Иринотекан медак концентрат 20 мг/мл

1 мл концентраттың құрамында белсенді зат – 17.33 мг иринотеканға баламалы 20 мг иринотекан гидрохлориді тригидраты қосымша заттар: сүт қышқылы, натрий гидроксиді (рН түзету үшін), сорбитол (Е 420), инъекцияға арналған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір сары түсті ерітінді.

• Жергілікті таралған колоректальді обыр • 5-фторурацилмен емге жауап бермеген пациенттерде монотерапия режимінде; • бұрын химиялық алдын ала ем алмаған пациенттерде 5-фторурацилмен және фолин қышқылымен біріктірілімде. • Метастаздық колоректальді обыр • бұрын ем алмаған немесе иринотеканды қамтитын ем тиімсіз болған кезде, эпидермалық өсу факторының рецепторын (ЭӨФР) экспрессиялайтын «жабайы» типті KRAS гені бар метастаздық колоректальді обырға шалдыққан пациенттерді емдеу үшін цетуксимабпен біріктірілімде; • метастаздық колоректальді обырдың бірінші желілік емінде 5-фторурацилмен, фолин қышқылымен және бевацизумабпен біріктірілімде; • метастаздық колоректальді обырдың бірінші желілік емінде капецитабинмен және бевацизумабпен немесе бевацизумабсыз біріктірілімде.

Әсер ету механизмі Эксперименттік деректер: Иринотекан – бұл камптотециннің жартылай синтетикалық туындысы. Бұл ДНҚ-топоизомераза І спецификалық тежегіші ретінде әсер ететін ісікке қарсы дәрі. Ол карбоксилэстеразамен тіндердің көпшілігінде, анықталуы бойынша, тазартылған I топоизомеразадағы иринотеканнан белсендірек және тышқан мен адам жасушаларының бірнеше желісіне қатысты иринотеканнан цитоуыттырақ болатын SN‑38 метаболитіне дейін метаболизденеді. SN‑38 метаболитімен немесе иринотеканның ДНҚ-топоизомераза I тежеуі ДНҚ репликациялық айрығын бөгейтін және цитоуыттылыққа жауап беретін біртізбекті ДНҚ зақымдануын туындатады. Осы цитоуытты белсенділіктің уақытқа тәуелді және S фазасына спецификалы екені анықталған. SN‑38 метаболиті және иринотекан елеулі дәрежеде көптеген дәрілік төзімділікті (КДТ) туындататын P‑гликопротеинмен танылатыны және доксорубицин мен винбластинге төзімді жасуша желілеріне қатысты цитоуытты белсенділіктерін танытатыны іn vitro анықталмаған. Оның үстіне, иринотеканның тышқандардағы ісік үлгілеріне қатысты (P03 ұйқыбез түтігінің аденокарциномасы, MA16/C сүтбез аденокарциномасы, C38 және C51 тоқ ішек аденокарциномасы) және адам ксенотрансплантаттарына қатысты (Co‑4 тоқ ішек аденокарциномасы, Mx‑1 сүтбез аденокарциномасы, ST‑15 және SC‑16 асқазан аденокарциномасы) in vivo ісікке қарсы кең ауқымды белсенділігі бар. Иринотекан көптеген дәрілік төзімділікті туындататын Р-гликопротеинді экспрессиялайтын ісіктерге (винкристин мен доксорубицинге төзімді P388 лейкоздар) қатысты да белсенді. Фармакодинамикалық әсерлері Ісікке қарсы белсенділігіне қарамастан, иринотеканның өте маңызды фармакологиялық әсері ацетилхолинэстеразаны бәсеңдету болып табылады. Клиникалық деректері Метастаздық колоректальді обырдың біріктірілген емінің бірінші желісінде 5-фторурацил/фолин қышқылымен біріктірілген ем III фазадағы зерттеу метастаздық колоректальді обыры бар бұрын емделмеген 385 пациентті қамтыды. Пациенттер химиялық емді әрбір 2 апта сайынғы сызба бойынша (4.2 бөлімін қараңыз) немесе апта сайынғы сызба бойынша алды. «Әр 2 апта сайын» сызбасында иринотеканды 180 мг/м² дозада енгізгеннен кейін 1-күні фолин қышқылының 2 сағаттық венаішілік инфузия түрінде 200 мг/м² дозада және 5-фторурацилдің венаішілік болюс түрінде 400 мг/м² дозада артынан 22 сағаттық венаішілік инфузия бойы 600 мг/м² дозада енгізу арқылы инфузиясы жүргізіледі. 2-күні фолин қышқылы мен 5-фторурацил сол дозада енгізіледі. Препараттарды енгізу екі апта сайын қайталанады. Апталық сызбада иринотеканды 80 мг/м² дозада енгізгеннен кейін фолин қышқылының 2 сағаттық венаішілік инфузия түрінде 500 мг м² дозада, содан кейін 5-фторурацилдің 24 сағаттық венаішілік инфузия түрінде 2300 мг/м² дозада инфузиясы жүргізіледі. Препараттарды енгізу әр апта сайын 6 аптадан астам бойы қайталанады. Жоғарыда сипатталған екі сызба бойынша біріктірілген ем зерттеулерінде иринотеканның тиімділігі емделген 198 пациентте бағаланды. Біріктірілген режимдер (n = 198) — Апталық режим (n = 50) — Екі апталық режим (n = 148) Иринотекан+ 5-ФУ/ФҚ — 5-ФУ/ ФҚ — Иринотекан+ 5-ФУ/ФҚ — 5-ФУ/ ФҚ — Иринотекан+ 5-ФУ/ФҚ — 5-ФУ/ ФҚ Жауап деңгейі [%] — 40.8* — 23.1* — 51.2* — 28.6* — 37.5* — 21.6* p мәні — < 0.001 — 0.045 — 0.005 Үдеуге дейінгі медиана [айлар] — 6.7 — 4.4 — 7.2 — 6.5 — 6.5 — 3.7 p мәні — < 0.001 — NS — 0.001 Жауаптың ұзақтық медианасы [айлар] — 9.3 — 8.8 — 8.9 — 6.7 — 9.3 — 9.5 p мәні — NS — 0.043 — NS Жауаптың және тұрақтанудың ұзақтық медианасы [айлар] — 8.6 — 6.2 — 8.3 — 6.7 — 8.5 — 5.6 p мәні — < 0.001 — NS — 0.003 Аурудың объективті үдеуіне дейінгі медиана [айлар] — 5.3 — 3.8 — 5.4 — 5.0 — 5.1 — 3.0 p мәні — 0.0014 — NS — < 0.001 Өміршеңдік медианасы [айлар] — 16.8 — 14.0 — 19.2 — 14.1 — 15.6 — 13.0 p мәні — 0.028 — NS — 0.041 *топ хаттамасына сәйкес; 5-ФУ = 5-фторурацил; ФҚ = фолин қышқылы; NS = айырмашылықтар сенімді емес Емнің апта сайынғы сызбасы кезінде ауыр диарея жиілігі иринотеканды 5-фторурацилмен/фолин қышқылымен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде 44.4% және тек 5-фторурацил/фолин қышқылын қабылдаған пациенттерде 25.6% құрады. Ауыр нейтропения жиілігі (нейтрофилдер саны <500 жасуша/мм³) иринотеканды 5-фторурацилмен/фолин қышқылымен біріктірілімде алған пациенттерде 5.8% және тек 5-фторурацил/фолин қышқылын қабылдаған пациенттерде 2.4% құрады. Сонымен қатар, аурудың объективті үдеуіне дейінгі уақыт медианасы фторурацил/фолин қышқылын иринотеканмен біріктіріп қабылдаған топта тек фторурацил/фолин қышқылын (p = 0.046) қабылдаған топқа қарағанда едәуір ұзағырақ болды. III фазадағы осы зерттеуде өмір сапасы EORTC QLQ C30 сауалнама парағын пайдалана отырып бағаланды. Жалпы жағдайдың нашарлауына дейінгі уақыт иринотекан топтарында үнемі ұзағырақ болды. Ғаламдық денсаулық /өмір сапасы динамикасы біріктірілген ем тобында айтарлықтай маңызды болмаса да, біршама жақсырақ болды, иринотеканмен біріктірілімдегі ем тиімділігі өмір сапасына зиян келтірместен қол жеткізуге болатынын көрсетті. Бевацизумабпен біріктірілімде III фазадағы рандомизацияланған салыстырмалы жасырын белсенді бақыланатын клиникалық зерттеу барысында иринотеканмен/5-фторурацилмен/фолин қышқылымен біріктірілген бевацизумаб колоректальді метастаздық обырдың бірінші желілік емі ретінде қолданылды (AVF2107g зерттеуі). Бевацизумабты иринотекан/5-фторурацил/фолин қышқылы біріктіріліміне қосу жалпы өміршеңдік көрсеткішінің статистикалық маңызды өсуіне әкелді. Жалпы өміршеңдік деңгейі бойынша бағаланатын клиникалық пайда пациенттердің жасына, жынысына, функциялық статусына, бастапқы ісіктің орналасуына, зақымдалған ағзалар санына және метастаздық аурудың ұзақтығына байланысты барлық бұрын анықталған қосалқы топтарында байқалды. Бевацизумаб препараты бойынша қосымша ақпарат осы дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген. AVF2107g зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері төмендегі кестеде жинақталған. 