сайын 180 мг/м2) пайдаланғанда тіркелген жағымсыз реакциялар MedDRA бойынша жүйелік-ағзалық жіктеу — Туындау жиілігі — Жағымсыз реакциялар Инфекциялар мен инвазиялар — Жиі — Инфекция Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі — Тромбоцитопения Өте жиі — Нейтропения Өте жиі — Анемия Жиі — Фебрильді нейтропения Зат алмасу және тамақтану бұзылулары — Өте жиі — Тәбеттің төмендеуі Жүйке жүйесінің бұзылуы — Өте жиі — Холинергиялық синдром Асқазан-ішек бұзылыстары — Өте жиі — Диарея Өте жиі — Құсу Өте жиі — Жүрек айну Жиі — Іштің ауыруы Жиі — Іш қату Тері жабындары мен теріасты шелмайы тарапынан бұзылулар: — Өте жиі — Алопеция (қайтымды) Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі жағдайлар — Өте жиі — Шырышты қабықтың қабынуы Өте жиі — Астения Жиі — Қызба Зертханалық деректер — Жиі — АЛТ және АСТ көрсеткіштерінің жоғарылауы Жиі — Қандағы билирубиннің жоғарылауы Жиі — Қандағы СФ жоғарылауы Жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы (біріктірілген ем) Ауыр диарея диареяны емдеу жөніндегі нұсқауларды орындайтын пациенттердің 13,1% - ында байқалды. Баға беруге болатын циклдерден 3,9%-да ауыр түрі болды. Күшті жүрек айну және құсу жағдайларының жиілігі азырақ байқалды байқалды (сәйкесінше, 2,1% және 2,8% пациенттерде). Иринотекан және/немесе лоперамид қабылдаумен байланысты іш қату 3,4% пациентте байқалды. Нейтропения пациенттердің 82,5%-да білінді және 9,8% пациентте ауыр сипатта болды (нейтрофилдер саны < 500 жасуша/мм3). Бағалауға болатын циклдерден, нейтрофилдер саны < 500 жасуша/мм3 болатын 2,7%-ды қоса алғанда, 67,3%-да нейтрофилдер саны 1000 жасуша/мм3 аз болды. Толық сауығуға әдетте 7-8 күн ішінде қол жеткізілді. Фебрильді нейтропения 3,4% пациентте және 0,9% циклдерде байқалды. Инфекция пациенттердің шамамен 2%-да (0,5% цикл) байқалды және пациенттердің шамамен 2,1%-да ауыр нейтропениямен байланысты болды (0,5% цикл) және 1 жағдайда өлімге әкелді. Анемия пациенттердің 97,2%-да тіркелді (2,1%-да гемоглобин < 8 г/дл). Тромбоцитопения (<100 000 жасуша/мм3) 32,6% пациентте және 21,8% циклдерде байқалды. Ауыр тромбоцитопения (<50 000 жасуша/мм3) байқалған жоқ. Жедел холинергиялық синдром. Ауыр транзиторлық жедел холинергиялық синдром біріктірілген ем алған 12% пациентте байқалды. Ауыр түрдегі астения біріктірілген ем алған 6,2% пациентте байқалды. Иринотеканмен себеп-салдарлық байланысы нақты анықталған жоқ. Инфекциясыз және қатар жүретін ауыр нейтропениясыз қызба біріктірілген ем алған 6,2% пациентте байқалды. Зертханалық тестілер АСаТ, АЛаТ, сілтілік фосфатазаның немесе билирубиннің өтпелі сарысулық деңгейлері (1 және 2 дәрежелі) бауырда үдемелі метастаздар болмағанда, сәйкесінше 15%, 11%, 11% және 10% пациенттерде байқалды. 3 дәрежелі өтпелі процестер сәйкесінше 0%, 0%, 0% және 1% пациентте байқалды. 4-ші дәрежесі байқалған жоқ. Амилаза және/немесе липаза деңгейінің жоғарылағаны туралы өте сирек жағдайларда хабарланды. Негізінен диареямен және құсумен байланысты гипокалиемия мен гипонатриемияның сирек жағдайлары туралы хабарланды. Иринотеканмен емдеудің апталық режимімен клиникалық зерттеулерде тіркелген басқа жағымсыз құбылыстар Клиникалық зерттеулерде иринотеканды қабылдаған кезде мынадай жағдайлар тіркелген: ауыру, сепсис, аноректальді бұзылыс, асқазан-ішек жолының кандидозы, гипомагниемия, бөртпе, терідегі белгілер, жүрістің бұзылуы, сананың шатасуы, бас ауыруы, естен тану, қан кернеу, брадикардия, несеп шығару жолдарының инфекциясы, кеуденің ауыруы, гамма-глутамилтрансферазаның күшеюі, экстравазация және ісік лизисі синдромы, жүрек-қантамыр бұзылыстары (стенокардия, жүректің тоқтауы, миокард инфарктісі, миокард ишемиясы, шеткері