1-топ Иринотекан /5-ФУ/ФҚ / плацебо — 2 топ Иринотекан/5-ФУ/ФҚ / бевацизумаб а Пациенттер саны — 411 — 402 Жалпы өміршеңдік Медиана [айлар] — 15.6 — 20.3 95% сенімділік аралығы — 14.29 – 16.99 — 18.46 – 24.18 Қауіптер қатынасы b — 0.660 p мәні — 0.00004 Үдеусіз өміршеңдік Медиана [айлар] — 6.2 — 10.6 Қауіптер қатынасы b — 0.54 p мәні — < 0.0001 Жалпы жауап деңгейі Көрсеткіш [%] — 34.8 — 44.8 95% сенімділік аралығы — 30.2 – 39.6 — 39.9 – 49.8 p мәні — 0.0036 Жауап ұзақтығы Медиана [айлар] — 7.1 — 10.4 25 – 75 Процентиль [айлар] — 4.7 – 11.8 — 6.7 – 15.0 a 5 мг/кг әр 2 апта сайын; b бақылау тобына қатысты. Цетуксимабпен біріктірілген емде EMR 62 202 013 зерттеуі: метастаздық ауруын бұрын емдемеген метастаздық колоректальді обыры бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген осы рандомизацияланған зерттеуде цетуксимаб пен иринотеканның біріктірілімі және цетуксимабсыз сол бір еммен бірге 5-фторурацилді/фолин қышқылын инфузиялық енгізу (599 пациент) салыстырылды. KRAS статусын анықтаудан өткен пациенттер тобындағы жабайы типті KRAS ісіктері бар пациенттердің үлесі 64%-ды құрады. Осы зерттеуде алынған тиімділігі туралы мәліметтер төмендегі кестеде келтірілген: Деректер/статистика — Барлық пациенттер — Жабайы типті KRAS бар пациенттер Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N = 599) — FOLFIRI (N = 599) — Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N = 172) — FOLFIRI (N = 176) Объективті жауаптар деңгейі (толық немесе ішінара жауап беретін пациенттер) 95% СА — 46.9 (42.9, 51.0) — 38.7 (34.8, 42.8) — 59.3 (51.6, 66.7) — 43.2 (35.8, 50.9) p мәні — 0.0038 — 0.0025 Үдеусіз өміршеңдік уақыты Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0.85 (0.726, 0.998) — 0.68 (0.501, 0.934) p мәні — 0.0479 — 0.0167 СА = сенімділік аралығы, FOLFIRI = иринотекан плюс инфузиялық 5-ФУ/ФҚ Капецитабинмен біріктірілген емде III фазадағы рандомизацияланған бақыланатын зерттеудің (CAIRO) деректері метастаздық колоректальді обыры бар пациенттерді емдеу үшін бірінші желідегі иринотеканмен біріктілімде әрбір 3 апта сайын 2 апта бойы 1000 мг/м² бастапқы дозасымен капецитабинді пайдалануға болатынын растайды. 820 пациент жүйелі сызба бойынша (n = 410) немесе біріктірілген режимде (n = 410) ем алу үшін рандомизацияланған. Жүйелі ем екінші желідегі иринотеканмен (1-күні 350 мг / м²) бірге бірінші желідегі капецитабинмен (14 күн бойы күніне екі рет 1250 мг/м²) және үшінші желідегі капецитабиннің (14 күн бойы күніне екі рет 1000 мг/м²) оксалиплатинмен (1-күні 130 мг/м²) біріктірілімімен емдеуден тұрды. Біріктірілген режим иринотеканмен (бірінші күні 250 мг/м²) [XELIRI] біріктірілімде бірінші желідегі капецитабинмен (14 күн бойы күніне екі рет 1000 мг/м²) және екінші желідегі капецитабиннің (14 күн бойы күніне екі рет 1000 мг/м²) оксалиплатинмен (1-күні 130 мг/м²) біріктірілімімен емдеуден тұрды. Барлық емдеу курстары 3 апта аралығымен жүргізілді. Бірінші желідегі емде емдеуді жалғастыру ниеті бар топта үдеусіз өміршеңдік медианасы капецитабинмен монотерапия режимі үшін 5.8 айды (95% СА, 5.1-6.2 айды) және XELIRI режимі үшін 7.8 айды (95% СА, 7.0-8.3 айды) (р = 0,0002) құрады. ІІ фазадағы көпорталықты рандомизацияланған бақыланатын зерттеудің аралық талдау деректері (AIO KRK 0604) метастаздық колоректальді обыры бар пациенттердің бірінші желілік емі үшін иринотеканмен және бевацизумабпен біріктірілімде әр 3 апта сайын 2 апта бойы 800 мг/м² бастапқы дозасымен капецитабинді пайдалануды қолдайды. 115 пациент иринотеканмен (XELIRI) және бевацизумабпен біріктірілген капецитабинмен емдеу үшін рандомизацияланды: капецитабин (екі апта ішінде күніне екі рет 800 мг/м², соңынан 7 күндік тынығу кезеңімен), иринотекан (30 минуттық инфузия түрінде 1-күні әр 3 апта сайын 200 мг/м²) және бевацизумаб (әр 3 апта сайын 1-күні 30-дан 90 минутқа дейінгі инфузия түрінде 7.5 мг /кг); жалпы алғанда 118 пациент оксалиплатинмен және бевацизумабпен біріктірілген капецитабинмен емдеу үшін рандомизацияланды: капецитабин (1000 мг/м² екі апта ішінде күніне екі рет, соңынан 7 күндік тынығу кезеңімен), оксалиплатин (2 сағаттық инфузия түрінде 1-күні әр 3 апта сайын 130 мг/м²) және бевацизумаб (әр 3 апта сайын 1-күні 30-дан 90 минутқа дейінгі инфузия түрінде 7.5 мг/кг). Емдеуді жалғастыру ниеті бар пациенттер тобында 6 айдан кейін үдеусіз өміршеңдік XELIRI плюс бевацизумаб тобында 80%, ал XELOX плюс бевацизумаб тобында 74% құрады. Жалпы жауаптар жиілігі (толық жауап плюс ішінара жауап) 47%-бен салыстырғанда (XELIRI плюс бевацизумаб) 45% (XELOX плюс бевацизумаб) құрады. Метастаздық колоректальді обырдың бірінші желілік еміне арналған монотерапия ретінде II/III фазадағы клиникалық зерттеулер 5-фторурацилмен емдеуге жауап бермеген метастаздық колоректальді обыры бар 980-ден астам пациентті қосумен жүргізілді. Иринотекан әр 3 апта сайын енгізілді. Иринотеканның тиімділігі зерттеуге енгізген кезде 5-фторурацил емінде құжатпен расталған үдеуі бар 765 пациентте бағаланды. III фазадағы зерттеу — Ең жақсы паллиативті еммен (ЕПМ) салыстырғандағы иринотекан — 5-фторурацилмен (5-ФУ) салыстырғандағы иринотекан Иринотекан — ЕПМ — p мәні — Иринотекан — 5-ФУ — p мәні Пациенттер саны — 183 — 90 — 127 — 129 6 айдан кейінгі ҮӨ [%] — қе — қе — 33.5 — 26.7 — 0.03 12 айдан кейінгі өміршеңдік [%] — 36.2 — 13.8 — 0.0001 — 44.8 — 32.4 — 0.0351 Өміршеңдік медианасы [айлар] — 9.2 — 6.5 — 0.0001 — 10.8 — 8.5 — 0.0351 ҮӨ = аурудың үдеуінсіз өміршеңдік; қе = қатысты емес Иринотеканды әр 3 апта сайынғы сызба бойынша қабылдаған 455 пациентті қамтитын II фазадағы зерттеулерде 6 айдан кейінгі үдеусіз өміршеңдік 30% құрады, ал өміршеңдік медианасы 9 айды құрады. Үдеуге дейінгі медиана 18 аптаны құрады. Бұдан басқа II фазадағы салыстырылмайтын зерттеулер иринотеканды апта сайынғы сызба бойынша қатарынан 4 апта бойы 90 минут бойы вена ішіне инфузия түрінде енгізілетін 125 мг/м² дозада, кейін 2 апталық тынығумен қабылдаған 304 пациенттерді қосу арқылы жүргізілді. Бұл зерттеулерде үдеуге дейінгі медиана 17 аптаны, ал өміршеңдік медианасы 10 айды құрады. Қауіпсіздігінің ұқсас бейіні иринотеканды әрбір 3 апта сайын енгізу сызбасымен салыстырғанда 125 мг/м² бастапқы дозасында 193 пациентте апта сайын емдеу сызбасы кезінде байқалды. Сұйық нәжіс басталуының медианасы 11-күнге келді. Иринотекан қосылған цитоуытты емнің тиімсіздігінен кейін цетуксимабпен біріктірілімде Цетуксимабты иринотеканмен біріктірілімде қолдану тиімділігі екі клиникалық зерттеуде зерттелді. Иринотеканмен химиялық емге жауап бермеген және Карновский статусы кемінде 60% болған, бірақ олардың көпшілігінде Карновский статусы ≥ 80% болған, эпидермалық өсу факторы рецепторын (ЭӨФР) экспрессиялайтын метастаздық колоректальды обыры бар барлығы 356 пациент біріктірілген емді қабылдады. EMR 62 202-007 зерттеуі: бұл рандомизацияланған зерттеуде цетуксимаб пен иринотеканның біріктірілімі (218 пациент) цетуксимабтың монотерапиясымен (111 пациент) салыстырылды. IMCL CP02-9923 зерттеуі: Бір топты қамтитын бұл ашық зерттеуде 138 пациентте біріктірілген ем зерттелді. Зерттеудің тиімділігі туралы деректер төмендегі кестеде келтірілді. Зерттеу — n — ОЖЖ — АБД — ҮӨ (айлар) — ЖӨ (айлар) n [%] — 95% СА — n [%] — 95% СА — орташа — 95% СА — орташа — 95% СА Цетуксимаб + иринотекан EMR 62 202-007 — 218 — 50 (22.9) — 17.5, 29.1 — 121 (55.5) — 48.6, 62.2 — 4.1 — 2.8, 4.3 — 8.6 — 7.6, 9.6 IMCL CP02-9923 — 138 — 21 (15.2) — 9.7, 22.3 — 84 (60.9) — 52.2, 69.1 — 2.9 — 2.6, 4.1 — 8.4 — 7.2, 10.3 Цетуксимаб EMR 62 202-007 — 111 — 12 (10.8) — 5.7, 18.1 — 36 (32.4) — 23.9, 42.0 — 1.5 — 1.4, 2.0 — 6.9 — 5.6, 9.1 СА = сенімділік аралығы; АБД = ауруларды бақылау деңгейі (толық жауабы, ішінара жауабы бар немесе кемінде 6 апта бойы тұрақты ауырған пациенттер); ОЖЖ = объективті жауап жиілігі (толық немесе ішінара жауабы бар пациенттер); ЖӨ = жалпы өміршеңдік ; ҮӨ = үдеусіз өміршеңдік Цетуксимабты иринотеканмен біріктірудің тиімділігі объективті жауап жиілігі (ОЖЖ), ауруды бақылау деңгейі (АБД) және үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) тұрғысынан цетуксимаб монотерапиясының тиімділігінен асып түсті. Рандомизацияланған зерттеуде жалпы өміршеңдікке ешқандай әсері бары көрсетілмеді (қауіптер қатынасы 0.91, p = 0.48).