тамырлардың бұзылысы, тамырлық бұзылулар) және тромбоэмболиялық құбылыстар (артериялық тромбоз, церебральді инфаркт, мидағы қанайналымның бұзылуы, терең веналар тромбозы, шеткері эмболия, өкпе артериясының тромбоэмболиясы, тромбофлебит, тромбоз және кенеттен өлу). Тіркеуден кейінгі зерттеулер Тіркеуден кейінгі бақылаулардың жиілігі белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес). MedDRA бойынша жүйелік-ағзалық жіктеу — Жағымсыз құбылыстар Инфекциялар мен инвазиялар — Жалғанжарғақшалы колит, олардың біреуі бактериологиялық түрде расталды (Clostridium difficile). Сепсис Зең инфекциясы* Вирустық инфекциялар+ Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Антитромбоциттік антиденелермен байқалатын тромбоцитопения. Иммундық жүйенің бұзылуы — Аса жоғары сезімталдық Анафилаксиялық реакция Зат алмасу және тамақтану бұзылулары — Сусыздану (диарея және құсу салдарынан) Гиповолемия Жүйке жүйесінің бұзылуы — Сөйлеудің бұзылуы, әдетте, сипаты бойынша өтпелі, кейбір жағдайларда оқиға иринотекан инфузиясы кезінде немесе одан кейін көп ұзамай байқалатын холинергиялық синдроммен түсіндіріледі. Парестезия Бұлшықеттердің еріксіз жиырылуы Жүрек-қантамыр жүйесі бұзылыстары — Гипертония (инфузия кезінде немесе одан кейін) Жүрек-қантамыр жеткіліксіздігі++ Гипотония++ Респираторлық, торакальдық және көкірекорталық бұзылыстар — Өкпе инфильтрациясымен білінетін, өкпенің интерстициальді ауруы, иринотеканмен ем кезінде сирек кездеседі; ентігу сияқты ерте әсерлері хабарланған. Ентігу Ықылық ату Асқазан-ішек бұзылыстары — Ішек бітелісі: алдында болатын колитсіз ішек бітелісі жағдайлары туралы да хабарланды. Мегаколон Асқазан-ішектен қан кету. Колиттер; кейбір жағдайларда колит ойықжарамен, қан кетумен, ішек бітелісімен немесе инфекциямен асқынған. Тифлит Ишемиялық колит. Ойықжаралы колит Панкреатиндік ферменттердің симптоматикалық немесе симптомсыз жоғарылауы. Ішек тесілуі Гепатобилиарлық бұзылыстар — Стеатогепатит Бауыр стеатозы. Терінің және теріасты шелмайының аурулары — Тері реакциясы Тірек-қимыл аппараты және дәнекер тін — Құрысулар Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Бүйрек жеткіліксіздігі және бүйректің жедел жеткіліксіздігі, әдетте, инфекцияланған және/немесе ауыр асқазан-ішек уыттылығының салдарынан жүдеген пациенттерде ++ Бүйрек жеткіліксіздігі++ Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі жағдайлар — Енгізген жердегі реакция Зертханалық деректер — Амилаза деңгейінің жоғарылауы Липазаның жоғарылауы Гипокалиемия Гипонатриемия, негізінен диареямен және құсумен байланысты. Өте сирек жағдайларда көбінесе диареямен және құсумен байланысты гипонатриемия туралы хабарланды, бауырда үдемелі метастаз болмаған кездегі трансаминазаның (мысалы, АСТ және АЛТ) жоғарылауы. *мысалы, Pneumocystis jirovecii пневмония, бронх-өкпе аспергиллезі, жүйелі кандидоз. +мысалы, белдемелі герпес, тұмау, В гепатитінің реактивациясы, цитомегаловирустық колит. ++ Бүйрек жеткіліксіздігінің, артериялық гипотензияның немесе жүрек қанайналым жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары диареямен және/немесе құсумен байланысты сусыздану көріністері, немесе сепсисі бар пациенттерде байқалды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: ұсынылған емдік дозадан екі есе асатын дозаларды қабылдаған кезде өліммен аяқталған артық дозалану жағдайлары туралы хабарламалар келіп түскен. Барынша маңызды жағымсыз реакциялар ауыр нейтропения және асқынған диарея болып табылады. Емі: иринотеканмен артық дозаланудың спецификалық антидоты жоқ. Диареядан туындаған сусызданудың, сондай-ақ кез келген инфекциялық асқынудың алдын алу үшін ең жоғарғы демеуші емді бастау керек.

Иринотеканды қолдану ісікке қарсы химиялық емде жеткілікті тәжірибесі бар білікті адамның мұқият бақылауымен жүзеге асырылуға тиіс. Арнайы сақтандырулар Иринотеканды қолдану ісікке қарсы химиялық емде жеткілікті тәжірибесі бар білікті адамның мұқият бақылауымен жүзеге асырылуға тиіс. Жағымсыз құбылыстардың сипаты мен даму жиілігін ескеріп, иринотеканды келесі жағдайларда ықтимал емдік қауіптерге байланысты пайдасын мұқият талдағаннан кейін ғана тағайындау керек: • қауіп факторы бар пациенттерде, әсіресе ДДҰ тиімділік статусы = 2 болатындарда. • сирек жағдайларда, пациенттер жағымсыз құбылыстарды жою жөніндегі нұсқауларды (кешеуілдеген диарея басталған кезде сұйықтықты көп мөлшерде тұтынумен бірге дереу және ұзаққа созылған диареяға қарсы емдеу қажеттілігі) орындамаған кезде. Мұндай пациенттерге қатаң стационарлық қадағалау ұсынылады. Иринотеканмен монотерапия кезінде үш апталық қабылдау кестесі тағайындалады. Алайда апта сайын дозалау кестесін неғұрлым мұқият бақылауды қажет ететін пациенттерде немесе ауыр нейтропения дамуының ерекше қаупі бар пациенттерде қарастыруға болады. Кешеуілдеген диарея Пациенттерге кешеуілдеген диарея қаупі туралы мағлұмат берілуге тиіс, өйткені ол иринотеканды енгізгеннен кейін 24 сағаттан астам уақыттан соң келесі енгізуге дейінгі кез келген сатыда пайда болуы мүмкін. Монотерапияда алғашқы сұйық нәжістің пайда болуына дейінгі уақыт кезеңі иринотекан инфузиясынан кейін бес күнді құрады. Пациенттер диареяның пайда болғаны туралы емдеуші дәрігерге дереу хабарлауға және тиісті емді тез арада бастауға тиіс. Диареяның даму қаупі жоғары пациенттерге бұрын абдоминальді/жамбас сәулелік емінен өткен пациенттер, бастапқы гиперлейкоцитозы бар пациенттер және жұмысқа қабілеттіліктің ≥ 2 статусы бар пациенттер, сондай-ақ әйелдер жатады. Тиісті ем жүргізілмеген жағдайда диарея өмірге қауіп төндіретін сипат алуы мүмкін, әсіресе нейтропения бар болған кезде. Сұйық нәжістің алғашқы көрінісінде, пациент құрамында электролиттер бар сұйықтықты көп мөлшерде тұтынуы, және емдеуші дәрігердің басшылығымен диареяға қарсы емді дереу бастауға тиіс. Ауруханадан шыққаннан кейін, пациенттер диареяға қарсы қажетті ем алуы керек. Бұдан басқа, диарея пайда болған кезде бұл туралы өзінің емдеуші дәрігеріне немесе иринотеканды енгізуге бақылау жасаған мекемеге хабарлау қажет. Қазіргі уақытта, ұсынылған диареяға қарсы ем лоперамидтің үлкен дозаларынан тұрады (алғашқы қабылдауда 4 мг, содан соң әр 2 сағат сайын 2 мг). Ең соңғы сұйық нәжістен кейін емді 12 сағат бойы жалғастыру керек, және оны түзетуге болмайды. Салданған ішек бітелісінің қаупі бар болғандықтан, ешбір жағдайда лоперамидті аталған дозаларда қатарынан 48 сағаттан артық тағайындамау керек, емнің ұзақтығы 12 сағаттан аз болуға тиіс. Диарея ауыр нейтропениямен (нейтрофилдер саны <500 жасуша/мм3) байланысты болған жағдайларда диареяға қарсы емге қосымша әсер ету ауқымы кең профилактикалық антибиотик тағайындау қажет. Антибиотиктермен емдеуге қоса, мынадай жағдайларда ауруханаға жатқызу талап етіледі: • қызбамен байланысты диарея; • күшті диарея (вена ішіне сұйықтық енгізуді қажет ететін); • лоперамидтің үлкен дозаларымен емдеу басталғаннан кейін 48 сағаттан астамға созылған диарея. Лоперамидті дәрілік затты соңғы қабылдағанда баяулаған диарея байқалған пациенттерге профилактикалық мақсатта тағайындамау