Дозалау режимі Бұрын химиялық ем алған пациенттердегі монотерапияда: Иринотекан медактың ұсынылатын дозасы 350 мг/м² құрайды, әр 3 апта сайын 30-дан 90 минутқа дейін вена ішіне инфузия арқылы енгізіледі. Бұрын химиялық ем алмаған пациенттерде біріктірілген емде: 5-фторурацилмен және фолин қышқылымен біріктірілген иринотеканның қауіпсіздігі мен тиімділігі келесі сызба бойынша қолданылған кезде бағаланды: 5-фторурацилмен және фолин қышқылымен біріктірілген иринотекан әр 2 апта сайын: Иринотекан медактың ұсынылатын дозасы 180 мг/м² құрайды және 30-дан 90 минутқа дейін вена ішіне инфузия арқылы 2 аптада бір рет, содан кейін фолин қышқылы мен 5-фторурацил инфузиясы енгізіледі. Цетуксимабты енгізу дозалары мен жолдары туралы ақпарат осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген. Әдетте, иринотеканды қамтитын химиялық емнің алдыңғы курсындағыдай иринотекан сол дозасы цетуксимабпен біріктірілімде енгізіледі. Иринотеканды цетуксимаб инфузиясы аяқталғаннан кейін 1 сағаттан ерте енгізуге болмайды. Иринотеканмен біріктірілген бевацизумабты енгізу дозалары мен жолдары туралы ақпарат осы дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген. Иринотеканмен біріктірілген капецитабинді енгізу дозалары мен жолдары туралы ақпарат осы дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген. Дозаны түзету Иринотеканды барлық жағымсыз құбылыстар NCI-CTC шкаласы бойынша 0 немесе 1-ге дейін қалыпқа келтірілгеннен кейін (Ұлттық онкологиялық институттың жалпы уыттылық критерийлері), сондай-ақ жүргізілген емдеуден туындаған диарея толық кеткеннен кейін енгізу керек. Келесі инфузиялық енгізуден бұрын иринотекан мен 5-фторурацилдің дозаларын, мүмкіндігінше, осы препараттарды алдыңғы енгізуде байқалған жағымсыз құбылыстардың ең ауыр дәрежесіне сәйкес азайту керек. Осы препараттарды енгізумен байланысты жағымсыз құбылыстар дамығаннан кейін пациенттерді қалпына келуі үшін енгізуді 1-2 аптаға кейінге қалдыру қажет. Төменде келтірілген жағымсыз құбылыстар дамыған кезде иринотекан және/немесе 5-фторурацил дозаларын 15 – 20% - ға азайту қажет, ол мына жағдайларда қолданылады: • гематологиялық уыттылық (4 дәрежедегі нейтропения, фебрильді нейтропения [3-4 дәрежедегі нейтропения және 2-4 дәрежедегі қызба], тромбоцитопения және лейкоцитопения (4 дәрежедегі). • гематологиялық емес уыттылық (3-4 дәрежедегі). Иринотеканмен біріктірілімде қолданған кезде цетуксимаб дозасын түзету цетуксимабты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізілуі тиіс. 65 және одан үлкен жастағы пациенттерде иринотеканмен біріктірілімде емдегенде капецитабиннің бастапқы дозасын капецитабинді медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес күніне екі рет 800 мг/м² дейін азайту ұсынылады. Иринотеканмен біріктірілімде қолданған кезде капецитабин дозасын түзету капецитабинді медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізілуі тиіс. Пациенттердің ерекше топтары Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Монотерапия режимінде: ДДҰ бойынша жалпы жағдайы ≤ 2 пациенттерде иринотеканның бастапқы дозасы қан билирубинінің деңгейі бойынша анықталады, ол қалыптың жоғарғы шегінен үш еседен артық аспауы тиіс: • Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 1.5 есе асатын пациенттерде иринотеканның ұсынылатын дозасы 350 мг/м² құрайды. • Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 1.5-3 есе асатын пациенттерде иринотеканның ұсынылатын дозасы 200 мг/м² құрайды. • Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 3 еседен асатын пациенттерге иринотекан енгізу ұсынылмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» бөлімдерін қараңыз). Гипербилирубинемиясы және протромбиндік уақыты 50%-дан асатын пациенттерде иринотекан клиренсі төмен, сондықтан гематологиялық уыттылық қаупі артады. Сондықтан ондай пациенттерде барлық қан көрсеткіштеріне апта сайын мониторинг жүргізу қажет. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде иринотеканды басқа препараттармен біріктірілімде қолданылуы туралы деректер жоқ. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Пациенттердің осы тобында зерттеулердің болмауына байланысты бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге иринотеканды қолдану ұсынылмайды («Арнайы ескертулер» бөлімін қараңыз). Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерде спецификалы фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілмеген. Дегенмен, осы жас тобында организмнің биологиялық функцияларының жиірек төмендеуіне байланысты иринотекан дозасын аса мұқият таңдау керек. Бұл жас тобы аса қарқынды бақылауды қажет етуі мүмкін ((«Арнайы ескертулер» бөлімін қараңыз). Балалар Қазіргі уақытта балалардағы иринотеканның қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Қолдану тәсілі Сұйылтылғаннан кейін иринотеканның инфузиялық ерітіндісі шеткері немесе орталық венаға енгізіледі. Иринотекан медак препаратымен жұмыс істегенде ісікке қарсы басқа дәрілермен жұмыс істегендегідей сақ болу керек. Көзілдірік, бетперде және қолғапты міндетті түрде қолдану керек. Егер Иринотекан медак концентраты немесе дайындалған инфузиялық ерітіндісі теріге тиіп кетсе, оны дереу сабынмен және сумен мұқият жуу керек. Егер Иринотекан медак концентраты немесе дайындалған инфузиялық ерітіндісі шырышты қабықтарға тисе, оларды дереу сумен шаю керек. Вена ішіне енгізуге арналған ерітіндіні дайындау Кез келген басқа инъекциялық дәрілік препараттар сияқты Иринотекан медак инфузиялық ерітіндісін асептикалық жағдайларда дайындау керек. Егер препараттың құтыларында немесе оны сұйылтқаннан кейін қандай да бір шөгінді түзілуі байқалса, препаратты қолдануға болмайды және оны цитоуытты препараттарға арналған стандартты рәсімдерге сәйкес жою керек. Калибрленген шприц көмегімен инфузиялық ерітінді дайындауға арналған құтыдан Иринотекан медак концентратының қажетті мөлшерін алу қажет және оны инфузияға арналған құрамында 0.9% 250 мл натрий хлориді ерітіндісі немесе 5% глюкоза ерітіндісі бар құтыға немесе контейнерге енгізу керек. Содан кейін инфузияға арналған ерітіндіні қолмен мұқият араластыру керек. Инфузияға арналған ерітіндіні дайындаудың барлық кезеңдері асептика ережелерін сақтай отырып жүргізілуі керек. Утилизация Препараттың құтысы тек бір рет қолдануға арналған. Кез келген пайдаланылмаған дәрілік препарат немесе қалдықтар жергілікті талаптарға сәйкес утилизациялануы тиіс. Емдеу ұзақтығы Иринотеканмен емдеуді ауру объективті үдегенге дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін жалғастыру керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Иринотекан медакпен емдеуді тек ісікке қарсы препараттарды тағайындауда тәжірибесі бар дәрігерлер жүргізуі тиіс.

• Белсенді затқа немесе «Дәрілік препараттың құрамы» бөлімінде аталған қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • Ішектің созылмалы қабыну аурулары және/немесе ішектің бітелуі («Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» бөлімін қараңыз) • Бала емізу кезеңі («Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» және «Жүктілік және лактация кезеңі» бөлімдерін қараңыз) • Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 3 еседен астам («Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» бөлімін қараңыз) • Сүйек кемігінің ауыр жеткіліксіздігі • ДДҰ шкаласы бойынша > 2 бағаланған жалпы жай-күй • Шілтерлі шайқурай препараттарымен бір мезгілде қолданылуы («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз) • Тірі әлсіреген вакциналармен вакцинация («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз) Цетуксимабқа, бевацизумабқа немесе капецитабинге қарсы көрсетілімдер туралы ақпарат осы дәрілік препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарда берілген.

Метастаздық колоректальді обыр клиникалық зерттеулерін жүргізгенде алынған иринотеканмен емнің жағымсыз реакциялары туралы мәліметтер төменде келтірілген. Иринотеканның жағымсыз реакциялары басқа көрсетілімдер бойынша қолданылған кезде колоректальді обыр кезіндегі жағымсыз реакцияларға ұқсас болады деп күтіледі. Иринотеканның доза шектейтін ең жиі (≥1/10) жағымсыз реакцияларына кешеуілдеген диарея (препаратты енгізгеннен кейін кемінде 24 сағаттан соң пайда болатын) және нейтропенияны, анемияны және тромбоцитопенияны қоса алғанда, гематологиялық бұзылулар болып табылады. Нейтропения уыттылықтың доза шектейтін көрінісі болып табылады. Нейтропения қайтымды және кумуляциялық емес болды; надирдің жету медианасы монотерапияда да, біріктірілген емде де 8 күнді құрады. Өтпелі жедел холинергиялық синдром өте жиі байқалды, оның ағымы ауыр болды. Негізгі симптомдар ерте диарея, іштің ауыруы, тершеңдік, миоз және сілекейдің көп ағуы болды, олар иринотекан енгізген кезде немесе одан кейін алғашқы 24 сағат ішінде пайда болады. Бұл симптомдар атропин енгізумен басылады («Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» бөлімін қараңыз). Монотерапия Иринотеканмен мүмкін немесе ықтимал байланысты деп саналатын төмендегі жағымсыз реакциялар монотерапия режимінде 350 мг/м² дозада енгізілгенде тіркелді. Әрбір жиілік тобында жағымсыз реакциялар ауырлықтың кему тәртібімен ұсынылған. Кездесу жиілігі келесідей ұсынылған: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 - < 1/10), жиі емес (≥ 1/1,000 - < 1/100), сирек (≥ 1/10,000 - < 1/1,000) және өте сирек (<1/10,000). Өте жиі • нейтропения, анемия • тәбеттің төмендеуі • холинергиялық синдром • диарея, құсу, жүрек айнуы, іштің ауруы • алопеция (қайтымды) • шырышты қабықтардың қабынуы, қызба, астения Жиі • инфекциялар • тромбоцитопения, фебрильді нейтропения • іш қату • қан креатининінің жоғарылауы, трансаминазалардың жоғарылауы (АЛТ және АСТ), қан билирубинінің жоғарылауы, қанның сілтілік фосфатазасының жоғарылауы Монотерапиядағы жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы: Ауыр диарея диареяны емдеу жөніндегі нұсқауларды орындайтын пациенттердің 20%-ында байқалды. Емнің бағаланатын курстарының ішінде ауыр диарея жағдайлардың 14%-ында байқалды. Алғашқы сұйық нәжіс пайда болғанға дейінгі орташа уақыт иринотеканды енгізгеннен кейін 5 күнді құрады. Құсуға қарсы дәрілер қабылдаған пациенттердің шамамен 10%-ында жүрек айну және құсу ауыр болды. Іш қату пациенттердің 10%-дан азында байқалды. Нейтропения пациенттердің 78.7%-ында байқалды және пациенттердің 22.6%-ында ауыр (нейтрофилдер саны <500 жасуша/мм³) болды. Бағаланантын курстардың 18%-ында нейтрофилдер саны нейтрофилдер деңгейі <500 жасуша/мм³ болатын 7.6% қоса, <1000 жасуша/мм³ құрады. Қан көрсеткіштерінің толық қалпына келуі әдетте 22-күні қол жеткізілді. Фебрильді нейтропения курстардың 1.7%-ында пациенттердің 6.2%-ында байқалады. Инфекция эпизодтары пациенттердің шамамен 10.3%-ында (курстардың 2.5%) байқалды және пациенттердің шамамен 5.3%-ында (курстардың 1.1%) ауыр нейтропениямен байланысты болды және екі жағдайда өлімге әкелді. Анемия пациенттердің шамамен 58.7%-ында тіркелді (гемоглобині <8 г/дл 8% пациенттер және гемоглобині <6.5 г/ дл 0.9% пациенттер). Тромбоцитопения (<100 000 жасуша/мм 3) пациенттердің 7.4%-ында тромбоциттер саны ≤ 50 000 жасуша/мм 3 құрайтын курстардың 1.8% -нда пациенттердің 0.9%-ында курстардың 0.2%-ында байқалды. Қан көрсеткіштерінің қалпына келуі барлық пациенттерде 22-күні қол жеткізілді. Жедел холинергиялық синдром. Өтпелі жедел холинергиялық синдром препаратты монотерапия түрінде қабылдаған пациенттердің 9%-ында байқалды және ағымы ауыр болды. Астения препаратты монотерапия түрінде қабылдаған пациенттердің 10%-дан азында ауыр болды. Иринотеканмен себеп-салдарлық байланыс анықталған жоқ. Препаратты монотерапия түрінде қабылдаған пациенттердің 12%-ында инфекция және қатарлас ауыр нейтропения болмаған кезде қызба байқалды. Зертханалық деректер. Монотерапия режимінде иринотеканмен емдеу кезінде бауырда үдемелі метастаздары жоқ пациенттерде қан сарысуындағы трансаминазалар, сілтілі фосфатаза немесе билирубин деңгейлерінің тиісінше пациенттердің 9.2%, 8.1% және 1.8%-да жеңілден орташаға дейін қысқа мерзімді жоғарылағаны байқалды. Пациенттердің 7.3%-ында қан сарысуындағы креатинин деңгейінің ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі өткінші жоғарылауы байқалды. Біріктірілген ем Осы бөлімде егжей-тегжейлі сипатталған жағымсыз реакциялар иринотеканға қатысты. Иринотеканның қауіпсіздік бейініне цетуксимаб әсер ететіні немесе керісінше екендігі туралы ешқандай дәлелдер жоқ. Цетуксимабпен біріктірілімде қолданғанда цетуксимабты қолдану кезінде күтілетін қосымша жағымсыз реакциялары туралы хабарланды (мысалы, безеу бөртпесі 88%). Цетуксимабпен біріктірілген иринотеканға жағымсыз реакциялар туралы ақпарат алу үшін және де дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысу керек. Капецитабинмен монотерапияда байқалғандарға немесе капецитабинмен монотерапиямен салыстырғанда жоғары жиілікте байқалғандарға қосымша, иринотеканмен біріктірілімде капецитабин қабылдаған пациенттерде тіркелген жағымсыз дәрілік реакциялар мыналарды қамтиды: • барлық ауырлық дәрежесіндегі өте жиі кездесетін жағымсыз реакциялар: тромбоз/эмболия; • барлық ауырлық дәрежесіндегі жиі кездесетін жағымсыз реакциялар: аса жоғары сезімталдық реакциялары, ишемия/миокард инфарктісі; • 3 және 4 ауырлық дәрежесіндегі жиі жағымсыз реакциялар: фебрильді нейтропения. Капецитабиннің жағымсыз реакциялары туралы толық ақпарат алу үшін капецитабин дәрілік препаратын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысу қажет. Капецитабинмен монотерапияда байқалғандарға немесе капецитабинмен монотерапиямен салыстырғанда жоғары жиілікте байқалғандарға қосымша, иринотеканмен және бевацизумабпен біріктірілімде капецитабин қабылдаған пациенттерде тіркелген 3 және 4-дәрежелі жағымсыз реакциялар мыналарды қамтиды: 3 және 4-дәрежелі жиі жағымсыз