керек. Егер пациентте ауыр (асқынған) диарея пайда болса, келесі циклдерде дозаны төмендету ұсынылады. Гематология Клиникалық зерттеулерде 3 және 4 дәрежедегі NCI CTC Grade нейтропения жиілігі бұрын абдоминальді/жамбас сәулеленуін қабылдаған пациенттерде едәуір жоғары болды. Қан сарысуындағы билирубиннің бастапқы деңгейі 1,0 мг/дл немесе одан көп болған пациенттерде де билирубин деңгейі 1,0 мг/дл-ден аз пациенттерге қарағанда алғашқы циклде 3 және 4 дәрежедегі нейтропенияның пайда болу ықтималдығы едәуір жоғары болды. Иринотеканмен емдеу кезінде қан жасушаларының жалпы санына апта сайынғы мониторинг жүргізу ұсынылады. Пациенттерге нейтропенияның қаупі және қызбаның маңызы туралы мағлұмат берілуге тиіс. Қызбалы нейтропенияны (температура > 38°C, нейтрофилдер саны ≤ 1000 жасуша/мм3) стационарда әсер ету ауқымы кең венаішілік антибиотиктердің көмегімен дереу емдеу қажет. Ауыр гематологиялық бұзылыстары бар пациенттерге келесі енгізуге арналған дозаны төмендету ұсынылады. Ауыр диареясы бар пациенттерде инфекцияның және гематологиялық уыттылықтың қаупі жоғарылайды. Ауыр диареясы бар пациенттерде қанның толық талдауын жүргізу керек. UGT1A1 белсенділігі төмендеген пациенттер UGT1A1 метаболизмі әлсіз, мысалы Жильбер синдромы бар (UGT1A1*28 немесе *6 нұсқалары бойынша гомозиготалы) пациенттер иринотеканмен емделгеннен кейін ауыр нейтропения және диарея дамуының жоғары қаупіне ұшырайды. Бұл қауіп иринотекан дозасын көбейтумен артады. Бастапқы дозаны дәл төмендету анықталмаса да, UGT1A1 метаболизмі баяу, әсіресе > 180 мг/м2 доза тағайындалатын пациенттерде немесе әлсіреген пациенттерде иринотеканның бастапқы дозасын төмендету мүмкіндігін қарастырған жөн. Пациенттердің осы тобына арналған дозалау жөніндегі нұсқаулар бойынша қолданылатын клиникалық нұсқауларды ескеру қажет. Кейінгі дозалар пациенттегі жеке жағымдылығына байланысты арттырылуы мүмкін. UGT1A1 генотиптеуді ауыр нейтропения және диарея дамуының қаупі жоғары пациенттерді анықтау үшін пайдалануға болады, алайда ем басталғанға дейінгі генотиптеудің клиникалық пайдасы түсініксіз, өйткені UGT1A1 полиморфизм иринотеканмен ем кезінде бақыланатын уыттылықтың барлығын түсіндіре алмайды. Бауыр жеткіліксіздігі Бауырдың функциялық сынамаларын бастапқы деңгейде және препаратты қабылдаудың әрбір циклінің алдында алу қажет. Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 1,5–3 есе асатын пациенттерде иринотекан клиренсі төмендейтіндіктен және демек, пациенттердің бұл тобында гематоуыттылық уыттылық қаупі жоғарылайтындықтан, қанның толық талдауына апта сайын мониторинг жүргізу керек. Билирубин қалыптың жоғарғы шегінен 3 есе асатын пациенттер үшін. Жүрек айну және құсу Иринотеканды әрбір енгізер алдында құсуға қарсы дәрімен профилактикалық емдеу ұсынылады. Кешеуілдеген диареяға байланысты құсу байқалған пациенттерді шұғыл түрде ауруханаға жатқызу қажет. Жедел холинергиялық синдром Жедел холинергиялық синдром (ерте диарея ретінде анықталатын және тершеңдік, іштің түйілуі, миоз және сілекей ағу сияқты кейбір басқа да белгілер мен симптомдар бар болғанда) пайда болған кезде клиникалық қарсы көрсетілімдер болмаса, атропин сульфатын (0,25 мг тері астына) енгізу керек. Бұл симптомдар иринотекан инфузиясы кезінде немесе одан кейін көп ұзамай байқалуы мүмкін; олар бастапқы иринотекан қосылысының антихолинэстеразалық