реакциялар: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериялық гипертензия және ишемия/миокард инфарктісі. Капецитабин мен бевацизумабтың жағымсыз реакциялары туралы толық ақпарат капецитабин мен бевацизумаб дәрілік препараттарын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген. 3 дәрежелі артериялық гипертензия иринотеканды/5-фторурацилді/фолин қышқылын болюсті енгізуге бевацизумаб қосумен байланысты негізгі маңызды қауіп болды. Сонымен қатар, осы ем сызбасын қолданғанда бевацизумаб қоспай тек иринотеканды/5-фторурацилді/фолин қышқылын болюсті енгізумен емделген пациенттермен салыстырғанда диарея және 3/4 дәрежелі лейкопения жағдайларының жиілігі біршама өсті. Бевацизумабпен біріктірілген ем кезіндегі жағымсыз реакциялар туралы толық ақпарат алу үшін осы дәрілік препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысу қажет. Иринотекан метастаздық колоректальді обыр емінде 5-фторурацилмен/фолин қышқылымен біріктірілімде зерттелген. Клиникалық зерттеулерден алынған жағымсыз реакцияларға қатысты қауіпсіздігі туралы деректер MedDRA жүйелік-ағзалық жіктемеге сәйкес қан мен лимфа жүйесі, асқазан-ішек жолы, тері және тері астындағы тіндер тарапынан NCI жіктемесі бойынша иринотеканмен байланысты немесе ықтимал байланысты 3 немесе 4 дәрежелі байқалатын жағымсыз реакцияларды көрсетеді. Иринотеканмен мүмкін немесе ықтимал байланысты деп саналатын келесі жағымсыз реакциялар 5-фторурацилмен/фолин қышқылымен бііріктірілімде иринотеканды әр 2 апта сайын ұсынылатын 180 мг/м² дозада қабылдаған пациенттерде тіркелді. Өте жиі • тромбоцитопения, нейтропения, анемия • тәбеттің төмендеуі • холинергиялық синдром • диарея, құсу, жүрек айнуы • алопеция (қайтымды) • шырышты қабықтардың қабынуы, астения • трансаминазалардың жоғарылауы (АЛТ және АСТ), қан билирубинінің жоғарылауы, қанның сілтілік фосфатазасының жоғарылауы Жиі • инфекциялар • фебрильді нейтропения • іштің ауыруы, іш қату • қызба Біріктірілген ем кезінде жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы: Ауыр диарея диареяны емдеу жөніндегі нұсқауларды орындайтын пациенттердің 13.1%-ында байқалды. Бағаланатын курстардың ішінде ауыр диарея жағдайлардың 3.9%-ында байқалды. Жүрек айну мен құсу дамуының төмен жиілігі байқалды (сәйкесінше пациенттердің 2.1% және 2.8%). Пациенттердің 3.4%-ында иринотекан және/немесе лоперамид қолдануға байланысты іш қату жағдайлары байқалды. Нейтропения пациенттердің 82.5%-ында байқалды және пациенттердің 9.8%-ында ауыр (нейтрофилдер саны <500 жасуша/мм³) болды. Емнің бағаланатын курстарының ішінде 67.3% жағдайда нейтрофилдер саны <1000 жасуша/мм³ құрады, оның ішінде 2.7% нейтрофилдер саны <500 жасуша/мм³. Нейтрофилдер санының толық қалпына келуіне әдетте 7-8 күн ішінде қол жеткізілді. Фебрильді нейтропения пациенттердің 3.4%-ында курстардың 0.9%-ында байқалды. Инфекция эпизодтары пациенттердің шамамен 2%-ында (курстардың 0.5%) байқалды және пациенттердің шамамен 2.1%-ында (курстардың 0.5%) ауыр нейтропениямен байланысты болды және бір жағдайда өлімге әкелді. Анемия пациенттердің шамамен 97.2%-ында тіркелді (гемоглобині <8 г/дл 2.1% пациенттерде). Тромбоцитопения (<100 000 жасуша/мм³) пациенттердің 32.6%-ында курстардың 21.8%-ында байқалды. Ауыр тромбоцитопения (<50 000 жасуша/мм³) байқалған жоқ. Жедел холинергиялық синдром. Препаратты біріктірілген ем түрінде қабылдаған пациенттердің 1.4%-ында ауыр өтпелі жедел холинергиялық синдром байқалды. Астения біріктірілген ем алатын пациенттердің 6.2%-дан азында ауыр болды. Иринотеканмен себеп-салдарлық байланыс анықталған жоқ. Препаратты біріктірілген ем түрінде қабылдаған пациенттердің 6.2%-ында инфекция және қатарлас ауыр нейтропения болмаған кезде қызба байқалды. Зертханалық деректер. Біріктірілген ем кезінде қан сарысуындағы АЛТ, АСТ, сілтілі фосфатаза немесе билирубин деңгейінің өтпелі 1 немесе 2 дәрежелі жоғарылауы тиісінше бауырда үдемелі метастаздары жоқ пациенттердің 15%, 11%, 11% және 10% -нда байқалды. 3-дәрежедегі өткінші жоғарылауы тиісінше пациенттердің 0 %, 0 %, 0% және 1%-да байқалды. Сарысуда АЛТ, АСТ, сілтілі фосфатаза немесе билирубин деңгейінің өтпелі 4-дәрежелі жоғарылау жағдайлары байқалған жоқ. Амилаза және/немесе липаза деңгейінің жоғарылауы өте сирек хабарланды. Негізінен диареямен және құсумен байланысты гипокалиемия мен гипонатриемияның сирек жағдайлары туралы хабарланды. Иринотеканды енгізудің апталық режимінде клиникалық зерттеулер деректері бойынша тіркелген басқа жағымсыз реакциялар Иринотекан бойынша клиникалық зерттеулерде осы дәрілік препаратпен байланысты басқа жағымсыз реакциялар туралы хабарланды: ауырсыну, сепсис, тік ішек пен анус аймағының бұзылуы, асқазан-ішек жолының кандидозды инфекциясы, гипомагниемия, бөртпе, тері көріністері, жүрістің бұзылуы, сананың шатасуы, бас ауыруы, естен тану, ысыну, брадикардия, несеп шығару жолдарының инфекциялары, кеуденің ауыруы, гамма-глутамилтрансферазаның жоғарылауы, экстравазация, ісік лизисі синдромы, жүрек-қантамырлық асқынулар (стенокардия, жүректің тоқтауы, миокард инфарктісі, миокард ишемиясы, шеткері тамырлардың бұзылуы, қан тамырларының бұзылуы), тромбоэмболиялық асқынулар (артериялық тромбоз, инсульт, цереброваскулярлық бұзылулар, терең веналар тромбозы, шеткері эмболия, өкпе артериясының тромбоэмболиясы, тромбофлебит, тромбоз және кенеттен болған өлім) («Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» бөлімін қараңыз). Постмаркетингтік бақылауларға сәйкес Постмаркетингтік кезеңдегі жағымсыз реакциялардың жиілігі белгісіз (қолда бар мәліметтер негізінде бағалау мүмкін емес). • жалғанжарғақшалы колит, олардың біреуі бактериологиялық түрде расталды (Clostridium difficile), сепсис, зеңдік инфекциялары1, вирустық инфекциялар2 • антитромбоциттік антиденелермен байқалатын тромбоцитопения • аса жоғары сезімталдық, анафилаксиялық реакциялар • сусыздану (диарея мен құсу салдарынан), гиповолемия • сөйлеудің бұзылуы, әдетте өтпелі сипатта, кейбір жағдайларда иринотекан инфузиясы кезінде немесе одан кейін көп ұзамай байқалатын холинергиялық синдроммен байланысты болды; парестезия, бұлшықеттердің еріксіз жиырылуы • гипертензия (инфузия кезінде немесе одан кейін), жүрек-қантамыр жеткіліксіздігі3 • гипотензия3 • иринотеканмен емдеу кезінде өкпенің инфильтрациясымен көрінетін өкпенің интерстициальді аурулары жиі емес кездеседі; ентігу сияқты ерте көріністер туралы хабарланды, диспноэ, ықылық • ішек бітелісі, сондай-ақ алдыңғы колитсіз ішек бітелісі туралы хабарланды, мегаколон, асқазан-ішектен қан кетулер, колит (кейбір жағдайларда колит ойықжаралардың пайда болуымен, қан кетумен, ішек бітелісімен немесе инфекциямен асқынды), тифлит, ишемиялық колит, ойықжаралы колит, ұйқыбез ферменттерінің симптоматикалық немесе симптомсыз жоғарылауы, ішек тесілуі • стеатогепатит, бауыр стеатозы • тері реакциясы • құрысулар • бүйрек функциясының бұзылуы және бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, әдетте, инфекцияланған пациенттерде және/немесе асқазан-ішектің ауыр уыттылығына байланысты жүдеп кеткен пациенттерде3, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі • инфузия орнындағы реакциялар • амилазаның жоғарылауы, липазаның жоғарылауы, гипокалиемия, гипонатриемия, негізінен диарея мен құсумен байланысты, трансаминазалардың жоғарылауы (мысалы, АСТ және АЛТ) бауырда үдемелі метастаздар болмаған кезде өте сирек дамиды. 