белсенділігімен байланысты деп саналады және иринотеканның жоғарырақ дозаларында жиі туындайтыны күтіледі. Бронх демікпесі бар науқастарды емдегенде сақтық таныту керек. Егер пациентте жедел және ауыр холинергиялық синдром байқалса, атропин сульфатын кейіннен иринотекан енгізумен профилактикалық қолдану ұсынылады. Респираторлық аурулар Иринотеканмен ем кезінде сирек жағдайларда өкпенің интерстициальді ауруларының пайда болғанын көрсететін өкпе инфильтраттары бар жай-күйлер туындады. Өкпенің интерстициальді ауруы өліммен аяқталуы мүмкін. Өкпенің интерстициальді ауруларының дамуымен байланысты болуы мүмкін қауіп факторлары пневмоуытты дәрілік заттарды, сәулелік емді және жасушалардың өсу факторларын пайдаланудан болуы ықтимал. Қауіп факторлары бар пациенттерде иринотеканмен емдеуге дейін және емдеу кезінде респираторлық симптомдардың пайда болуын анықтау үшін мұқият мониторинг жүргізу қажет. Экстравазация Иринотекан везикант емес екеніне қарамастан, эктравазацияны болдырмау үшін сақтық танытқан жөн, сондай-ақ енгізу орнында қабыну белгілерінің жоқ екенін бақылау керек. Экстравазация пайда болған жағдайда ол жерді жуу және мұз қою ұсынылады. Егде жастағы пациенттер Биологиялық функцияның, атап айтқанда бауыр функциясының жиі төмендеуіне байланысты, популяцияның бұл тобында дозаны мұқият таңдау керек. Ішектің созылмалы қабыну ауруы және/немесе бітелуі Ішек бітелісі жойылғанға дейін иринотеканды тағайындау ұсынылмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Сарысудағы креатинин деңгейінің немесе қандағы мочевина азотының жоғарылағаны байқалды. Бүйректің жедел жеткіліксіздігі жағдайлары байқалды. Аталған құбылыстарды әдетте инфекцияның асқынуларымен немесе жүрек айну, құсу немесе диареяға байланысты сусызданумен байланыстырады. Сондай-ақ ісік лизисі синдромынан туындаған бүйрек жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары туралы да хабарланды. Сәулемен емдеу Абдоминальді/ жамбас сәулеленуді бұрын алған пациенттер иринотеканды қабылдағаннан кейін миелосупрессияның жоғары қаупіне ұшырайды. Дәрігерлер алдыңғы ауқымды сәулеленуі бар (мысалы, сәулеленген сүйек кемігі > 25% және иринотеканмен ем басталғанға дейін 6 апта бойы) пациенттерді емдегенде сақ болуға тиіс. Пациенттердің осы тобына дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Жүрек тарапынан бұзылулар Миокард ишемиясы жағдайлары иринотеканмен емдегеннен кейін көбінесе жүректің қатарлас аурулары, жүрек ауруларының басқа да қауіп факторлары бар немесе бұдан бұрын цитоуытты химиялық ем алған пациенттерде байқалған. Демек, қауіп тобындағы пациенттер дәрігердің мұқият бақылауында болуға тиіс, сонымен қатар қоздыратын факторларды (шылым шегу, гипертониялық ауру және гиперлипидемия) жоққа шығару қажет. Тамырлық бұзылыстар Иринотекан қабылдауды бұрыннан бар жаңа түзілімге қосымша ретінде көптеген қауіп факторлары бар пациенттерде тромбоэмболиялық құбылыстармен (өкпе артериясының тромбоэмболиясы, веналық тромбоз және артериялық тромбоэмболия) сирек байланыстырған. Басқалар Иринотеканды CYP3A4 күшті тежегішімен (мысалы, кетоконазолмен) немесе индукторымен (мысалы, рифампицинмен, карбамазепинмен, фенобарбиталмен, фенитоинмен, апалутамидпен) бір мезгілде қолдану иринотеканның метаболизміне ықпал етуі мүмкін, және одан аулақ болу керек. Бүйрек жеткіліксіздігінің, гипотонияның немесе қанайналым жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары диареямен және/немесе құсумен, немесе сепсиспен байланысты сусыздану көріністері байқалған пациенттерде білінді. Ерлер мен әйелдердегі контрацепция Бала туу әлеуеті бар әйелдер мен ерлер ем кезінде және иринотеканды соңғы енгізгеннен кейін 6 ай бойы тиімді контрацепцияның тиімді құралдарын қолдануы керек. Геноуыттылық ықтималдылығына байланысты бала туу әлеуеті бар әйел серіктестері бар еркек-пациенттерге емдеу кезінде және иринотеканның соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 3 ай бойы тиімді контрацепция әдістерін қолдану ұсынылады. Бала емізу Емшек еметін сәбилерде жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігіне байланысты, иринотеканмен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату керек. Сәбилер мен кіші жастағы балаларға (2 жасқа дейін) тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы (ТФЖ) диагнозы қойылуы мүмкін емес. Вена ішіне енгізілетін дәрілердің (құрамында фруктоза бар) ТФЖ бар адамдарда өмірге қауіпті салдары болуы мүмкін, және оларды аса клиникалық қажеттілік пен баламалардың жоқтығы жағдайларын қоспағанда, осы топтағы тұрғындарға тағайындауға болмайды. Осы дәрілік препаратты тағайындамас бұрын әр пациенттің ТФЖ симптомдарына қатысты егжей-тегжейлі анамнезін жинау қажет. Қосымша заттар Иринотеканның құрамында фруктозаның тұқым қуалайтын жақпаушылығы бар пациенттерге қолдануға болмайтын сорбитол бар. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Пациенттерге иринотекан қабылдағаннан кейін 24 сағат ішінде пайда болуы мүмкін бас айналу немесе көрудің бұзылуы туралы ескерту керек. Аталған симптомдар туындағанда көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқаруды тоқтату керек.

Иринотеканды жүкті әйелдердің қолдануы туралы деректер жоқ. Демек, препаратты жүктілік кезінде өте қажеттілігі болмаса қолданбау керек. Иринотекан адамның емшек сүтімен бөліне ме, жоқ па, белгісіз. Демек, емшек еметін балалардағы жағымсыз реакциялар мүмкіндігіне байланысты, емдеу кезінде бала емізуді тоқтату керек. Фертильділік Иринотеканның адамдардағы фертильділікке ықпалы туралы деректер жоқ.

Қатар қолдануға болмайды Шайқурай: иринотеканның белсенді метаболиті, SN-38-дің қан плазмасындағы деңгейінің төмендеуі. Шағын фармакокинетикалық зерттеуде (n=5), 350 мг/м2 иринотеканды 900 мг дозадағы шілтер жапырақты шайқураймен (Hypericum perforatum) бірге енгізген кезде иринотеканның белсенді метаболиті SN-38-дің қан плазмасында 42%-ға төмендегені байқалды. Шайқурай мен иринотеканды бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. Тірі аттенуирленген вакциналар (мысалы, сары қызбаға қарсы вакцина): вакцинаға жайылған реакция қаупі, өліммен аяқталуы мүмкін. Иринотеканмен емдеу кезінде және химиялық емді тоқтатқаннан кейін 6 ай ішінде бір мезгілде қолдануға болмайды. Өлтірілген немесе белсенділігі жойылған вакциналар енгізілуі мүмкін; алайда бұндай вакцинаға жауап төмен болуы мүмкін. Бір мезгілде пайдалану ұсынылмайды Иринотеканды P450 3A4 (CYP3A4) цитохромы тежегіштерімен немесе индукторларымен бір мезгілде қабылдау иринотеканның метаболизміне ықпал етуі мүмкін және одан аулақ болу керек. CYP3A4 және/немесе UGT1A1 айтарлықтай индукциялайтын дәрілік заттар: (мысалы, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин немесе апалутамид): иринотеканның, SN-38 