1 - Мысалы, Pneumocystis jirovecii пневмониясы, бронх-өкпе аспергиллезі, жүйелік кандидоз. 2 - Мысалы, белдемелі герпес, тұмау, В гепатитінің реактивациясы, цитомегаловирустық колит. 3 - Диареямен және/немесе құсумен немесе сепсиспен байланысты сусыздану эпизодтары орын алған пациенттерде бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің, артериялық гипотензияның немесе жүрек-қантамырлық жеткіліксіздіктің жиі емес жағдайлары байқалды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: иринотеканның дозасын ұсынылған емдік дозадан шамамен екі есе асатын дозада енгізілгендегі артық дозалану жағдайлары туралы хабарланды, бұл өлімге әкелуі мүмкін. Ең елеулі жағымсыз реакциялар ауыр нейтропения және ауыр диарея болды. Емі: иринотеканның антидоты белгісіз. Диарея салдарынан сусыздануды болдырмау және кез келген инфекциялық асқынуларды емдеу үшін ең жоғарғы демеуші емді қамтамасыз ету керек.

Иринотекан медакпен емдеу тек химиялық емнің мамандырылған бөлімшелерінде жүргізілуі керек. Препаратты енгізу ісікке қарсы химиялық ем жүргізуде жеткілікті тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүзеге асырылады. Төменде келтірілген жағдайларда жағымсыз құбылыстардың даму сипаты мен жиілігін ескере отырып, иринотекан күтілетін пайдасы ықтимал емдік қауіптерінен басым болса ғана тағайындалады: • қауіп факторлары бар пациенттерде, әсіресе ДДҰ шкаласы бойынша жалпы жағдайы 2-ге тең пациенттерде. • сирек жағдайларда, пациенттер жағымсыз құбылыстарды емдеу бойынша нұсқауларды орындай алмайды деп болжанған кезде (кешеуілдеген диарея дамыған кезде сұйықтықтың көп мөлшерін қабылдаумен бірге диареяны емдеудің ұзықтығы және тез басталу қажеттілігі). Ондай пациенттер үшін стационар жағдайларында қатаң бақылау ұсынылады. Иринотеканды монотерапия режимінде қолданған кезде оны әдетте 3 аптада бір рет сызбасы бойынша 350 мг/м2 дозасында енгізеді. Алайда, аса мұқият бақылауды қажет ететін пациенттер үшін немесе нейтропения қаупі жоғары пациенттер үшін дәрілік препаратты апта сайын 125 мг/м2 дозасында енгізу режимін қарастыруға болады. Кешеуілдеген диарея Пациенттер кешеуілдеген диарея қаупі туралы білуі керек, ол келесі енгізуге дейін кез келген уақытта иринотекан енгізілгеннен кейін 24 сағаттан соң немесе одан да көп уақыт ішінде дамуы мүмкін. Иринотекан инфузиясынан кейінгі монотерапияда сұйық нәжістің алғашқы белгілері пайда болғанға дейінгі орташа уақыт 5 күнді құрайды. Пациенттер сұйық нәжістің пайда болғаны туралы дәрігерге тез хабарлауы керек және дереу тиісті емделуді бастауы керек. Диареяның даму қаупі жоғары пациенттер – бұл бұрын құрсақ қуысы/кіші жамбас ағзаларына сәулелік ем алған, сондай-ақ ем басталғанға дейін гиперлейкоцитозбен ауыратын адамдар және жалпы жағдайы ДДҰ шкаласы бойынша ≥ 2 құрайтындар, сондай-ақ әйелдер. Тиісті емдеу болмаған жағдайда, диарея өмірге қауіп төндіруі мүмкін, әсіресе пациентте нейтропения болған кезде. Сұйық нәжістің алғашқы белгілері кезінде пациент құрамында электролиттер бар ерітінділердің көп мөлшерін қолдана бастауы керек, сонымен қатар диареяны дереу емдеуді бастау керек. Диареяға қарсы емді тағайындау иринотекан енгізілген бөлімшеде жүзеге асырылады. Ауруханадан шыққаннан кейін пациенттер диарея пайда болған кезде дереу емдеуді бастау үшін дәріханадан тағайындалған дәрілік препараттарды алуы керек. Бұдан өзге, пациенттерге өз дәрігеріне немесе иринотекан енгізілген бөлімшеге диареяның басталғаны туралы хабарлау қажет. Қазіргі уақытта диареяның ұсынылған емі лоперамидтің жоғары дозаларынан тұрады (4 мг бірінші қабылдауда, содан кейін әр 2 сағат сайын 2 мг). Бұл емді соңғы сұйық нәжістен кейін алғашқы 12 сағат ішінде жалғастыру керек және оны өзгертуге болмайды. Ешбір жағдайда, салданған ішек бітелісінің даму қаупіне орай, қатарынан 48 сағаттан көп, сондай-ақ 12 сағаттан аз уақыт ішінде лоперамидті осындай дозаларда қабылдауға болмайды. Диарея ауыр нейтропениямен бір мезгілде дамыған кезде (нейтрофилдер саны < 500 жасуша/мм³), диареяны емдеуден басқа, профилактикалық мақсатта әсер ету ауқымы кең антибиотиктерді тағайындау қажет. Антибиотиктермен емдеуге қосымша, диареяны емдеу үшін ауруханаға жатқызу келесі жағдайларда ұсынылады: • қызбамен байқалатын диарея • ауыр диарея (вена ішіне сұйықтық енгізуді талап етеді) • лоперамидтің жоғары дозаларымен ем басталған соң 48 сағаттан көп уақыт бойы сақталатын диарея. Тіпті кешеуілдеген диареясы алдыңғы циклдерде болған пациенттерге лоперамидті профилактикалық мақсатта да тағайындауға болмайды. Ауыр диареясы бар пациенттерге келесі ем курстарында иринотекан дозасын төмендету ұсынылады («Қолданылуы бойынша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Гематологиялық бұзылулар Иринотеканмен ем кезінде апта сайын қанның жалпы талдауын өткізу ұсынылған. Пациенттер нейтропения қаупі және қызбаның маңызы туралы білуі тиіс. Фебрильді нейтропениясы бар пациенттер (температура >38 °С және нейтрофилдер деңгейі ≤ 1000 жасуша/мм³) вена ішіне әсер ету ауқымы кең антибиотиктер енгізу үшін шұғыл түрде стационарға жатқызылуы керек. Ауыр гематологиялық бұзылулары бар пациенттерге препаратты кейіннен енгізгенде иринотеканның дозасын төмендету ұсынылған («Қолданылуы бойынша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Ауыр диареясы бар пациенттерде инфекция мен гематологиялық уыттылықтың даму қаупі жоғарылағаны байқалды. Ауыр диареясы бар пациенттерде қанның жалпы талдауын жүргізу қажет. Уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза 1A1 (UGT1A1) генінің белсенділігі төмендеген пациенттер Кешеуілдеген UGT1A1-байланысты метаболизмі бар пациенттер, мысалы, Жильбер синдромы бар пациенттер (мысалы, UGT1A1*28 немесе *6 аллелі бойынша гомозиготалы) иринотеканмен емдеуден болған ауыр нейтропения мен диареяның даму қаупі жоғары топта тұр. Бұл қауіп иринотекан дозасының жоғарылауымен артады. Иринотеканның бастапқы дозасының қажетті төмендеуі нақты анықталмағанымен, UGT1A1-байланысты метаболизмі кешеуілдеген пациенттерде, әсіресе 180 мг/м2-тан жоғары дозаны қабылдаған пациенттерде немесе әлсіреген пациенттерде иринотеканның бастапқы дозасын төмендету мүмкіндігін қарастырған жөн. Пациенттердің осы тобына арналған препаратты дозалау жөніндегі қолданыстағы клиникалық нсұқауларды ескеру қажет. Препараттың кейінгі дозалары пациенттің емдеуді жеке көтеруіне байланысты арттырылуы мүмкін. Ауыр нейтропения мен диарея қаупі жоғары пациенттерді анықтау үшін UGT1A1-генотиптеуді қолдануға болады, дегенмен иринотеканды енгізер алдында генотиптеудің клиникалық маңыздылығы белгісіз, өйткені UGT1A1 генінің полиморфизмі иринотеканмен емдеуде байқалатын барлық уыттылықты түсіндірмейді. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Емдеуді бастамас бұрын және Иринотекан медакпен химиялық емнің әр курсы басталмас бұрын бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштеріне талдау жасау қажет. Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 1.5-3 есе асатын пациенттерде апта сайын қан көрсеткіштерін бақылау қажет, өйткені иринотекан клиренсінің төмендеуі пациенттердің осы тобында гематологиялық уыттылық қаупін арттыруы мүмкін. Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 3 асатын пациенттерге иринотекан тағайындау бойынша нұсқаулар «Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімінде берілген. Жүрек айну және құсу Иринотекан медакты енгізудің алдында құсуға қарсы дәрілермен профилактикалық тағайындау ұсынылады. Жүрек айну мен құсудың жиі жағдайлары хабарланған. Құсуы кешеуілдеген диареямен бірге байқалатын пациенттер әрі қарай емделу үшін мүмкіндігінше тезірек ауруханаға жатқызылуы тиіс. Жедел холинергиялық синдром Жедел холинергиялық синдром туындағанда (ерте диарея және тершеңдік, іштің түйілуі, миоз және сілекейдің көп өндірілуі сияқты басқа симптомдар), клиникалық қарсы көрсетілімдері жоқ болса, атропин сульфатын (тері астына 0.25 мг) енгізу қажет. Ұқсас симптомдар иринотекан инфузиясы кезінде немесе ақяталғаннан кейін көп ұзамай байқалуы мүмкін және препараттың антихолинэстеразалық белсенділігімен байланысты деп болжанады және иринотеканның жоғарырақ дозаларын енгізгенде жиі кездесуі мүмкін. Бронх демікпесі бар пациенттерде иринотеканды қолданғанда сақ болу қажет. Жедел және ауыр холинергиялық синдромы бар пациенттерде иринотеканды кейіннен енгізер алдында атропин сульфатын профилактикалық енгізу ұсынылады. Тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылулар Иринотеканмен емдеу кезінде өкпе инфильтраттары түрінде болатын өкпенің интерстициальді ауруы жиі емес кездеседі. Өкпенің интерстициальді ауруы өліммен аяқталуы мүмкін. Өкпенің интерстициальді ауруы дамуына байланысты болуы мүмкін қауіп факторларына өкпеге уытты әсер ететін дәрілік заттарды, сәулелік емді және колония стимуляциялаушы факторлар қолдану жатады. Қауіп факторлары бар пациенттерде Иринотекан медакпен емдеуге дейін және кезінде тыныс алу жүйесі тарапынан болатын симптомдардың бар-жоғын мұқият қадағалау қажет. Экстравазация Иринотекан везикант болмаса да, препараттың тамырдан тыс кеңістікке енуіне жол бермеу үшін сақ болу керек, сонымен қатар енгізу орнын қабыну белгілерінің бар-жоғына тексеру керек. Егер экстравазация туындаса, тамырды тұзды ерітіндімен жуып, зақымдалған жерге мұз басу ұсынылады. Ішектің созылмалы қабыну аурулары және/немесе ішек бітелісі бар пациенттер Иринотекан медак пациенттерге ішек бітелісі жойылғанша тағайындалмауы керек. Сәулелік ем Құрсақ қуысы немесе кіші жамбас ағзаларының сәулелік емін бұрын алған пациенттер иринотекан енгізілгеннен кейін миелосупрессияның жоғары қаупіне ұшырайды. Дәрігерлер ауқымды сәулелену (мысалы, сүйек кемігінің 25% астам және иринотекан емі басталғанға дейін 6 аптадан аз уақыт бұрын сәулеленуі) бұрын алған пациенттерді емдегенде ерекше сақ танытуы тиіс. Пациенттердің осы тобы үшін препаратттың дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Жүрек тарапынан бұзылулар Иринотеканмен емнен кейін, ең алдымен, жүректің астарлас ауруы, жүрек ауруларын дамытатын басқа да белгілі қауіп факторлары бар немесе осының алдында цитоуытты химиялық ем алған пациенттерде миокард ишемиясы жағдайлары байқалды. Демек, белгілі қауіп факторлары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет, сондай-ақ барлық бақыланатын қауіп факторларының (мысалы, шылым шегу, артериялық гипертензия және гиперлипидемия) азайту үшін шаралар қолдану қажет. Тамырлар тарапынан бұзылулар Бұрыннан бар жаңа түзілімдерге қосымша көптеген қауіп факторлары бар пациенттерде тромбоэмболиялық асқынулардың (өкпе артериясының тромбоэмболиясы, веналық тромбоз және артериялық тромбоэмболия) иринотеканды енгізумен байланысы сирек болады. Өзгелер P450 3A4 (CYP3A4) цитохромының қуатты тежегіштерімен (мысалы, кетоконазол) немесе индукторларымен (мысалы, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид) иринотеканның бір мезгілде енгізілуі иринотекан метаболизмін өзгертуі мүмкін және одан аулақ болу керек («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз). Диареямен және/немесе құсумен немесе сепсиспен байланысты сусыздану эпизодтары бар пациенттерде бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің, артериялық гипотензияның немесе қанайналым жеткіліксіздігінің жиі емес жағдайлары байқалды. Бала туу жасындағы әйелдердегі/ерлердегі контрацепция Бала туу жасындағы әйелдерге ем кезінде және иринотеканның потенциалды гендік уытты әсеріне байланысты емдеу аяқталғаннан кейін 6 ай ішінде жоғары тиімді контрацепция әдістерін пайдалану ұсынылады. Жұптары бала тууға қабілетті ер адамдар иринотеканмен емдеу кезінде және иринотеканның потенциалды гендік уытты әсерінен ем аяқталғаннан кейін кем дегенде 3 ай ішінде контрацепцияның сенімді әдістерін қолдануы керек («Жүктілік және лактация кезеңі» бөлімін қараңыз). Бала емізу Емшек еметін балаларда жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігіне байланысты иринотеканмен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату қажет («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Жүктілік және лактация кезеңі» бөлімдерін қараңыз). Арнайы ескертулер Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттерде организмнің биологиялық функцияларының, әсіресе бауыр функциясының төмендеу жиілігінің тым жоғарылау себебіне байланысты пациенттердің осы тобында Иринотекан медактың дозалау режимін таңдағанда сақ болу керек. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Иринотеканмен ем кезінде қан сарысуындағы креатинин немесе қан мочевинасы азотының жоғарылағаны байқалды. Бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігінің даму жағдайлары байқалды. Бұл көріністерді әдетте инфекциялық асқынулармен немесе жүрек айну, құсу немесе диарея нәтижесінде туындаған сусызданумен байланыстырады. Сондай-ақ, ісік лизисінің синдромына байланысты бүйрек функциясы бұзылуының сирек жағдайлары туралы хабарланған. Қосымша заттар Натрий гидроксиді Бұл препараттың құрамында бір реттік дозада 1 ммольден (23 мг) аз мөлшерде натрий бар, яғни ол іс жүзінде натрийсіз препарат болып саналады. Сорбитол (E 420) Препараттағы сорбитолдың мөлшері 45 мг/мл құрайды. Сорбитол фруктозаның көзі болып табылады. Бұл препаратты тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы бар пациенттерге аса қажеттіліксіз тағайындауға болмайды. Сәбилер мен 2 жасқа дейінгі балаларда диагностикаланбаған ерте тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы болуы мүмкін. Вена ішіне енгізілетін препараттар (құрамында сорбитол/фруктоза бар) өмірге қауіпті болуы мүмкін және баламалы ем болмаған кезде аса клиникалық қажеттілік жағдайларын қоспағанда осы жас тобы үшін қарсы көрсетілімде болуы тиіс. Дәрілік препаратты енгізер алдында әрбір пациентте тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы симптомдарына қатысты егжей-тегжейлі анамнез жасалуы тиіс.