және SN-38 глюкуронид әсерінің төмендеу қаупі және фармакодинамикалық әсерлерінің төмендеуі. Бірнеше зерттеулер CYP3A4 индукциялайтын құрысуға қарсы дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдау иринотеканның, SN-38 және SN-38 глюкуронидтің әсері төмендеуіне және фармакодинамикалық әсерлерінің төмендеуіне әкелетінін көрсетті. Мұндай құрысуға қарсы дәрілік заттардың әсерлері SN-38 және SN-38G AUC 50% және одан астамға төмендеуімен көрінді. CYP3A4 ферменттерінің индукциясымен қатар, күшейтілген глюкуронизация және өтпен болатын күшейтілген экскреция иринотеканның және оның метаболиттерінің әсері төмендеуінде рөл атқаруы мүмкін. Бұған қосымша фенитоинмен: цитоуытты дәрілік заттармен фенитоиннің асқорытудағы сіңірілуінің төмендеуі нәтижесінде құрысулардың өршу қаупі. CYP3A4 күшті тежегіштері: (мысалы, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, протеаза тежегіштері, кларитромицин, эритромицин, телитромицин): зерттеу көрсеткендей, кетоконазолды бірге енгізу иринотекан монотерапиясымен салыстырғанда, АРС негізгі тотықтырғыш метаболиті AUC 87% азаюына және SN-38 AUC 109% артуына әкелді. UGT1A1 тежегіштері: (мысалы, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) Иринотеканның белсенді метаболиті SN-38 жүйелі әсерінің арту қаупі. Егер біріктіру өте қажет болса, мамандар осыны назарда ұстауы қажет. CYP3A4 басқа тежегіштері: (мысалы, кризотиниб, иделалисиб) Кризотинибтен немесе иделалисибтен оның метаболизмі төмендеуі салдарынан иринотекан уыттылығының жоғарылау қаупі. Пайдаланған кезде сақ болу керек К дәруменінің антагонистері: ісік аурулары кезінде қан кетулер мен тромбоздық оқиғалар қаупінің жоғарылауы. Егер К дәруменінің антагонистері көрсетілген болса, протромбин уақытына жиірек мониторинг жасау талап етіледі. Қатар қолдану кезінде назар аудару қажет Иммунодепрессанттар: (мысалы, циклоспорин, такролимус): лимфопролиферация қаупі бар шамадан тыс иммуносупрессия. Жүйке-бұлшықет блокаторлары: иринотеканның жүйке-бұлшықет блокаторларымен өзара әрекеттесуін жоққа шығаруға болмайды. Иринотекан антихолинэстеразалық белсенділікке ие болғандықтан, антихолинэстеразалық белсенділігі бар дәрілік заттар суксаметонийдің жүйке-бұлшықеттік бөгеуші әсерлерін ұзартуы мүмкін, ал деполяризацияламайтын дәрілік заттардың жүйке-бұлшықеттік блокадасы антагонистік сипат алуы мүмкін. Басқа біріктірілімдер 5-Флюороурацил/фолий қышқылы: біріктірілген режимде 5-ФУ/ФҚ бірге енгізу иринотеканның фармакокинетикасына ықпал етпейді. Бевацизумаб: дәрілік өзара әрекеттесуінің арнайы зерттеу нәтижелері бевацизумабтың иринотеканның және оның белсенді метаболиті SN-38-дің фармакокинетикасына елеулі ықпалының жоқ екенін көрсетті. Алайда бұл фармакологиялық қасиеттерінің салдарынан уыттылықтың жоғарылауын жоққа шығармайды. Цетуксимаб: иринотеканның қауіпсіздік бейініне цетуксимабтың ықпал етуіне немесе керісінше болатынына ешқандай дәлелдер жоқ. Ісікке қарсы дәрілер (5-фторурацил дәрі ізашары ретінде флуцитозинді қоса алғанда): иринотеканның миелосупрессия сияқты жағымсыз әсерлері басқа бейіні ұқсас ісікке қарсы дәрілермен күшеюі мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Ерітіндіні сұйылтқаннан кейін 25°С-ден аспайтын температурада 24 сағаттан асырмай және 2°С – 8°С температурада 48 сағаттан асырмай сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!