Контрацепция Бала туу жасындағы әйелдерге ем кезінде және иринотеканның потенциалды гендік уытты әсеріне байланысты емдеу аяқталғаннан кейін 6 ай ішінде жоғары тиімді контрацепция әдістерін пайдалану ұсынылады («Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» бөлімін қараңыз). Жұптары бала тууға қабілетті ер адамдар иринотеканмен емдеу кезінде және иринотеканның потенциалды гендік уытты әсерінен ем аяқталғаннан кейін кем дегенде 3 ай ішінде контрацепцияның сенімді әдістерін қолдануы керек («Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» бөлімін қараңыз). Жүктілік Жүкті әйелдерде иринотеканды қолдану туралы шектеулі деректер бар. Иринотекан медакты жүктілік кезінде, айқын қажеттілік жағдайларын қоспағанда, қолдануға болмайды. Бала туу жасындағы әйелдер жүктілікті жоққа шығарғанға дейін медак Иринотекан медакпен емдеуді бастамауы керек. Егер жұптарының бірі Иринотекан медакпен емделсе, жүкті болудан аулақ болу керек. Бала емізу Иринотекан мен оның метоболиттері емшек сүтімен бірге бөлінетінін болжауға мүмкіндік беретін шектеулі деректер бар. Сондықтан емшек еметін балаларда жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігіне байланысты Иринотекан медак бала емізу кезеңінде қарсы көрсетілімді («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» бөлімдерін қараңыз). Фертильділік Иринотеканның адамдағы фертильділікке әсері туралы деректер жоқ. Иринотекан медакты қолдануды бастамас бұрын пациенттерге жыныстық жасушаларды консервациялау мүмкіндігі туралы кеңес беру керек. Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Иринотекан көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне орташа әсер етеді. Пациенттерді иринотекан енгізілгеннен кейін 24 сағат ішінде пайда болуы мүмкін бас айналудың немесе көрудің бұзылуы ықтимал дамитыны туралы хабарлау керек. Сондықтан, осы симптомдардың даму ықтималдығына байланысты, Иринотекан медак енгізілгеннен кейін пациенттерге көлік құралдарын басқаруға немесе механизмдермен жұмыс істеуге кеңес берілмейді. Қолданылуы бойынша нұсқаулар Тек ересек пациенттерге арналған.

Бір мезгілде қолдануға қарсы көрсетілімді («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз) Шілтерлі шайқурай: шілтерлі шайқұрай қан плазмасында иринотеканның SN-38 белсенді метаболиті концентрациясын төмендетеді. Осылайша құрамында шілтерлі шайқурай бар препараттарды иринотеканмен бір мезгілде қолдануға болмайды. Тірі әлсіреген вакциналар (мысалы, сары қызбаға қарсы вакцина): вакцинаға жайылған реакция қаупі, өліммен аяқталуы мүмкін. Тірі әлсіреген вакциналармен вакцинация иринотеканмен емдеу кезінде және химиялық ем аяқталғаннан кейін 6 ай ішінде қарсы көрсетілімді. Өлтірілген немесе белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинация жүргізілуі мүмкін; алайда бұндай вакциналарға жауап төмен болуы мүмкін. Бір мезгілде қолдану ұсынылмайды («Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» бөлімін қараңыз): Иринотеканды P450 3A4 (CYP3A4) цитохромының индукторымен бір мезгілде қолдану иринотекан метаболизміне әсер етуі мүмкін және оны болдырмау керек. CYP3A4 және/немесе UGT1A1 айтарлықтай индукциялайтын дәрілік препараттар (мысалы, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин немесе апалутамид): иринотекан мен оның SN-38 және SN-38 глюкуронид метаболиттерінің барын азайту және оның фармакодинамикалық әсерлерінің төмендеу қаупі. P450 3A4 цитохромы ферменттерінің индукциясынан басқа, күшейтілген глюкуронизация мен өттің күшейтілген экскрециясы иринотекан мен оның метаболиттерінің әсерін төмендетуде рөл атқаруы мүмкін. Фенитоинмен бір мезгілде қолдану: цитоуытты препараттардың әсерінен асқазан-ішек жолында фенитоин сіңірілуінің төмендеуі нәтижесінде құрысулардың өршу қаупі. CYP3A4 күшті тежегіштері (мысалы, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, протеаза тежегіштері, кларитромицин, эритромицин, телитромицин): иринотеканның SN-38 белсенді метаболитінің жүйелі болуының жоғарылау қаупі. UGT1A1 тежегіштері (мысалы, атазанавир, кетоконозол, регорафениб): иринотеканның SN-38 белсенді метаболитінің жүйелі болуының жоғарылау қаупі. Дәрігерлер осы препараттарды бірге енгізгенде оны ескерулері керек. CYP3A4 басқа тежегіштері (мысалы, кризотиниб, иделалисиб): кризотинибтің немесе иделализибтің иринотекан метаболизмін төмендетуіне байланысты иринотекан уыттылығының жоғарылау қаупі. Сақтықпен қолдану керек: К дәруменінің антагонисттері: қатерлі жаңа түзілімдер кезінде қан кету және тромбоздық асқынулардың даму қаупінің жоғарылауы. Егер пациентке К дәруменінің антикоагулянттары-антагонисттері көрсетілсе, халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) жиірек бақылау қажет. Бір мезгілде қолданылуына зейін қойылуы тиісті: Иммунодепрессанттар (мысалы, циклоспорин, такролимус): лимфопролиферация қаупі бар шамадан тыс иммуносупрессия. Жүйке-бұлшықеттік бөгегіштер: иринотекан және жүйке-бұлшықеттік бөгегіштер арасындағы өзара әрекеттесуін жоққа шығаруға болмайды. Иринотеканның холинэстеразаға қарсы белсенділігі болғандықтан, суксаметонийдің жүйке-бұлшықеттік беріліс блокадасының әсерлері ұзартылуы мүмкін, сондай-ақ деполяризацияламайтын дәрілік препараттардың жүйке-бұлшықет блокадасына қатысты антагонистік өзара әрекеттесу бақылануы мүмкін. Басқа біріктірілімдер 5-фторурацил/фолин қышқылы: 5-фторурацилді/фолин қышқылын біріктірілген режимде бір мезгілде қолдану иринотеканның фармакокинетикасына әсер етпейді. Бевацизумаб: дәрілік препараттар арасындығы өзара әрекеттесулер бойынша зерттеу нәтижелері негізінде бевацизумабтың иринотекан фармакокинетикасы мен оның SN-38 белсенді метаболитіне елеулі әсерінің жоқ екені көрсетілді. Алайда, бұл препараттардың фармакологиялық қасиеттеріне байланысты емнің уыттылығын арттыру мүмкіндігін жоққа шығармайды. Цетуксимаб: цетуксимабтың иринотеканның қауіпсіздік бейініне немесе керісінше ықпал ету дәлелдері жоқ. Ісікке қарсы дәрілер (5-фторурацилдің дәрі ізашары ретінде флуцитозинді қоса): миелосупрессия сияқты иринотеканның жағымсыз реакциялары ұқсас жағымсыз реакция бейіні бар басқа ісікке қарсы дәрілермен ушығуы мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Жарықтан қорғау үшін құтыны картон қаптамада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Сұйылтылған дәрілік препарат (инфузияға арналған ерітінді) 0,9% натрий хлориді ерітіндісінде немесе 5% глюкоза ерітіндісінде сұйылтылғаннан кейін, бөлме температурасында (шамамен 25°C) және қоршаған жарық жағдайында 6 сағатқа дейін немесе төмен температурада (шамамен 2°C - 8°C) 48 сағатқа дейін химиялық және физикалық тұрақтылық көрсетілді. Микробиологиялық тұрғыдан сұйылтылған препарат дереу қолданылуы тиіс. Егер препарат дереу пайдаланылмаса, сақтау ұзақтығы мен шарттары медициналық қызметкерлер жауапкершілігінде болады және әдетте бөлме температурасында 6 сағаттан немесе 2 – 8°C температурада 24 сағаттан аспайды, егер сұйылту стандартты емес асептикалық жағдайларда жүргізілген болса.